KR20240028975A - Cd8-특이적 항체 구조체들 및 이의 조성물 - Google Patents

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패트리시아 크루이트
시리샤 아마티아
휴 하딩
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사나 바이오테크놀로지, 인크.
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Abstract

요약서
인간 CD8에 특이적으로 결합하는 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들이 개시된다. CD8을 발현하는 세포를 표적화하고, 형질도입하기 위한 헤니파바이러스 당단백질 G와 CD8 항체를 포함하는 융합 단백질도 개시되어 있다. 상기 융합 단백질들을 포함하는 바이러스성 벡터들 및 조성물들, 뿐만 아니라 상기 융합 단백질들을 이용하는 방법들이 또한 개시된다.

Description

CD8-특이적 항체 구조체들 및 이의 조성물
관련된 출원들
본 출원은 35 U.S.C.§ 119(e) 하에서 2022년 1월 13일자로 제출된 U.S.가출원 번호 63/299,254, 그리고 2021년 4월 8일자로 제출된 U.S.가출원 번호 63/172,518에 대해 우선권을 주장한다. 이들 출원서의 내용은 각각 그 전체가 참고로 여기에 편입되어 있다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 2022년 4월 6일에 작성된 상기 ASCII 사본은 파일명을 15147_0005-00304_SL.txt라고 하고, 크기는 760 바이트이다.
분야
본 명세서는 인간 CD8에 특이적으로 결합하는 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들에 관계한다. CD8을 발현시키는 세포를 표적으로 하고, 이를 형질도입시키기 위한, 헤니파바이러스 당단백질 G 및 CD8 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 융합 단백질들을 또한 개시한다. 상기 융합 단백질들, 항체들, 또는 이의 항원 결합 단편들을 함유하는 바이러스성 벡터들 및 기타 조성물들, 뿐만 아니라 상기 융합 단백질들, 항체들, 또는 이의 항원 결합 단편들을 이용하는 방법들이 또한 개시된다.
배경
CD8(분화 클러스터 8)은 T 세포 수용체 (TCR)에 대한 공동-수용체 역할을 하는 막경유 당단백질이다. CD8은 외부적 공격 및 내부적 공격 모두에 대항하는 면역 반응에서 다양한 기능을 수행한다. T 세포에서, CD8 공동-수용체는 주로 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 결합하여, T 세포 신호전달을 촉진하고, 세포 독성 T 세포 항원 상호작용을 돕는 기능을 한다. CD8 공동-수용체는 주로 세포독성 T 세포의 표면에서 발현되지만, 이것은 자연 살해 세포, 피질 흉선세포, 및 수지상 세포에서도 발견될 수 있다. 상기 CD8 분자는 세포독성 T 세포 집단에 대한 마커로 또한 이용된다.
CD8 당단백질에는 알파와 베타라는 두 가지 아이소형(isoforms)이 있으며, 각각은 서로 다른 유전자에 의해 인코딩된다. 기능을 위해 CD8은 한 쌍의 CD8 쇄로 구성된 이량체를 형성한다. CD8의 가장 일반적인 형태는 CD8-α 쇄 및 CD8-β 쇄로 구성된다. CD8-α 쇄의 동종이량체 또한 일부 세포에서 발현된다. 각 CD8 쇄의 분자량은 약 34 kDa이다.
T 림프구는 유전자 치료의 주요 표적 중 하나이며, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포가 임상에 도달했기 때문에 더욱 그러하다. T 세포 공학을 위한 현재의 접근법은 주로 생체 외(ex vivo) 유전자 전달 방법에 의존한다. 건강한 기증자 또는 환자들로부터 단리된 후, 림프구는 활성화되고 이후 렌티바이러스 벡터에 의해 형질도입된다. 그런 다음, 변형된 림프구를 확장시켜, 기능적 생체 내 분석에 사용하거나 또는 생체 내 적용에 사용된다. 그러나, T 림프구의 생체 외 변형에는 단점이 있다. 전체 절차의 복잡성, 제조 공정 비용, 장기간의 생체 외 배양은 최종 제품의 품질에 부정적인 영향을 미친다. 생체 내 전달 플랫폼을 사용하는 T 림프구 조작을 개선하는 방법이 필요하다.
바이러스 벡터의 융합생성 당단백질을 사용하는 생체 내 전달 플랫폼은 관심 세포를 표적화시키고, 관심세포에 결합하고, 그리고 관심세포를 형질변환시키는 데 유익한 것으로 나타났다. 그러나, 특정 융합생성 당단백질은 충분히 안정적이지 않거나, 또는 바이러스 벡터 표면에서 발현되지 않을 수 있다. 따라서, 개선된 융합생성 당단백질 및 이러한 당단백질을 함유하는 바이러스 벡터가 필요하다. 제공된 공개 내용은 이러한 요구를 해결한다.
간단 요약
본 명세서는 CD8α 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 이는 특정 중쇄 상보성 결정 영역들 (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및/또는 경쇄 상보성 결정 영역들 (LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)를 포함한다. 또다른 구체예는 특정 중쇄 (VH) 및/또는 경쇄 (VL) 쇄 가변 영역들을 포함하는, CD8α 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본 명세서는 항-CD8α 또는 CD8β 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터들, 및 숙주 세포들을 마찬가지로 제공한다.
본 명세서는 헤니파바이러스 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분 그리고 적어도 하나의 개시된 CD8 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 융합 단백질을 또한 제공하며, 이때 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 상기 G 단백질의 C-말단 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 융합된다.
본 명세서는 헤니파바이러스 F 단백질 분자 또는 생물학적으로 이의 활성 부분, 헤니파바이러스 외피 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분, 및 적어도 하나의 개시된 CD8 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 바이러스성 벡터를 또한 제공하며, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 G 단백질의 C-말단 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 부착된다.
본 명세서는 유사하게 개시된 바이러스성 벡터들을 이용하여 CD8+ T 세포를 선택적으로 조절하고 변환하는 방법에 관련된다. 외생성 작용제 대상체에게 전달하는 방법들이 또한 개시되며, 이 방법은 이 대상체에게 개시된 바이러스성 벡터들을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 바이러스성 벡터는 외생성 작용제를 더 포함한다. 본 명세서는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 또한 관계하며, 이 방법은 이 대상체에게 개시된 바이러스성 벡터들을 투여하는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1A-1B는 몇몇 인간 세포주 및 M.네메스트리(M.nemestrina) CD8α 및 CD8β를 발현시키는 세포 주에서 개시된 항-CD8 항체들의 형질도입 효율을 보여준다.
도 2는 SupT1 세포들 상에서 개시된 항-CD8 항체들의 역가를 보여준다.
도 3은 M.네메스트리나 CD8α 및 CD8β를 발현시키는 세포들 상에서 개시된 항-CD8 항체들의 역가를 보여준다.
도 4는 오로지 CD8α 만을, 또는 CD8αβ 과다발현시키는 세포들 상에서 선별된CD8 결합자들의 역가를 보여준다.
도 5는 인간 또는 M.네메스트리나 (NHP) 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMCs) 상에서 본 명세서의 CD8 scFv (CD8 결합자 52)의 형질도입 효율을 보여준다.
도 6은 인간 또는 M.네메스트리나 (NHP) PBMCs 상에서 본 명세서의 CD8 scFv (CD8 결합자 46)의 형질도입 효율을 보여준다.
도 7A-7D는 인간 및 네메스트리나 PBMCs (인간 공여자 905C 및 네메스트리나 공여자 24) 상에서 본 명세서의 CD8 결합자 1 (도 7A), CD8 결합자 5 (도 7B), CD8 결합자 46 (도 7C), 및 CD8 결합자 52 (도 7D)에 부착된 Nipah G 허위유형 바이러스성 벡터의 형질도입 효과를 보여준다.
도 8A-8B는 인간 PBMCs 상에서 본 명세서의 몇 가지 CD8 scFvs의 평균 역가 (도 8A) 및 공여자 (905C, 703C, 또는 2101C)에 의해 제공된 역가 (도 8B)를 보여준다.
도 9A-9B는 CD8+ (도 9A) 및 CD8- (도 9B) 세포들을 이용하여 생체내에서 유전자도입된 마우스에서 인간 PBMC 상에 본 명세서의 CD8 결합자들의 형질도입 효율을 도시한다.
도 10A-10B는 CD8 퓨소겐(fusogen)-생성된 CD19CAR T 세포들을 이용하여 시험관내에서 종양 사멸을 도시한다.
도 11A-11C는 인간 말초 혈액 단핵 세포들 (hPBMC)의 주사 후 시간 경과에 따른 종양 성장(도 11A)을 도시하며, CD3/CD28 복합체로 T 세포 사전-활성화, 그 다음 CD8-CD19CAR LV 이후 다음날 주사하고, 그리고 비-활성화된 hPBMC (T 세포 사전-활성화 없이), 그 다음 CD8-CD19CAR LV 다음날 주사를 도시한다 (도 11B). 도 11C는 CD8-CD19CAR LV의 주사 후 비장, 골수 또는 말초 혈액으로부터 총 회수된 살아있는 림프구에서 CD8+CD19CAR+ 세포들의 퍼센트를 보여주며, PBMC 대조군 (상위 플롯) 및 CD8 퓨소좀(fusosome)-처리된 동물들 (하위 플롯) 모두에서 FACs 플롯의 오른쪽 상단 사분면에 표시된다.
도 12는 CD20 CAR 이식유전자를 전달하기 위해 CD8+ T 세포들을 표적으로 하는 항-CD8 결합 단백질로 허위유형화된 렌티바이러스성 벡터를 투여한 후, 비-인간 영장류 (NHP) 모델에서 B 세포 수준을 나타낸다.
도 13은 비히클 (대조군 1-2) 또는 CD20 CAR 이식유전자 (처리 1-6)를 전달하기 위해 CD8+ T 세포들을 표적으로 하는 항-CD8 결합 단백질로 허위유형화된 렌티바이러스성 벡터를 투여한 후, 비-인간 영장류들에서 표준화된 B 세포 계수를 나타낸다.
도 14는 CD8 결합 작용제를 포함하는 렌티바이러스성 벡터 대상체에게 투여하기 위한 예시적인 시스템을 도시한다.
상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 기타 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 용이한 참조를 위해 본원에서 정의되며, 이러한 정의를 포함시키는 것은 반드시 당업계에서 일반적으로 이해되는 것과 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어, 두문자어 및 약어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 명시하지 않는 한, 화학 및 생화학적 이름의 약어 및 기호는 IUPAC-IUB 명명법에 따른다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 수치 범위에는 범위를 정의하는 값과 그 사이의 모든 정수 값이 내포된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 단수 관사("a" 및 "an")은 당해 글의 문법적 대상의 하나 이상 (가령, 적어도 하나)를 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 일부 구체예들에서, 양, 시간적 지속 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 사용된 용어 "약(about)"은 그러한 측정을 수행할 때 표준 오류에 기초한 기술에서-허용되는 변형을 포함하는 것을 의미한다. 일부 구체예들에서, 이러한 값을 언급할 때 용어 "약"은 특정 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%, 더욱 더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하며, 그러한 변동은 개시된 방법을 수행하는데 적절하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "CD8" 또는 "분화 클러스터 8"이란 T 세포들의 하위클래스 (세포독성 T 세포들이 내포됨)에 대한 특이적 마커인 막경유 당단백질을 지칭한다. CD8은 CD8 알파 ("CD8α" 또는 "CD8A") 및 CD8 베타 ("CD8β" 또는 "CD8B") 하위단위 ("CD8αβ" 또는 "CD8AB")의 이종이량체, 또는 CD8 알파 동종이량체 ("CD8αα" 또는 "CD8AA")로 어셈블리된다. 어셈블리된 이량체 CD8 복합체는 MHC 클래스 I 세포에 의해 제시되는 항원을 인지하기 위해 T 세포 수용체 (TCR)와 함께 공동-수용체로 작용한다. CD8은 T 세포의 발달 및 성숙 T 세포의 활성화에 역할을 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친화도(affinity)"란 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 사이의 비-공유적 상호작용의 총합 강도를 지칭한다. 분자가 이의 파너트에 대한 친화력은 평형 해리 상수 (KD) (또는 이의 역-평형 연합 상수, KA)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본 명세서에서 설명된 것들이 내포된, 당분야에 공지된 공통적 방법들에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, Pope M.E., Soste M.V., Eyford B.A., Anderson N.L., Pearson T.W., (2009) J.Immunol.Methods.341(1-2):86-96 및 본원에서 기술된 방법 참고.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체"란 광역의 의미로써, 적어도 두 개의 무손상 항체들 또는 항체 단편들, 이량체의, 사량체의 또는 다량체의 항체들, 단일 쇄 항체들, 및 요구되는 특이성을 가진 항원 인지 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의 기타 변형된 입체형태로부터 형성된 뮤린, 인간, 인간화된 그리고 키메라 항체들, 항체 단편들, 이중특이적 또는 다중특이적 항체들을 비롯한 단일클론 항체들이 내포된 면역글로불린 분자들이 내포된다.
면역글로블린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 다섯 가지 주요 클래스, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM에 할당될 수 있다. IgA 및 IgG는 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 추가 하위-분류된다. 임의 척추동물 종으로부터의 항체 경쇄는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파 (K) 및 람다(A)라고 불리는 2 개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 할당될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항원 결합 단편" 또는 "항체 단편"이란 중쇄 및/또는 경쇄 항원 결합 부위, 이를 테면, 중쇄 상보성 결정 영역들 (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2), 및 3 (HCDR3), 경쇄 상보성 결정 영역들 (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2), 및 3 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역 (VH), 또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 보유하는 면역글로블린 분자의 일부분을 지칭한다. 항체 단편들에는 Fab 단편 (VL 또는 VH로 구성된 단가 단편); F(ab) 2 단편 (힌지 영역에서 이황화 다리에 의해 연계된 두 개 Fab 단편을 포함하는 이가 단편); VH 도메인 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 암(arm)의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편; 그리고 가령, 인간 또는 낙타과 원천으로부터 유래된 가변(VHH) 도메인이 내포된다. VH 도메인과 VL 도메인은 공작되고, 합성 링커에 의해 연계되어, 각종 유형의 단일 쇄 항체 디자인을 형성할 수 있는데, 여기에서 상기 VH 도메인과 VL 도메인이 별도의 단일 쇄 항체 구조체에 의해 발현되어 단가 항원 결합 부위, 이를 테면, 단일-쇄 Fv (scFv) 또는 디아바디(diabody)를 형성하기 위해 당해 VH/VL 도메인은 분자내적으로, 또는 분자간 쌍을 형성한다. 이들 항체 단편은 잘 알려진 기술을 사용하여 얻어지며 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 특성화된다.
항체 가변 영역은 3개의 "항원 결합 부위"에 의해 중단되는 "프레임워크(framework)" 영역으로 구성된다. 상기 항원 결합 부위들은 각종 용어에 의해 정의되는데, 예를 들면 (i) "상보성 결정 영역들" (CDRs), VH 안에 3개 (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 그리고 VL 안에 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3) (Wu and Kabat, J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991), 그리고 (ii) "초가변 영역들", "HVR", 또는 "HV", VH 안에 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL 안에 3개 (L1, L2, L3) (Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987). 다른 용어들에는 "IMGT-CDRs" (Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003) 및 "Specificity Determining Residue Usage" (SDRU) (Almagro, Mol Recognit. 17:132-43, 2004)이 내포된다. International ImMunoGeneTics (IMGT) 데이터베이스(http://www_imgt org)는 항원-결합 부위의 표준화된 번호 매김 및 정의를 제공된다. CDRs, HVs 및 IMGT 묘사 간의 대응성은 Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003에서 설명된다.
용어 "프레임워크(framework)", 또는 "FR" 또는 "프레임워크 서열"란 항원 결합 부위로 정의된 것 이외의 가변 영역의 나머지 서열을 지칭한다. 상기 항원 결합 부위는 전술한 바와 같이, 다양한 용어로 정의될 수 있기 때문에, 프레임 워크의 정확한 아미노산 서열은 항원-결합 부위가 어떻게 정의되었는지에 따라 달라진다.
"CDR"이라는 용어는 당업자에게 적어도 하나의 식별 방식으로 정의된 상보성 결정 영역을 의미한다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 다음에 기재된 것을 비롯하여, 잘 알려진 여러 체계를 사용하여 쉽게 결정할 수 있는데, 가령, Kabat et al.(1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" 번호매김 체계); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" 번호매김 체계); MacCallum et al., J.Mol.Biol.262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography", J.Mol.Biol.262, 732-745." ("Contact" 번호매김 체계); Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains", Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" 번호매김 체계); Honegger A and A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool", J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" 번호매김 체계); 그리고 Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm", PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, ("AbM" 번호매김 체계)들이 내포된다.
주어진 CDR 또는 FR의 경계는 식별에 사용되는 체계에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, Kabat 체계는 구조적 정렬을 기반으로 하는 반면, Chothia 체계는 구조적 정보를 기반으로 한다. Kabat 체계 및 Chothia 체계에 대한 번호매김은 가장 일반적인 항체 영역 서열 길이를 기반으로 하며 삽입 문자, 예를 들면, "30a"에 의해 제공되는 삽입, 그리고 일부 항체에 나타나는 결손이 있다. 두 체계는 상이한 위치에 특정 삽입 및 삭제 ("indel")를 배치하여, 번호매김이 달라진다. Contact 체계는 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 하며, Chothia 번호개김 체계와 많은 부분에서 유사하다. AbM 체계는 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에서 사용되는 정의를 기반으로 Kabat와 Chothia 정의를 절충한 것이다.
일부 구체예들에서, CDRs는 임의 Chothia 번호매김 체계, Kabat 번호매김 체계, IMGT 번호매김 체계, Kabat, IMGT 및 Chothia의 조합, AbM 정의 및/또는 접촉 정의에 따라 정의될 수 있다. sdAb 가변 도메인은 CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지정된 세 개 CDR들을 포함한다. 아래, 표 1에는 Kabat, Chothia, AbM 및 Contact 체계에 의해 각각 식별된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3의 예시적인 위치 경계가 나열되어 있다. CDR-H1의 경우, 잔기 번호매김은 Kabat 번호매김 체계 및 Chothia 번호매김 체계 모두를 이용하여 열거된다. FRs는 CDR 들 사이에 위치하며, 예를 들어, FR-H1은 CDR-H1 앞에 위치하고, FR-H2는 CDR-H1과 CDR-H2 사이에 위치하며, FR-H3은 CDR-H2와 CDR-H3 사이에 있는 방식으로 위치한다. 표시된 Kabat 번호매김 체계는 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문에, Kabat 번호 매김 규칙을 사용하여, 번호 매겨질 때, Chothia CDR-H1 루프의 단부는 루프의 길이에 따라, H32와 H34 사이에서 가변적임을 주지한다.
1 - Kabat et al.(1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th Ed.Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948.
따라서, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 이의 영역, 이를 테면, 이의 가변 영역의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역", 또는 개별 명시된 CDRs (가령, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)는 전술한 방식 중 임의 것에 의해 정의된 바와 같은 (또는 특정된) 상보적 결정 영역을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 특정 CDR (가령, CDR-H3)이 주어진 sdAb 아미노산 서열 내 대응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 언급될 때, 전술한 체계들중 임의 것에 의해 특정된 바와 같이, 상기 sdAb 안에 대응한 CDR (가령, CDR-H3)의 서열을 갖는다고 이해하면 된다. sdAb와 같은 임의 항체는 CDRs를 포함하며, 이는 전술한 임의 다른 번호매김 체계 또는 당업자에게 공지된 다른 번호매김 체계에 따라 식별될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Fv"는 완벽한 항원-인지 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편을 지칭한다. 이 영역은 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인이 단단하게, 비-공유적으로 연합되어 구성된다. 이것은 각 가변 도메인의 3개 초가변 영역들은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원-결합 부위를 특정하는 형상이다. 집합적으로, 6개의 초가변 영역들은 해당 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (항원에 대해 특이적인 단지 3개의 초가변 영역들만을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다는 더 낮은 친화력을 갖지만, 여전히 항원을 인지하고, 결합하는 능력을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편들은 항체의 VH 및 VL 도메인들을 포함하며, 이때 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄로 제시된다. 바람직하게는, 상기 Fv 폴리펩티드는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더 포함하고, 이는 상기 scFv가 항원 결합을 위한 바람직한 구조를 만들게 한다. scFv에 관한 검토는 Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol.113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp.269-315 (1994)를 참고한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "VHH" 또는 "VHH 항체들"은 IgG 항체 중쇄의 가변 영역으로 구성된 단일 도메인 항체들을 지칭한다. 예를 들면, 용어 "VHH" 및 "VHH 항체"란 낙타과(family) 포유류 (가령, 라마, 낙타 및 알파카)에 의해 생산되는 중쇄 IgG (hcIgG) 분자의 항원 결합 도메인을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표적 분자, 이를 테면 항원에 "특이적으로 결합한다"란 결합 분자, 이를 테면, 단일 도메인 항체가 대체 분자와 비교하여 특정 표적 분자와 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속 시간 동안 및/또는 더 큰 친화력으로 반응하거나, 또는 결합한다는 것을 의미한다. 결합 분자, 이를 테면, sdAb 또는 scFv가 다른 분자에 결합하는 것보다 더 큰 친화력, 결합력, 더 쉽게, 및/또는 더 긴 지속 시간으로 결합하는 경우, 표적 분자에 "특이적으로 결합"한다. 제1 표적에 특이적으로 결합하는 결합 분자, 이를 테면 sdAb 또는 scFv는 제2 표적에 특이적으로 결합하거나, 또는 특이적으로 결합하지 않을 수 있다. 이와 같이, "특이적 결합"이 배타적인 결합을 반드시 요구하는 것은 아니다(비록 이러한 것을 포함할 지라도).
본원에서 사용된 바와 같이, 펩티드, 폴리펩티드 또는 항체 서열에 대하여 "아미노산 서열 동일성 백분율(%)" 및 "상동성(homology)"은 호환사용되며, 참고 서열 및 후보 서열들을 배열하고, 필요에 따라 최대 백분율의 서열 동일성을 획득하기 위하여 갭을 도입한 후, 또다른 펩티드, 또는 폴리펩티드 서열에 있는 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에 있는 아미노산 잔기의 백분율로 정의되며, 임의 보존 치환은 서열 동일성 부분으로 간주되지 않는다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적으로 배열은 당업자의 기술 분야에 있는 다양한 방법을 통하여 이루어질 수 있는데, 예를 들면, 공개 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 이를 테면 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 MEGALIGN (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 이루어질 수 있다. 관련 기술분야의 기술자는 비교할 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의 알고리즘을 비롯하여 정렬을 측정하는데 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
아미노산 치환은 폴리펩티드 내의 하나의 아미노산을 또다른 아미노산으로 대체하는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 치환은 표 2에 나타낸다. 아미노산 치환은 목적하는 활성, 예를 들어, 보유된/개선된 결합을 위해 선별된 생성물 및 관심 항체에 도입될 수 있다.
표 2
아미노산은 공통적인 측쇄 특성에 따라 다음과 같이 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 방향성에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 분류들 중 하나의 구성원을 또 다른 분류로 바꾸게 될 것이다. 서열 목록에 제시된 것과 같은 서열의 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치와 관련하여 "상응하는"이라는 용어는 구조적 서열 정렬에 기초하거나 또는 표준 정렬 알고리즘, 이를 테면, GAP 알고리즘을 사용하여 표적 서열과의 정렬 시 확인된 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치를 의미한다. 예를 들면, 유사한 서열의 상응하는 잔기(예를 들어, 단편 또는 종 변이체)는 구조적 정렬 방법에 의해 참조 서열에 대한 정렬에 의해 결정될 수 있다. 서열을 정렬함으로써, 당업자는 예를 들어, 보존되고 동일한 아미노산 잔기를 가이드로 사용하여 상응하는 잔기를 확인할 수 있다.
상기 용어 "단리된 (isolated)" 이란 자연에서 통상적으로 발견되는, 또는 생성된 성분의 적어도 일부로부터 분리된 분자를 의미한다. 예를 들면, 폴리펩티드는 그것이 생산된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리될 때 "단리된"것으로 언급된다. 여기에서 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 폴리펩타이드를 생산하는 세포로부터 폴리펩티드를 함유하는 상등액을 물리적으로 분리하는 것은 폴리펩티드를 "단리하는"것으로 간주된다. 마찬가지로, 폴리뉴클레오티드는 더 큰 폴리뉴클레오티드 (예컨데, DNA 폴리뉴클레오티드의 경우 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA와 같은)의 일부가 아닌 경우, 이때 이는 일반적으로 자연에서 발견되거나, 또는 생성된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리된 경우, "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내부의 벡터에 포함되는 DNA 폴리뉴클레오티드는 "단리된"것이라고 할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지질 입자"는 루멘 또는 공동을 둘러싸는 양친매성 지질의 이중층을 포함하는 생물학적 또는 합성 입자를 의미한다. 일반적으로, 지질 입자에는 핵이 함유되어 있지 않다. 지질 입자의 예로는 나노입자, 바이러스-파생된 입자, 세포-파생된 입자들이 내포된다. 이러한 지질 입자들에는 바이러스성 입자 (가령, 렌티바이러스성 입자), 바이러스-유사 입자, 바이러스성 벡터들 (가령, 렌티바이러스성 벡터들), 엑소솜, 제핵 세포, 소포(예를 들어, 미세소포, 막 소포, 세포외 막 소포, 원형질막 소포 및 거대 원형질막 소포), 세포사멸체, 미토입자, 발열세포 또는 리소좀들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 지질 입자는 퓨소좀일 수 있다. 일부 구체예들에서, 지질 입자는 혈소판이 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, G 단백질 또는 F 단백질과 같은 단백질과 관련하여, "생물학적 활성 부분"이란 단백질 전장 길이의 활성 또는 속성을 나타내거나 유지하는 단백질의 부분을 의미한다. 예를 들면, F 단백질의 생물학적 활성 부분은 각각이 지질 이중층에 내장되어 있을 때, G 단백질과 함께 융합 활성을 유지한다. G 단백질의 생물학적 활성 부분은 각각이 지질 이중층에 내장되어 있을 때, F 단백질과 함께 융합 활성을 유지한다. 보유된 활성에는 전장 또는 야생형 F 단백질 또는 G 단백질 활성의 10%-150% 또는 그 이상이 내포될 수 있다. F 및 G 단백질의 생물학적 활성 부분의 예에는 세포질 도메인의 절두, 가령, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 22, 25, 30, 33, 34, 35개, 또는 그 이상의 연속 아미노산의 절두가 내포된다. 가령, Khetawat and Broder 2010 Virology Journal 7:312; Witting et al.2013 Gene Therapy 20:997-1005; 공개된 국제; 특허 출원 번호 WO/2013/148327 참고.
본원에서 사용된 바와 같이, "G 단백질"은 헤니파바이러스 외피 부착 당단백질 G 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 지칭한다. "F 단백질"은 헤니파바이러스 융합 단백질 F 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 지칭한다. 상기 F 단백질 및 G 단백질은 Hendra (HeV) 또는 Nipah (NiV) 바이러스로부터 유래될 수 있고, 야생형 단백질일 수 있거나, 또는 천연 결합 파트너에 대한 결합이 감소된 그의 변이체일 수 있다. F (융합) 및 G (부착) 당단백질은 Nipah 바이러스의 세포 진입을 매개한다. G 단백질은 세포 표면 수용체 에프린-B2(EphB2) 또는 EphB3에 결합하여 감염을 개시한다. 이후 바이러스 게놈이 세포질로 방출되는 것은 F 단백질의 작용에 의해 매개되며, 이는 바이러스 외피와 세포막의 융합을 유도한다. 표적화된 지질 입자의 형질도입 효율은 F 단백질(이를 테면, NiV-F)과 G 단백질(이를 테면, NiV-G) 중 하나 또는 둘 모두에서 과-융합 생성 돌연변이를 조작함으로써 향상될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "퓨소좀"이란 내강 또는 공동을 둘러싸는 양친매성 지질의 이중층 및 양친매성 지질 이중층과 상호작용하는 융합원을 함유하는 입자를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소좀은 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소좀은 막으로 둘러싸인 조제물(preparation)이다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소좀은 원천 세포에서 파생된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "퓨소좀 조성물"이란 하나 또는 그 이상의 퓨소좀을 포함하는 조성물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "퓨소겐(fusogen)"은 막으로 둘러싸인 두 루멘 사이의 상호작용을 생성하는 제제 또는 분자를 의미한다. 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 막의 융합을 촉진시킨다. 다른 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 두 개의 루멘 (예를 들어, 레트로바이러스 벡터의 루멘과 표적 세포의 세포질) 사이에 연결하는, 예를 들어, 기공을 생성한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 2개 이상의 단백질의 복합체를 포함하며, 예를 들어, 어느 단백질도 단독으로 융합생성 활성을 갖지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 표적화 도메인을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "재-표적화된 퓨소겐"은 자연 발생 형태의 퓨소겐의 일부가 아닌 서열을 갖는 표적화 모이어티를 포함하는 퓨소겐을 지칭한다. 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 자연 발생 형태의 퓨소겐의 표적화 모이어티에 비해 다른 표적화 모이어티를 포함한다. 구체예들에서, 자연 발생 형태의 퓨소겐에는 표적화 도메인이 결여되어 있고, 재-표적화된 퓨소겐은 자연 발생 형태의 퓨소겐에는 없는 표적화 모이어티를 포함한다. 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 표적화 모이어티를 포함하도록 변형된다. 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 자연 발생 형태의 퓨소겐에 비해 표적화 모이어티 외부에서, 예를 들어, 막경유 도메인, 융합생성 활성 도메인 또는 세포질 도메인에서 하나 또는 그 이상의 서열 변경을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적화된 외피 단백질"란 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인, 이를 테면, VL 또는 VH sdAb, scFv, 나노바디, 낙타과 VHH 도메인, 상어 IgNAR, 또는 원하는 세포 유형 상의 분자를 표적으로 하는 이의 단편들에 부착된 헤니파바이러스 G 단백질 (G 단백질)을 함유하는 폴리펩티드를 지칭한다. 이러한 일부 구체예들에서, 이러한 부착은 직접적으로, 또는 링커, 이를 테면, 펩티드 링커를 통해 간접적으로 부착될 수 있다. 상기 "표적화된 외피 단백질"이란 본 명세서의 G 단백질 및 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들을 포함하는 "융합 단백질"을 또한 지칭하며, 이때 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 상기 G 단백질의 C-말단 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 융합된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적화된 지질 입자"란 지질 이중층, 가령, 표적화 CD8에 매립된 표적화된 외피 단백질을 함유하는 지질 입자를 지칭한다. 이러한 표적화된 지질 입자들은 바이러스성 입자, 바이러스-유사 입자, 나노입자, 소포, 엑소좀, 덴드라이머, 렌티바이러스, 바이러스성 벡터, 제핵세포, 미세소포, 막소포, 세포외막 소포, 원형질막 소포, 거대 원형질막 소포, 세포사멸체, 미토입자, 발열세포, 리소좀, 또 다른 막으로 둘러싸인 소포, 또는 렌티바이러스 벡터, 바이러스 기반 입자, 바이러스 유사 입자(VLP), 또는 세포-유래된 입자일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "레트로바이러스성 핵산"이란 레트로바이러스 또는 레트로바이러스성 벡터 단독으로, 또는 헬퍼 세포, 헬퍼 바이러스, 또는 헬퍼 플라스미드와 조합하여 패키징하기 위해 필요한 적어도 최소 서열 필요부분이 함유된 핵산을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 레트로바이러스성 핵산은 외생성 작용제, 양성 표적 세포-특이적 조절 요소, 비-표적 세포-특이적 조절 요소, 또는 음성 TCSRE를 더 포함하거나, 또는 이를 인코드한다. 일부 구체예들에서, 상기 레트로바이러스성 핵산은 5' LTR (가령, 통합을 촉진시키기 위해), U3 (가령, 바이러스성 게놈 RNA 전사를 활성화시키기 위해), R (가령, Tat-결합 영역), U5, 3' LTR (가령, 통합을 촉진시키기 위해), 패키징 부위 (가령, 싸이 (Ψ)), 및 RRE (가령, Rev에 결합하고, 핵 추출을 촉진시키기 위해) 중 하나 또는 그 이상 (가령, 이들 모두)을 포함한다. 상기 레트로바이러스성 핵산은 RNA (가령, 비리온의 일부일 경우) 또는 DNA (가령, 원천 세포로 도입될 때 또는 수령 세포에서 역-전사 후)를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 레트로바이러스성 핵산은 gag, pol, 및 env 중 하나 또는 그 이상 (가령, 이를 모두)를 포함하는 헬퍼 세포, 헬퍼 바이러스, 또는 헬퍼 플라스미드를 이용하여 패키지된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적 세포"는 표적화된 지질 입자가 외생성 작용제를 전달하는 것이 바람직한 유형의 세포를 지칭한다. 구체예들에서, 표적 세포는 특이적 조직 유형 또는 클래스의 세포, 가령, 면역 작동체 세포, 가령, T 세포이다. 일부 구체예들에서, 표적 세포는 병든 세포, 가령, 암 세포다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐, 가령, 재-표적화된 퓨소겐은 비-표적 세포와 비교하였을 때, 표적 세포로 외생성 작용제의 선호적 전달을 주도한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비-표적 세포"는 표적화된 지질 입자가 외생성 작용제를 전달하는 것이 바람직하지 못한 유형의 세포를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 비-표적 세포는 특이적 조직 유형 또는 클래스의 세포다. 일부 구체예들에서, 비-표적 세포는 병들지 않은 세포, 가령, 비-암성 세포다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐, 가령, 재-표적화된 퓨소겐은 표적 세포와 비교하였을 때, 비-표적 세포로 외생성 작용제를 더 낮은 수준으로의 전달을 주도한다.
용어 "유효량"이란 본원에서 사용된 바와 같이 치료될(가령, 양성 임상적 양성 반응을 제공하는) 증상들 및/또는 병태들을 유의적으로, 그리고 긍정적으로 변형시키는데 충분한 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 약제학적 조성물에 사용하기 위한 본 명세서의 표적화된 지질 입자의 유효량은 치료되는 특정 병태, 병태의 중증도, 치료 기간, 동시 요법의 성격, 사용되는 특정 지질 입자, 사용되는 특정 약제학적으로 허용되는 부형제(들) 및/또는 담체(들), 그리고 기타 인자들, 이를 테면, 주치의 지식과 전문성 등의 특정 조건에 따라 가변적일 것이다.
표적화된 지질 입자와 관련하여 본원에 사용된 "외인성 작용제"는 상응하는 야생형 원천 세포로부터 만들어진 상응하는 야생형 바이러스 또는 퓨소겐에 포함되지도 않거나, 또는 인코딩되지도 않는 작용제를 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 자연적으로 존재하지 않는, 이를 테면, 자연 발생 단백질에 비해 변경된 서열(가령, 삽입, 결실 또는 치환에 의해)을 갖는 단백질 또는 핵산이다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 원천 세포에 원래 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 원천 세포에는 원래 존재하지만, 해당 바이러스에 대해서는 외생성 존재다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 수령 세포에 원래 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 수령 세포에 원래 존재하기는 하지만, 그러나 원하는 수준 또는 원하는 시점에 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 DNA, RNA, 또는 단백질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "프로모터"란 유전자 코딩 서열에 작동가능하게 연계될 때, 해당 유전자의 전사를 유도하는 시스(cis)-조절 DNA 서열을 의미한다. 상기 프로모터는 하나 또는 그 이상의 전사 인자 결합 부위들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 프로모터는 해당 유전자에서 멀리 떨어져 있는 하나 또는 그 이상의 인핸서와 협력하여 작동한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 조성물은 세포를 비롯하여 둘 또는 그 이상의 산물, 물질 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 이는 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성, 비-수성 또는 이들의 조합일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 수용가능한"이란 염, 담체 또는 희석제가 내포되나, 이에 국한되지 않는 물질을 말하며, 이들은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고, 비교적 무독성이며, 예를 들면, 해당 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나, 또는 그것이 함유된 조성물의 임의 성분과 유해한 방식으로 상호작용 없이, 개인에게 투여될 수 있는 물질, 이를 테면, 담체, 또는 희석제다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 다른 화학 성분들, 이를 테면, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제, 그리고 본 명세서의 적어도 하나의 표적화된 지질 입자의 혼합물을 지칭한다. 상기 약제학적 조성물은 표적화된 지질 입자를 유기체에 투여하는 것을 촉진한다. 본 명세서의 표적화된 지질 입자를 투여하는 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "질환" 또는 "장애"란 치료를 요하는, 및/또는 치료가 바람직한 상태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"란 질환 또는 장애를 완화시키는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나 또는 정지시키거나 감소시키거나, 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, 질환 또는 장애를 개선하는 것은 다음 중 임의 하나 또는 그 이상을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 유익하거나 또는 원하는 임상 결과를 얻는 것들이 내포될 수 있다: 하나 또는 그 이상의 증상 완화, 질환 범위의 감소, 질환의 확산(가령, 전이, 예를 들어 폐 또는 림프절로의 전이) 예방 또는 지연, 질환의 재발 방지 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선, 질환 또는 질환의 진행 억제, 질환 또는 그 질환 진행 억제 또는 둔화, 발병의 정지 및 완화 (부분적이든 전체적이든).
용어 "개체" 및 "대상체"는 본원에서 호환이용되며, 동물; 예를 들면, 포유류를 지칭한다 이 용어에는 인간 및 수의학 동물들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 인간, 설치류, 원숭이, 고양이과, 갯과, 소, 돼지, 양, 염소, 포유류 실험실 동물, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물, 그리고 포유류 애완 동물을 포함하나, 이에 국한되지 않은 다른 포유류를 치료하는 방법들이 제공된다. 동물은 수컷 또는 암컷일 수 있고, 유아, 청소년, 청소년, 성체 및 노인을 포함하는 임의 적합한 연령일 수 있다. 일부 실시예들에서, "개체" 또는 "대상체"는 질환 또는 장애 치료를 요하는 동물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 치료를 받을 동물은 "환자"일 수 있으며, 이는 해당 동물이 치료와 관련된 장애를 갖고 있거나 또는 해당 장애에 걸릴 적절한 위험이 있는 것으로 확인되었다는 사실을 나타낸다. 특정 구체예들에서, 상기 동물은 인간, 이를 테면, 인간 환자다.
CD8-특이적 항체들
CD8α 또는 CD8β를 특이적으로 표적하고, 이에 결합하는 신규한 항체들과 이의 항원 결합 단편들이 본원에 개시된다. 일부 구체예들에서, 상기 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들은 시아노몰구스 (또는 "cyno") 또는 M.네메스트리나 CD8와 교차-반응할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들은 IgG 분자의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 쇄로부터 유래되고, 그리고 링커 도메인에 의해 연결된 항원-결합 도메인들로 구성된 단일-쇄 가변 단편들 (scFvs)이다. 일부 구체예들에서, 상기 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들은 IgG 분자의 VH에 상응하는 VHHs이다. 본 명세서는 상기 항체들 및 이의 단편들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터들, 및 숙주 세포들을 또한 제공하며, 그리고 상기 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들을 이용하는 방법들을 또한 제공한다. 일부 구체예들에서, 가령, 상기 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들은 표적화된 결합 및 세포로의 형질도입을 위한 헤니파바이러스 당단백질 G에 융합될 수 있다.
Kabat 번호매김 체계를 이용하여 본 명세서의 예시적인 항체들과 항원 결합 단편들에 대한 서열은 하기 표 3-4에 제공된다. 본 명세서의 예시적인 HCDRs에 대한 서열은 표 3에 제공된다. 본 명세서의 예시적인 LCDRs에 대한 서열은 표 4에 제공된다.
개시된 VH 도메인 및 VL 도메인에 대한 서열은 표 5-6에 제공된다. 본원에 제공된 표 8-11은 Chothia 번호매김 체계 및 IMGT 번호매김 체계를 모두 이용하여 개시된 항체들과 이의 항원 결합 단편들에 대한 CDR 서열을 보여준다. 본 명세서의 변이체 CD8 scFvs 및 VHHs의 CD8 결합자의 전체 서열들이 표 12에 제공된다.
표 3.Kabat 번호매김 체계에서 HCDRS
표 4.Kabat 번호매김 체계에서 LCDRS
일부 구체예들에서, CD8α 또는 CD8β에 결합할 수 있는, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 개시되며, 이때 상기 중쇄 가변 영역은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역들 (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하고, 그리고 상기 경쇄 가변 영역은 3개의 경쇄 상보성 결정 영역들 (LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 구체예들에서, HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 표 3, 8, 및 10에서 언급된 서열 식별 번호들 중 임의 하나의 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 표 3, 9, 및 11에서 언급된 서열 식별 번호들 중 임의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 중쇄 가변 영역 (VH)은 서열 식별 번호: 405-498 (표 5) 중 임의 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역 (VL)은 서열 식별 번호: 499-591 (표 6) 중 임의 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 405-498로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VH를 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 499-591로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VL을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 405-498로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VH를 포함하고, 그리고 서열 식별 번호: 499-591로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VL을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 1060에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VH를 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 405의 VH 및 서열 식별 번호: 499의 VL을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 408의 VH 및 서열 식별 번호: 503의 VL을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 448의 VH 및 서열 식별 번호: 542의 VL을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 455의 VH 및 서열 식별 번호: 549의 VL을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 식별 번호: 1060의 VH를 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 차례로 서열 식별 번호: 1, 70, 148, 240, 294, 및 333의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 차례로 서열 식별 번호: 5, 74, 150, 242, 295, 및 336의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 차례로 서열 식별 번호: 40, 109, 189, 240, 294, 및 370의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 차례로 서열 식별 번호: 43, 77, 196, 270, 320, 및 375의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 차례로 서열 식별 번호: 1061, 1062, 및 1063의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체는 인간 또는 인간화된 항체일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체 또는 이의 일부분은 자연 발생적이다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체 또는 이의 일부분은 합성된 것이다.
일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체들은 상보성 결정 영역들이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부분이 되는 항체들이다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체는 오로지 중쇄만의 항체 가변 도메인이다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체에는 경쇄가 내포되지 않는다.
각종 구체예들에서, 본원에 기술된 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들 중 임의 것은 중쇄 불변 영역과 경쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 중쇄 불변 영역은 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE 아이소형, 또는 이 무손상 중쇄의 적어도 하나의 작동체 기능이 유지된 이의 유도체 또는 이의 단편일 수 있다. 상기 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 아이소형일 수 있다. 상기 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 아이소형일 수 있다. 상기 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 아이소형일 수 있다. 상기 경쇄 불변 영역은 인간 카파 경쇄 또는 람다 경쇄 또는 이 무손상 중쇄의 적어도 하나의 작동체 기능이 유지된 이의 유도체 또는 이의 단편일 수 있다. 상기 경쇄 불변 영역은 인간 카파 경쇄일 수 있다.
각종 구체예들에서, 개시된 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들 중 임의 것은 설치류 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 항원 결합 단편, CDR-접목된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 또다른 구체예에서, 개시된 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들 중 임의 것은 인간 프레임워크 또는 하나 또는 그 이상의 역-돌연변이를 갖는 인간 프레임워크를 비롯한, 인간 또는 인간-으로부터 파생된 중쇄 및 경쇄 가변 영역들을 포함한다. 각종 구체예들에서, 개시된 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들 중 임의 것은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, scFv, (scFv)2, scFv-Fc, VHH, 또는 Fv 단편일 수 있다.
항체의 중쇄 CDR, 경쇄 CDR, VH, 또는 VL 아미노산 서열들이 표 3-6에 제시된 것들과 실질적으로 상이하지 않는 항체들도 본 명세서의 범위 안에 포괄된다. 전형적으로, 이것은 항체의 속성들을 유해하게 변경하지 않고, 항원-결합 부위 또는 프레임워크 안에서 유사한 전하, 소수성 또는 입체 화학적 특성을 갖는 아미노산으로 하나 또는 이상의 보존적 아미노산 치환이 연루된다. 항체 속성들, 예를 들면, 안정성 또는 친화도를 개선시키기 위해 또한 보존적 치환이 만들어질 수 있다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산 치환이 VH 서열 또는 VL 서열에 만들어 질 수 있다. 예를 들면, "보존적 아미노산 치환"은 천연 아미노산 잔기를 비-천연 잔기로의 치환이 연루되고, 이렇게 함으로써 해당 위치의 아미노산 잔기의 극성이나 전하에는 거의 영향이 없거나, 또는 전혀 영향이 없다. 원하는 아미노산 치환은 이러한 치환이 필요한 시점에 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 아미노산 치환은 해당 분자 서열의 중요한 잔기를 확인하거나, 또는 본원에 기술된 분자의 친화도 증가 또는 감소에 사용될 수 있다. 다음의 8개 군은 서로에 대하여 보존적 아미노산 치환이 되는 아미노산들을 포함한다: 1) 알라닌 (A), 글리신 (G); 2) 아스파트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르지닌 (R), 리신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W); 7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 그리고 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M).
일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 CD8α 또는 CD8β에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 두 개 α 쇄로 구성된 인간 CD8α 동종이량체에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 한 개의 α 쇄와 한 개의 β 쇄로 구성된 인간 CD8 이종이량체에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 항원 결합 단편 결합 CD8은 단일-쇄 가변 단편이다. 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 모두 함유하는 단일 폴리펩티드 연루된 구체예들에서, 이들 가변 영역의 두 방향 모두 고려된다. 일부 경우들에서, 상기 중쇄 가변 영역은 상기 경쇄 가변 영역의 N-말단 측면 상에 있고, 이것은 상기 중쇄 가변 영역이 해당 폴리펩티드의 N-말단에 더 근접하다는 것을 의미한다. 다른 경우들에서, 상기 경쇄 가변 영역은 상기 중쇄 가변 영역의 N-말단 측면 상에 있고, 이것은 상기 경쇄 가변 영역이 상기 중쇄 가변 영역보다 해당 폴리펩티드의 N-말단에 더 근접하다는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, scFv 결합 단백질은 링커를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 상기 중쇄 가변 영역 (VH)과 상기 경쇄 가변 영역 (VL) 사이에 위치한다(또는 이의 역). 일부 구체예들에서, 상기 링커는 아미노산 서열, GS, GGS, GGGS (서열 식별 번호: 645), GGGGS (서열 식별 번호: 627), GGGGGS (서열 식별 번호: 625), 서열 식별 번호: 645-648 중 임의 하나, 또는 이의 조합들을 포함한다. 새로운 이황화 결합을 도입하기 위한 치환, 예를 들어, VH FR 2에서 G44C 및 VL FR4에서 G100C를 치환하는 것도 본 개시의 범위 내에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 항-CD8 항체 또는 항원 결합 단편은 약 1 nM ~ 약 900 nM의 친화도 상수 (KD)로 인간 CD8에 결합한다. 일부 구체예들에서, 인간 CD8에 대한 KD는 약 5 nM 약 500 nM, 약 6 nM ~ 약 10 nM, 약 11 nM ~ 약 20 nM, 약 25 nM ~ 약 40 nM, 약 40 nM ~ 약 60 nM, 약 70 nM ~ 약 90 nM, 약 100 nM ~ 약 120 nM, 약 125 nM ~ 약 140 nM, 약 145 nM ~ 약 160 nM, 약 170 nM ~ 약 200 nM, 약 210 nM ~ 약 250 nM, 약 260 nM ~ 약 300 nM, 약 310 nM ~ 약 350 nM, 약 360 nM ~ 약 400 nM, 약 410 nM ~ 약 450 nM, 및 약 460 nM ~ 약 500 nM이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD8 항체 또는 항원 결합 단편은 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 또는 10 nM 또는 이보다 더 낮은 의 친화도 상수 (KD)로 인간 CD8에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD8 항체 또는 항원 결합 단편은 필적되는 결합 친화도 (KD)로 인간 CD8 및 시아노몰구스, M.무라타 (붉은 털 원숭이), 또는 M.네메스트리나 CD8에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 항-CD8 항체 또는 항원 결합 단편은 시아노몰구스, M.무라타 (붉은 털 원숭이), 또는 N.네메스트리나 CD8에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD8 항체 또는 항원 결합 단편은 마우스, 개, 돼지, 등등의 CD8에 결합한다. 일부 구체예들에서, 시아노몰구스 또는 M.네메스트리나 CD8에 대한 KD는 약 5 nM 약 500 nM, 약 6 nM ~ 약 10 nM, 약 11 nM ~ 약 20 nM, 약 25 nM ~ 약 40 nM, 약 40 nM ~ 약 60 nM, 약 70 nM ~ 약 90 nM, 약 100 nM ~ 약 120 nM, 약 125 nM ~ 약 140 nM, 약 145 nM ~ 약 160 nM, 약 170 nM ~ 약 200 nM, 약 210 nM ~ 약 250 nM, 약 260 nM ~ 약 300 nM, 약 310 nM ~ 약 350 nM, 약 360 nM ~ 약 400 nM, 약 410 nM ~ 약 450 nM, 그리고 약 460 nM ~ 약 500 nM이다. 일부 구체예들에서, 상기 항-CD8 항체 또는 항원 결합 단편은 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 또는 10 nM 또는 이보다 더 낮은 친화도 상수 (KD)로 시아노몰구스 또는 M.네메스트리나 CD8에 결합한다.
CD8α 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이란 기타 항원 표적들보다 CD8α 또는 CD8β에 각각 선호적으로 결합하는 항체 또는 결합 단편을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이 용어는 "항-CD8" 항체 또는 "CD8에 결합하는 항체"와 호환사용된다. 일부 구체예들에서, CD8α 또는 CD8β에 결합할 수 있는 항체 또는 결합 단편은 다른 것들 보다 이 항원에 대해 더 높은 친화도로 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 가령, 표면 플라스몬 공명 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 측정된 바와 같이, CD8α 또는 CD8β에 결합할 수 있는 항체 또는 결합 단편은 적어도 약 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12 또는 그 이상 (또는 이 사이의 임의 값)의 KD로 이들 항원에 결합할 수 있다.
본 명세서의 또다른 구체예는 본 명세서의 항체 중쇄 가변 영역들 또는 항체 경쇄 가변 영역들을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드다. 특정 예시적인 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시되지만, 그러나, 주어진 발현 시스템에서 유전자 코드 또는 코돈 선호도의 축퇴성을 제공하면서 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 인코딩하는 다른 폴리뉴클레오티드들도 본 명세서의 범위내에 또한 있다. 본 명세서의 항체 또는 이의 항원 결합 단편들의 VH 또는 VL 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 의도된 숙주 세포 안에서 해당 뉴클레오티드 서열의 발현을 허용하는 하나 또는 그 이상의 조절 요소, 이를 테면, 프로모터 및 인핸서에 작동가능하도록 연계될 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 cDNA일 수 있다.
본 명세서의 또다른 구체예는 본원의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터다. 이러한 벡터들은 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 배큘로바이러스 발현을 위한 벡터, 트랜스포존-기반 벡터, 또는 임의 수단에 의해 주어진 유기체 또는 유전적 배경에 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드를 도입하는 데 적합한 임의 다른 벡터일 수 있다. 예를 들면, 불변 영역에 임의선택적으로 연결된 본 명세서의 항체의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터에 삽입될 수 있다. 상기 경쇄 및 중쇄는 동일한 또는 상이한 발현 벡터들에 클론될 수 있다. 면역글로불린 쇄를 인코딩하는 DNA 세그먼트들은 면역글로불린 폴리펩티드의 발현을 확보하기 위해 발현 벡터(들)에서 제어 서열에 작동가능하도록 연계될 수 있다. 이러한 제어 서열에는 신호 서열, 프로모터 (예를 들어, 자연적으로 결합된 프로모터 또는 이종성 프로모터), 인핸서 요소 및 전사 종료 서열이 내포되며, 해당 항체를 발현하도록 선택된 숙주 세포에 적합하도록 선택된다. 해당 벡터가 적절한 숙주에 통합되면, 해당 숙주는 통합된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 단백질의 높은 수준 발현에 적합한 조건 하에서 유지된다.
적합한 발현 벡터들은 전형적으로 에피솜으로서 또는 숙주 염색체 DNA의 통합 부분으로서 숙주 유기체에서 복제가능하다. 일반적으로, 발현 벡터에는 선택 마커, 이를 테면, 암피실린-내성, 히그로마이신-내성, 테트라사이클린-내성, 카나마이신- 내성 또는 네오마이신-내성과 같은 마커가 함유되어 있어, 원하는 DNA 서열로 형질전환된 세포를 검출할 수 있다. 적합한 벡터들, 프로모터, 및 인핸서 요소들은 당업계에 공지되어 있으며; 대상 재조합 구조체를 생성하기 위해 많은 것들이 상업적으로 이용 가능하다.
본 명세서의 또다른 구체예는 본 명세서의 벡터를 포함하는 숙주 세포다. 용어 "숙주 세포"라는 용어는 벡터가 도입된 세포를 의미한다. 용어 "숙주 세포"란 특정 대상 세포 뿐만 아니라 그러한 세포의 자손을 의미한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 특정 변형이 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 여전히 내포된다. 이러한 숙주 세포는 진핵 세포, 원핵 세포, 식물 세포 또는 고세(archeal) 세포일 수 있다.
대장균(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)와 같은 간균, 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia)와 같은 기타 장내세균 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종은 원핵 숙주 세포의 예시다. 효모와 같은 다른 미생물도 발현에 유용하다. 사카로미세스 (가령, S. 세레비시에) 및 피치아(Pichia)는 적합한 효모 숙주 세포들의 예시다. 예시적인 진핵 세포는 포유동물, 곤충, 조류 또는 기타 동물 기원일 수 있다.
CD8을 표적으로 하는 융합 단백질들
또한 지질 입자 또는 바이러스 벡터의 표면에 노출될 수 있는 CD8을 표적으로 하는 융합 단백질이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 본원에 개시된 CD8 결합자들은 파라믹소비리데 과(family)의 외피 당단백질 G, H, 및/또는 F 단백질에 융합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 Nipah 바이러스 단백질 F, 홍역 바이러스 F 단백질, 투파이아(tupaia) 파라믹소바이러스 F 단백질, 파라믹소바이러스 F 단백질, Hendra 바이러스 F 단백질, 헤니파바이러스 F 단백질, 모르비리바이러스 F 단백질, 호흡기바이러스 F 단백질, Sendai 바이러스 F 단백질, 루불라바이러스 F 단백질, 또는 아부라바이러스 F 단백질을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 입자는 헤니파바이러스 외피 부착 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분 및/또는 헤니파바이러스 외피 융합 당단백질 F (F 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 함유한다.
특정 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 베큘로바이러스의 당단백질 GP64, 또는 당단백질 GP64 변이체 E45K/T259A이다.
일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 호흡기 파라믹소바이러스로부터 헤마글루티닌-뉴라미니다제 (HN) 및/또는 융합 (F) 단백질 (F/HN)이다. 일부 구체예들에서, 상기 호흡기 파라믹소바이러스는 센다이 바이러스다. 센다이 바이러스의 HN 및 F 당단백질은 HN 단백질을 통하여 시알산에 부착되는 기능을 하고, F 단백질을 경유하여 세포로 진입을 위한 세포 융합을 매개하는 기능을 한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 뮤린 파라인플루엔자 바이러스 유형 1 (가령, US 특허 번호 10704061)의 F 및/또는 HN 단백질이다.
일부 구체예들에서, 상기 지질 입자 (가령, 바이러스성 벡터)는 본원에서 기술된 바이러스성 당단백질, 이를 테면, NiV-F 및/또는 NiV-G 단백질로 허위유형화된다.
일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 벡터는 리간드에 특이적으로 결합하는 벡터-표면 표적화 모이어티를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터-표면 표적화 모이어티는 폴리펩티드이다. 일부 구체예들에서, 파라믹소바이러스 외피 단백질 (가령, G 단백질)을 인코딩하는 핵산은 표적 세포들 상의 표적 분자에 특이적으로 결합하기 위해 표적화 모이어티로 변형된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화 모이어티는 항체들 및 이의 항원 결합 단편들을 비롯하여, 그러나 이에 반드시 국한될 필요없는 임의 표적화 단백질일 수 있다.
다양한 종의 헤니파바이러스 F 단백질은 다른 종의 G 단백질들과 호환성을 나타내어, 융합을 유발하는 것으로 보고되었다 (Brandel-Tretheway et al.Journal of Virology.2019.93(13):e00577-19). 제공된 지질 입자들 (가령, 렌티바이러스성 벡터들)의 일부 측면들에서, F 단백질은 G 단백질에 대해 이종성이며, 즉, F 단백질 및 G 단백질 또는 이의 생물학적 활성 부분은 서로 상이한 헤니파바이러스 종으로부터 유래된다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 Hendra 바이러스로부터 나온 것이고, 상기 F 단백질은 설명한 대로 NiV-F이다. 다른 측면들에서, 상기 F 단백질 및/또는 G 단백질은 헤니파바이러스의 다른 종으로부터의 F 단백질 및/또는 G 단백질 영역을 포함하는 키메라 F 단백질 및/또는 G 단백질이다. 일부 구체예들에서, F 단백질의 일부를 헤니파바이러스의 이종성 서열의 아미노산으로 대체하면 이종성 서열을 갖는 G 단백질과 융합된다(Brandel-Tretheway et al.2019). 일부 경우들에서, 키메라 F 단백질 및/또는 G 단백질은 헤니파바이러스 한 가지 종의 세포외 도메인과 다른 종의 헤니파바이러스의 막관통 및/또는 세포질 도메인을 함유한다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 Hendra 바이러스의 세포외 도메인과 Nipah 바이러스의 막경유/세포질 도메인을 함유한다.
일부 구체예들에서, 상기 융합 단백질은 헤니파바이러스 외피 부착 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분, 그리고 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인 또는 단일 쇄 가변 단편 (scFv)을 함유한다. 상기 sdAb 가변 도메인 또는 scFv는 G 단백질에 직접적으로 또는 간접적으로 연계될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 sdAb 가변 도메인 또는 scFv는 상기 G 단백질의 C-말단 (C-말단 아미노산) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 연계된다. 상기 링키지는 펩티드 링커, 이를 테면, 유연성 펩티드 링커를 통한 것일 수 있다. 표 7은 G 단백질의 비-제한적인 예시 목록을 제공한다. 본 명세서의 예시적인 융합 단백질의 전장 서열은 표 13에서 개시된다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 헤니파바이러스 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 헤니파바이러스 G 단백질은 Hendra (HeV) 바이러스 G 단백질, Nipah (NiV) 바이러스 G-단백질 (NiV-G), Cedar (CedPV) 바이러스 G-단백질, Mojiang 바이러스 G-단백질, 박쥐 파라믹소바이러스 G-단백질, 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. G 단백질의 비-제한적인 예시에는 서열 식별 번호: 609, 618, 619, 620, 및 621에 상응하는 것들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 기상 부착 G 단백질은 N-말단 세포질 꼬리 (가령, 서열 식별 번호: 600의 아미노산 1-49에 상응하는), 막경유 도메인 (가령, 서열 식별 번호: 600의 아미노산 50-70에 상응하는), 및 세포외 스톡(stalk)을 함유하는 세포외 도메인 (가령, 서열 식별 번호: 600의 아미노산 71-187에 상응하는), 및 구상 헤드 (서열 식별 번호: 600의 아미노산 188-602에 상응하는)를 함유하는 유형 II 막경유 당단백질이다. 이러한 구체예들에서, 상기 N-말단 세포질 도메인은 지질 이중층의 내부 루멘 내에 있고, 상기 C-말단 부분은 지질 이중층의 외부에 노출되는 세포외 도메인이다. C-말단 영역에서 스톡 영역 (가령, NiV-G의 아미노산 159-167에 상응하는)은 F 단백질가 상호작용에 연루되고, 그리고 F 단백질 융합을 촉발시키는 것으로 나타났다 (Liu et al.2015 J of Virology 89:1838). 야생형 G 단백질에서, 구상 헤드는 헤니파바이러스 진입 수용체인 에피린 B2 및 에피린 B3에 대한 수용체 결합을 매개하지만, 막 융합에는 필요하지 않다(Brandel-Tretheway et al.Journal of Virology.2019.93(13)e00577-19). 본원의 특정 구체예들에서, G 단백질의 향성(tropism)은 G 단백질 또는 이의 생물학적 활성 단편(가령, 세포질 절단)과 sdAb 가변 도메인의 연결에 의해 변경된다. 결합 파트너에 대한 G 단백질의 결합은 적합한 F 단백질 또는 이의 생물학적 활성 부분에 의해 매개되는 융합을 촉발할 수 있다. 본 명세서에 개시된 G 단백질 서열은 해독 시작에 필요한 N-말단 메티오닌을 비롯한, 발현된 서열로서 주로 개시된다. 이러한 N-말단 메티오닌은 일반적으로 해독과 동시에, 또는 해독-후에 절단되므로, 본 명세서에 개시된 모든 G 단백질 서열에 대한 성숙한 단백질 서열은 또한 N-말단 메티오닌이 결여된 것으로 고려된다.
G 당단백질은 헤니파바이러스 종들 사이에서 상당 수준으로 보존되어 있다. 예를 들면, NiV와 HeV 바이러스의 G 단백질은 79%의 아미노산 동일성을 공유한다. 연구는 이종성 융합 활성화에 의해 입증된 바와 같이, G 단백질과 상이한 종들의 F 단백질 사이의 높은 수준의 호환성을 보여주었음이 연구들에서 나타났다(Brandel-Tretheway et al.Journal of Virology.2019). 아래에 추가로 설명된 바와 같이, 표적화된 지질 입자는 상이한 종들로부터의 이종성 G 단백질 및 F 단백질을 함유할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에서 제시된 서열을 보유하거나, 또는 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99%의 동일한 서열을 갖는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 특정 구체예들에서, 상기 G 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분은 헤니파바이러스 F 단백질, 이를 테면, F 단백질 (가령, NiV-F 또는 HeV-F)과 연합된 융합생성 활성을 보유하는 단백질이다. 융합생성 활성에는 헤니파바이러스 F 단백질과 결합하여 두 개의 막 루멘의 융합을 촉진하거나 촉진하는 G 단백질의 활성이 내포되는데, 이를 테면, 표적 지질 입자의 루멘은 지질 이중층에 헤니파바이러스 F 및 G 단백질이 매립되고, 표적 세포의 세포질은 가령, 표적 외피 단백질에 의해 인식되거나 결합되는 표면 수용체 또는 분자를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 및 G 단백질은 동일한 헤니파바이러스 종 (가령, NiV-G 및 NiV-F)으로부터 유래된다. 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 및 G 단백질은 상이한 헤니파바이러스 종 (가령, NiV-G 및 HeV-F)으로부터 유래된다.
특정 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640에서 제시된 아미노산 서열을 보유하거나, 또는 융합생성 활성을 보유하는 이의 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체는 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 헤니파바이러스 F 단백질 (가령, NiV-F 또는 HeV-F)와 연합하여 융합생성 활성을 보유한다. 일부 구체예들에서, 상기 생물학적으로 활성 부분은 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 헤니파바이러스 F 단백질 (가령, NiV-F 또는 HeV-F)와 연합하여 융합생성 활성을 보유한다.
융합생성 활성 유지에 대한 참조에는 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에서 제시된 단백질의 결합의 수준 또는 정도의 10%에서 또는 대략 이 수준으로부터 약 150% 또는 대략 이 수준 또는 그 이상인 활성(헤니파바이러스 F 단백질과 연합하여)이 내포되는데, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 10%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 15%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 20%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 25%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 30%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 35%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 40%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 45%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 50%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 55%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 60%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 65%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 70%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 75%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 80%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 85%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 90%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 95%, 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 100%, 또는 이를 테면, 상응하는 야생형 G 단백질의 융합생성 활성 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 120%의 활성이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이, 이를 테면, 하나 또는 그 이상의 아미노산 삽입, 치환, 치환, 또는 절두를 함유하는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분인 돌연변이체 G 단백질이다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 G 단백질 참조 서열과 비교하였을 때, 아미노산의 삽입, 치환, 치환, 또는 절두와 관련된다. 일부 구체예들에서, 상기 G 단백질 참조 서열은 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 야생형 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 야생형 Hendra (HeV) 바이러스 G 단백질, 야생형 Nipah (NiV) 바이러스 G-단백질 (NiV-G), 야생형 Cedar (CedPV) 바이러스 G-단백질, 야생형 Mojiang 바이러스 G-단백질, 야생형 박쥐 파라믹소바이러스 G-단백질의 돌연변이체, 또는 생물학적으로 이의 활성 부분들의 돌연변이체다. 일부 구체예들에서, 상기 야생형 G 단백질은 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에서 제시된 서열을 갖는다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 야생형 Hendra (HeV) 바이러스 G 단백질, 야생형 Nipah (NiV) 바이러스 G-단백질 (NiV-G), 야생형 Cedar (CedPV) 바이러스 G-단백질, 야생형 Mojiang 바이러스 G-단백질, 또는 야생형 박쥐 파라믹소바이러스 G-단백질의 N-말단으로 및/또는 C-말단으로 절두된 단편인 돌연변이체 G 단백질이다. 특정 구체예들에서, 상기 절두는 세포질 도메인의 일부 또는 전부의 N-말단 절두다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 G 단백질은 상기 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 609, 618, 619, 620, 621, 628, 636, 또는 638-640 중 임의 하나에서 제시된 야생형 G 단백질의 N-말단에서 또는 이 부근의 최대 49개 연속 아미노산이 절두되어 결여된 생물학적으로 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 G 단백질은 상기 야생형 G 단백질의 N-말단에서 최대 49개 연속 아미노산, 이를 테면, 최대 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 30, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 연속 아미노산(들)절두되어 결여된다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 야생형 Nipah 바이러스 G (NiV-G) 단백질 또는 Hendra 바이러스 G 단백질이거나, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628에서 제시된 서열을 갖는 NiV-G 단백질이거나, 또는 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 기능적 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 야생형 NiV-G의 생물학적으로 활성 부분인 돌연변이체 NiV-G 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 생물학적으로 활성 부분은 N-말단으로 절두된 단편이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 5개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 6개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 7개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 8개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 9개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 10개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 11개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 12개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 13개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 14개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 15개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 16개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 17개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 18개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 19개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 20개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 21개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 22개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 23개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 24개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 25개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 26개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 27개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 28개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 29개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 30개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 31개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 32개 연속 아미노산 잔기, 상의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 33개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628), 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 34개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 35개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 36개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 37개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 38개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 39개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 40개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 41개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 42개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 43개 연속 아미노산 잔기, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 44개 연속 아미노산 잔기, 또는 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 최대 45개 연속 아미노산 잔기가 절두되어, 결여된다.
일부 구체예들에서, NiV-G 단백질은 세포질 도메인을 함유하지 않은 생물학적으로 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 세포질 도메인이 없는 NiV-G 단백질은 서열 식별 번호: 622에 의해 인코드된다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 서열 식별 번호: 601-606, 629-634, 612, 622, 또는 637 중 임의 하나에서 제시된 서열을 포함하거나, 또는 서열 식별 번호: 601-606, 629-634, 612, 622, 또는 637에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 또는 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 또는 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 5개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 601에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 601에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 서열 식별 번호: 629에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 629에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 서열 식별 번호: 629에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 10개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 602에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 602에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 630에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 630에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 96%에서 또는 대략으로, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 15개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 603에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 603에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 631에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 631에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 20개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 604에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 604에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 632에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 632에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 25개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 605에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 605에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 633에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 633에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 30개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 606에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 606에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 634에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 634에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 33개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 612에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 635에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 635에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이의 부근에서 34개 아미노산 절두를 갖는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 612에서 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 612에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체, 또는 이를 테면, 서열 식별 번호: 635에 제시된 서열 또는 서열 식별 번호: 635에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
바람직한 구체예에서, NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이 부근에서 34개 아미노산 절두를 갖고, 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참고하였을 때, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A에서 선택된 아미노산 치환에 대응하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 세포질 도메인이 결여되며, 이를 테면, 서열 식별 번호: 622에서 제시되거나, 또는 서열 식별 번호: 622에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 G 단백질은 서열 식별 번호: 609 또는 636에서 제시된 서열을 갖는, 또는 서열 식별 번호: 609 또는 636에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 기능적 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 갖는 돌연변이체 HeV-G 단백질이다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 야생형 HeV-G의 생물학적으로 활성 부분인 돌연변이체 HeV-G 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 생물학적으로 활성 부분은 N-말단으로 절두된 단편이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 HeV-G 단백질은 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 5개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 6개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 7개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 8개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 9개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 10개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 11개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 12개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 13개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 14개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 15개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 16개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 17개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 18개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 19개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 20개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 21개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 22개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 23개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 24개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 25개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 26개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 27개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 28개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 29개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 30개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 31개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 32개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 33개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 34개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 35개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 36개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 37개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 38개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 39개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 40개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 41개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 42개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 43개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 44개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 또는 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 45개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여된다.
일부 구체예들에서, 상기 HeV-G 단백질은 세포질 도메인을 함유하지 않은 생물학적으로 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 HeV-G 단백질은 상기 야생형 HeV-G 단백질 (서열 식별 번호: 609 또는 636)의 N-말단 세포질 도메인이 결여되어 있는데, 이를 테면, 서열 식별 번호: 623에서 제시된 것이거나, 또는 서열 식별 번호: 623에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 이의 기능적 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 결합한다. 일부 측면들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621 중 임의 하나에서 제시된 아미노산 서열을 갖거나, 또는 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 결합할 수 있는 기능적으로 이의 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분은 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열이거나, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이며, Ephrin B2 또는 B3에 결합한다.
Ephrin B2 또는 B3에 결합 유지에 대한 참조에는 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 5% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 10% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 15% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 20% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 25% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 30% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 35% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 40% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 45% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 50% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 55% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 60% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 65% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 70% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 75% 수준의 결합, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 80% 수준의 결합, 이를 테면, 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 85% 수준의 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 G 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 90% 수준의 결합, 또는 이를 테면, 상기 상응하는 야생형 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 609, 서열 식별 번호: 618, 서열 식별 번호: 619, 서열 식별 번호: 628, 서열 식별 번호: 620, 또는 서열 식별 번호: 621, 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에서 제시된 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 95% 수준의 결합이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 NiV-G 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이며, 에프린 B2 또는 에프린 B3에 결합한다.
일부 측면들에서, NiV-G는 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628에서 제시된 아미노선 서열을 갖거나, 또는 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 결합할 수 있는 기능적으로 이의 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분은 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보여하며, Ephrin B2 또는 B3에 대한 결합은 유지된다. 예시적인 생물학적으로 활성 부분에는 상기 세포질 도메인의 전부 또는 일부분이 결여된, 가령, 1 또는 그 이상, 이를 테면, 1 ~ 49개의 연속 N-말단 아미노산 잔기들의 전부 또는 일부가 결여된 N-말단으로 절두된 변이체들이 내포되는데, 가령, 서열 식별 번호: 601-606, 622, 및 629-634 중 임의 하나에서 제시된 것과 같다.
Ephrin B2 또는 B3에 결합 유지에 대한 참조에는 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 5%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 10%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 15%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 20%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 25%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 30%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 35%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 40%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 45%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 50%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 55%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 60%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 65%인 결합, 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 70%인 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 75%인 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 NIV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 80%인 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 85%인 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 90%인 결합, 또는 상기 상응하는 야생형 NiV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 95%인 결합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 HeV-G 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이며, Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 대한 결합은 유지된다. 일부 측면들에서, 상기 HeV-G는 서열 식별 번호: 609 또는 636에서 제시된 아미노산 서열을 갖거나, 또는 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 결합할 수 있는 기능적으로 이의 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분은 서열 식별 번호: 609 또는 636에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 약 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, Ephrin B2 또는 B3에 대한 결합은 유지된다. 예시적인 생물학적으로 활성 부분에는 상기 세포질 도메인의 전부 또는 일부분이 결여된, 가령, 1 또는 그 이상, 이를 테면, 1 ~ 49개의 연속 N-말단 아미노산 잔기들의 전부 또는 일부가 결여된 N-말단으로 절두된 변이체들이 내포되는데, 가령, 서열 식별 번호: 623 중 임의 하나에서 제시된 것과 같다.
Ephrin B2 또는 B3에 대한 결합 유지 참조에는 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 5%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 10%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 15%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 20%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 25%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 30%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 35%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 40%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 45%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 50%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 55%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 60%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 65%의 결합, 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 70%의 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 75%의 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 NIV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 80%의 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 85%의 결합, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 90%의 결합, 또는 이를 테면 상기 상응하는 야생형 HeV-G, 이를 테면, 서열 식별 번호: 609 또는 636의 결합 수준 또는 정도의 적어도 또는 적어도 대략 95%의 결합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질 또는 이의 생물학적 부분은 야생형 G 단백질의 고유 결합 파트너에 대해 감소된 결합을 보이는 돌연변이체 G 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 상기 야생형 Niv-G의 돌연변이체이며, 고유의 결합 파트너 Ephrin B2 또는 Ephrin B3 중 하나 또는 이들 모두에 대해 감소된 결합을 보인다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 G-단백질 또는 상기 생물학적으로 활성 부분, 이를 테면 돌연변이체 NiV-G 단백질은 고유의 결합 파트너에 대해 감소된 결합을 보인다. 일부 구체예들에서, Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 대한 감소된 결합은 5% 또는 대략 그 이상, 10% 또는 대략 그 이상, 15% 또는 대략 그 이상, 20% 또는 대략 그 이상, 25% 또는 대략 그 이상, 30% 또는 대략 그 이상, 40% 또는 대략 그 이상, 50% 또는 대략 그 이상, 60% 또는 대략 그 이상, 70% 또는 대략 그 이상, 80% 또는 대략 그 이상, 90% 또는 대략 그 이상, 또는 100% 또는 대략 그 이상의 감소다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 형질도입 효율을 개선시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 Ephrin B2 또는 Ephrin B3이 아닌 기타 바람직한 세포 유형의 특이적 표적화를 허용한다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 예를 들어, Ephrin B2 또는 Ephrin B3 중 적어도 하나에 대한 결합을 감소시키는 것과 같이 적어도 하나의 천연 수용체에 결합하는 데 적어도 부분적인 무능력을 초래한다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 천연 수용체 인지를 간섭한다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 5개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 6개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 7개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 8개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 9개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 10개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 11개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 12개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 13개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 14개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 15개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 16개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 17개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 18개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 19개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 20개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 21개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 22개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 23개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 24개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 25개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 26개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 27개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 28개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 29개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 최대 30개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 31개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 32개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 33개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 34개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 35개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 36개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 37개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 38개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 39개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여되고, 또는 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 618)의 N-말단 또는 이 부근에서 40개 연속 아미노산 잔기가 절두 및 결여된다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 Ephrin B2 및 Ephrin B3 중 하나 또는 이들 모두와의 상호작용에 연루된 잔기의 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 아미노산 치환은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참조하였을 때, 돌연변이 E501A, W504A, Q530A, 및 E533A에 상응한다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참조하였을 때, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 함유하는 돌연변이체 G 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참조하였을 때, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 함유하는 돌연변이체 G 단백질이거나, 또는 N-말단 절두를 포함하는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 618을 참조하여 상기에서 개시된 N-말단 절두 중 임의 하나와 조합되어, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 함유하는 돌연변이체 G 단백질이거나, 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기에서 기술된 돌연변이체 G 단백질중 임의 하나는 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참조하였을 때, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 모든 아미노산을 모든 쌍으로, 그리고 삼중 조합으로 함유한다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-G 단백질은 서열 식별 번호: 607 또는 635에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 607 또는 635에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 특정 구체예들에서, 상기 G 단백질은 서열 식별 번호: 607 또는 635에서 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 외피 단백질은 G 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분 및 sdAb 가변 도메인을 함유하며, 이때 상기 표적화된 외피 단백질은 야생형 G 단백질의 고유 결합 파트너와는 상이한 또다른 분자에 대해 증가된 결합을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 다른 분자는 원하는 표적 세포의 표면 상에 발현된 단백질일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 다른 분자에 대한 증가된 결합은 25% 또는 대략 그 이상, 30% 또는 대략 그 이상, 40% 또는 대략 그 이상, 50% 또는 대략 그 이상, 60% 또는 대략 그 이상, 70% 또는 대략 그 이상, 80% 또는 대략 그 이상, 90% 또는 대략 그 이상, 또는 100% 또는 대략 그 이상의 증가된다. 특정 구체예들에서, 상기 결합은 야생형 G 단백질의 결합과 비교하여 재-표적화된 결합을 부여하고, 이때 새로운 또는 상이한 결합 활성이 부여된다.
일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체의 C-말단은 상기 G 단백질의 C-말단 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체의 N-말단은 지질 이중층의 외부 표면에 노출된다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체의 N-말단은 표적 세포의 세포 표면 분자에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체는 표적 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포 표면 분자는 단백질, 글리칸, 지질, 또는 저-분자량 분자다.
일부 구체예들에서, 표적 세포의 세포 표면 분자는 항원 또는 이의 일부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체 또는 이의 일부분은 특이적 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 단일 단량체성 도메인 항원 결합/인지 도메인을 갖는 항체다. 일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체는 표적 세포 상의 항원에 결합한다.
예시적인 세포들에는 면역 작동체 세포, 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC) 이를 테면 림프구 (T 세포, B 세포, 천연 킬러 세포들) 및 단핵구, 과립구(호중구, 호염기구, 호산구), 대식세포, 수지상 세포, 세포독성 T 림프구, 다형핵 세포들 (PMN, PML, 또는 PMNL로도 공지됨), 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 간엽성 줄기 세포들 (MSCs), 조혈성 줄기 세포들 (HSCs), 인간 근원성 줄기 세포, 근육-유래된 줄기 세포들 (MuStem), 배아 줄기 세포들 (ES 또는 ESCs), 윤부 상피 줄기 세포, 심-근원성 줄기 세포, 심근세포, 전구세포, 동종 세포, 상주 심장 세포, 유도된 다능성 줄기 세포들 (iPS), 지방-유래된 또는 표현형 변형 줄기 또는 전구세포 세포, CD133+ 세포, 알데히드 탈수소효소-양성 세포들 (ALDH+), 탯줄혈 (UCB) 세포, 말초 혈액 줄기 세포들 (PBSCs), 뉴런, 신경 전구 세포, 췌장 베타 세포, 신경교 세포, 또는 간세포들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 표적 세포는 표적 조직의 세포다. 상기 표적 조직에는 간, 폐, 심장, 비장, 췌장, 위장관, 신장, 고환, 난소, 뇌, 생식 기관, 중추 신경계, 말초 신경계, 골격근, 내피, 내이 또는 눈이 내포될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 표적 세포는 근육 세포 (가령, 골격근 세포), 신장 세포, 간 세포 (가령, 간세포), 또는 심장 세포 (가령, 심근세포)다. 일부 구체예들에서, 표적 세포는 심장 세포, 예를 들어 심근세포 (가령, 정지 심근세포), 간모세포 (가령, 담관 간모세포), 상피 세포, T 세포 (가령, 나이브 T 세포), 대식세포 (가령, 종양 침윤 대식세포), 또는 섬유아세포(가령, 심장 섬유아세포)다.
일부 구체예들에서, 상기 표적 세포는 종양 침윤 림프구, T 세포, 신생물 또는 종양 세포, 바이러스-감염된 세포, 줄기 세포, 중추 신경계(CNS) 세포, 조혈 줄기 세포(HSC), 간 또는 완전히 분화된 세포다. 일부 구체예들에서, 상기 표적 세포는 CD3+ T 세포, CD4+ T세포, CD8+ T 세포, 간세포, 조혈성 줄기 세포, CD34+ 조혈성 줄기 세포, CD105+ 조혈성 줄기 세포, CD117+ 조혈성 줄기 세포, CD105+ 내피 세포, B 세포, CD20+ B 세포, CD19+ B 세포, 암 세포, CD133+ 암 세포, EpCAM+ 암 세포, CD19+ 암 세포, Her2/Neu+ 암 세포, GluA2+ 뉴런, GluA4+ 뉴런, NKG2D+ 천연 킬러 세포, SLC1A3+ 성상세포, SLC7A10+ 지방세포, 또는 CD30+ 폐 상피 세포다.
일부 구체예들에서, 상기 표적 세포는 항원 제시 세포, MHC 클래스 II+ 세포, 전문 항원 제시 세포, 비정형 항원 제시 세포, 대식세포, 수지상 세포, 골수 수지상 세포, 형질세포양 수지상 세포, CD11c+ 세포, CD11b+ 세포, 비장세포, B 세포, 간세포, 내피 세포 또는 비-암성 세포이다. 일부 구체예들에서, 상기 세포 표면 분자는 CD8 중 임의 하나다.
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 sdAb 가변 도메인 (가령, VHH) 또는 scFv에 바로 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 외피 단백질은 다음 구조를 갖는 융합 단백질이다: (N'-단일 도메인 항체-C')-(C'-G 단백질-N'). 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 외피 단백질은 다음 구조를 갖는 융합 단백질이다: (N'-scFv-C')-(C'-G 단백질-N').
일부 구체예들에서, 상기 G 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 상기 sdAb 가변 도메인 또는 scFv에 링커를 통하여 간접적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 펩티드 링커다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 화학적 링커다.
일부 구체예들에서, 상기 링커는 펩티드 링커이며, 상기 표적화된 외피 단백질은 sdAb 가변 도메인 또는 svFv에 펩티드 링크를 통하여 연계된 상기 G 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체를 함유하는 융합 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 외피 단백질은 다음 구조를 갖는 융합 단백질이다: (N'-단일 도메인 항체-C')-링커-(C'-G 단백질-N'). 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 외피 단백질은 다음 구조를 갖는 융합 단백질이다: (N'-scFv-C')-링커-(C'-G 단백질-N'). 일부 구체예들에서, 상기 펩티드 링커의 길이는 최대 65개 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 상기 펩티드 링커는 2 내지 65개 또는 약 2 내지 65개 아미노산, 2 내지 60개 또는 약 2 내지 60개의 아미노산, 2 내지 56개 또는 약 2 내지 56개의 아미노산, 2 내지 52개 또는 약 2 내지 52개의 아미노산, 2 내지 48개 또는 약 2 내지 48개의 아미노산, 2 내지 44개 또는 약 2 내지 44개의 아미노산, 2 내지 40개 또는 약 2 내지 40개의 아미노산, 2 내지 36개 또는 약 2 내지 36개의 아미노산, 2 내지 32개 또는 약 2 내지 32개의 아미노산, 2 내지 28개 또는 약 2 내지 28개의 아미노산, 2 내지 24개 또는 약 2 내지 24개의 아미노산, 2 내지 20개 또는 약 2 내지 20개의 아미노산, 2 내지 18개 또는 약 2 내지 18개의 아미노산, 2 내지 14개 또는 약 2 내지 14의 아미노산, 2 내지 12개 또는 약 2 내지 12개의 아미노산, 2 내지 10개 또는 약 2 내지 10개의 아미노산, 2 내지 8개 또는 약 2 내지 8개의 아미노산, 2 내지 6개 또는 약 2 내지 6개의 아미노산, 6 내지 65개 또는 약 6 내지 65개의 아미노산, 6 내지 60개 또는 약 6 내지 60개의 아미노산, 6 내지 56개 또는 약 6 내지 56개의 아미노산, 6 내지 52개 또는 약 6 내지 52의 아미노산, 6 내지 48개 또는 약 6 내지 48개의 아미노산, 6 내지 44개 또는 약 6 내지 44개의 아미노산, 6 내지 40개 또는 약 6 내지 40개의 아미노산, 6 내지 36개 또는 약 6 내지 36개의 아미노산, 6 내지 32개 또는 약 6 내지 32개의 아미노산, 6 내지 28개 또는 약 6 내지 28개의 아미노산, 6 내지 24개 또는 약 6 내지 24개의 아미노산, 6 내지 20개 또는 약 6 내지 20개의 아미노산, 6 내지 18개 또는 약 6 내지 18개의 아미노산, 6 내지 14개 또는 약 6 내지 14개의 아미노산, 6 내지 12개 또는 약 6 내지 12개의 아미노산, 6 내지 10개 또는 약 6 내지 10개의 아미노산, 6 내지 8개 또는 약 6 내지 8개의 아미노산, 8 내지 65개 또는 약 8 내지 65개의 아미노산, 8 내지 60개 또는 약 8 내지 60개의 아미노산, 8 내지 56개 또는 약 8 내지 56개의 아미노산, 8 내지 52개 또는 약 8 내지 52개의 아미노산, 8 내지 48개 또는 약 8 내지 48개의 아미노산, 8 내지 44개 또는 약 8 내지 44개의 아미노산, 8 내지 40개 또는 약 8 내지 40개의 아미노산, 8 내지 36개 또는 약 8 내지 36개의 아미노산, 8 내지 32개 또는 약 8 내지 32개의 아미노산, 8 내지 28개 또는 약 8 내지 28개의 아미노산, 8 내지 24개 또는 약 8 내지 24개의 아미노산, 8 내지 20개 또는 약 8 내지 20개의 아미노산, 8 내지 18개 또는 약 8 내지 18개의 아미노산, 8 내지 14개 또는 약 8 내지 14개의 아미노산, 8 내지 12개 또는 약 8 내지 12개의 아미노산, 8 내지 10개 또는 약 8 내지 10개의 아미노산, 10 내지 65개 또는 약 10 내지 65개의 아미노산, 10 내지 60개 또는 약 10 내지 60개의 아미노산, 10 내지 56개 또는 약 10 내지 56개의 아미노산, 10 내지 52개 또는 약 10 내지 52개의 아미노산, 10 내지 48개 또는 약 10 내지 48개의 아미노산, 10 내지 44개 또는 약 10 내지 44개의 아미노산, 10 내지 40개 또는 약 10 내지 40개의 아미노산, 10 내지 36개 또는 약 10 내지 36개의 아미노산, 10 내지 32개 또는 약 10 내지 32개의 아미노산, 10 내지 28개 또는 약 10 내지 28개의 아미노산, 10 내지 24개 또는 약 10 내지 24개의 아미노산, 10 내지 20개 또는 약 10 내지 20개의 아미노산, 10 내지 18개 또는 약 10 내지 18개의 아미노산, 10 내지 14개 또는 약 10 내지 14 아미노산, 10 내지 12개 또는 약 10 내지 12개의 아미노산, 12 내지 65개 또는 약 12 내지 65개의 아미노산, 12 내지 60개 또는 약 12 내지 60개의 아미노산, 12 내지 56개 또는 약 12 내지 56개의 아미노산, 12 내지 52개 또는 약 12 내지 52개의 아미노산, 12 내지 48개 또는 약 12 내지 48개의 아미노산, 12 내지 44개 또는 약 12 내지 44개의 아미노산, 12 내지 40개 또는 약 12 내지 40개의 아미노산, 12 내지 36개 또는 약 12 내지 36개의 아미노산, 12 내지 32개 또는 약 12 내지 32개의 아미노산, 12 내지 28개 또는 약 12 내지 28개의 아미노산, 12 내지 24개 또는 약 12 내지 24개의 아미노산, 12 내지 20개 또는 약 12 내지 20개의 아미노산, 12 내지 18개 또는 약 12 내지 18개의 아미노산, 12 내지 14개 또는 약 12 내지 14개의 아미노산, 14 내지 65개 또는 약 14 내지 65개의 아미노산, 14 내지 60개 또는 약 14 내지 60개의 아미노산, 14 내지 56개 또는 약 14 내지 56개의 아미노산, 14 내지 52개 또는 약 14 내지 52개의 아미노산, 14 내지 48개 또는 약 14 내지 48개의 아미노산, 14 내지 44개 또는 약 14 내지 44개의 아미노산, 14 내지 40개 또는 약 14 내지 40개의 아미노산, 14 내지 36개 또는 약 14 내지 36개의 아미노산, 14 내지 32개 또는 약 14 내지 32개의 아미노산, 14 내지 28개 또는 약 14 내지 28개의 아미노산, 14 내지 24개 또는 약 14 내지 24개의 아미노산, 14 내지 20개 또는 약 14 내지 20개의 아미노산, 14 내지 18개 또는 약 14 내지 18개의 아미노산, 18 내지 65개 또는 약 18 내지 65개의 아미노산, 18 내지 60개 또는 약 18 내지 60개의 아미노산, 18 내지 56개 또는 약 18 내지 56개의 아미노산, 18 내지 52개 또는 약 18 내지 52개의 아미노산, 18 내지 48개 또는 약 18 내지 48개의 아미노산, 18 내지 44개 또는 약 18 내지 44개의 아미노산, 18 내지 40개 또는 약 18 내지 40개의 아미노산, 18 내지 36개 또는 약 18 내지 36개의 아미노산, 18 내지 32개 또는 약 18 내지 32개의 아미노산, 18 내지 28개 또는 약 18 내지 28개의 아미노산, 18 내지 24개 또는 약 18 내지 24개의 아미노산, 18 내지 20개 또는 약 18 내지 20개의 아미노산, 20 내지 65개 또는 약 20 내지 65개의 아미노산, 20 내지 60개 또는 약 20 내지 60개의 아미노산, 20 내지 56개 또는 약 20 내지 56개의 아미노산, 20 내지 52개 또는 약 20 내지 52개의 아미노산, 20 내지 48개 또는 약 20 내지 48개의 아미노산, 20 내지 44개 또는 약 20 내지 44개의 아미노산, 20 내지 40개 또는 약 20 내지 40개의 아미노산, 20 내지 36개 또는 약 20 내지 36개의 아미노산, 20 내지 32개 또는 약 20 내지 32개의 아미노산, 20 내지 28개 또는 약 20 내지 28개의 아미노산, 20 내지 26개 또는 약 20 내지 26개의 아미노산, 20 내지 24개 또는 약 20 내지 24개의 아미노산, 24 내지 65개 또는 약 24 내지 65개의 아미노산, 24 내지 60개 또는 약 24 내지 60개의 아미노산, 24 내지 56개 또는 약 24 내지 56개의 아미노산, 24 내지 52개 또는 약 24 내지 54개의 아미노산, 24 내지 48개 또는 약 24 내지 48개의 아미노산, 24 내지 44개 또는 약 24 내지 44개의 아미노산, 24 내지 40개 또는 약 24 내지 40개의 아미노산, 24 내지 36개 또는 약 24 내지 36개의 아미노산, 24 내지 32개 또는 약 24 내지 32개의 아미노산, 24 내지 30개 또는 약 24 내지 30개의 아미노산, 24 내지 28개 또는 약 24 내지 28개의 아미노산, 28 내지 65개 또는 약 28 내지 65개의 아미노산, 28 내지 60개 또는 약 28 내지 60개의 아미노산, 28 내지 56개 또는 약 28 내지 56개의 아미노산, 28 내지 52개 또는 약 28 내지 52개의 아미노산, 28 내지 48개 또는 약 28 내지 48개의 아미노산, 28 내지 44개 또는 약 28 내지 44개의 아미노산, 28 내지 40개 또는 약 28 내지 40개의 아미노산, 28 내지 36개 또는 약 28 내지 36개의 아미노산, 28 내지 34개 또는 약 28 내지 34개의 아미노산, 28 내지 32개 또는 약 28 내지 32개의 아미노산, 32 내지 65개 또는 약 32 내지 65개의 아미노산, 32 내지 60개 또는 약 32 내지 60개의 아미노산, 32 내지 56개 또는 약 32 내지 56개의 아미노산, 32 내지 52개 또는 약 32 내지 52개의 아미노산, 32 내지 48개 또는 약 32 내지 48개의 아미노산, 32 내지 44개 또는 약 32 내지 44개의 아미노산, 32 내지 40개 또는 약 32 내지 40개의 아미노산, 32 내지 38개 또는 약 32 내지 38개의 아미노산, 32 내지 36개 또는 약 32 내지 36개의 아미노산, 36 내지 65개 또는 약 36 내지 65개의 아미노산, 36 내지 60개 또는 약 36 내지 60개의 아미노산, 36 내지 56개 또는 약 36 내지 56개의 아미노산, 36 내지 52개 또는 약 36 내지 52개의 아미노산, 36 내지 48개 또는 약 36 내지 48개의 아미노산, 36 내지 44개 또는 약 36 내지 44개의 아미노산, 36 내지 40개 또는 약 36 내지 40개의 아미노산, 40 내지 65개 또는 약 40 내지 65개의 아미노산, 40 내지 60개 또는 약 40 내지 60개의 아미노산, 40 내지 56개 또는 약 40 내지 56개의 아미노산, 40 내지 52개 또는 약 40 내지 52개의 아미노산, 40 내지 48개 또는 약 40 내지 48개의 아미노산, 40 내지 44개 또는 약 40 내지 44개의 아미노산, 44 내지 65개 또는 약 44 내지 65개의 아미노산, 44 내지 60개 또는 약 44 내지 60개의 아미노산, 44 내지 56개 또는 약 44 내지 56개의 아미노산, 44 내지 52개 또는 약 44 내지 52개의 아미노산, 44 내지 48개 또는 약 44 내지 48개의 아미노산, 48 내지 65개 또는 약 48 내지 65개의 아미노산, 48 내지 60개 또는 약 48 내지 60개의 아미노산, 48 내지 56개 또는 약 48 내지 56개의 아미노산, 48 내지 52 또는 약 48 내지 52개의 아미노산, 50 내지 65개 또는 약 50 내지 65개의 아미노산, 50 내지 60개 또는 약 50 내지 60개의 아미노산, 50 내지 56개 또는 약 50 내지 56개의 아미노산, 50 내지 52개 또는 약 50 내지 52개의 아미노산, 54 내지 65개 또는 약 54 내지 65개의 아미노산, 54 내지 60개 또는 약 54 내지 60개의 아미노산, 54 내지 56개 또는 약 54 내지 56개의 아미노산, 58 내지 65개 또는 약 58 내지 65개의 아미노산, 58 내지 60개 또는 약 58 내지 60개의 아미노산의 아미노산, 또는 60 내지 65개 또는 60 내지 65개의 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 펩티드 링커의 길이는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 또는 65개의 아미노산인 폴리펩티드다.
특정 구체예들에서, 상기 링커는 연성 펩티드 링커다. 이러한 일부 구체예들에서, 상기 링커는 1-20개 아미노산, 이를 테면, 주로 글리신으로 구성된 1-20개 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 1-20개 아미노산, 이를 테면, 주로 글리신 및 세린으로 구성된 1-20개 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 글리신 및 세린 아미노산을 함유하는 연성 펩티드 링커이며, 이를 GS-링커라고 칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 펩티드 링커에는 GS, GGS, GGGGS (서열 식별 번호: 627), GGGGGS (서열 식별 번호: 625)의 서열 또는 이의 조합들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드 링커는 서열 (GGS)n을 갖고, 이때 n은 1 ~ 10이다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드 링커는 서열 (GGGGS)n, (서열 식별 번호: 626)을 갖고, 이때 n은 1 ~ 10이다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드 링커는 서열 (GGGGGS)n (서열 식별 번호: 27)을 갖고, 이때 n은 1 ~ 6다.
표적화된 외피 단백질을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또한 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인 또는 scFv 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 인코딩하는 핵산 서열을 더 포함한다. 상기 폴리뉴클레오티드에는 상기에서 기술된 표적화된 외피 단백질들 중 임의 것을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 뉴클레오티드의 서열이 내포될 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 합성 핵산일 수 있다. 상기 제공된 폴리뉴클레오티드들중 임의 것을 함유하는 발현 벡터들이 또한 제공된다.
임의 일부 구체예들에서, 천연 또는 합성 핵산의 발현은 일반적으로 관심 유전자를 코딩하는 핵산을 프로모터에 작동 가능하게 연결하고, 이 구조체를 발현 벡터에 통합함으로써 이루어진다. 일부 구체예들에서, 벡터는 진핵생물의 복제 및 통합에 적합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 클로닝 벡터는 원하는 핵산 서열의 발현에 유용한 전사 및 해독 종결자, 개시 서열 및 프로모터를 함유한다. 임의 일부 구체예들에서, 플라스미드는 세포 안에서 발현에 적합한 프로모터를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 G 단백질 및 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인 또는 scFv를 함유하는 표적화된 외피 단백질의 발현을 제어하기 위해 작용가능하도록 연계된 적어도 하나의 프로모터를 함유한다. 상기 표적화된 외피 단백질의 발현을 위해, 각 프로모터에 적어도 하나의 모듈은 RNA 합성을 위한 시작 부위를 위치시키는 기능을 한다. 가장 잘 알려진 예가 TATA 박스인데, 일부 프로모터의 경우 TATA 박스가 없으며, 포유동물 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 유전자의 프로모터 및 SV40 유전자의 프로모터와 같이 시작 부위 자체 위에 있는 개별 요소는 시작 위치를 고정하는 데 도움이 된다.
일부 구체예들에서, 추가 프로모터 요소들, 가령, 인핸서는 전사 개시 빈도를 조절한다. 일부 구체예들에서, 비록 다수의 프로모터들이 시작 부위의 하류에 기능적 요소를 함유하는 것으로 나타났지만, 전형적으로, 추가 프로모터 요소들은 시작 부위의 상류 30-110 bp 영역에 위치한다. 일부 구체예들에서, 프로모터 요소들 간의 공간은 유연성이 있고, 이러한 요소들이 서로에 대하여 역전되어 있거나, 또는 이동될 때, 프로모터 기능은 보존된다. 일부 구체예들에서, 이를 테면, 티미딘 키나제 (tk) 프로모터에서, 상기 프로모터 요소들 간의 공간은 50bp로 벌어질 때까지 증가될 수 있지만, 이때부터 활성은 감소되기 시작한다. 일부 구체예들에서, 상기 프로모터에 따라, 개별 요소들은 공조적으로 또는 독립적으로 전사를 활성화시키는 기능을 할 수 있다.
프로모터는 코딩 세그먼트 및/또는 엑손의 상류에 위치하는 5' 비-코딩 서열을 단리함으로써 얻을 수 있는 바와 같이 유전자 또는 폴리뉴클레오티드 서열과 자연적으로 결합된 것일 수 있다. 이러한 프로모터를 "내생성(endogenous)"이라고 부를 수 있다. 유사하게, 인핸서는 해당 서열의 하류 또는 상류에 위치하는 폴리뉴클레오티드 서열과 자연적으로 결합된 것일 수 있다. 대안적으로, 코딩 폴리뉴클레오티드 세그먼트를 재조합 또는 이종 프로모터(이는 자연 환경에서 일반적으로 폴리뉴클레오티드 서열과 연관되지 않는 프로모터를 의미함)의 제어 하에 위치시킴으로써 특정 이점을 얻을 수 있다. 재조합 또는 이종 인핸서는 또한 자연 환경에서 폴리뉴클레오티드 서열과 일반적으로 연관되지 않는 인핸서를 의미한다. 이러한 프로모터 또는 인핸서는 다른 유전자의 프로모터 또는 인핸서, 임의 다른 원핵, 바이러스 또는 진핵 세포로부터 분리된 프로모터 또는 인핸서, 그리고 "자연 발생"이 아닌 프로모터 또는 인핸서들, 즉, 서로 상이한 전사 조절 영역의 서로 상이한 요소 및/또는 발현을 변경하는 돌연변이가 내포될 수 있다. 프로모터 및 인핸서의 핵산 서열을 합성적으로 생성하는 것 외에도, 서열은 본 명세서에 개시된 조성물과 관련하여 PCR을 포함하는 재조합 클로닝 및/또는 핵산 증폭 기술을 사용하여 생성될 수 있다.
일부 구체예들에서, 적합한 프로모터는 즉각 초기 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기 프로모터 서열은 이에 작동가능하도록 연계된 임의 폴리뉴클레오티드 서열의 높은 수준의 발현을 구동시킬 수 있는 강력한 구성적 프로모터 서열이다. 일부 구체예들에서, 적합한 프로모터는 연장 성장 인자-la (EF-la)이다. 일부 구체예들에서, 기타 구성적 프로모터 서열이 또한 이용될 수 있는데, 예를 들면, 원숭이 바이러스 40 (SV40) 초기(early) 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 긴 말단 반복부 (LTR) 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, Epstein-Barr 바이러스 즉각 초기 프로모터, Rous 육종 바이러스 프로모터를 포함하나 이에 국한되지 않으며, 뿐만 아니라 인간 유전자 프로모터, 이를 테면, 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 헤모글로빈 프로모터, 그리고 크레아틴 키나제 프로모터를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에서, 상기 프로모터는 유도성 프로모터다. 일부 구체예들에서, 유도성 프로모터의 사용으로 분자 스위치를 제공하는데, 이것은 발현이 바람직한 경우에, 작동가능하도록 연계된 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 켤 수 있고, 이러한 발현을 원하지 않는 경우 발현을 끌 수 있다. 일부 구체예들에서, 유도성 프로모터는 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터, 그리고 테트라사이클린 프로모터를 포함한다.
일부 구체예들에서, 외생적으로 제어된 유도성 프로모터를 이용하여 상기 G 단백질 및 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인 또는 scFv의 발현을 제어할 수 있다. 예를 들면, 방사선-유도성 프로모터, 열-유도성 프로모터 및/또는 약물-유도성 프로모터를 사용하여 예를 들어, 표적화된 영역에서 이식유전자 발현을 선택적으로 구동시킬 수 있다. 이러한 구체예들에서, 이식유전자 발현의 위치, 지속기간 및 수준은 외인성 유도원의 투여에 의해 조절될 수 있다.
일부 구체예들에서, G 단백질 및 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인 또는 scFv를 함유하는 표적화된 외피 단백질의 발현은 약물-유도성 프로모터를 이용하여 조절된다. 예를 들면, 일부 경우들에서, 프로모터, 인핸서 또는 트랜스활성화제는 Lac 오퍼레이터 서열, 테트라사이클린 오퍼레이터 서열, 갈락토스 오퍼레이터 서열, 독시사이클린 오퍼레이터 서열, 라파마이신 오퍼레이터 서열, 타목시펜 오퍼레이터 서열, 또는 호르몬 반응 오퍼레이터 서열, 또는 이들의 유사체를 포함한다. 일부 경우들에서, 상기 유도성 프로모터는 테트라사이클린 반응 요소(TRE)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 유도성 프로모터는 타목시펜 존재 하에서 유전자 발현을 활성화할 수 있는 에스트로겐 반응 요소(ERE)를 포함한다. 일부 경우들에서, TRE와 같은 약물 유도성 요소는 선택된 프로모터와 결합되어, 독시사이클린과 같은 약물의 존재 하에서 전사를 향상시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 약물-유도성 프로모터는 소분자- 유도성 프로모터이다.
제공된 폴리뉴클레오티드 중 임의 것을 변형시켜, CpG 모티프를 제거하고 및/또는 인간, 개, 고양이, 말, 양, 소 등과 같은 특정 종에서 해독을 위한 코돈을 최적화할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 인간 코돈 용도로 최적화된다 (가령, 인간 코돈-최적화된). 일부 구체예들에서, 상기 폴리뉴클레오티드는 CpG 모티프를 제거하기 위해 변형된다. 다른 구체예들에서, 상기 제공된 폴리뉴클레오티드는 CpG 모티프를 제거하기 위해 변형되고, 코돈-최적화된, 이를 테면 인간 코돈-최적화된다. 코돈 최적화 및 CpG 모티프 검출 및 변형 방법은 잘- 알려져 있다. 전형적으로, 폴리뉴클레오티드 최적화는 이식유전자 발현을 강화시키고, 이식유전자 안정성을 증가시키고, 그리고 인코드된 폴리펩티드의 아미노산 서열을 보존한다.
상기 표적화된 외피 단백질의 발현을 평가하기 위해, 세포 내로 도입될 발현 벡터는 발현 입자, 가령, 바이러스 입자의 식별 및 선택을 용이하게 하기 위해 선택 가능한 마커 유전자 또는 리포터 유전자 또는 둘 다를 함유할 수도 있다. 다른 구체예들에서, 상기 선택성 마커는 별개의 DNA 조각을 통하여 운반되고, 공동-형질감염 과정에 이용될 수 있다. 선별가능한 마커와 리포터 유전자 모두는 숙주 세포에서의 발현을 가능하게 하기 위해 적절한 조절 서열에 의해 측면에 있을 수 있다. 유용한 선택성 마커들에는 예를 들면, 항생제-저항성 유전자들, 이를 테면, neo 및 이와 유사한 것들이 포함된다.
리포터 유전자는 잠재적으로 형질감염된 세포를 확인하고, 조절 서열의 기능성을 평가하기 위해 사용된다. 쉽게 분석할 수 있는 단백질을 인코드하는 리포터 유전자는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 리포터 유전자는 수용자 유기체 또는 조직에 존재하지 않거나, 또는 발현되지 않는 유전자이며, 단백질의 발현으로 쉽게 검출 가능한 특성, 예를 들어 효소 활성으로 현시되는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자이다. 리포터 유전자의 발현은 DNA가 수용자 세포로 도입된 후 적절한 시간에 분석된다.
적합한 리포터 유전자는 루시페라제, 베타-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, 분비된 알칼리성 포스파타제 또는 녹색 형광 단백질 유전자를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다 (가령, Ui-Tei et al., 2000, FEBS Lett.479:79-82 참고).
적합한 발현 시스템은 공지되어 있고, 공지된 기술을 사용하여 제조되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 내부 삭제 구조체는 고유한 내부 제한 사이트를 사용하거나 고유하지 않은 제한 사이트의 부분 절단을 통해 생성될 수 있다. 구조체들은 높은 수준의 원하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 발현을 나타내는 세포로 형질감염될 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자의 최대 발현 수준을 나타내는 최소 5' 측면 영역을 갖는 구조체는 프로모터로써 식별된다. 이러한 프로모터 영역들은 리포터 유전자에 연계될 수 있고, 프로모터-구동된 전사를 조절하는 능력에 대하여 물질들을 평가하는데 이용될 수 있다.
CD8을 표적화하는 지질 입자들
헤니파바이러스 F 단백질 분자 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 포함하는 표적화된 지질 입자들 (가령, CD8을 표적화), 이를 테면 표적화된 바이러스성 벡터들이 또한 본원에서 제공되는데, 융합 단백질은 (i) 헤니파바이러스 외피 부착 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분, 및 (ii) 단일 도메인 항체 (sdAb) 가변 도메인 또는 scFv를 포함하고, 이때 상기 단일 도메인 항체 가변 도메인 또는 scFv는 상기 G 단백질의 C-말단 또는 상기 생물학적으로 활성 부분에 부착되며, 이때 각각은 상기 표적화된 바이러스성 벡터의 외부 표면에 노출된다. 특정 구체예들에서, 상기 제공된 표적화된 지질 입자들은 융합생성 활성을 나타내는데, 이러한 활성은 표적 세포에 결합을 수행하는 표적화된 외피 단백질에 의해 매개되며, 이들 입자는 지질 입자의 두 루멘과 표적 세포막의 병합 또는 융합을 촉진하는 데 관여하는, 상기 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분, 및 상기 F 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 함유한다. 표 7은 본 명세서의 표적화된 지질 입자들에 사용하기 위한 비-제한적인 G 단백질과 F 단백질의 예시를 제공한다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 표적화된 지질 입자 (가령, 표적화된 렌티바이러스성 벡터)는 유사한 외피 단백질에 통합되지만, 그러나 sdAb 가변 도메인, 이를 테면, 단일 쇄 가변 단편 (scFv) 이외의 대체 표적화된 모이어티에 융합하는 참조 지질 입자 (가령, 참조 렌티바이러스성 벡터)와 비교하였을 때 표적화된 외피 단백질 발현을 증가시키거나 또는 더 크게 발현시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터들은 전달, 외피 및 gag-pol 플라스미드를 사용하여 패키징 세포를 공동 형질감염시킨 후 바이러스 벡터(가령, 렌티바이러스 입자)의 허위유형화에 의해 생성된다.
일부 구체예들에서, 상기 발현은 참조 지질 입자 (가령, 참조 렌티바이러스성 벡터), 가령, 유사한 외피 단백질을 함유하나, scFv에 융합되는 참조 지질 입자와 비교하였을 때, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상에서 또는 이보다 더 큰 수준으로 증가된다. 일부 실시예들에서, 상기 발현은 참조 지질 입자 (가령, 참조 렌티바이러스성 벡터), 가령, 유사한 외피 단백질을 함유하나, scFv에 융합되는 참조 지질 입자와 비교하였을 때 1.5-배, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 15-배, 20-배, 30-배 또는 그 이상에서 또는 이보다 더 큰 수준으로 증가된다. 일부 구체예들에서, 발현은 유세포 분석법, 예를 들어, FACs에 의해 평가될 수 있다. 일부 구체예들에서, 발현은 표적화된 바이러스성 벡터 (가령, 표적화된 렌티바이러스성 벡터)의 표면 상에 표적화된 외피 단백질의 수 또는 밀도로 도시될 수 있다. 일부 구체예들에서, 발현은 표적화된 바이러스성 벡터 (가령, 표적화된 렌티바이러스성 벡터)의 표면 상에 표적화된 외피 단백질의 표면 발현의 평균 형광 강도(MFI)로 도시될 수 있다. 일부 구체예들에서, 발현은 표적 외피 단백질에 대해 표면 양성인 집단에서 지질 입자(가령, 렌티바이러스 벡터)의 퍼센트로 표시될 수 있다.
일부 구체예들에서, 표적화된 지질 입자들 (가령, 표적화된 렌티바이러스성 벡터들) 집단에서 지질 입자의 50% 또는 대략 이 정도 이상이 표적 외피 단백질에 대해 표면 양성이다. 예를 들면, 상기 집단의 바이러스성 벡터들의 55% 또는 대략 이 정도 이상, 60% 또는 대략 이 정도 이상, 65% 또는 대략 이 정도 이상, 70% 또는 대략 이 정도 이상, 또는 75% 또는 대략 이 정도 이상의 제공된 표적화된 바이러스성 벡터들 (가령, 표적화된 렌티바이러스성 벡터들) 집단이 상기 표적화된 외피 단백질에 대해 표면 양성이다.
일부 구체예들에서, 이를 테면, 형질도입에 의해 표적 세포들로 도입된 후 (가령, 형질도입된 세포들), 상기 표적화된 지질 입자들의 역가는 유사한 외피 단백질에 통합되지만, 그러나 sdAb 가변 도메인 이외의 대체 표적화 모이어티, 이를 테면 단일 쇄 가변 단편 (scFv)에 융합하는 참조 지질 입자들 (가령, 참조 렌티바이러스성 벡터)의 동일한 표적 세포들로의 역가와 비교하였을 때, 증가된다. 전형적으로, 상기 대체 표적화 모이어티는 상기 표적화된 지질 입자들의 표적화된 외피 단백질의 sdAb 가변 도메인과 동일한 표적 분자를 인지하거나 또는 이에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 역가는 참조 지질 입자 (가령, 참조 렌티바이러스성 벡터), 가령, 유사한 외피 단백질을 함유하나, scFv에 융합되는 참조 지질 입자의 역가와 비교하였을 때, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상에서 또는 이보다 더 큰 수준으로 증가된다. 일부 실시예들에서, 상기 역가는 참조 지질 입자, 가령, 참조 렌티바이러스성 벡터), 가령, 유사한 외피 단백질을 함유하나, scFv에 융합되는 참조 바이러스 벡터의 역가와 비교하였을 때 1.5-배, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배, 7-배, 8-배, 9-배, 10-배, 15-배, 20-배, 30-배 또는 그 이상에서 또는 이보다 더 큰 수준으로 증가된다. 일부 구체예들에서, 표적 세포들 (가령, 형질도입된 세포들)에서 상기 표적화된 바이러스성 벡터들의 역가는 1 x 106 보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰 형질도입 단위 (TU)/mL이다. 예를 들면, 표적 세포들 (가령, 형질도입된 세포들)에서 상기 표적화된 바이러스성 벡터들의 역가는 2 x 106 TU/mL 보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 3 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 4 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 5 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 6 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 7 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 8 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 9 x 106 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 큰, 또는 1 x 107 TU/mL보다 더 큰 또는 대략 이 수준보다 더 크다.
A. F 단백질
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 하나 또는 그 이상의 퓨소겐, 가령, 헤니파바이러스 F 단백질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 외생성 또는 과다발현된 퓨소겐을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 지질 이중층에 분포된다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 상기 표적화된 입자의 지질 이중층이 막으로의 융합을 촉진시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 막은 혈장 세포막이다.
일부 구체예들에서, 퓨소겐은 단백질-기반, 지질-기반, 및 화학물질-기반 퓨소겐을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 단백질 퓨소겐을 포함하는 제1 퓨소겐과 지질 퓨소겐 또는 화학적 퓨소겐을 포함하는 제2 퓨소겐을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 표적 세포 표면 상의 퓨소겐 결합 파트너에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 소수성 융합 펩티드 도메인을 갖는 단백질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 퓨소겐은 헤니파바이러스 F 단백질 분자 또는 생물학적으로 이의 활성 부분을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 헤니파바이러스 F 단백질은 Hendra (Hev) 바이러스 F 단백질, Nipah (NiV) 바이러스 F-단백질, Cedar (CedPV) 바이러스 F 단백질, Mojiang 바이러스 F 단백질, 박쥐 파라믹소바이러스 F 단백질, 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 분자 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 N-말단 소수성 융합 펩티드 도메인은 지질 이중층의 외측에 노출된다.
헤니파바이러스의 F 단백질은 신호 펩티드 (가령, 서열 식별 번호: 592의 아미노산 잔기들 1-26에 대응하는)를 함유하는 F0 전구물질로 인코드된다. 상기 신호 펩티드의 절단 후, 성숙 F0 (가령, 서열 식별 번호: 593)는 상기 세포 표면으로 전달되고, 그 다음 카텝신 L에 의해 세포내이입되고, 절단되어 (가령, 서열 식별 번호: 592의 아미노산 109-110 사이) 성숙 융합생성 하위단위 F1 (가령, 서열 식별 번호: 592의 아미노산 110-546에 상응하는; 서열 식별 번호: 595에서 제시된) 및 F2 (가령, 서열 식별 번호: 1의 아미노산 잔기들 27-109에 상응하는; 서열 식별 번호: 594에서 제시된)이 된다. F1과 F2 하위 단위는 이황화 결합으로 결합되어, 세포 표면으로 다시 재-순환된다. F1 하위단위는 이 F1 하위단위의 N 말단 (가령, 서열 식별 번호: 592의 아미노산 110-129에 상응하는)에 위치한 융합 펩티드 도메인을 함유하고, 여기에서 세포 막으로 삽입되어 융합을 구동시킬 수 있다. 일부 경우들에서, 융합 활성은 G가 표적 분자와 결합하여 F로부터 해리되어, 이 융합 펩티드가 노출되어 막 융합을 중재할 때까지, F 단백질과 G 단백질의 결합에 의해 차단된다.
상이한 헤니파바이러스 종들 중에서, F 단백질의 서열과 활성은 고도로 보존되어 있다. 예를 들면, NiV와 HeV 바이러스의 F 단백질은 89%의 아미노산 서열 동일성을 공유한다. 추가로, 일부 경우들에서, 헤니파바이러스 F 단백질은 융합을 유발하기 위해 다른 종의 G 단백질과의 호환성을 나타낸다 (Brandel-Tretheway et al.Journal of Virology. 2019. 93(13):e00577-19). 제공된 표적화된 지질 입자의 일부 측면들에서, 상기 F 단백질은 상기 G 단백질에 이질성이며, 가령, F 단백질과 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분들은 상이한 헤니파바이러스 종들로부터 유래된다. 예를 들면, 상기 F 단백질은 Hendra 바이러스로부터, 그리고 상기 G 단백질은 Nipah 바이러스로부터 유래된다. 다른 측면들에서, 상기 F 단백질은 상이한 헤니파바이러스 종의 F 단백질 영역을 함유하는 키메라 F 단백질일 수 있다. 일부 구체예들에서, 헤니파바이러스의 한 종에서 다른 종으로 F 단백질의 아미노산 잔기 영역을 전환하면 아미노산 삽입을 포함하는 종들의 G 단백질과 융합될 수 있다. (Brandel-Tretheway et al.2019). 일부 경우들에서, 키메라 F 단백질은 헤니파바이러스 한 가지 종의 세포외 도메인과 다른 종의 헤니파바이러스의 막관통 및/또는 세포질 도메인을 함유한다. 예를 들면, 상기 F 단백질은 Hendra 바이러스의 세포외 도메인과 Nipah 바이러스의 막경유/세포질 도메인을 함유할 수 있다. 본원에 개시된 F 단백질 서열은 N-말단 신호 서열이 내포된 발현된 서열로 주로 개시된다. 이러한 N-말단 신호 서열은 일반적으로 해독과 동시에, 또는 해독-후에 절단되고, 따라서 본 명세서에 개시된 모든 F 단백질 서열에 대한 성숙한 단백질 서열은 또한 N-말단 신호 서열이 결여된 것으로 고려된다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 서열 식별 번호: 592, 593, 608, 614-616, 또는 641-644 중 임의 하나에서 제시된 서열에 의해 인코드된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드되거나, 또는 서열 식별 번호: 592, 593, 608, 614-616, 또는 641-644에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 동일한 서열을 갖는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 특정 구체예들에서, 상기 F 단백질 또는 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 헤니파바이러스 G 단백질, 이를 테면, 본원에서 제시된 G 단백질과 함께 융합생성 활성을 유지한다. 융합생성 활성에는 헤니파바이러스 G 단백질과 결합하여 두 개의 막 루멘의 융합을 촉진하거나 촉진하는 F 단백질의 활성이 내포되는데, 이를 테면, 표적 지질 입자의 루멘은 지질 이중층에 헤니파바이러스 F 및 G 단백질이 매립되고, 표적 세포의 세포질은 가령, 표적 외피 단백질에 의해 인식되거나 결합되는 표면 수용체 또는 분자를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 및 G 단백질은 동일한 헤니파바이러스 종 (가령, NiV-G 및 NiV-F)으로부터 유래된다. 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 및 G 단백질은 상이한 헤니파바이러스 종 (가령, NiV-G 및 HeV-F)으로부터 유래된다. 특정 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 활성 부분의 F 단백질은 카텝신 L에 의해 절단가능한 절단 부위 (가령, 서열 식별 번호: 592의 아미노산 109-110 사이의 절단 부위에 상응하는)를 유지한다.
특정 구체예들에서, 상기 F 단백질은 서열 식별 번호: 592, 서열 식별 번호: 593, 서열 식별 번호: 608, 서열 식별 번호: 614, 서열 식별 번호: 615, 서열 식별 번호: 616, 서열 식별 번호: 641, 서열 식별 번호: 642, 서열 식별 번호: 643, 또는 서열 식별 번호: 644에서 제시된 아미노산 서열을 갖거나, 또는 융합생성 활성을 유지하는 기능적으로 이의 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 기능적으로 활성 변이체는 서열 식별 번호: 592, 서열 식별 번호: 593, 서열 식별 번호: 608, 서열 식별 번호: 614, 서열 식별 번호: 615, 서열 식별 번호: 616, 서열 식별 번호: 641, 서열 식별 번호: 642, 서열 식별 번호: 643, 또는 서열 식별 번호: 644에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 헤니파바이러스 G 단백질 (가령, NiV-G 또는 HeV-G)과 함께 융합생성 활성을 유지한다. 일부 구체예들에서, 상기 생물학적으로 활성 부분은 서열 식별 번호: 592, 서열 식별 번호: 593, 서열 식별 번호: 608, 서열 식별 번호: 614, 서열 식별 번호: 615, 서열 식별 번호: 616, 서열 식별 번호: 641, 서열 식별 번호: 642, 서열 식별 번호: 643, 또는 서열 식별 번호: 644에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 헤니파바이러스 G 단백질 (가령, NiV-G 또는 HeV-G)과 함께 융합생성 활성을 유지한다.
융합생성 활성 유지에 대한 참조에는 상기 상응하는 야생형 F 단백질, 이를 테면, 서열 식별 번호: 592, 서열 식별 번호: 593, 서열 식별 번호: 608, 서열 식별 번호: 614, 서열 식별 번호: 615, 서열 식별 번호: 616, 서열 식별 번호: 641, 서열 식별 번호: 642, 서열 식별 번호: 643, 또는 서열 식별 번호: 644의 결합 수준 또는 정도의 10% 또는 대략 이 수준에서 150% 또는 대략 이수준 또는 그 이상의 활성 (헤니파바이러스 G 단백질과 함께), 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 10%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 15%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 20%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 25%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 30%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 35%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 40%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 45%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 50%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 f 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 55%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 60%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 65%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 70%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 75%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 80%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 85%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 90%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 95%, 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 100%, 또는 이를 테면 상기 상응하는 야생형 F 단백질의 융합생성 활성의 적어도 또는 적어도 대략 120%가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이, 이를 테면 하나 또는 그 이상의 아미노산 삽입, 치환, 치환, 또는 절두를 함유하는 기능적으로 활성 단편 또는 생물학적으로 활성 부분인 돌연변이체 F 단백질이다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 F 단백질 참조 서열과 비교하였을 때, 아미노산의 삽입, 치환, 치환, 또는 절두와 관련된다. 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 참조 서열은 F 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분의 야생형 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 야생형 Hendra (Hev) 바이러스 F 단백질, Nipah (NiV) 바이러스 F-단백질, Cedar (CedPV) 바이러스 F 단백질, Mojiang 바이러스 F 단백질, 또는 박쥐 파라믹소바이러스 F 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 야생형 F 단백질은 서열 식별 번호: 592, 593, 608, 614-616, 또는 641-644 중 임의 하나를 인코드하는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드된다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질은 N-말단으로 및/또는 C-말단으로 절두된 단편인 야생형 F 단백질의 생물학적으로 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질 또는 이의 야생형 F 단백질의 상기 생물학적으로 활성 부분은 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 형질도입 효율을 개선시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 돌연변이는 융합생성 능력을 증가시킬 수 있다. 예시적인 돌연변이에는 가령, Khetawat and Broder 2010 Virology Journal 7:312; Witting et al.2013 Gene Therapy 20:997-1005; 공개된 국제; 특허 출원 번호 WO/2013/148327에서 기술된 것들이 내포되며, 이를 참고한다.
일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질은 상기 야생형 F 단백질의 C-말단 또는 이 부근에서 최대 20개 연속 아미노산 잔기들이 절두되어 결여된 생물학적 활성 부분, 이를 테면, 서열 식별 번호: 592, 593, 608, 또는 614-616 중 임의 하나에서 제시된 F 단백질을 인코드하는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드된 야생형 F 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질은 상기 야생형 F 단백질의 C-말단에서 최대 19개 연속 아미노산, 이를 테면, 최대 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 연속 아미노산(들)이 절두되어 결여된다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 또는 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 F1 하위단위 또는 융합생성된 이의 일부분을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 F1 하위단위는 F0 전구물질이 단백질분해적으로 절단된 일부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 F0 전구물질은 비활성이다. 일부 구체예들에서, 상기 F0 전구물질의 절단으로 이황화결합-연계된 F1+F2 이종이량체가 형성된다. 일부 구체예들에서, 상기 절단으로 상기 융합 펩티드가 노출되어, 성숙 F 단백질이 생성된다. 일부 구체예들에서, 상기 절단은 단일 염기성 잔기에서 또는 이 주변에서 일어난다. 일부 구체예들에서, 상기 절단은 NiV-F 단백질의 아르기닌 109에서 일어난다. 일부 구체예들에서, 절단은 Hendra 바이러스 F 단백질의 리신 109에서 일어난다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 야생형 Nipah 바이러스 F (NiV-F) 단백질이거나 또는 기능적으로 활성 변이체이거나 또는 이의 생물학적으로 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 F0 전구물질은 서열 식별 번호: 592에서 제시된 서열을 인코드하는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드된다. 상기 인코딩 핵산은 서열 MVVILDKRCY CNLLILILMI SECSVG (서열 식별 번호: 624) 또는 또다른 신호 펩티드 서열을 갖는 신호 펩티드 서열을 인코드할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 서열 식별 번호: 593에서 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시예들에서, 상기 F 단백질은 서열 식별 번호: 595에서 제시된 서열을 포함하는 F1 하위단위와 서열 식별 번호: 594에서 제시된 서열을 포함하는 F2 하위단위로 절단된다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 서열 식별 번호: 592에서 제시된 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드된 NiV-F 단백질이거나, 또는 서열 식별 번호: 592에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 기능적 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 일부 구체예들에서, NiV-F-단백질은 서열 식별 번호: 593에서 제시된 서열을 갖거나, 또는 서열 식별 번호: 593에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89%, 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 기능적 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분이다. 특정 구체예들에서, 상기 F 단백질 또는 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 카텝신 L (가령, 서열 식별 번호: 592의 아미노산 109-110 사이의 절단 부위에 상응하는)에 의해 절단되는 절단 부위를 유지한다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 또는 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에는 서열 식별 번호: 595에서 제시된 서열을 갖는, 또는 서열 식별 번호: 595에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89% 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 F1 하위단위가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질 또는 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에는 서열 식별 번호: 594에서 제시된 서열을 갖는, 또는 서열 식별 번호: 594에 대해 적어도 또는 대략 80%, 적어도 또는 대략 81%, 적어도 또는 대략 82%, 적어도 또는 대략 83%, 적어도 또는 대략 84%, 적어도 또는 대략 85%, 적어도 또는 대략 86%, 적어도 또는 대략 87%, 적어도 또는 대략 88%, 적어도 또는 대략 89% 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 F2 하위단위가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 상기 야생형 NiV-F 단백질 (가령, 서열 식별 번호: 593에서 제시된)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 최대 20개 연속 아미노산 잔기들이 절두되어 결여된 생물학적으로 이의 활성 부분인 돌연변이체 NiV-F 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 596에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 596에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질은 서열 식별 번호: 597에서 제시된 서열을 갖는 F1 단백질을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 F 단백질은 서열 식별 번호: 597에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 상기 야생형 NiV-F 단백질 (서열 식별 번호: 593)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 20개 아미노산 절두; 그리고 N-연계된 당화 부위 상에서 점 돌연변이를 포함하는 생물학적으로 이의 활성 부분인 돌연변이체 NiV-F 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 598에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 돌연변이체 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 598에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 F 단백질은 상기 야생형 NiV-F 단백질 (서열 식별 번호: 593)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 22개 아미노산 절두를 포함하는 생물학적으로 이의 활성 부분인 돌연변이체 NiV-F 단백질이다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 599에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 599에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 1092에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 1092에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 1093에서 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 1093에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다. 특정 구체예들에서, 상기 변이체 F 단백질은 서열 식별 번호: 613에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 돌연변이체 Niv-F 단백질이다. 일부 구체예들에서, NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 613에 대해 적어도 또는 대략 90%, 적어도 또는 대략 91%, 적어도 또는 대략 92%, 적어도 또는 대략 93%, 적어도 또는 대략 94%, 적어도 또는 대략 95%, 적어도 또는 대략 96%, 적어도 또는 대략 97%, 적어도 또는 대략 98%, 또는 적어도 또는 대략 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 보유한다.
B. 지질 이중층
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자에는 루멘 또는 공동을 에워싸는 양친매성 지질의 자연적으로 유래된 이중층이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 최외층 표면으로써 지질 이중층을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층은 루멘을 에워싼다. 일부 구체예들에서, 상기 루멘은 수성이다. 일부 구체예들에서, 상기 루멘은 지질 이중층 내부의 친수성 헤드 그룹과 접촉한다. 일부 구체예들에서, 상기 루멘은 시토졸이다. 일부 구체예들에서, 상기 시토졸은 원천 세포에 존재하는 세포 구성 요소들을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 시토졸은 원천 세포에 존재하는 세포 구성 요소들을 함유하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 루멘은 공동이다. 일부 구체예들에서, 상기 공동은 수성 환경을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 공동은 수성 환경을 함유하지 않는다.
일부 측면들에서, 상기 지질 이중층은 지질-함유 입자를 생성하는 과정 동안 원천 세포로부터 유래된다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층에는 지질 이중층이 생성되는 세포의 막 성분들, 예를 들어 인지질, 막 단백질 등이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층에는 지질 이중층이 생성되는 세포에서 발견되는 성분들, 가령, 용질, 단백질, 핵산 등등이 내포되지만, 세포의 모든 성분들이 내포되지는 않고, 가령, 핵은 없다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층은 엑소좀-유사한 것으로 간주된다. 상기 지질 입자는 크기가 다양할 수 있으며, 어떤 경우에는 30 ~ 300nm, 예를 들어, 30 ~ 150nm, 40 ~ 100nm 범위의 직경을 가질 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층은 바이러스성 외피다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 외피는 원천 세포로부터 획득된다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 외피는 원천 세포 원형질 막의 바이러스 캡시드에 의해 얻어진다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층은 숙주 세포의 혈장 막 이외의 막으로부터 얻어진다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 외피 지질 이중층은 바이러스성 당단백질을 비롯한 바이러스성 단백질과 매립된다.
다른 측면들에서, 상기 지질 이중층에는 합성 지질 복합체가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 합성 지질 복합체는 리포좀이다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 입자는 인지질 이중층 막과 내부 수성 매질을 특징으로 하는 소포 구조다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층은 수성 매질로 분리된 다중 지질층을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 지질 이중층은 과량의 수용액에 현탁될 때, 자발적으로 형성된다. 일부 실시예들에서, 상기 지질 성분들은 닫힌 구조가 형성되기 전, 자가-재배열을 거쳐 지질 이중층 사이에 물과 용해된 용질을 가두어 둔다.
일부 구체예들에서, 표적화된 외피 단백질 및 퓨소겐, 이를 테면, 원천 세포에 비해 외인성이거나 과다발현되는 본원에서 기술된 임의 것들은 지질 이중층에 배치된다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 몇가지 상이한 유형의 지질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 지질은 양친매성 지질이다. 일부 구체예들에서, 상기 양친매성 지질은 인지질이다. 일부 구체예들에서, 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 지질은 포스포콜린 및 포스포이노시톨과 같은 인지질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 지질은 DMPC, DOPC, 및 DSPC를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 이중층은 동일하거나 다른 유형의 하나 이상의 지질로 구성될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 원천 세포는 CHO 세포, BHK 세포, MDCK 세포, C3H 10T1/2 세포, FLY 세포, Psi-2 세포, BOSC 23 세포, PA317 세포, WEHI 세포, COS 세포, BSC 1 세포, BSC 40 세포, BMT 10 세포, VERO 세포, W138 세포, MRC5 세포, A549 세포, HT1080 세포, 293 세포, 293T 세포, B-50 세포, 3T3 세포, NIH3T3 세포, HepG2 세포, Saos-2 세포, Huh7 세포, HeLa 세포, W163 세포, 211 세포, 및 211A 세포들로 부터 선택된 세포를 포함한다.
C. 외생성 작용제
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 추가로 상기 원천 세포에 대해 외생성인 작용제 (본원에서는 "운반짐(cargo)" 또는 "페이로드(payload)"로도 불림)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 소 분자, 단백질, 또는 핵산 (가령, DNA, 염색체 (가령, 인간 인위적 염색체), RNA, 가령, mRNA 또는 miRNA)이다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 시토졸 단백질을 인코드한다. 일부 구체예들에서 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 막 단백질을 포함하거나, 또는 인코드한다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 치료요법적 작용제를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 치료요법적 작용제는 단백질, 가령, 효소, 막경유 단백질, 수용체, 항체; 핵산, 가령, DNA, 염색체 (가령, 인간 인위적 염색체), RNA, mRNA, siRNA, miRNA; 또는 소 분자 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 적어도 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1,000, 2,000, 5,000, 10,000, 20,000, 50,000, 100,000, 200,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000, 100,000,000, 500,000,000, 또는 1,000,000,000개 복사본 또는 이를 넘지 않는 복사본으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 가령, 상기 원천 세포, 가령, siRNA 또는 유전자 편집 효소를 갖는 포유류 원천 세포의 처리로 인하여, 가령, 하나 또는 그 이상의 내생성 분자, 가령, 단백질 또는 핵산 (가령, 일부 구체예들에서, 상기 원천 세포에 대해 내생성이며, 그리고 일부 구체예들에서, 상기 표적 세포에 대해 내생성이며)의 수준이 증가되거나 또는 감소된 수준을 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 내생성 분자는 적어도 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1,000, 2,000, 5,000, 10,000, 20,000, 50,000, 100,000, 200,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000, 100,000,000, 500,000,000, 또는 1,000,000,000개 복사본 또는 이를 넘지 않는 복사본으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 상기 내생성 분자 (가령, RNA 또는 단백질)는 상기 원천 세포에서 이의 농도보다 더 높은, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 500, 103, 5.0 x 103, 104, 5.0 x 104, 105, 5.0 x 105, 106, 5.0 x 106, 1.0 x 107, 5.0 x 107, 또는 1.0 x 108 농도로 존재한다. 일부 구체예들에서, 상기 내생성 분자 (가령, RNA 또는 단백질)는 상기 원천 세포에서 이의 농도보다 더 낮은, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 500, 103, 5.0 x 103, 104, 5.0 x 104, 105, 5.0 x 105, 106, 5.0 x 106, 1.0 x 107, 5.0 x 107, 또는 1.0 x 108 농도로 존재한다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자 (가령, 표적화된 바이러스성 벡터)는 표적화된 지질 입자를 구성하는 운반짐 (가령, 치료요법적 작용제, 가령, 외생성 치료요법적 작용제)의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 표적 세포로 전달한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적 세포(들)과 융합된 상기 표적화된 지질 입자는 상기 표적 세포(들)과 융합된 표적화된 지질 입자를 구성하는 운반짐 (가령, 치료요법적 작용제, 가령, 외생성 치료요법적 작용제)의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 표적 세포로 전달한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자 조성물은 표적화된 지질 입자 조성물을 구성하는 상기 운반짐 (가령, 치료요법적 작용제, 가령, 외생성 치료요법적 작용제)의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 표적 조직으로 전달한다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 상기 표적화된 지질 입자가 유래된 세포에서 자연상태에서 발현되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 상기 바이러스성 벡터가 유래된 세포에서 자연상태에서 발현된다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 상기 바이러스성 벡터가 유래된 세포로부터 발현 (가령, 형질감염, 형질도입, 또는 전기천공을 통하여 도입된 DNA 또는 mRNA로부터 발현)을 통하여 상기 표적화된 지질 입자 내로 로딩된다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 게놈에 통합된 DNA로부터 발현되거나 또는 에피소솜적으로 유지된다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐의 발현은 구성적이다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐의 발현은 유도된다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐의 발현은 상기 표적화된 지질 입자의 생성 직전에 유도된다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐의 발현은 상기 퓨소겐의 발현으로써 동일한 시점에 유도된다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 상기 바이러스성 벡터 자체로 또는 상기 바이러스성 벡터가 유래된 세포로 전기 천공을 통하여 바이러스 벡터에 로딩된다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 상기 바이러스성 벡터 자체로 또는 상기 바이러스성 벡터가 유래된 세포로 형질감염 (가령, 상이 운반짐을 인코딩하는 DNA 또는 mRNA)을 통하여 바이러스 벡터에 로딩된다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 하나 또는 그 이상의 핵산 서열, 하나 또는 그 이상의 폴리펩티드, 핵산 서열 및/또는 폴리펩티드의 조합, 하나 또는 그 이상의 소기관(organelles), 및 이의 임의 조합이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 하나 또는 그 이상의 세포성 성분들이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 하나 또는 그 이상의 시토졸 성분들 및/또는 핵 성분들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 핵산, 가령, DNA, nDNA (핵 DNA), mtDNA (미토콘드리아 DNA), 단백질 코딩 DNA, 유전자, 오페론, 염색체, 게놈, 트랜스포존, 레트로트랜스포존, 바이러스성 게놈, 인트론, 엑손, 변형된 DNA, mRNA (메신져 RNA), tRNA (전달 RNA), 변형된 RNA, microRNA, siRNA (작은 간섭 RNA), tmRNA (전달 메신져 RNA), rRNA (리보솜 RNA), mtRNA (미토콘드리아 RNA), snRNA (작은 핵 RNA), 작은 핵인 RNA (snoRNA), SmY RNA (mRNA 트란스-스플라이싱 RNA), gRNA (가이드 RNA), TERC (텔로메라제 RNA 성분), aRNA (안티센스 RNA), 시스-NAT (시스-천연 안티센스 전사체), CRISPR RNA (crRNA), IncRNA (긴 넌코딩 RNA), piRNA (piwi-상호작용 RNA), shRNA (짧은 헤어핀 RNA), tasiRNA (트랜스-작용 siRNA), eRNA (인핸서 RNA), 위성 RNA, pcRNA (단백질 코딩 RNA), dsRNA (이중 가닥으로 된 RNA), RNAi (간섭 RNA), circRNA (원형 RNA), 재-프로그래밍 RNAs, 압타머, 및 이의 임의 조합들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 핵산은 야생형 핵산이다. 일부 구체예들에서, 상기 핵산은 돌연변이체 핵산이다. 일부 구체예들에서 상기 핵산은 다중 핵산 서열의 융합 또는 키메라다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 핵산이 내포된다. 예를 들면, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 내생성 단백질의 발현을 강화시키는 RNA, 또는 내생성 단백질의 단백질 발현을 억제시키는 siRNA 또는 miRNA를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 내생성 단백질은 상기 표적 세포들에서 구조 또는 기능을 조절할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 운반짐에는 상기 표적 세포들의 구조 또는 기능을 조절하는 조작된 단백질을 코딩하는 핵산이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐은 표적 세포들의 구조나 기능을 조절하는 전사 활성화 인자를 표적으로 삼는 핵산이다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 폴리펩티드, 가령, 효소, 구조적 폴리펩티드, 신호전달 폴리펩티드, 조절 폴리펩티드, 운반 폴리펩티드, 센서 폴리펩티드, 운동 폴리펩티드, 방어 폴리펩티드, 저장 폴리펩티드, 전사 인자, 항체들, 사이토킨, 호르몬, 이화작용 폴리펩티드, 동화작용 폴리펩티드, 단백질분해성 폴리펩티드, 대사성 폴리펩티드, 키나제, 전이효소, 가수분해효소, 리아제, 이성질체 효소, 리가아제, 효소 조절물질 폴리펩티드, 단백질 결합 폴리펩티드, 지질 결합 폴리펩티드, 막 융합 폴리펩티드, 세포 분화 폴리펩티드, 후생적 폴리펩티드, 세포 사멸 폴리펩티드, 핵 운반 폴리펩티드, 핵산 결합 폴리펩티드, 재-프로그래밍 폴리펩티드, DNA 편집 폴리펩티드, DNA 복구 폴리펩티드, DNA 재조합 폴리펩티드, 트랜스포아제 폴리펩티드, DNA 통합 폴리펩티드, 표적화된 엔도뉴클레아제 (가령, 아연-핑거 뉴클레아제, 전사-작용물질-유사 뉴클레아제 (TALENs), cas9 및 이의 동소체), 재조합효소, 및 이의 임의 조합이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 단백질은 분해를 위해 세포 내 단백질을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서 상기 단백질은 단백질을 프로테아좀에 국소화시킴으로써, 분해를 위해 세포 내 단백질을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, 상기 단백질은 야생형 단백질이다. 일부 구체예들에서, 상기 단백질은 돌연변이체 단백질이다. 일부 구체예들에서 상기 단백질은 융합 또는 키메라 단백질이다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 소 분자, 가령, 이온 (가령, Ca2+, C1-, Fe2+), 탄수화물, 지질, 활성 산소종, 활성 질소종, 이소프레노이드, 신호 분자, 헴, 폴리펩티드 보조인자, 전자 수용 화합물, 전자 공여 화합물, 대사산물, 리간드, 및 이의 임의 조합이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 소 분자는 세포의 표적과 상호작용하는 의약품이다. 일부 구체예들에서, 상기 소 분자는 분해를 위해 세포 내 단백질을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, 상기 소 분자는 단백질을 프로테아좀에 국소화시킴으로써, 분해를 위해 세포 내 단백질을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, 상기 소 분자는 단백질 분해 표적화 키메라 분자 (PROTAC)다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 단백질, 핵산 또는 대사산물의 혼합물, 예를 들어 다중 폴리펩티드, 다중 핵산, 다중 소분자를 포함하고; 핵산, 폴리펩티드 및 소분자의 조합; 리보핵단백질 복합체 (가령, Cas9-gRNA 복합체); 다중 전사 인자, 다중 후성유전적 인자들, 리프로그래밍 요인 (가령, Oct4, Sox2, cMyc, 및 Klf4); 다중 조절 RNAs; 그리고 이의 임의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제 또는 운반짐에는 하나 또는 그 이상의 소기관(organelles), 가령, 연골체, 미토콘드리아, 리소좀, 핵, 세포막, 세포질, 소포체, 리보솜, 액포, 엔도솜, 스플라이소솜, 중합효소, 캡시드, 첨체, 자가포식소체, 중심소체, 글리코솜, 글리옥시솜, 수소소체, 멜라노솜, 미토솜, 근원섬유, 자포낭, 퍼옥시솜, 프로테아좀, 소포, 스트레스 과립, 소기관 네트워크, 및 이의 임의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 치료요법적 작용제 또는 진단용 작용제를 인코드한다. 일부 구체예들에서, 상기 치료요법적 작용제는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T-세포 수용체 (TCR)이다. 일부 구체예들에서, CAR은 CD19, CD20, CD22, 또는 BCMA로부터 선택된 종양 항원을 표적으로 한다. 또다른 구체예에서, CAR은 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄 (가령, CD3 제타)의 세포내 신호전달 도메인을 포함하도록 조작된다. 바람직한 구체예에서, 상기 세포내 도메인은 CD137 (4-1BB) 신호전달 도메인, CD28 신호전달 도메인, 및 CD3제타 신호전달 도메인으로부터 선택된다.
D. 바이러스로부터 유래된 표적 지질 입자를 생성하는 방법
레트로바이러스 또는 렌티바이러스로부터 유래된 것을 포함하는 바이러스 입자 또는 바이러스 유사 입자와 같은 바이러스로부터 유래된 표적화된 지질 입자가 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 양친매성 지질의 표적화된 지질 입자의 이중층은 바이러스성 외피이거나 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 양친매성 지질의 표적화된 지질 입자의 양친매성 지질은 생산자 세포로부터 유래된 지질이거나 또는 지질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 외피는 퓨소겐, 가령, 상기 바이러스에 내생성인 퓨소겐 또는 허위유형 퓨소겐을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자들의 루멘 또는 공동은 바이러스성 핵산, 가령, 레트로바이러스성 핵산, 가령, 렌티바이러스성 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 핵산은 바이러스성 게놈일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 가령, 이의 공동 또는 루멘 내 하나 또는 그 이상의 바이러스성 비-구조적 단백질을 추가 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자들은 바이러스-유사 입자 (VLP)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 VLP는 외피를 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 VLP는 외피를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 입자 또는 바이러스-유사 입자, 이를 테면, 레트로바이러스 또는 레트로바이러스-유사 입자는 Gag 폴리프로테인, 중합효소 (가령, Pol), 인테그라제 (IN, 가령, 기능적 또는 비-기능적 변이체), 프로테아제 (PR), 및 퓨소겐 중 하나 또는 그 이상을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 추가로 Rev를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 단백질 중 하나 또는 그 이상은 상기 레트로바이러스성 게놈 내에서 인코드되며, 일부 구체예들에서, 전술한 단백질 하나 또는 그 이상은 가령, 헬퍼 세포, 헬퍼 바이러스, 또는 헬퍼 플라스미드에 의해 트란스로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자 핵산 (가령, 레트로바이러스성 핵산)은 다음 핵산 서열들중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 5' LTR (가령, U5를 포함하고, 기능성 U3 도메인이 없음), Psi 패키징 요소(Psi), 중앙 폴리퓨린 관(cPPT) 페이로드 유전자에 작동 가능하게 연계된 프로모터, 페이로드 유전자(선택적으로 오픈 리딩 프레임 앞에 인트론을 포함함), 폴리 A 꼬리 서열, WPRE 및 3' LTR(가령, U5를 포함하고, 기능성 U3가 없음). 일부 구체예들에서 상기 표적화된 지질 입자 핵산은 추가로 하나 또는 그 이상의 절연체 요소들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 인지 부위는 폴리 A 꼬리 서열과 WPRE 사이에 위치한다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 캡시드로 자가-어셈블리되는 바이러스 단백질에 의해 형성된 초-분자 복합체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 바이러스성 캡시드로부터 유래된 바이러스성 입자 또는 바이러스-유사 입자다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 바이러스성 뉴클레오캡시드로부터 유래된 바이러스성 입자 또는 바이러스-유사 입자다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 핵산 패키징 속성을 유지하는 뉴클레오캡시드-유래된 단백질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 입자들 또는 바이러스-유사 입자들은 오로지 바이러스성 구조적 당단백질만을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 바이러스성 게놈을 함유하지 않는다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 발현 과정 동안 숙주 세포로부터 핵산을 패키징한다. 일부 구체예들에서, 상기 핵산은 바이러스 복제와 관련된 어떠한 유전자도 인코드하지 않는다. 특정 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 바이러스-유사 입자, 가령, 레트로바이러스-유사 입자 이를 테면, 렌티바이러스-유사 입자로써, 즉, 복제 결함이다.
일부 경우들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 형태학적으로 야생형 감염성 바이러스와 구별할 수 없는 바이러스 입자다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 입자는 전체 바이러스 프로테옴을 항원으로 제시한다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 입자는 바이러스 프로테옴의 일부분만을 항원으로 제시한다.
일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 입자 또는 바이러스-유사 입자는 파라믹소비리데 과(family) 내 바이러스로부터 단백질 (가령, 외피 단백질)을 이용하여 생성된다. 일부 구체예들에서, 파라믹소비리데과(family)는 헤니파바이러스 속(genus) 내의 구성원들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 헤니파바이러스는 Hendra (HeV) 또는 Nipah (NiV) 바이러스이거나, 또는 이를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 바이러스성 입자들 또는 바이러스-유사 입자들은 표적화된 외피 단백질과 퓨소겐을 통합시킨다.
일부 구체예들에서, 바이러스성 입자들 또는 바이러스-유사 입자들은 박테리아, 포유류 세포주, 곤충 세포주, 효모 및 식물 세포를 비롯한 다중 세포 배양 시스템에서 생산될 수 있다.
이용될 수 있는 적합한 세포주에는 예를 들면, CHO 세포, BHK 세포, MDCK 세포, C3H 10T1/2 세포, FLY 세포, Psi-2 세포, BOSC 23 세포, PA317 세포, WEHI 세포, COS 세포, BSC 1 세포, BSC 40 세포, BMT 10 세포, VERO 세포, W138 세포, MRC5 세포, A549 세포, HT1080 세포, 293 세포, 293T 세포, B-50 세포, 3T3 세포, NIH3T3 세포, HepG2 세포, Saos-2 세포, Huh7 세포, HeLa 세포, W163 세포, 211 세포, 211A 세포, 및 cyno 그리고 마카카 네메스트리나(Macaca nemestrina) 세포주들이 내포된다. 구체예들에서, 상기 패키징 세포들은 293 세포, 293T 세포, 또는 A549 세포들이다.
일부 구체예들에서, 원천 세포주에는 생산자 세포주와 패키징 신호를 포함하는 전달 벡터 구성물로 구성된 재조합 레트로바이러스 입자를 생산할 수 있는 세포주가 내포된다. 바이러스 스톡 솔루션을 준비하는 방법이 가령, Y.Soneoka et al.(1995) Nucl.Acids Res.23:628-633, 및 N.R.Landau et al.(1992) J.Virol.66:5110-5113에서 설명되어 있고, 이는 본원의 참조에 편입되어 있다.
일부 구체예들에서, 바이러스 입자 또는 바이러스 유사 입자의 어셈블리는 바이러스 게놈 내의 고유한 캡시드화 서열(가령, 줄기-루프 구조를 갖는 UTR)에 코어 단백질이 결합함으로써 시작된다. 일부 구체예들에서, 코어와 캡슐화 순서의 상호작용은 올리고머화를 촉진시킨다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 바이러스 RNA가 없거나 부족한 서열을 포함하는 바이러스-유사 입자다. 일부 구체예들에서, 이러한 입자는 서열에서 바이러스 RNA를 제거하거나 또는 제거한 결과일 수 있다. 일부 구체예들에서, 이는 Gag의 내인성 패키징 신호 결합 부위를 사용하여 달성할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 내생성 패키징 신호 결합 부위는 Pol 상에 있다. 일부 구체예들에서, 전달될 RNA에는 동족 패키징 신호를 함유한다. 일부 구체예들에서, 전달될 RNA에 위치한 이종 결합 도메인(Gag에 이종임) 및 Gag 또는 Pol에 위치한 동족 결합 부위를 사용하여 전달될 RNA의 패키징을 보장할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 이종 서열은 비-바이러스성이거나 또는 바이러스성일 수 있으며, 이 경우 동일한 바이러스 또는 상이한 바이러스로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터 입자들은 치료용 RNA전달에 사용될 수 있으며, 이 경우 기능성 통합효소 및/또는 역전사효소가 필요하지 않다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터 입자들은 관심대상의 치료요법적 유전자 전달에 사용될 수도 있으며, 이 경우 일반적으로 Pol이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 레트로바이러스성 핵산은 다음중 하나 또는 그 이상 (가령, 이들 모두)를 포함한다: 5' 프로모터 (가령, 전체 패키징된 RNA의 발현 제어를 위해), 5' LTR (가령, R (폴리아데닐화 꼬리 신호) 및/또는 프라이머 활성화 신호가 내포된 U5를 포함), 프라이머 결합 부위, Psi 패키징 신호, 핵 추출을 위한 RRE 요소, 대조군 이식유전자 발현을 제어하기 위해 이식유전자의 바로 상류 프로모터, 이식유전자 (또는 기타 외생성 작용제 요소), 폴리퓨린 트랙, 및 3' LTR (가령, 돌연변이된 U3, R, 및 U5가 내포됨). 일부 구체예들에서, 상기 레트로바이러스성 핵산은 cPPT, WPRE, 및/또는 절연체 요소 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함한다.
레트로바이러스는 일반적으로 게놈 RNA를 선형 이중- 가닥 DNA 사본으로 역전사하여 복제한 다음, 이의 게놈 DNA를 숙주 게놈에 공유적으로 통합시킨다. 특정 구체예들에 사용하기에 적합한 예시적인 레트로바이러스에는 다음의 것들이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다: Moloney 뮤린 백혈병 바이러스 (M-MuLV), Moloney 뮤린 육종 바이러스 (MoMSV), Harvey 뮤린 육종 바이러스 (HaMuSV), 뮤린 유방 종양 바이러스 (MuMTV), 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스 (GaLV), 고양잇과 백혈병 바이러스 (FLV), 스푸마바이러스, Friend 뮤린 백혈병 바이러스, 뮤린 줄기 세포 바이러스 (MSCV), Rous 육종 바이러스 (RSV), 및 기타 렌티바이러스.
일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 감마레트로바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 입실론레트로바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 알파레트로바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 베타레트로바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 델타레트로바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 렌티바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 스푸마레트로바이러스다. 일부 구체예들에서 상기 레트로바이러스는 내생성 레트로바이러스다.
예시적인 렌티바이러스에는 다음의 것들이 내포되지만 이에 국한되지는 않는다: HIV (인간 면역결핍 바이러스; HIV 유형 1, 및 HIV 유형 2를 포함); 비스나-메디 바이러스 (VMV) 바이러스; 염소 관절염-뇌염 바이러스 (CAEV); 말 전염성 빈혈 바이러스 (EIAV); 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV); 소 면역 결핍 바이러스 (BIV); 그리고 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV). 일부 구체예들에서, HIV-기반 벡터 백본 (가령, HIV 시스-작용 서열 요소들)이 이용된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 벡터는 다른 핵산 분자를 전달하거나 수송할 수 있는 핵산 분자이다. 전달된 핵산은 일반적으로 벡터 핵산 분자에 연결, 예를 들어, 삽입된다. 벡터는 세포 내에서 자율 복제를 지시하는 서열을 포함할 수 있거나, 또는 숙주 세포 DNA로의 통합을 허용하기에 충분한 서열이 내포될 수 있다. 유용한 벡터들에는 예를 들면, 플라스미드 (가령, DNA 플라스미드 또는 RNA 플라스미드), 트랜스포존, 코스미드, 박테리아성 인위적 염색체, 및 바이러스성 벡터들이 내포된다. 유용한 바이러스 벡터에는 예를 들어, 복제 결함이 있는 레트로바이러스 및 렌티바이러스가 내포된다.
일부 구체예들에서, 바이러스성 벡터는 세포의 게놈으로 핵산 분자 전달 또는 통합을 용이하게 하는, 또는 핵산 전달을 매개하는 바이러스성 입자로 전달 또는 통합을 용이하게 하는 바이러스-유래된 핵산 요소들이 내포된 핵산 분자 (가령, 전달 플라스미드)를 포함한다. 바이러스성 입자들은 일반적으로 다양한 바이러스 성분을 포함하며, 때로는 핵산(들) 외에 숙주 세포 성분도 포함한다. 일부 구체예들에서, 바이러스 벡터는 예를 들어, 핵산을 세포 내로 전달할 수 있는 바이러스 또는 바이러스 입자, 또는 전달된 핵산(예를 들어, 네이키드 DNA로서)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 바이러스성 벡터들 및 전달 플라스미드는 주로 바이러스에서 유래된 구조적 및/또는 기능적 유전 요소를 포함한다. 레트로바이러스 벡터는 주로 레트로바이러스로부터 유래된 구조적 및 기능적 유전 요소 또는 이의 부분을 함유하는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 포함할 수 있다. 렌티바이러스성 벡터는 주로 렌티바이러스로부터 유래된, LTRs를 비롯한 구조적 및 기능적 유전 요소 또는 이의 부분을 함유하는 바이러스 벡터 또는 플라스미드를 포함할 수 있다.
구체예들에서, 렌티바이러스성 벡터 (가령, 렌티바이러스성 발현 벡터)는 렌티바이러스성 전달 플라스미드 (가령, 네이키드 DNA) 또는 감염성 렌티바이러스성 입자를 포함할 수 있다. 클로닝 부위, 프로모터, 조절 요소, 이종 핵산 등과 같은 요소와 관련하여, 이들 요소의 서열은 렌티바이러스 입자에서 RNA 형태로 존재할 수 있고, DNA 플라스미드에서 DNA 형태로 존재할 수 있음이 이해되어야 한다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 벡터에서는 복제에 기여하거나 복제에 필수적인 하나 이상의 단백질 코딩 영역의 적어도 일부가 상응하는 야생형 바이러스에 비해 부재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 벡터는 복제-결함성이다. 일부 구체예들에서, 상기 벡터는 표적 비-분열 숙주 세포를 형질도입하고 및/또는 이의 게놈을 숙주 게놈에 통합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 세포마다 특정 코돈의 사용법이 상이하다. 일부 구체예들에서, 이 코돈 편향은 세포 유형에서 특정 tRNAs의 상대적 존재비에 대한 편향에 해당한다. 일부 구체예들에서, 상응하는 tRNAs의 상대적 풍부도와 일치하도록 맞춤화되도록 서열의 코돈을 변경함으로써 발현을 증가시키는 것이 가능하다. 일부 구체예들에서, 특정 세포 유형에서 해당 tRNAs가 드물다고 알려진 코돈을 의도적으로 선택하여 발현을 감소시키는 것이 가능하다. 일부 구체예들에서, 추가적인 해독 제어가 가능하다. 코돈 최적화에 대한 추가적인 설명은 예를 들어, WO 99/41397에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 편입된다.
패키징/헬퍼 벡터를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 레트로바이러스 벡터(및 구체적으로, 렌티바이러스 벡터)를 생성하기 위한 통상적인 기술은 당업자에게 공지되어 있으며 본 개시내용에 따라 표적화된 지질 입자를 생성하는 데 사용될 수 있다. (가령, Derse and Newbold 1993 Virology 194:530-6; Maury et al.1994 Virology 200:632-42; Wanisch et al.2009.Mol Ther.1798:1316-1332; Martarano et al.1994 J.Virol.68:3102-11; Naldini et al., (1996a, 1996b, 및 1998); Zufferey et al., 1999, J.Virol., 73:2886; Huang et al., Mol.Cell.Biol., 5:3864; Liu et al., 1995, Genes Dev., 9:1766; Cullen et al., 1991.J.Virol.65: 1053; 그리고 Cullen et al., 1991.Cell 58: 423; Dull et al., 1998, U.S.특허 번호 6,013,516; 그리고 5,994,136; PCT 특허 출원 WO 99/15683, WO 98/17815, WO 99/32646, 및 WO 01/79518 참고). 당업계에 공지된 패키징 벡터 및 생산자 세포와 관련된 통상적인 기술도 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. (가령, Yao et al, 1998; Jones et al, 2005 참고).
자연 유래 막을 포함하는 표적화된 지질 입자가 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 자연 유래된 막은 세포 또는 조직으로부터 제조된 막 소포를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 세포로부터 얻을 수 있는 소포를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 미세소포, 엑소솜, 막으로 둘러싸인 몸체, 세포사멸체(세포사멸 세포로부터), 입자(예를 들어 혈소판으로부터 유래될 수 있음), 엑토솜(예를 들어 혈청 내 호중구 및 단핵구로부터 유래됨), 프로스타토솜(전립선암 세포에서 획득 가능) 또는 카디오솜(심장 세포에서 파생됨)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 원천 세포는 내피 세포, 섬유아세포, 혈액 세포(가령, 대식세포, 호중구, 과립구, 백혈구), 줄기 세포 (가령, 대상체의 세포로부터 유래된 간엽 줄기 세포, 탯줄 줄기 세포, 골수 줄기 세포, 조혈성 줄기 세포, 유도된 다능성 줄기 세포 가령, 유도된 다능성 줄기 세포), 배아 줄기 세포 (가령, 배아 난황낭, 태반, 탯줄, 태아 피부, 청소년 피부, 혈액, 골수, 지방 조직, 적혈구 조직, 조혈 조직으로부터의 줄기 세포), 근아세포, 실질 세포(가령, 간세포), 폐포 세포, 뉴런(가령, 망막 뉴런 세포), 전구 세포(가령, 망막 전구 세포, 골수모세포, 골수 전구 세포, 흉선세포, 감수분열 세포), 거핵모세포, 전거핵모세포, 흑색모세포, 림프모세포, 골수 전구세포, 정상모세포 또는 혈관모세포), 전구 세포(예를 들어 심장 전구 세포, 위성 세포, 요골 교세포, 골수 간질 세포, 췌장 전구 세포, 내피 전구 세포, 모세포) 또는 불멸화된 세포 (가령, HeEa, HEK293, HFF-l, MRC-5, WI-38, IMR 90, IMR 91, PER.C6, HT-1080, 또는 BJ 세포)이다. 일부 구체예들에서, 상기 원천 세포는 293 세포, HEK 세포, 인간 내피 세포, 또는 인간 상피 세포, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 또는 줄기 세포가 아니다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 <1, 1-1.1, 1.05-1.15, 1.1-1.2, 1.15-1.25, 1.2-1.3, 1.25-1.35, 또는 >1.35 g/ml의 밀도를 갖는다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자 조성물은 단백질 중량으로 원천 세포의 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 또는 10% 미만, 또는 기능적 핵을 갖는 세포의 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 또는 10% 미만을 포함한다.
구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자 또는 표적화된 지질 입자들의 집단은 상기 원천 세포에 대해 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 미만인 평균 크기를 갖는다.
일부 구체예들에서 상기 표적화된 지질 입자는 세포외 소포, 예를 들어, 내부 공간을 둘러싸고 이것이 유래된 세포보다 더 작은 직경을 갖는 막을 포함하는 세포-유래 소포를 포함한다. 구체예들에서 상기 세포외 소포의 직경은 20 nm ~ 1000 nm이다. 구체예들에서 상기 표적화된 지질 입자는 세포사멸체, 세포 단편, 직접 또는 간접 조작에 의해 세포로부터 유래된 소포, 소포화된 소기관 및 살아있는 세포에 의해 생성된 소포(가령, 직접적인 원형질막 버딩(budding) 또는 후기 엔도솜과 원형질막의 융합에 의해 발생)를 포함한다. 구체예들에서 상기 세포외 소포는 살아 있거나 죽은 유기체, 외식된 조직이나 기관, 배양된 세포에서 유래된다.
구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 내부 공간을 둘러싸는 막을 포함하는 나노소포, 예를 들어, 세포 유래 소형 (예를 들어, 직경 20-250 nm, 또는 직경 30-150 nm) 소포를 포함하고, 이는 직접 또는 간접적인 조작에 의해 상기 세포로부터 생성된다. 일부 경우들에서, 나노소포의 생산으로 인해 원천 세포가 파괴될 수 있다. 상기 나노소포는 지질 또는 지방산 및 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 엑소좀을 포함한다. 구체예들에서, 상기 엑소좀은 내부 공간을 둘러싸는 막을 포함하는 세포-유래된 소형(가령, 직경 20~300nm 또는 직경 40~200nm) 소포이며, 이는 직접적인 원형질막 버딩 또는 후기 엔도솜과 원형질막의 융합에 의해 상기 세포로부터 생성된다. 구체예들에서, 엑소좀 생산으로 인해 원천 세포가 파괴되지는 않는다. 구체예들에서, 상기 엑소좀은 지질 또는 지방산과 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 면역조절성 작용의 발현을 증가시키는 유전적 변형을 갖는 소스 세포로부터 유래된다. 일부 구체예들에서, 상기 면역억제성 작용제는 상기 세포의 외부 표면 상에 있다. 일부 구체예들에서, 상기 면역억제성 작용제는 상기 표적화된 지질 입자의 외부 표면으로 통합된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 공유 또는 비-유 결합에 의해 고형 입자의 표면에 부착된 면역조절성 작용제를 포함한다.
a. 세포-유래된 입자들의 생성
일부 구체예들에서, 표적화된 지질 입자들은 엑소솜, 미세소포, 막 소포, 세포외 막 소포, 원형질막 소포, 거대 원형질막 소포, 세포사멸체, 미토입자, 발열세포, 리소좀, 또는 기타 막으로 둘러싸인 소포의 버딩을 유도함으로써 생성된다.
일부 구체예들에서, 표적화된 지질 입자들은 세포 핵제거를 유도하여 생성된다. 핵제거는 이를 테면, 유전적, 화학물 (가령, 악티노마이신 D를 사용, Bayona-Bafaluyet al., "A chemical enucleation method for the transfer of mitochondrial DNA to ρ° cells" Nucleic Acids Res.2003 Aug 15; 31(16): e98 참고) 분석을 사용하여 수행될 수 있고, 또는 기계적인 방법 (가령, 시퀴징 또는 흡출 이용, Lee et al., "A comparative study on the efficiency of two enucleation methods in pig somatic cell nuclear transfer: effects of the squeezing and the aspiration methods." Anim Biotechnol.2008;19(2):71-9), 또는 이의 조합들을 이용한 분석에 의해 수행될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자들은 세포 단편화를 유도하여 생성된다. 일부 구체예들에서, 세포 단편화는 화학적 방법, 기계적 방법(가령, 원심분리(가령, 초원심분리 또는 밀도 원심분리), 동결-해동 또는 초음파 처리) 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 다음 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 미세소포다. 일부 구체예들에서, 미세소포의 직경은 약 100 nm 내지 약 2000 nm이다. 일부 구체예들에서, 표적화된 지질 입자는 세포 고스트(ghost)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 소포는 혈장 막 소포, 가령, 자이언트 혈장 막 소포다.
일부 구체예들에서, 표적화된 지질 입자의 특징은 참조 세포와 비교하여 설명된다. 구체예들에서, 참조 세포는 원천 세포다. 구체예들에서, 참조 세포는 HeLa, HEK293, HFF-1, MRC-5, WI-38, IMR 90, IMR 91, PER.C6, HT-1080, 또는 BJ 세포다. 일부 구체예들에서, 예를 들면, 표적화된 지질 입자가 만들어진 후, 표적 지질 입자를 만드는 데 사용된 원천 세포를 테스트할 수 없는 경우, 표적화된 지질 입자의 특징은 표적화된 지질 입자 집단의 특성은 참조 세포의 집단, 가령, 원천 세포의 집단, 또는 HeLa, HEK293, HFF-1, MRC-5, WI-38, IMR 90, IMR 91, PER.C6, HT-1080, 또는 BJ 세포들의 집단과 비교하여 설명된다.
약제학적 조성물들
본 명세서는 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 표적화된 지질 입자 (가령, 표적화된 바이러스성 벡터들) 조성물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다. 상기 약제학적 조성물들에는 상기 기술된 표적화된 바이러스성 벡터들 중 임의 것들이 내포될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 약제학적 또는 우수 제조 관행 (GMP) 표준에 준한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 우수 제조 관행 (GMP)에 따라 만들어진다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 미리 결정된 기준 값보다 낮은 병원체 수준을 가지며, 가령, 병원체는 실질적으로 없다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 미리 결정된 참조 값보다 낮은 오염 수준을 가지며, 가령, 실질적으로 오염 물질이 없다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 낮은 면역원성을 갖는다.
일부 구체예들에서, 본 명세서 방법을 실시하기 위한 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 이러한 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하는데 적합한 형태로 본 명세서의 적어도 하나의 표적화된 지질 입자로 구성될 수 있거나, 또는 상기 약제학적 조성물은 본 명세서의 적어도 하나의 표적화된 지질 입자 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체, 하나 또는 그 이상의 추가 성분들, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 조성물 내 상기 표적화된 지질 입자, 상기 약제학적으로 수용가능한 담체, 및 임의 추가 성분들의 상대적인 양은 치료 대상의 신원, 크기 및 상태에 따라, 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 본 명세서의 표적화된 지질 입자들을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 개시내용의 방법에 유용한 약제학적 조성물들은 정맥내, 종양내, 경구, 직장, 질내, 비경구, 국소, 폐, 비강내, 협측, 안과 또는 다른 투여 경로를 위해 적합하게 개발될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 방법 내에서 유용한 조성물은 포유동물의 피부, 질 또는 임의 다른 조직에 직접 투여될 수 있다. 명세서일부 구체예들에서, 제형에는 리포솜 조제물, 본 명세서의 표적화된 지질 입자를 함유하는 재-밀봉된 적혈구, 및 면역학적-기반 제형이 내포된다. 일부 구체예들에서, 투여 경로(들)는 당업자에게 쉽게 명백할 것이며, 치료할 질환의 유형 및 중증도, 치료할 수의사 또는 인간 대상체의 유형 및 연령, 그리고 기타 유사한 것들을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물의 제제는 약리학 분야에 공지되어 있거나 향후 개발될 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체예들에서, 준비 방법에는 본 명세서의 표적화된 지질 입자를 담체 또는 하나 또는 그 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계가 내포되고, 그런 다음 필요하거나 원하는 경우, 제품을 원하는 단일-용량 단위 또는 다중 용량 단위로 성형하거나 패키징한다.
일부 구체예들에서, "단위 용량"은 본 개시내용의 표적화된 지질 입자의 사전-결정된 양을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 일부 구체예들에서, 상기 양은 대상에게 투여될 투여량 또는 그러한 투여량의 편리한 부분, 예를 들어 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3에 일반적으로 대등하다. 일부 구체예들에서, 단위 투여 형태는 1일 1회 투여 또는 1일 다중 투여(가령, 1일 대략 1 내지 4회 또는 그 이상) 중 하나일 수 있다. 일부 구체예들에서, 일일 다회 용량을 사용하는 경우, 단위 투여 형태는 각 복용량에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일부 구체예들에서, 비록 본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약학 조성물에 관한 것이지만, 당업자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 일부 구체예들에서, 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물의 변형이 잘 이해되어 있으며, 숙련된 수의학 약리학자는 단지 일반적인 실험을 통해 그러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체에는 인간 및 다른 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물이 내포된다.
임의 일부 구체예들에서, 본 명세서의 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체들을 이용하여 제형화된다. 하나의 구체예에서, 본 명세서의 상기 약제학적 조성물들은 치료요법적으로 유효량의 본 명세서의 표적화된 지질 입자 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 유용한 약제학적으로 수용가능한 담체에는 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올, 및 기타 약학적으로 허용되는 염 용액, 이를 테면, 인산염 및 유기산 염이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 이들 및 기타 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)에 기재되어 있다.
일부 구체예들에서, 상기 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들), 그리고 이들의 적합한 혼합물들 그리고 식물성 오일이 포함된 용매 또는 분산액 매질이 될 수 있다. 일부 구체예들에서, 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 일부 구체예들에서, 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 아스크르빈산, 티메로졸 및 이와 유사한 것들과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보될 수 있다. 일부 구체예들에서, 많은 경우들에 있어서, 등장성 물질들, 예를 들면, 슈가, 염화나트륨, 다가알코올, 이를 테면 만니톨 및 소르비톨이 조성물에 포함되는 것이 바람직하다. 일부 구체예들에서, 흡수를 지연시키는 물질, 이를 테면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같은 물질이 조성물에 포함됨으로써 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 약제학적으로 수용가능한 담체는 DMSO 단독이 아니다.
일부 구체예들에서, 제형은 통상적인 부형제, 즉, 경구, 질내, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 장내 또는 당업계에 공지된 임의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 약제학적 조제물은 멸균될 수 있으며, 필요한 경우, 보조제, 가령, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 풍미 및/또는 방향 물질 및 이와 유사한 것들과 혼합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 약제학적 조제물은 또한 다른 활성 작용제, 가령, 다른 진통 작용제와 조합될 수도 있다.
일부 구체예들에서, "추가 성분들"에는 다음 중 하나 또는 그 이상이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 부형제; 표면활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화제 및 분해제; 결합제; 윤활제; 감미료; 향미제; 착색제; 방부제; 젤라틴과 같은 생리학적 분해성 조성물; 수성 비히클 및 용매; 유성 차량 및 용제; 현탁제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 완화제; 버퍼; 염류; 증점제; 필러; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정제; 그리고 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질.일부 구체예들에서, 본 명세서의 상기 약제학적 조성물들에 내포될 수 있는 "추가 성분"은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, Genaro, ed.(1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.) 참고, 이는 본원에 참고에 편입되어 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 조성물은 이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005% ~ 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 방부제는 환경 오염 물질에 노출되는 경우 부패를 방지하는 데 사용된다. 일부 구체예들에서, 본 명세서에 따라 유용한 보존제의 예에는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미두레아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것들이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 구체예들에서, 특히 바람직한 보존제는 약 0.5% ~ 2.0% 벤질 알코올과 0.05% ~ 0.5% 소르브산의 조합이다.
일부 구체예들에서, 액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클 중에 본 명세서의 표적화된 지질 입자의 현탁을 달성하기 위한 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구체예들에서, 수성 비히클에는 예를 들어 물 및 등장성 식염수가 내포된다. 일부 구체예들에서, 유성 비히클에는 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 분별된 식물성 오일 및 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일이 내포된다. 일부 구체예들에서, 액체 현탁액은 현탁화제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 완화제, 방부제, 완충제, 염, 향료, 착색제 및 감미제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하나 또는 그 이상의 추가 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 유성 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 현탁화 작용제에는 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 및 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 구체예들에서, 분산제 또는 습윤제에는 레시틴과 같은 자연 발생 인지질, 알킬렌 옥사이드와 지방산, 장쇄 지방족 알코올, 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 함께 사용된다 (가령, 각각 차례로, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트). 공지의 유화 작용제는 레시틴 및 아카시아를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 공지의 보존제에는 메틸, 에틸 또는 n-프로필-파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 공지된 감미제에는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및 사카린이 내포된다. 유성 현탁액용으로 알려진 증점제는 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 및 세틸 알코올이 내포된다.
일부 구체예들에서, 수성 또는 유성 용매 내 본 명세서의 표적 지질 입자의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있는데, 주요 차이점은 본 개시내용의 표적화된 지질 입자가 용매에 현탁되기보다는 용해된다는 점이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유성" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고, 물보다 덜 극성 특성을 나타내는 액체이다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기재된 각각의 성분을 포함할 수 있고, 현탁화제는 용매 내에서 본 명세서의 표적화된 지질 입자의 용해를 반드시 돕는 것은 아닌 것으로 이해된다. 일부 구체예들에서, 수성 용매에는 예를 들어 물 및 등장성 식염수가 내포된다. 일부 구체예들에서, 유성 용매에는 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 분별된 식물성 오일 및 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일이 내포된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 분말화 및 과립형 약제학적 조제물 제형은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 구체예들에서, 제형은 대상체에게 직접 투여될 수 있고, 예를 들어, 정제를 형성하거나, 캡슐을 채우거나, 수성 또는 유성 비히클을 첨가하여 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하는 데 사용될 수 있다. 임의 일부 구체예들에서, 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 보존제 중 하나 또는 그 이상을 추가로 포함할 수 있다. 추가 부형제, 이를 테면, 충전제 및 감미료, 향미제 또는 착색제도 이러한 제형에 또한 내포될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 약제학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼 또는 유-중-수 에멀젼의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 일부 구체예들에서, 유성 상은 식물성 오일, 이를 테면, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 이를 테면, 유동 파라핀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구체예들에서, 조성물들은 추가로 하나 또는 그 이상의 유화 작용제, 이를 테면, 자연 발생 검, 이를 테면, 아카시아 검 및 트라가칸스 검, 자연 발생 인지질, 이를 테면, 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 이를 테면, 소르비탄 모노올리에이트, 그리고 산화에틸렌과 이들 부분 에스테르의 축합 생성물, 이를 테면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 내포된다. 일부 구체예들에서, 에멀젼은 또한 예를 들어 감미제 또는 향미제를 포함한 추가 성분을 함유할 수도 있다.
치료 방법
CD8 결합 작용제를 포함하는 렌티바이러스성 벡터를 대상체에게 투하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 다음을 포함한다: a) 상기 대상체로부터 전혈을 얻고; b) CD8+ T 세포들을 비롯한 백혈구 성분을 함유한 혈액 분획을 수집하고; c) CD8+T 세포를 포함하는 백혈구 성분을 렌티바이러스 벡터를 포함하는 조성물과 접촉시켜, 형질감염 혼합물을 생성하고; 그리고 d) CD8+T 세포들 및/또는 상기 형질감염 혼합물이 내포된 상기 접촉된 백혈구 성분을 이 대상체에게 재-주입시키고, 이로써 상기 지질 입자 및/또는 페이로드 유전자가 이 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 T 세포들 (가령, CD8+T 세포들)은 이 방법 동안 활성화되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 방법의 단계 (c)는 24 시간 이내, 가령, 20, 16, 12, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 시간 이내에 수행된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에 따른 상기 방법은 생체외 시스템으로 렌티바이러스성 입자를 전달할 수 있다. 상기 방법에는 치료 처방의 최대 정확성과 안전성을 보장하기 위해 구연산염이나 기타 용질 수준을 인라인으로 측정하기 위한 다양한 성분채집 기계 하드웨어 구성요소, 소프트웨어 제어 모듈 및 센서 모듈의 조합을 사용, 그리고 현재 방법에 따른 시스템 설계를 완전히 활용하도록 설계된 유체의 대체 사용이 내포된다. 본 발명에 따른 하나의 시스템에 대해 설명된 구성요소는 본 발명에 따른 다른 시스템 내에서도 구현될 수 있다는 것이 이해된다.
일부 구체예들에서, 렌티바이러스성 벡터를 해당 대상체에게 투여하기 위한 방법은 해당 대상체로부터 전혈을 얻기 위한 혈액 처리 세트, CD8+ T 세포를 포함한 백혈구 성분을 함유한 혈액 분획을 수집하기 위한 분리 챔버, CD8+T 세포를 렌티바이러스 벡터를 포함하는 조성물과 접촉시키기 위한 접촉 용기, 및 해당 환자에게 CD8+ T 세포를 재-주입하기 위한 추가 유체 회로의 사용을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 i) T 세포를 농축하기 위한 세척 성분, 및 ii) 세포 밀도 및/또는 농도를 모니터링하기 위한 센서 및/또는 모듈 중 임의 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법을 사용하면, T 세포 또는 CD8+T 세포를 선택하는 단계 없이, 해당 환자로부터 직접 혈액을 처리하고, 렌티바이러스 벡터를 사용하여 형질도입하고, 이 환자에게 직접 재-주입할 수 있다. 추가로, 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 이들 단계 중 임의 하나 또는 그 이상의 단계 이전, 또는 이들 단계 사이에 임의 세포를 동결보존하거나 동결하지 않고 수행되어, 동결보호제, 예를 들어, DMSO와 함께 세포를 제형화하는 단계가 없다. 일부 구체예들에서, 상기 제공된 방법에는 림프구 고갈 요법이 내포되어 있지 않다. 일부 구체예들에서, 단계 (a)-(d)가 내포된 상기 방법은 24 시간을 넘지 않는, 이를 테면, 2 시간 ~ 12 시간, 예를 들면 3 시간 ~ 6 시간 사이에서 수행된다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 인-라인(또는 현장)으로 수행된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 폐쇄된 유체 회로 또는 기능적으로 폐쇄된 유체 회로에서 수행된다. 일부 구체예들에서, 각 단계 (a)-(d)는 시스템의 모든 부분이 예를 들어, 적어도 하나의 배관 라인을 통해 작동 가능하게 연결된 폐쇄 유체 회로에서 인라인으로 수행된다. 일부 구체예들에서, 상기 시스템은 멸균상태다. 일부 구체예들에서, 폐쇄된 유체 회로는 멸균되어 있다.
CD8 결합 작용제를 포함하는 렌티바이러스성 벡터를 대상체에게 투여하기 위한 시스템이 또한 본원에서 제공된다. 투요용 예시적인 시스템은 도 14에 제시된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 표적화된 지질 입자들 (가령, 표적화된 바이러스성 벡터들), 또는 본원에서 기술된 약제학적 조성물들을 대상체에게, 가령, 포유류, 가령, 인간에게 투여할 수 있다. 이러한 구체예들에서, 상기 대상체는 특정 질환이나 상태의 위험이 있거나, 증상이 있거나, 진단되거나 확인될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 대상체는 암을 가지고 있다. 하나의 구체예에서, 상기 대상체는 감염성 질환을 가지고 있다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 상기 대상체에서 질환 또는 상태의 치료를 위한 외생성 작용제를 인코딩하는 핵산 서열을 함유한다. 예를 들면, 상기 외생성 작용제는 신생물 세포의 단백질을 표적화하거나 또는 이에 특이적인 것이고, 표적화된 지질 입자는 대상체의 종양 또는 암을 치료하기 위해 해당 대상체에게 투여된다. 또다른 실시예에서, 상기 외생성 작용제는 염증 매개체 또는 면역 분자, 이를 테면, 사이토킨이고, 표적화된 지질 입자는 암 또는 전염병과 같은 면역 반응을 조절(예를 들어 증가)시키는 것이 바람직한 임의 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 질환, 병태 또는 장애를 치료하는데 효과적인 양 또는 투여량으로 투여된다. 그러한 방법 및 치료, 그리고 그러한 치료 방법을 수행하기 위한 약제의 조제물에서 제공된 표적화된 바이러스 벡터 중 임의 것의 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 표적화된 바이러스 벡터 또는 이를 포함하는 조성물을 질환, 병태 또는 장애를 갖고 있거나, 가졌거나, 또는 가지고 있는 것으로 의심되는 대상체에게 투여함으로써 수행된다. 일부 구체예들에서, 이로써 상기 방법은 대상체에서 상기 질환 또는 병태 또는 장애를 치료한다. 또한, 외생성 작용제에 의해 표적화되거나 또는 이에 의해 제공되는 특정 유전자 또는 단백질과 관련된 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 임의 조성물, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체예들에서, 상기 제공된 방법 또는 용도는 경구, 흡입, 경피 또는 비경구(정맥내, 종양내, 복강내, 근육내, 강내 및 피하 포함) 투여를 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 관련된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 상기 표적화된 바이러스성 벡터 또는 조성물들이 대상체에게, 가령, 포유류, 가령, 인간에게 투여될 수 있다. 임의 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 특정 질환이나 병태 (가령, 본원에서 기술된 질환 또는 병태)의 위험이 있거나, 증상이 있거나, 진단되거나 확인될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 질환은 질환 또는 장애다. 일부 구체예들에서, 상기 질환은 B 세포 악성종양이다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터들은 단위 용량 경구, 비경구, 경피 또는 흡입된 조성물과 같은 단위-용량 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물들은 혼합물에 의해 제조되고, 경구, 흡입, 경피 또는 비경구 투여에 적합하고, 이는 정제, 캡슐, 경구 액제, 분말, 과립, 사탕, 재구성 가능한 분말, 주사용 및 주입 가능한 용액이나 현탁액, 좌약이나 에어로졸의 형태일 수 있다.
일부 구체예들에서, 투여 방법은 유효량을 구성하는 양에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 치료요법적 제형은 질환 진단 전 또는 진단 후에 이 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 여러 분할 투여량 및 시차 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 용량을 연속적으로 주입하거나 볼루스 주사일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 치료요법적 제형의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 긴급성에 따라 비례적으로 증가하거나 또는 감소될 수 있다.
일부 구체예들에서, 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 본 명세서의 조성물을 투여하는 것은 공지된 절차를 사용하여 질환을 예방하거나 치료하는데 효과적인 투여량 및 기간 동안 수행될 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 효과를 달성하는데 필요한 본 개시내용의 표적화된 지질 입자의 유효량은 요인들, 이를 테면, 사용된 특정 지질 입자의 활성; 투여 시간; 배설 속도; 치료 기간; 본 개시내용의 표적 지질 입자와 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료 대상의 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인들에 따라 달라질 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 투여량 섭생은 최적의 치료요법적 반응을 제공하기 위해 조정할 수 있다. 일부 구체예들에서, 분할된 여러 용량을 매일 투여될 수 있거나, 또는 치료 상황의 긴급성에 따라 지시된 바와 같이, 용량이 비례적으로 감소될 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 관련 요인들을 연구하고, 본 개시내용의 치료적 표적 지질 입자의 유효량에 관한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 상기 표적화된 지질 입자들의 실제 투여량 수준은 대상체에게 독성이 없으면서도, 특정 대상체, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 양의 상기 표적화된 지질 입자들을 얻도록 변화시킬 수 있다.
의학 박사, 가령, 당해 분야의 숙련가를 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 치료요법적 유효량을 쉽게 결정하고, 처방할 수 있다. 일부 구체예들에서, 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고, 원하는 효과가 달성 될 때까지 점차적으로 복용량을 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약제학적 본 명세서의 표적화된 지질 입자들의 투여 용량을 시작할 수 있다.
일부 구체예들에서, 용어 "용기"에는 상기 약제학적 조성물를 담고 있을 수 있는 임의 그릇이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 용기는 상기 약제학적 조성물을 함유하는 포장이다. 다른 구체예들에서, 상기 용기는 약제학적 조성물을 함유하는 포장이 아니며, 즉, 상기 용기는 포장된 약제학적 조성물 또는 포장되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용 지침을 함유하는 상자 또는 바이알과 같은 용기이다. 상기 약제학적 조성물의 사용 지침은 약제학적 조성물을 함유하는 포장재에 포함될 수 있으며, 따라서 지침은 포장된 제품에 대해 증가된 기능적 관계를 형성한다는 것을 이해해야 한다. 일부 구체예들에서, 지침에는 의도된 기능, 가령, 대상체의 질환을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체에게 영상화 또는 진단용 작용제 전달을 수행하는 약학적 조성물의 능력에 관한 정보를 함유할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 개시된 임의 조성물의 투여 경로에는 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막(예를 들어, 설하, 설, (경)구강, (경)요도, 질(예를 들어, 질을 가로질러- 그리고 질-주위), 비강(내) 및 직장(경유), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥-내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
임의 일부 구체예들에서, 적합한 조성물들 및 투약 형태에는 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 젤 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비즈, 경피 패치, 젤, 분말, 펠릿, 마그마, 마름모꼴, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제제, 방광내 투여용 조성물 및 제형, 그리고 이와 유사한 것들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 외생성 작용제 또는 운반짐을 포함하는 상기 표적화된 지질 입자 조성물을 이용하여 이러한 외생성 작용제 또는 운반짐을 세포 조직 또는 대상체에게 전달할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 표적화된 지질 입자 조성물의 투여에 의한 운반짐의 전달은 세포 단백질 발현 수준을 변형시킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 투여된 조성물은 폴리펩티드가 전달되는 세포에서 실질적으로 없거나 또는 감소된 기능적 활성을 제공하는 하나 또는 그 이상의 운반짐 (가령, 폴리펩티드 또는 mRNA)의 상향 조절(세포 내 발현, 세포 내 전달 또는 세포 내 유도를 통해)을 지시한다. 일부 구체예들에서, 누락된 기능적 활성은 본질적으로 효소적, 구조적 또는 조절적 활성일 수 있다. 일부 구체예들에서, 투여된 조성물은 폴리펩티드가 상향 조절되는 세포에 존재하지만, 그러나 실질적으로 결핍된 기능적 활성을 증가시키는 (가령, 상승적으로) 하나 또는 그 이상의 폴리펩티드의 상향-조절을 지시한다. 임의 일부 구체예들에서, 투여된 조성물은 폴리펩티드, siRNA 또는 miRNA가 전달되는 세포에서 존재하거나 상향-조절되는 기능적 활성을 억제하는 하나 또는 그 이상의 운반짐 (가령, 폴리펩티드, siRNA 또는 miRNA)의 하향조절(세포 내 발현, 세포 내 전달 또는 세포 내 유도를 통해)을 지시한다. 일부 구체예들에서, 상기 상향조절된 기능적 활성은 본질적으로 효소적, 구조적 또는 조절적 활성일 수 있다. 일부 구체예들에서, 투여된 조성물은 폴리펩티드가 하향 조절되는 세포에 존재하거나, 상향조절된 기능적 활성을 감소시키는 (가령, 상승적으로) 하나 또는 그 이상의 폴리펩티드의 하향-조절을 지시한다. 일부 구체예들에서, 상기 투여된 조성물은 특정 기능적 활동의 상향조절 및 기타 기능적 활동의 하향조절을 지시한다.
임의 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자 조성물 (가령, 하나는 미토콘드리아 또는 DNA를 포함)은 표적 세포 상에서 효과를 매개하고, 그리고 이 효과는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7 일, 2주, 3주, 또는 4주, 또는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 또는 12 개월 동안 지속된다. 일부 구체예들에서 (가령, 이때 상기 표적화된 바이러스성 벡터 조성물이 외생성 단백질을 포함하는), 상기 효과는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7 일, 2주, 3주, 또는 4주, 또는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 또는 12 개월 미만으로 지속된다.
임의 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 상기 표적화된 지질 입자 조성물은 세포 또는 조직, 가령, 인간 세포 또는 조직으로 생체-외로 전달된다. 구체예들에서, 상기 조성물은 생체-외 세포 또는 조직의 기능을 개선하는데, 가령, 세포 생존성, 호흡 또는 기타 기능 (가령, 본원에 기술된 또 다른 기능)을 개선시킨다.
일부 구체예들에서, 상기 조성물은 손상된 상태(가령, 외상, 질환, 저산소증, 허혈 또는 기타 손상)에 있는 생체-외 조직으로 전달된다.
일부 구체예들에서, 상기 조성물은 생체-외 이식편(가령, 예를 들어, 조직 외식편 또는 이식용 조직, 예를 들어 인간 정맥, 근골격 이식편(가령, 뼈 또는 힘줄, 각막, 피부, 심장 판막, 신경); 또는 분리되거나 배양된 기관, 예를 들어 인간에게 이식될 기관, 예를 들어 인간 심장, 간, 폐, 신장, 췌장, 장, 흉선, 눈)으로 전달된다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물은 이식 전, 이식 도중 및/또는 이식 후에 조직 또는 기관으로 전달된다.
일부 구체예들에서, 상기 조성물은 세포, 예를 들어, 세포 조제물과 함께 전달, 투여 또는 접촉된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포 조제물은 세포 요법 조제물 (인간 대상체로 투여하기 위한 의도의 세포 조제물)일 수 있다. 구체예들에서, 상기 세포 조제물은 T 세포 수용체(TCR) 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키는 세포, 가령, 재조합 CAR을 발현하는 세포를 포함한다. 상기 CAR을 발현시키는 세포는 가령, T 세포, 천연 킬러 (NK) 세포, 세포독성 T 림프구 (CTL), 조절성 T 세포들일 수 있다. 구체예들에서, 상기 세포 조제물은 신경 줄기 세포 조제물이다. 구체예들에서, 상기 세포 조제물은 간엽 줄기 세포 (MSC) 조제물이다. 구체예들에서, 상기 세포 조제물은 조혈성 줄기 세포 (HSC) 조제물이다. 구체예들에서, 상기 세포 조제물은 섬(islet) 세포 조제물이다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 항-CD8 sdAb 또는 scFv 조성물을 포함하는 바이러스 벡터는 CAR 또는 TCR을 전달하는 데 사용된다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스성 벡터는 CD8을 발현하는 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)를 형질도입하고 CAR 또는 TCR을 발현시키고 증폭시킨다. 증폭된 CAR 또는 TCR T 세포는 표적화된 세포의 사멸을 중재한다. 따라서, 본 명세서에는 CAR 또는 TCR의 항원 결합 모이어티에 특이적인 면역 반응을 유도하기 위한 항-CD8 scFv 퓨소겐 구조체를 포함하는 바이러스 벡터의 용도가 내포된다. 일부 구체예들에서, CAR을 이용하여 CD19, CD20, CD22, 또는 BCMA로부터 서택된 종양 항원을 표적으로 한다. 또다른 구체예에서, CAR은 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄 (가령, CD3 제타)의 세포내 신호전달 도메인을 포함하도록 조작된다. 바람직한 구체예에서, 상기 세포내 도메인은 CD137 (4-1BB) 신호전달 도메인, CD28 신호전달 도메인, 및 CD3제타 신호전달 도메인으로부터 선택된다.
공작된 수용체 페이로드
일부 구체예들에서, 본원에 개시된 표적화된 지질 입자들 (가령, 표적화된 바이러스성 벡터들)은 공작된 수용체를 인코드한다. 일부 구체예들에서, 제공된 방법과 관련하여 사용되거나, 또는 투여되는 세포는 조작된 수용체, 가령, 키메라 항원 수용체(CAR)와 같은 조작된 항원 수용체를 함유하거나 함유하도록 조작된다. 또한, 이러한 세포의 집단, 이러한 세포를 함유하고 및/또는 T 세포 또는 CD8+ 세포와 같은 특정 유형의 세포가 농축되거나 선택되는 것과 같은 세포가 농축된 조성물이 제공된다. 그 중에서 조성물은 채택성 세포 요법을 위한 투여용 약제학적 조성물 및 제형이다. 제공된 방법 및/또는 제공된 제조품 또는 조성물에 따라, 세포 및 조성물을 대상체, 가령, 환자들에게 투여하기 위한 치료요법적 방법도 또한 제공된다.
일부 구체예들에서, 유전자 전달은 우선 세포를 자극시키는데, 이를 테면, 세포에 이를 테면, 가령, 사이토킨 또는 활성화 마커의 발현의 측정할 때 증식, 생존, 및/또는 활성화와 같은 반응을 유도하는 자극을 복합시키고, 이어서 상기 핵산의 도입, 가령, 형질도입을 통하여 자극된 세포로의 도입 및 임의선택적으로, 임상 적용에 충분한 수가 되도록 배양으로 확장시켜서 이루어진다.
상기 바이러스성 벡터들은 재조합 수용체들, 이를 테면, 키메라 항원 수용체들 (CARs), 및 기타 항원-결합 수용체들 이를 테면, 유전자도입성 T 세포 수용체들 (TCRs)을 비롯한 항원 수용체들을 발현시킬 수 있다. 이들 수용체들 중에는 기타 키메라 수용체들이 있다.
a. 키메라 항원 수용체들 (CARs)
상기 제공된 방법 및 용도의 일부 구체예들에서, 키메라 수용체들, 이를 테면, CARs는 원하는 항원(가령, 종양 항원)에 대한 특이성을 제공하는 항원- 또는 리간드-결합 도메인 (가령, 항체 또는 항체 단편)과 세포내 신호전달 도메인을 복합시킨 하나 또는 그 이상의 도메인을 함유한다. 일부 구체예들에서, 세포내 신호전달 도메인은 일차 활성화 신호 또는 일차 신호를 제공하는 T 세포 자극 또는 활성화 도메인과 같은 자극 또는 활성화 세포내 도메인 부분이다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 작동체 기능을 촉진하기 위한 공동자극 신호전달 도메인을 함유하거나 추가로 함유한다. 일부 구체예들에서, 유전적으로 공작된 면역 세포의 키메라 수용체는 T 세포 활동을 조절할 수 있고, 어떤 경우에는 T 세포 분화 또는 항상성을 조절하여 입양 세포 치료 방법과 같이 생체 내에서 수명, 생존 및/또는 지속성이 향상된 유전적으로 조작된 세포를 생성할 수 있다.
CARs를 비롯한 예시적인 항원 수용체들, 그리고 이러한 수용체들을 공작하고, 이를 세포로 도입시키는 방법들은 예를 들면, W0200014257, WO2013126726, WO2012/129514, WO2014031687, WO2013/166321, WO2013/071154, W02013/123061, U.S.특허 출원 공개 번호 US2002131960, US2013287748, US20130149337, U.S.특허 번호 6,451,995, 7,446,190, 8,252,592, 8,339,645, 8,398,282, 7,446,179, 6,410,319, 7,070,995, 7,265,209, 7,354,762, 7,446,191, 8,324,353, 및 8,479,118, 및 유럽 특허 출원 번호 EP2537416, 및/또는 Sadelain et al., Cancer Discov.2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al.(2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr.Opin.Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75에서 기술된 것들이 내포된다. 일부 측면들에서, 상기 항원 수용체들에는 U.S.특허 번호: 7,446,190에서 기술된 바의 CAR, 그리고 WO/2014055668에서 기술된 것들이 내포된다. CARs의 예시에는 전술한 공개, 이를 테면 WO2014031687, US 8,339,645, US 7,446,179, US 2013/0149337, US 7,446,190, US 8,389,282, Kochenderfer et al., (2013) Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276; Wang et al.(2012) J.Immunother.35(9): 689-701; 및 Brentjens et al., Sci Transl Med.2013 5(177)에서 개시된 CARs가 내포된다. WO2014031687, US 8,339,645, US 7,446,179, US 2013/0149337, US 7,446,190, 및 US 8,389,282 또한 참고. 재조합 수용체들, 이를 테면 CARs에는 일반적으로 세포외 항원 결합 도메인, 이를 테면, 항체 분자의 일부분, 일반적으로 항체의 가변 중쇄 (VH) 영역 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역, 가령, scFv 항체 단편이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR 분자의 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv, Fv, Fab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SdAb), VH 도메인 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 수용체에 의해 표적화된 항원은 폴리펩티드이다. 일부 구체예들에서, 이것은 탄수화물 또는 기타 분자이다. 일부 구체예들에서, 상기 항원은 정상 또는 비-표적화된 세포 또는 조직과 비교하여, 질환 또는 병태의 세포, 예를 들어, 종양 또는 병원성 세포 상에서 선택적으로 발현되거나 과다발현된다. 다른 구체예들에서, 상기 항원은 정상 세포에서 발현되고 및/또는 조작된 세포에서 발현된다.
일부 구체예들에서, 수용체에 의해 표적이 되는 항원에는 다수의 공지된 B 세포 마커와 같은 B 세포 악성종양과 관련된 항원이 내포된다. 일부 구체예들에서, 수용체에 의해 표적이 되는 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD47, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30이다.
일부 구체예들에서, 상기 키메라 항원 수용체에는 항체 또는 항체 단편을 함유하는 세포외 부분이 내포된다. 일부 측면들에서, 상기 키메라 항원 수용체에는 항체 또는 단편 및 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 세포외 부분이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 단편에는 scFv가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 항원-결합 도메인에 의해 표적이 되는 항원은 CD19이다. 일부 측면들에서, 상기 재조합 수용체, 가령, CAR의 항원-결합 도메인, 및 상기 항원-결합 도메인은 이를 테면, CD19, 이를 테면 인간 CD19에 특이적으로 결합하거나, 또는 특이적으로 인지한다. 일부 구체예들에서, scFv는 CD19에 특이적인 항체 또는 항체 단편으로부터 유래된 VH 및 VL을 함유한다. 일부 구체예들에서, CD19에 결합하는 항체 또는 항체 단편은 마우스로부터 유래된 항체, 이를 테면, FMC63 및 SJ25C1이다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 가령, U.S.특허 공개 번호 US 2016/0152723에서 기술된 바와 같은, 인간 항체다.
일부 구체예들에서, 상기 항원은 CD19이다. 일부 구체예들에서, scFv는 CD19에 특이적인 항체 또는 항체 단편으로부터 유래된 VH 및 VL을 함유한다. 일부 구체예들에서, CD19에 결합하는 항체 또는 항체 단편은 마우스로부터 유래된 항체, 이를 테면, FMC63 및 SJ25C1이다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 가령, U.S.특허 공개 번호 US 2016/0152723에서 기술된 바와 같은, 인간 항체다.
일부 구체예들에서, scFv는 FMC63로부터 유래된다. FMC63은 일반적으로 인간 기원의 CD19를 발현하는 Nalm-1 및 -16 세포에 대해 생성된 마우스 단일클론 IgGI 항체를 의미한다 (Fing, N.R., et al.(1987). Leucocyte typing III.302).
일부 구체예들에서, 상기 항원-결합 도메인에 의해 표적이 되는 항원은 BCMA이다. 일부 측면들에서, 상기 재조합 수용체, 가령, CAR의 항원-결합 도메인, 및 상기 항원-결합 도메인은 이를 테면, BCMA, 이를 테면 인간 BCMA에 특이적으로 결합하거나, 또는 이를 특이적으로 인지한다. 일부 구체예들에서, 상기 항원-결합 도메인은 US2020/0138865 (본원의 참고자료에 이의 전문이 개시된)에서 개시된 온전한 인간 VH sdAb, 가령, FHVH74, FHVH32, FHVH33, 또는 FHVH93이다.
일부 구체예들에서, CD19 특이적 CAR에는 항-CD19 단일-쇄 항체 단편 (scFv), 막경유 도메인 이를 테면, 인간 CD8α으로부터 유래된 하나, 4-1BB (CD137) 공동-자극 신호전달 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인이 내포된다. 일부 구체예들에서, CD22 특이적 CAR에는 항-CD22 scFv, 막경유 도메인 이를 테면, 인간 CD8α로부터 유래된 하나, 4-1BB (CD137) 공동-자극 신호전달 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인이 내포된다. 일부 구체예들에서, CD19/CD22-이중특이적 CAR에는 항-CD19 scFv, 항-CD22 scFv, 막경유 도메인 이를 테면, 인간 CD8α로부터 유래된 하나, 4-1BB (CD137) 공동-자극 신호전달 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인이 내포된다.
일부 구체예들에서, CAR은 T 세포에 의해 운반되는 시판되는 CAR 구조체를 포함한다. 시판되는 CAR-T 세포-기반 치료법의 비-제한적인 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 브렉수카바겐 오토류셀 (TECARTUS®), 악시카브타진 실로류셀 (YESCARTA®), 이데카바겐 비클루셀 (ABECMA®), 리소카바겐 마라루셀 (BREYANZI®), 티사겐클레우셀 (KYMRIAH®), Descartes-08 및 Descartes-11(Cartesian Therapeutics의), CTL110 (Novartis의), P-BMCA-101 (Poseida Therapeutics의), AUTO4(Autolus Limited의), UCARTCS(Cellectis의), PBCAR19B 및 PBCAR269A(Precision Biosciences), FT819(Fate Therapeutics의), 및 CYAD-211(Clyad Oncology의).
일부 구체예들에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 적어도 하나의 신호전달 도메인 (가령, 1개, 2개 또는 3개의 신호전달 도메인)을 포함하는 1세대 생성 CAR이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 적어도 두 개 신호전달 도메인을 포함하는 1세대 생성 CAR을 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 적어도 세 개 신호전달 도메인을 포함하는 3세대 생성 CAR을 포함한다. 일부 구체예들에서, 4세대 CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 3개 또는 4개의 신호전달 도메인, 및 CAR의 성공적인 신호전달 시 사이토킨 유전자의 발현을 유도하는 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 도메인은 항체, 항체 단편, scFv 또는 Fab이거나, 또는 이를 포함한다.
1. 항원 결합 도메인 (ABD)은 신생물 또는 암 세포 특징적인 항원을 표적으로 한다
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 도메인 (ABD)은 신생물 세포 특이적 항원을 표적으로 한다. 환언하면, 상기 항원 결합 도메인은 신생물 또는 암 세포에 의해 발현되는 항원을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, ABD는 종양 연합된 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 신생물 세포 특이적 항원 (가령, 신생물 또는 암 세포와 연합된 항원) 또는 종양 연합된 항원은 다음으로부터 선택된다: 세포 표면 수용체, 이온 채널-연계된 수용체, 효소-연계된 수용체, G 단백질-결합된 수용체, 수용체 티로신 키나제, 티로신 키나제 연합된 수용체, 수용체-유사 티로신 포스파타제, 수용체 세린/트레오닌 키나제, 수용체 구아닐릴 시클라제, 히스티딘 키나제 연합된 수용체, 상피 성장 인자 수용체들 (EGFR) (ErbB1/EGFR, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3, 및 ErbB4/HER4를 비롯한), 섬유아세포 성장 인자 수용체들 (FGFR) (FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF18, 및 FGF21을 비롯한), 맥관 내피 성장 인자 수용체들 (VEGFR) (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, 및 PIGF를 비롯한), RET 수용체 및 Eph 수용체 패밀리 (EphA1, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphA9, EphA10, EphB1, EphB2 EphB3, EphB4, 및 EphB6를 비롯한), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR6, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CFTR, CIC-1, CIC-2, CIC-4, CIC-5, CIC-7, CIC-Ka, CIC-Kb, 베스트로핀, TMEM16A, GABA 수용체, 글리신 수용체, ABC 수송체, NAV1.1, NAV1.2, NAV1.3, NAV1.4, NAV1.5, NAV1.6, NAV1.7, NAV1.8, NAV1.9, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 (S1P1R), NMDA 채널, 막경유 단백질, 다중스팬 막경유 단백질, T-세포 수용체 모티프, T-세포 알파 쇄, T-세포 β 쇄, T-세포 γ 쇄, T-세포 δ 쇄, CCR7, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD11b, CD11c, CD16, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD28, CD34, CD35, CD40, CD45RA, CD45RO, CD52, CD56, CD62L, CD68, CD80, CD95, CD117, CD127, CD133, CD137 (4-1BB), CD163, F4/80, IL-4Ra, Sca-1, CTLA-4, GITR, GARP, LAP, 그랜자임 B, LFA-1, 트랜스페린 수용체, NKp46, 퍼포린, CD4+, Th1, Th2, Th17, Th40, Th22, Th9, Tfh, 정준 Treg.FoxP3+, Tr1, Th3, Treg17, TREG; CDCP, NT5E, EpCAM, CEA, gpA33, 유신, TAG-72, 탄산 탈수효소 IX, PSMA, 엽산염 결합 단백질, 강글리오사이드 (가령, CD2, CD3, GM2), Lewis-γ2, VEGF, VEGFR 1/2/3, αVβ3, α5β1, ErbB1/EGFR, ErbB1/HER2, ErB3, c-MET, IGF1R, EphA3, TRAIL-R1, TRAIL-R2, RANKL, FAP, Tenascin, PDL-1, BAFF, HDAC, ABL, FLT3, KIT, MET, RET, IL-1β, ALK, RANKL, mTOR, CTLA-4, IL-6, IL-6R, JAK3, BRAF, PTCH, Smoothened, PIGF, ANPEP, TIMP1, PLAUR, PTPRJ, LTBR, ANTXR1, 엽산염 수용체 알파 (FRa), ERBB2 (Her2/neu), EphA2, IL-13Ra2, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 메소텔린, TSHR, CD19, CD123, CD22, CD30, CD171, CS-1, CLL-1, CD33, EGFRvIII, GD2, GD3, BCMA, MUC16 (CA125), L1CAM, LeY, MSLN, IL13Rα1, L1-CAM, Tn Ag, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), ROR1, FLT3, FAP, TAG72, CD38, CD44v6, CEA, EPCAM, B7H3, KIT, 인터루킨-11 수용체 a (IL-11Ra), PSCA, PRSS21, VEGFR2, LewisY, CD24, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체-베타 (PDGFR-베타), SSEA-4, CD20, MUC1, NCAM, 프로테아제, PAP, ELF2M, Ephrin B2, IGF-1 수용체, CAIX, LMP2, gpl00, bcr-abl, 티로시나제, 퓨코실 GM1, sLe, GM3, TGS5, HMWMAA, o-아세틸-GD2, 엽산염 수용체 베타, TEM1/CD248, TEM7R, CLDN6, GPRC5D, CXORF61, CD97, CD179a, ALK, 폴리시알산, PLACl, GloboH, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, GPR20, LY6K, OR51E2, TARP, WT1, NY-ESO-1, LAGE-la, MAGE-A1, 레구마인, HPV E6, E7, ETV6-AML, 정자 단백질 17, XAGE1, Tie 2, MAD-CT-1, MAD-CT-2, 주요 조직적합성 복합체 클래스 I-관련된 유전자 단백질 (MR1), 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성체 수용체 (uPAR), Fos-관련된 항원 1, p53, p53 돌연변이체, 프로스테인, 서바이빈, 텔로메라제, PCTA-1/Galectin 8, MelanA/MART1, Ras 돌연변이체, hTERT, 육종 전좌 파괴점, ML-IAP, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), NA17, PAX3, 안드로겐 수용체, 사이클린 B1, MYCN, RhoC, TRP-2, CYPIB I, BORIS, SART3, PAX5, OY-TES1, LCK, AKAP-4, SSX2, RAGE-1, 인간 텔로메라제 역 전사체효소, RU1, RU2, 장내 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, CD79a, CD79b, CD72, LAIR1, FCAR, LILRA2, CD300LF, CLEC12A, BST2, EMR2, LY75, GPC3, FCRL5, IGLL1, 네오항원, CD133, CD15, CD184, CD24, CD56, CD26, CD29, CD44, HLA-A, HLA-B, HLA-C, (HLA-A,B,C) CD49f, CD151 CD340, CD200, tkrA, trkB, 또는 trkC, 또는 항원성 단편 또는 이의 항원성 부분.
2. ABD T 세포 특이적 항원을 표적으로 한다
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 도메인은 T 세포 특이적 항원을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, ABD는 T 세포와 연합된 항원에 결합한다. 일부 경우들에서, T 세포에 의해 발현되는 이러한 항원은 T 세포 표면에 있거나 또는 위치한다. 일부 구체예들에서, T 세포 특이적 항원 또는 T 세포 연합된 항원은 세포 표면 수용체, 막 운송 단백질 (가령, 능동 또는 수동 운송 단백질 이를 테면, 예를 들면, 이온 채널 단백질, 포어-형성 단백질, 등등), 막경유 수용체, 막 효소, 및/또는 T 세포 특징적인 세포 부착 단백질로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, T 세포 특징적 항원은 G 단백질-결합된 수용체, 수용체 티로신 키나제, 티로신 키나제 연합된 수용체, 수용체-유사 티로신 포스파타제, 수용체 세린/트레오닌 키나제, 수용체 구아닐릴 시클라제, 히스티딘 키나제 연합된 수용체, AKT1; AKT2; AKT3; ATF2; BCL10; CALM1; CD3D (CD3δ); CD3E (CD3ε); CD3G (CD3γ); CD4; CD8; CD28; CD45; CD80 (B7-1); CD86 (B7-2); CD247 (CD3ζ); CTLA-4 (CD152); ELK1; ERK1 (MAPK3); ERK2; FOS; FYN; GRAP2 (GADS); GRB2; HLA-DRA; HLA-DRB1; HLA-DRB3; HLA-DRB4; HLA-DRB5; HRAS; IKBKA (CHUK); IKBKB; IKBKE; IKBKG (NEMO); IL2; ITPR1; ITK; JUN; KRAS2; LAT; LCK; MAP2K1 (MEK1); MAP2K2 (MEK2); MAP2K3 (MKK3); MAP2K4 (MKK4); MAP2K6 (MKK6); MAP2K7 (MKK7); MAP3K1 (MEKK1); MAP3K3; MAP3K4; MAP3K5; MAP3K8; MAP3K14 (NIK); MAPK8 (JNK1); MAPK9 (JNK2); MAPK10 (JNK3); MAPK11 (p38β); MAPK12 (p38γ); MAPK13 (p38δ); MAPK14 (p38α); NCK; NFAT1; NFAT2; NFKB1; NFKB2; NFKBIA; NRAS; PAK1; PAK2; PAK3; PAK4; PIK3C2B; PIK3C3 (VPS34); PIK3CA; PIK3CB; PIK3CD; PIK3R1; PKCA; PKCB; PKCM; PKCQ; PLCY1; PRF1 (Perforin); PTEN; RAC1; RAF1; RELA; SDF1; SHP2; SLP76; SOS; SRC; TBK1; TCRA; TEC; TRAF6; VAV1; VAV2; 또는 ZAP70일 수 있다.
3. ABD는 자가면역 또는 염증성 장애 특이적 항원을 표적으로 한다
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 도메인은 자가면역 또는 염증성 장애 특이적 항원을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, ABD는 자가면역 또는 염증성 장애와 연합된 항원에 결합한다. 일부 경우들에서, 상기 항원은 자가면역 또는 염증성 장애와 연합된 세포에 의해 발현된다. 일부 구체예들에서, 자가면역 또는 염증성 장애는 만성 이식편대숙주병(GVHD), 루푸스, 관절염, 면역복합체 사구체신염, 굿패스처 증후군, 포도막염, 간염, 전신 경화증 또는 피부경화증, 유형 I 당뇨병, 다발성 경화증, 한랭 응집병, 심상성 천포창, Grave 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, A형 혈우병, 원발성 Sjogren 증후군, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 시신경척수염, Evan 증후군, IgM 매개성 신경병증, 한랭글로불린혈증, 피부근염, 특발성 혈소판 감소증, 강직성 척추염, 수포성 유천포창, 후천성 혈관 부종, 만성 두드러기, 항인지질 탈수초성 다발신경병증, 자가면역 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증 또는 순수 적혈구 무형성증으로부터 선택되며, 한편 동종면역 질환의 예시적인 비-제한적 예에는 동종감작화 (예를 들면, Blazar et al., 2015, Am.J.Transplant, 15(4):931-41) 또는 조혈 또는 고형 장기 이식으로 인한 이종감작화, 수혈, 태아 동종감작증을 동반한 임신, 신생아 동종면역 혈소판 감소증, 신생아의 용혈성 질환, 유전적 또는 후천적 결핍 장애의 대체에 의해 발생할 수 있는 외래 항원에 대한 감작, 효소 또는 단백질 대체 요법으로 치료, 혈액제제, 및 유전자치료가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 자가면역 또는 염증성 장애 특징적 항원은 세포 표면 수용체, 이온 채널-연계된 수용체, 효소-연계된 수용체, G 단백질-결합된 수용체, 수용체 티로신 키나제, 티로신 키나제 연합된 수용체, 수용체-유사 티로신 포스파타제, 수용체 세린/트레오닌 키나제, 수용체 구아닐릴 시클라제, 또는 히스티딘 키나제 연합된 수용체로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, CAR의 항원 결합 도메인은 B 세포, 혈장 세포, 또는 형질모세포 상에서 발현된 리간드에 결합한다. 일부 구체예들에서, CAR의 항원 결합 도메인은 CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD27, CD38, CD45R, CD138, CD319, BAFFR, BCMA, CD28, TNF, 인터페론 수용체들, GM-CSF, ZAP-70, LFA-1, CD3 감마, CD5 또는 CD2에 결합한다. 가령, US 2003/0077249; WO 2017/058753; WO 2017/058850 참고, 이의 내용은 본원에 참조로서 편입된다.
4. ABD는 노화 세포 특징적 항원을 표적으로 한다
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 도메인은 노화 세포, 가령, 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성체 수용체 (uPAR)의 특징적 항원을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, ABD는 노화 세포와 연합된 항원에 결합한다. 일부 경우들에서, 상기 항원은 노화 세포에 의해 발현된다. 일부 구체예들에서, CAR은 노화 세포의 비-정상적인 축적을 특징으로 하는 장애, 가령, 간 및 폐 섬유증, 죽상경화증, 당뇨병 및 골관절염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
5. ABD는 감염성 질환 특징적 항원을 표적으로 한다
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 도메인은 감염성 질환 특징적 항원을 표적으로 한다. 일부 구체예들에서, ABD는 감염성 질환과 연합된 항원에 결합한다. 일부 경우들에서, 상기 항원은 감염성 질환에 영향을 받은 세포에 의해 발현된다. 일부 구체예들에서, 이때 상기 감염성 질환은 HIV, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 8 (HHV-8, Kaposi 육종-연합된 헤르페스 바이러스 (KSHV)), 인간 T-림프구성 바이러스-1 (HTLV-1), Merkel 세포 폴리마바이러스 (MCV), 원숭이 바이러스 40 (SV40), Epstein-Barr 바이러스, CMV, 인간 파필로마바이러스로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 감염성 질환 특이적 항원은 세포 표면 수용체, 이온 채널-연계된 수용체, 효소-연계된 수용체, G 단백질-결합된 수용체, 수용체 티로신 키나제, 티로신 키나제 연합된 수용체, 수용체-유사 티로신 포스파타제, 수용체 세린/트레오닌 키나제, 수용체 구아닐릴 시클라제, 히스티딘 키나제 연합된 수용체, HIV Env, gpl20, 또는 HIV-1 Env 상에서 CD4-유도된 에피토프로부터 선택된다.
6. ABD는 세포의 세포 표면 항원에 결합한다
일부 구체예들에서, 항원 결합 도메인은 세포의 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 세포 표면 항원은 특정 또는특이적 세포 유형에 특징적(가령, 이들에 의해 발현되는)이다. 일부 구체예들에서, 세포 표면 항원은 한 가지 이상 유형의 세포에 특징적이다.
일부 구체예들에서, CAR 항원 결합 도메인은 세포 표면 T 세포 특징적 항원, 이를 테면, T 세포 상의 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, T 세포 특징적 항원은 세포 표면 수용체, 막 운송 단백질 (가령, 능동 또는 수동 운송 단백질 이를 테면, 예를 들면, 이온 채널 단백질, 포어-형성 단백질, 등등), 막경유 수용체, 막 효소, 및/또는 T 세포 특징적인 세포 부착 단백질일 수 있다. 일부 구체예들에서, T 세포 특징적 항원은 G 단백질-결합된 수용체, 수용체 티로신 키나제, 티로신 키나제 연합된 수용체, 수용체-유사 티로신 포스파타제, 수용체 세린/트레오닌 키나제, 수용체 구아닐릴 시클라제, 또는 히스티딘 키나제 연합된 수용체일 수 있다.
일부 구체예들에서, CAR의 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체에 결합한다. 일부 구체예들에서, T 세포 수용체는 AKT1; AKT2; AKT3; ATF2; BCL10; CALM1; CD3D (CD3δ); CD3E (CD3ε); CD3G (CD3γ); CD4; CD8; CD28; CD45; CD80 (B7-1); CD86 (B7-2); CD247 (CD3ζ); CTLA-4 (CD152); ELK1; ERK1 (MAPK3); ERK2; FOS; FYN; GRAP2 (GADS); GRB2; HLA-DRA; HLA-DRB1; HLA-DRB3; HLA-DRB4; HLA-DRB5; HRAS; IKBKA (CHUK); IKBKB; IKBKE; IKBKG (NEMO); IL2; ITPR1; ITK; JUN; KRAS2; LAT; LCK; MAP2K1 (MEK1); MAP2K2 (MEK2); MAP2K3 (MKK3); MAP2K4 (MKK4); MAP2K6 (MKK6); MAP2K7 (MKK7); MAP3K1 (MEKK1); MAP3K3; MAP3K4; MAP3K5; MAP3K8; MAP3K14 (NIK); MAPK8 (JNK1); MAPK9 (JNK2); MAPK10 (JNK3); MAPK11 (p38β); MAPK12 (p38γ); MAPK13 (p38δ); MAPK14 (p38α); NCK; NFAT1; NFAT2; NFKB1; NFKB2; NFKBIA; NRAS; PAK1; PAK2; PAK3; PAK4; PIK3C2B; PIK3C3 (VPS34); PIK3CA; PIK3CB; PIK3CD; PIK3R1; PKCA; PKCB; PKCM; PKCQ; PLCY1; PRF1 (Perforin); PTEN; RAC1; RAF1; RELA; SDF1; SHP2; SLP76; SOS; SRC; TBK1; TCRA; TEC; TRAF6; VAV1; VAV2; 또는 ZAP70일 수 있다.
7. 막경유 도메인
일부 구체예들에서, CAR 막경유 도메인은 T 세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 최소한 막경유 영역, CD28, CD3 입실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD8α, CD8β, 4-1BB/CD137, CD28, CD34, CD4, FcεRIγ, CD16, OX40/CD134, CD3ζ, CD3ε, CD3γ, CD3δ, TCRα, TCRβ, TCRζ, CD32, CD64, CD64, CD45, CD5, CD9, CD22, CD37, CD80, CD86, CD40, CD40L/CD154, VEGFR2, FAS, 및 FGFR2B, 또는 이의 기능적 변이체의 최소한 막경유 영역(들)을 포함한다. 항원 결합 도메인이 결합하는
8. 신호전달 도메인 또는 다수의 신호전달 도메인
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 CAR은 다음 중 하나 또는 그 이상으로 부터 선택된 하나의 또는 적어도 하나의 신호전달 도메인을 포함한다: B7-1/CD80; B7-2/CD86; B7-H1/PD-L1; B7-H2; B7-H3; B7-H4; B7-H6; B7-H7; BTLA/CD272; CD28; CTLA-4; Gi24/VISTA/B7-H5; ICOS/CD278; PD-1; PD-L2/B7-DC; PDCD6); 4-1BB/TNFSF9/CD137; 4-1BB 리간드/TNFSF9; BAFF/BLyS/TNFSF13B; BAFF R/TNFRSF13C; CD27/TNFRSF7; CD27 리간드/TNFSF7; CD30/TNFRSF8; CD30 리간드/TNFSF8; CD40/TNFRSF5; CD40/TNFSF5; CD40 리간드/TNFSF5; DR3/TNFRSF25; GITR/TNFRSF18; GITR 리간드/TNFSF18; HVEM/TNFRSF14; LIGHT/TNFSF14; 림포톡신-알파/TNF-베타; OX40/TNFRSF4; OX40 리간드/TNFSF4; RELT/TNFRSF19L; TACI/TNFRSF13B; TL1A/TNFSF15; TNF-알파; TNF RII/TNFRSF1B); 2B4/CD244/SLAMF4; BLAME/SLAMF8; CD2; CD2F-10/SLAMF9; CD48/SLAMF2; CD58/LFA-3; CD84/SLAMF5; CD229/SLAMF3; CRACC/SLAMF7; NTB-A/SLAMF6; SLAM/CD150); CD2; CD7; CD53; CD82/Kai-1; CD90/Thy1; CD96; CD160; CD200; CD300a/LMIR1; HLA 클래스 I; HLA-DR; Ikaros; 인테그린 알파 4/CD49d; 인테그린 알파 4 베타 1; 인테그린 알파 4 베타 7/LPAM-1; LAG-3; TCL1A; TCL1B; CRTAM; DAP12; Dectin-1/CLEC7A; DPPIV/CD26; EphB6; TIM-1/KIM-1/HAVCR; TIM-4; TSLP; TSLP R; 림프구 기능 연합된 항원-1 (LFA-1); NKG2C, CD3 제타 도메인, 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM), CD27, CD28, 4-1BB, CD134/OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연합된 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드, 또는 이의 기능적 단편.
일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 신호전달 도메인은 CD3 제타 도메인 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (ii) CD28 도메인, 또는 4-1BB 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iv) 사이토킨 또는 공동-자극 리간드 이식유전자를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 적어도 두 개의 신호전달 도메인은 CD3 제타 도메인 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 적어도 두 개의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (ii) CD28 도메인, 또는 4-1BB 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 적어도 두 개의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iv) 사이토킨 또는 공동-자극 리간드 이식유전자를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 적어도 3개의 신호전달 도메인은 CD3 제타 도메인 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 적어도 3개의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (ii) CD28 도메인, 또는 4-1BB 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 적어도 3개의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 적어도 3개의 신호전달 도메인은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iv) 사이토킨 또는 공동-자극 리간드 이식유전자를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR은 CD3 제타 도메인 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (ii) CD28 도메인, 또는 4-1BB 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인, 또는 4-1BB 도메인, 또는 이의 기능적 변이체, 및/또는 (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR은 (i) CD3 제타 도메인, 또는 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), 또는 이의 기능적 변이체; (ii) CD28 도메인 또는 이의 기능적 변이체; (iii) 4-1BB 도메인, 또는 CD134 도메인, 또는 이의 기능적 변이체; 그리고 (iv) 사이토킨 또는 공동-자극 리간드 이식유전자를 포함한다.
9. CAR의 성공적인 신호전달 시, 사이토킨 유전자의 발현을 유도하는 도메인
일부 구체예들에서, 1세대, 2세대, 3세대 또는 4세대 CAR은 CAR의 성공적인 신호전달 시, 사이토킨 유전자의 발현을 유도하는 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서, 사이토킨은 CAR의 성공적인 신호전달 시 사이토킨 유전자의 발현을 유도하는 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는 표적 세포에 내인성 또는 외인성이다. 일부 구체예들에서, 사이토킨 유전자는 전-염증성 사이토킨을 인코드한다. 일부 구체예들에서, 사이토킨 유전자는 IL-1, IL-2, IL-9, IL-12, IL-18, TNF, 또는 IFN-감마, 또는 이의 기능적 단편을 인코드한다. 일부 구체예들에서, CAR의 성공적인 신호전달 시, 사이토킨 유전자의 발현을 유도하는 도메인은 전사 인자 또는 기능성 도메인 또는 이의 단편이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR의 성공적인 신호전달 시, 사이토킨 유전자의 발현을 유도하는 도메인은 전사 인자 또는 기능성 도메인 또는 이의 단편이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전사 인자 또는 기능적 도메인 또는 이의 단편은 활성화된 T 세포들 (NFAT), NF-kB, 또는 기능적 도메인 또는 이의 단편의 핵 인자이거나 또는 이를 포함한다. 가령, Zhang.C.et al., Engineering CAR-T cells.Bio마커 Research.5:22 (2017); WO 2016126608; Sha, H.et al.Chimaeric antigen receptor T-cell therapy for tumour immunotherapy.Bioscience Reports Jan 27, 2017, 37 (1) 참고.
일부 구체예들에서, CAR은 하나 또는 그 이상의 스페이서들을 추가로 포함하며, 가령, 이때 상기 스페이서는 상기 항원 결합 도메인과 막경유 도메인 사이의 제1 스페이서다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 스페이서에는 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부분 또는 이의 변이체 또는 이의 변형된 형태가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 막경유 도메인과 신호전달 도메인 사이에 있는 제2 스페이서이다. 일부 구체예들에서, 제2 스페이서는 올리고펩티드이며, 가령, 이때 상기 올리고펩티드는 글리신 및 세린 잔기들을 포함하는데, 이를 테면, 글리신-세린 이중항(doublets)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR은 두 개 또는 그 이상의 스페이서들, 가령, 상기 항원 결합 도메인과 막경유 도메인 사이의 스페이서, 그리고 막경유 도메인과 신호전달 도메인 사이의 스페이서를 포함한다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 세포들 중 임의 하나는 CAR 또는 1세대 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1세대 CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 T 세포 활성화 동안 하류 신호전달을 매개한다.
일부 구체예들에서, 본원에 개시된 방법들 및 조성물들은 CAR 또는 2세대 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 2세대 CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 두 개의 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 T 세포 활성화 동안 하류 신호전달을 매개한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 공동-자극 도메인이다. 일부 구체예들에서, 공동-자극 도메인은 T 세포 활성화 동안 사이토킨 생산, CAR-T 세포 증식, 및/또는 CAR-T 세포 지속을 강화시킨다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법들 중 임의 하나는 CAR 또는 3세대 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제3 세대 CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 적어도 3개의 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 T 세포 활성화 동안 하류 신호전달을 매개한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 공동-자극 도메인이다. 일부 구체예들에서, 공동-자극 도메인은 T 세포 활성화 동안 사이토킨 생산, CAR-T 세포 증식, 및 또는 CAR-T 세포 지속을 강화시킨다. 일부 구체예들에서, 제3 세대 CAR은 적어도 두 개의 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 적어도 두 개의 공동-자극 도메인은 동일하지 않다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법들 중 임의 하나는 CAR 또는 4세대 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 제4 세대 CAR은 항원 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 적어도 2개, 3개, 또는 4개 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 T 세포 활성화 동안 하류 신호전달을 매개한다. 일부 구체예들에서, 신호전달 도메인은 공동-자극 도메인이다. 일부 구체예들에서, 공동-자극 도메인은 T 세포 활성화 동안 사이토킨 생산, CAR-T 세포 증식, 및 또는 CAR-T 세포 지속을 강화시킨다.
10. 항체 또는 항원-결합 이의 일부분을 포함하는 ABD
일부 구체예들에서, CAR 항원 결합 도메인은 항체 또는 항원-결합 이의 일부분이거나 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR 항원 결합 도메인은 scFv 또는 Fab이거나 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR 항원 결합 도메인은 CD19 항체; CD22 항체; T-세포 알파 쇄 항체; T-세포 β 쇄 항체; T-세포 γ 쇄 항체; T-세포 δ 쇄 항체; CCR7 항체; CD3 항체; CD4 항체; CD5 항체; CD7 항체; CD8 항체; CD11b 항체; CD11c 항체; CD16 항체; CD20 항체; CD21 항체; CD25 항체; CD28 항체; CD34 항체; CD35 항체; CD40 항체; CD45RA 항체; CD45RO 항체; CD52 항체; CD56 항체; CD62L 항체; CD68 항체; CD80 항체; CD95 항체; CD117 항체; CD127 항체; CD133 항체; CD137 (4-1 BB) 항체; CD163 항체; F4/80 항체; IL-4Ra 항체; Sca-1 항체; CTLA-4 항체; GITR 항체 GARP 항체; LAP 항체; 그랜자임 B 항체; LFA-1 항체; MR1 항체; uPAR 항체; 또는 퍼포린 수용체 항체의 scFv 또는 Fab 단편이다
일부 구체예들에서, CAR은 공동-자극 도메인인 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 제2 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 적어도 두 개의 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 적어도 3개의 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR은 CD27, CD28, 4-1BB, CD134/OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연합된 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택된 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 만약 CAR은 두 개 또는 그 이상의 공동-자극 도메인을 포함한다면, 두 개의 공동-자극 도메인은 상이하다. 일부 구체예들에서, 만약 CAR이 두 개 또는 그 이상의 공동-자극 도메인을 포함한다면, 두 개의 공동-자극 도메인은 동일하다.
본 명세서에 기술된 CARs 외에도, 다양한 키메라 항원 수용체 및 이를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 당업계에 공지되어 있으며, 본 명세서에 기술된 바와 같이 생체내 및 시험관내에서 푸소솜 전달 및 표적 세포의 재프로그래밍에 적합할 것이다. 가령, WO2013040557; WO2012079000; WO2016030414; Smith T, et al., Nature Nanotechnology .2017.DOI: 10.1038/NNANO.2017.57 참고, 이의 명세서는 본원의 참조자료에 편입된다.
11. CARs의 추가 설명
특정 구체예들에서, 상기 조성물들 및 방법들은 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. CARs (키메라 면역수용체들, 키메라 T 세포 수용체들, 또는 인위적 T 세포 수용체들로도 공지됨)는 숙주 세포(가령, T 세포)에 특이적 단백질을 표적으로 하는 새로운 능력을 부여하도록 조작된 수용체 단백질이다. 상기 수용체들은 항원 결합 기능과 T 세포 활성화 기능을 모두 단일 수용체에 결합하기 때문에 키메라이다. 본 명세서의 폴리시스트론 벡터는 다양한 표적 항원에 대한 치료법에 사용하기 위해 숙주 세포 (가령, T 세포)에서 하나 또는 그 이상의 CARs를 발현하는 데 사용될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 발현 카세트에 의해 발현되는 CARs는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 이들 구체예에서, CAR은 표적 항원, 막경유 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인 ("결합자"로도 또한 지칭됨)을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, CAR은 하나 또는 그 이상의 신호 펩티드, 하나 또는 그 이상의 세포외 힌지 도메인, 및/또는 하나 또는 그 이상의 세포내 공동-자극 도메인을 비롯한 하나 또는 그 이상의 추가 요소들을 추가로 포함할 수 있다. 도메인들은 서로 바로 인접해있을 수 있거나, 또는 하나 또는 그 이상의 아미노산에 의해 도메인이 연계되어 있을 수 있다. CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 포유류 서열, 예를 들면, 마우스 서열, 영장류 서열, 인간 서열, 또는 이의 조합들로부터 유래될 수 있다. CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 비-인간 서열인 경우, CAR의 서열은 인간화될 수 있다. CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 포유류 세포, 예를 들면, 인간 세포에서 발현에 코돈-최적화가 또한 될 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 본원에 개시된 뉴클레오티드 서열중 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일하다 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다). 서열 변이는 코돈-최적화, 인간화, 제한 효소-기반 클로닝 반흔 및/또는 기능성 도메인을 연결하는 추가 아미노산 잔기, 등등으로 인해 발생할 수 있다.
특정 구체예들에서, CAR은 N-말단에서 신호 펩티드를 포함할 수 있다. 신호 펩티드의 비-제한적인 실시예에는 CD8α 신호 펩티드, IgK 신호 펩티드, 및 과립세포-대식세포 콜로니-자극 인자 수용체 하위단위 알파 (GMCSFR-α, 콜로니 자극 인자 2 수용체 하위단위 알파 (CSF2RA)) 신호 펩티드, 및 이의 변이체들이 내포되며, 이의 아미노산 서열들은 하기 표 A에 제공된다.
표 A. 신호 펩티드의 예시적인 서열
특정 구체예들에서, CAR의 세포외 결합 도메인은 표적 항원 또는 다중 표적 항원에 특이적인 하나 또는 그 이상의 항체들을 포함할 수 있다. 상기 항체는 항체 단편, 예를 들면, scFv, 또는 단일-도메인 항체 단편, 예를 들면, VHH일 수 있다. 특정 구체예들에서, scFv는 링커에 의해 연결된 항체의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함할 수 있다. VH 및 VL은 임의 순서로 연결될 수 있는데, 가령, VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH이다. 링커의 비-제한적인 예시에는 Whitlow 링커, (G4S)n (n은 양의 정수, 가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 등등이며) 링커, 및 이의 변이체들이 내포된다. 특정 구체예들에서, 상기 항원은 종양 세포에서만 또는 우선적으로 발현되는 항원이거나, 또는 자가면역 또는 염증성 질환의 특징인 항원일 수 있다. 예시적인 표적 항원에는 CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD30, CD70, 카파, 람다, 및 B 세포 성숙 작용제 (BCMA), G-단백질 결합된 수용체 패밀리 C 그룹 5 멤버 D (GPRC5D) (백혈병과 연합된); CS1/SLAMF7, CD38, CD138, GPRC5D, TACI, 및 BCMA (골수종과 연합된); GD2, HER2, EGFR, EGFRvIII, B7H3, PSMA, PSCA, CAIX, CD171, CEA, CSPG4, EPHA2, FAP, FRα, IL-13Rα, 메소텔린, MUC1, MUC16, 및 ROR1 (고형 종양과 연합된 )이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, CAR의 세포외 결합 도메인은 숙주 세포에서 발현을 위해 코돈-최적화되거나, 또는 상기 세포외 결합 도메인의 기능을 증가시키는 변이체 서열을 보유할 수 있다.
특정 구체예들에서, CAR은 힌지 도메인을 포함할 수 있는데, 이것은 스페이서라고도 불린다. 용어 "힌지"와 "스페이서"는 본 명세서에서 호환 이용될 수 있다. 힌지 도메인의 비-제한적인 실시예에는 CD8α 힌지 도메인, CD28 힌지 도메인, IgG4 힌지 도메인, IgG4 힌지-CH2-CH3 도메인, 및 이의 변이체들이 내포되며, 이들의 아미노산 서열은 하기 표 B에서 제공된다.
표 B. 힌지 도메인의 예시적인 서열
특정 구체예들에서, CAR의 막경유 도메인은 T 세포 수용체, CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 이들 각 서열의 인간 버젼을 비롯한 이의 기능적 변이체들의 알파, 베타, 또는 제타 쇄의 막경유 영역을 포함할 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD8α, CD8β, 4-1BB/CD137, CD28, CD34, CD4, FcεRIγ, CD16, OX40/CD134, CD3ζ, CD3ε, CD3γ, CD3δ, TCRα, TCRβ, TCRζ, CD32, CD64, CD64, CD45, CD5, CD9, CD22, CD37, CD80, CD86, CD40, CD40L/CD154, VEGFR2, FAS, 및 FGFR2B, 또는 이들 각 서열의 인간 버젼을 비롯한 이의 기능적 변이체들의 막경유 영역을 포함할 수 있다. 표 C는 몇 가지 예시적인 막경유 도메인의 아미노산 서열들을 제공한다.
표 C. 막경유 도메인의 예시적인 서열
특정 구체예들에서, CAR의 세포내 신호전달 도메인 및/또는 세포내 공동-자극 도메인은 다음으로 구성된 것에서 선택된 하나 또는 그 이상의 신호전달 도메인을 포함할 수 있다: B7-1/CD80, B7-2/CD86, B7-H1/PD-L1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, B7-H7, BTLA/CD272, CD28, CTLA-4, Gi24/VISTA/B7-H5, ICOS/CD278, PD-1, PD-L2/B7-DC, PDCD6, 4-1BB/TNFSF9/CD137, 4-1BB 리간드/TNFSF9, BAFF/BLyS/TNFSF13B, BAFF R/TNFRSF13C, CD27/TNFRSF7, CD27 리간드/TNFSF7, CD30/TNFRSF8, CD30 리간드/TNFSF8, CD40/TNFRSF5, CD40/TNFSF5, CD40 리간드/TNFSF5, DR3/TNFRSF25, GITR/TNFRSF18, GITR 리간드/TNFSF18, HVEM/TNFRSF14, LIGHT/TNFSF14, 림포톡신-알파/TNFβ, OX40/TNFRSF4, OX40 리간드/TNFSF4, RELT/TNFRSF19L, TACI/TNFRSF13B, TL1A/TNFSF15, TNFα, TNF RII/TNFRSF1B, 2B4/CD244/SLAMF4, BLAME/SLAMF8, CD2, CD2F-10/SLAMF9, CD48/SLAMF2, CD58/LFA-3, CD84/SLAMF5, CD229/SLAMF3, CRACC/SLAMF7, NTB-A/SLAMF6, SLAM/CD150, CD2, CD7, CD53, CD82/Kai-1, CD90/Thy1, CD96, CD160, CD200, CD300a/LMIR1, HLA 클래스 I, HLA-DR, Ikaros, 인테그린 알파 4/CD49d, 인테그린 알파 4 베타 1, 인테그린 알파 4 베타 7/LPAM-1, LAG-3, TCL1A, TCL1B, CRTAM, DAP12, Dectin-1/CLEC7A, DPPIV/CD26, EphB6, TIM-1/KIM-1/HAVCR, TIM-4, TSLP, TSLP R, 림프구 기능 연합된 항원-1 (LFA-1), NKG2C, CD3ζ, 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAM), CD27, CD28, 4-1BB, CD134/OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연합된 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드, 및 이의 기능적 변이체 이들 각 서열의 인간 버젼을 비롯한 이의 기능적 변이체들.일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인 및/또는 세포내 공동-자극 도메인은 CD3ζ 도메인, ITAM, CD28 도메인, 4-1BB 도메인, 또는 이의 기능적 변이체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 신호전달 도메인을 포함한다. 표 D는 몇 가지 예시적인 세포내 공동-자극 및/또는 신호전달 도메인의 아미노산 서열을 제공한다. 특정 구체예들에서, 하기에서 기술된 티사겐클레우셀(tisagenlecleucel)의 경우, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인은 아미노산 위치 14에서 돌연변이, 가령, 글루타민 (Q)에서 리신 (K) 돌연변이 (서열 식별 번호: 1215 참고)를 보유할 수 있다.
표 D. 세포내 공동자극 및/또는 신호전달 도메인의 예시적인 서열
두 개 또는 그 이상의 CARs를 인코드하는 폴리시스트론 벡터의 특정 구체예들에서, 두 개 또는 그 이상의 CARs는 기재된 바와 같이 동일한 기능적 도메인, 또는 하나 또는 그 이상의 상이한 기능적 도메인을 포함한다. 예를 들면, 두 개 또는 그 이상의 CARs는 서열 유사성으로 인한 재조합 위험을 최소화하기 위해, 상이한 신호 펩티드, 세포외 결합 도메인, 힌지 도메인, 막경유 도메인, 공동-자극 도메인, 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 또는, 대안으로, 두 개 또는 그 이상의 CARs는 동일한 도메인을 포함할 수 있다. 동일한 도메인(들) 및/또는 백본이 사용되는 경우, 재조합 위험을 최소화하기 위해 뉴클레오티드 서열 수준에서 코돈 분기를 도입하는 것은 선택사항이다.
CD19 CAR
일부 구체예들에서, CAR은 CD19 CAR ("CD19-CAR")이며, 이들 구체예에서, 폴리시스트론 벡터는 CD19 CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, CD19 CAR은 나란히 신호 펩티드, CD19에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인, 힌지 도메인, 막경유 도메인, 세포내 공동-자극 도메인, 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 신호 펩티드는 CD8α 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD8α 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 IgK 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 IgK 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포외 결합 도메인은 CD19, 예를 들면, 인간 CD19에 특이적이다. CD19 CAR의 세포외 결합 도메인은 숙주 세포에서 발현을 위해 코돈-최적화되거나, 또는 상기 세포외 결합 도메인의 기능을 증가시키는 변이체 서열을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포외 결합 도메인은 면역글로불린 분자의 면역원성적으로 활성 영역, 예를 들면, scFv를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포외 결합 도메인은 상기 FMC63 단일클론성 항체 (FMC63)로부터 유래된 scFv를 포함하며, 이는 링커에 의해 연결된 FMC63의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. FMC63 및 상기 유래된 scFv는 Nicholson et al., Mol.Immun.34(16-17):1157-1165 (1997) 및 PCT 출원 공개 번호 WO2018/213337에서 기술되며, 이들 각각의 내용은 본원의 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에서, 전체 FMC63-유래된 scFv (FMC63 scFv로도 불림) 및 이의 상이한 부분들의 아미노산 서열은 하기 표 E에서 제공된다. 일부 구체예들에서, CD19-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1075, 1119, 1120, 또는 1125에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1075, 1119, 1120, 또는 1125에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, CD19-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1121-1123 및 1126-1128에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, CD19-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1121-1123에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, CD19-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1126-1128에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, CD19-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, scFv의 VH 및 VL 부분을 연계하는 링커는 서열 식별 번호: 1124에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 Whitlow 링커다. 일부 구체예들에서, Whitlow 링커는 상이한 링커로 대체될 수 있는데, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1130에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 3xG4S 링커, 이로써 서열 식별 번호: 1129에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 상이한 FMC63-유래된 scFv가 발생된다. 이들 특정 구체예에서, CD19-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1129에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1129에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
표 E. 항-CD19 scFv 및 성분들의 예시적인 서열
일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포외 결합 도메인은 예를 들면, SJ25C1 (Bejcek et al., Cancer Res.55:2346-2351 (1995)), HD37 (Pezutto et al., J.Immunol.138(9):2793-2799 (1987)), 4G7 (Meeker et al., Hybridoma 3:305-320 (1984)), B43 (Bejcek (1995)), BLY3 (Bejcek (1995)), B4 (Freedman et al., 70:418-427 (1987)), B4 HB12b (Kansas & Tedder, J.Immunol.147:4094-4102 (1991); Yazawa et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:15178-15183 (2005); Herbst et al., J.Pharmacol.Exp.Ther.335:213-222 (2010)), BU12 (Callard et al., J.Immunology, 148(10): 2983-2987 (1992)), 및 CLB-CD19 (De Rie Cell.Immunol.118:368-381(1989))을 비롯한 CD19에 특이적인 항체로부터 유래된다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, CD19 CAR의 세포외 결합 도메인은 상기 항체들 중 임의 항체의 VH, VL, 및/또는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있거나, 또는 이로 구성될 수 있다.
일부 구체예들에서, CD19 CAR의 힌지 도메인은 CD8α 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 힌지 도메인은 CD28 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인은 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, CD19 CAR의 막경유 도메인은 CD8α 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포내 공동-자극 도메인은 4-1BB 공동-자극 도메인을 포함한다. CD137로도 공지된 4-1BB는 강력한 보조자극 신호를 T 세포에 전달하여 분화를 촉진하고, T 림프구의 장기적-생존을 향상시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 4-1BB 공동-자극 도메인은 인간이다. 일부 구체예들에서, 4-1BB 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 공동-자극 도메인은 CD28 공동-자극 도메인을 포함한다. CD28은 T 세포 상의 또다른 공동-자극 분자다. 일부 구체예들에서, 상기 CD28 공동-자극 도메인은 인간이다. 일부 구체예들에서, CD28 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포내 공동-자극 도메인은 기술된 바와 같이 4-1BB 공동-자극 도메인 및 CD28 공동-자극 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CD19 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 (ζ) 신호전달 도메인을 포함한다. CD3ζ는 T 세포 수용체들 (TCRs)과 연합하여 신호를 생성하고, 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 (ITAMs)를 함유한다. 상기 CD3ζ 신호전달 도메인은 T 세포 활성화에 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 사슬의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기를 의미한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD3ζ 신호전달 도메인은 인간이다. 일부 구체예들에서, 상기 CD3ζ 신호전달 도메인은 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD19 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1119 또는 서열 식별 번호: 1129에서 제시된 서열을 갖는 CD19-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1109의 CD8α 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD19 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD19 CAR은 기재된 바와 같은 신호 펩티드 (가령, CD8α 신호 펩티드)를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD19 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1119 또는 서열 식별 번호: 1129에서 제시된 서열을 갖는 CD19-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112의 IgG4 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD19 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD19 CAR은 기재된 바와 같은 신호 펩티드 (가령, CD8α 신호 펩티드)를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD19 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1075, 서열 식별 번호: 1119, 또는 서열 식별 번호:1129에서 제시된 서열을 갖는 CD19-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1110의 CD28 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1117의 CD28 공동자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD19 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD19 CAR은 기재된 바와 같은 신호 펩티드 (가령, CD8α 신호 펩티드)를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 서열 식별 번호: 1075에서 제시된 서열을 갖는 CD19-특이적 scFv (표 14 참고), 서열 식별 번호: 1109의 CD8 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD19 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD19 CAR은 기재된 바와 같은 신호 펩티드 (가령, CD8α 신호 펩티드)를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 폴리시스트론 벡터는 서열 식별 번호: 1216에서 제시된 바와 같은 CD19 CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 식별 번호: 1216에서 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다(표 F 참고). 상기 인코드된 CD19 CAR은 다음 성분들과 함께, 서열 식별 번호: 1217에서 제시된 상응하는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 서열 식별 번호: 1217에서 제시된 상응하는 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일하다 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다)이다: CD8α 신호 펩티드, FMC63 scFv (VL-Whitlow 링커-VH), CD8α 힌지 도메인, CD8α 막경유 도메인, 4-1BB 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 상업적으로 이용가능한 CD19 CAR의 구현예를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. T 세포들에 의해 발현되고 및/또는 인코드된 상업적으로 이용가능한 CD19 CARs의 구현예들에는 티사겐레클루셀(tisagenlecleucel), 리소카브타진 마라루셀(lisocabtagene maraleucel), 악시카브타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel), 브렉수카바겐 오토류셀(brexucabtagene autoleucel)이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 티사젠류클루셀 또는 이의 일부를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 티사겐레클루셀은 다음 구성 요소를 갖춘 CD19 CAR을 포함한다: CD8α 신호 펩티드, FMC63 scFv (VL-3xG4S 링커-VH), CD8α 힌지 도메인, CD8α 막경유 도메인, 4-1BB 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인. 티사젠류클루셀 내 CD19 CAR의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 표 F에 제공되어 있으며, 서열에 대한 주석은 표 G에 제공되어 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 리소카브타진 마라루셀 또는 이의 일부를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 리소카브타진 마라루셀은 다음 구성 요소를 갖춘 CD19 CAR을 포함한다: GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드, FMC63 scFv (VL-Whitlow 링커-VH), IgG4 힌지 도메인, CD28 막경유 도메인, 4-1BB 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인. 리소카브타진 마라루셀 내 CD19 CAR의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 표 F에 제공되어 있으며, 서열에 대한 주석은 표 H에 제공되어 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 악시카브타진 실로류셀 또는 이의 일부를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 악시카브타진 실로류셀은 다음 구성 요소를 갖춘 CD19 CAR을 포함한다: GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드, FMC63 scFv (VL-Whitlow 링커-VH), CD28 힌지 도메인, CD28 막경유 도메인, CD28 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인. 악시카브타진 실로류셀 내 CD19 CAR의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 표 F에 제공되어 있으며, 서열에 대한 주석은 표 I에 제공되어 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 브렉수카바겐 오토류셀 또는 이의 일부를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 브렉수카바겐 오토류셀은 다음 구성 요소를 갖춘 CD19 CAR을 포함한다: GMCSFR-α 신호 펩티드, FMC63 scFv, CD28 힌지 도메인, CD28 막경유 도메인, CD28 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인.
일부 구체예들에서, 폴리시스트론 벡터는 서열 식별 번호: 1131, 1133, 또는 1135에서 제시된 바와 같은 CD19 CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 식별 번호: 1131, 1133, 또는 1135에서 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 상기 인코드된 CD19 CAR은 차례로 각각 서열 식별 번호: 1132, 1134, 또는 1136에서 제시된 상응하는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 차례로 각각 서열 식별 번호: 1132, 1134, 또는 1136에서 제시된 상응하는 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일하다 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다)이다.
표 F. CD19 CARs의 예시적인 서열
표 G. 티사겐클레우셀 CD19 CAR 서열 특징 주석
표 H. 리소카브타진 마라루셀 CD19 CAR 서열의 주석
표 I. 악시카브타진 실로류셀 CD19 CAR 서열의 주석
일부 구체예들에서, 폴리시스트론 벡터는 서열 식별 번호: 1131, 1133, 또는 1135에서 제시된 바와 같은 CD19 CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 식별 번호: 1131, 1133, 또는 1135에서 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 상기 인코드된 CD19 CAR은 차례로 각각 서열 식별 번호: 1132, 1134, 또는 1136에서 제시된 상응하는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 차례로 각각 서열 식별 번호: 1132, 1134, 또는 1136에서 제시된 상응하는 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일하다 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다)이다.
CD20 CAR
일부 구체예들에서, CAR은 CD20 CAR ("CD20-CAR")이며, 이들 구체예에서, 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. CD20은 프로-B 단계 초기에 B 세포 표면에서 발견되고, B 세포 성숙도까지 점진적으로 증가하는 수준으로 발견되며, 뿐만 아니라 대부분의 B 세포 신생물 세포에서도 발견된다. CD20 양성 세포들은 때때로 Hodgkins 질환, 골수종 및 흉선종의 경우에도 발견된다. 일부 구체예들에서, CD20 CAR은 나란히 신호 펩티드, CD20에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인, 힌지 도메인, 막경유 도메인, 세포내 공동-자극 도메인, 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 신호 펩티드는 CD8α 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD8α 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 IgK 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 IgK 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 세포외 결합 도메인은 CD20, 예를 들면, 인간 CD20에 특이적이다. CD20 CAR의 세포외 결합 도메인은 숙주 세포에서 발현을 위해 코돈-최적화되거나, 또는 상기 세포외 결합 도메인의 기능을 증가시키는 변이체 서열을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포외 결합 도메인은 면역글로불린 분자의 면역원성적으로 활성 영역, 예를 들면, scFv를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 세포외 결합 도메인에는 CD20에 특이적인 항체, 예를 들면, Leu16, IF5, 1.5.3, 리툭시맙, 오비누투주맙, 이브리투모맙, 오파투무맙, 토시투무맙, 오드로넥스탐, 벨투주맙, 유블리툭시맙 및 오크렐리주맙로부터 유래된다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, CD20 CAR의 세포외 결합 도메인은 상기 항체들 중 임의 항체의 VH, VL, 및/또는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있거나, 또는 이로 구성될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 세포외 결합 도메인은 Leu16 단일클론성 항체로부터 유래된 scFv를 포함하며, 이는 링커에 의해 연결된 Leu16의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)를 포함한다. Wu et al., Protein Engineering.14(12):1025-1033 (2001) 참고. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 3xG4S 링커 (서열 식별 번호: 1130)이다. 다른 구체예들에서, 상기 링커는 본원에서 기술된 바와 같은 Whitlow 링커다. 일부 구체예들에서, 전체 Leu16-유래된 scFv (또한 Leu16 scFv로도 불림) 및 이의 상이한 부분들의 아미노산 서열은 하기 표 J에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 CD20-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1137, 1138, 또는 1142에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1137, 1138, 또는 1142에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, CD20-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1139-1141, 1143 및 1144에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD20-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1139-1141에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD20-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1143-1144에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD20-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
표 J. 항-CD20 scFv 및 구성요소들의 예시적인 서열
일부 구체예들에서, CD20 CAR의 힌지 도메인은 CD8α 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 힌지 도메인은 CD28 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인은 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, CD20 CAR의 막경유 도메인은 CD8α 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 세포내 공동-자극 도메인은 4-1BB 공동-자극 도메인, 예를 들면, 인간 4-1BB 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 4-1BB 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 공동-자극 도메인은 CD28 공동-자극 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD20 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 (ζ) 신호전달 도메인, 예를 들면, 인간 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD3ζ 신호전달 도메인은 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1137에서 제시된 서열을 갖는 CD20-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1109의 CD8α 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD20 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1137에서 제시된 서열을 갖는 CD20-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1110의 CD28 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD20 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1137에서 제시된 서열을 갖는 CD20-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112의 IgG4 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD20 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1137에서 제시된 서열을 갖는 CD20-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1109의 CD28 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD20 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1137에서 제시된 서열을 갖는 CD20-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1110의 CD28 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD20 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD20 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1137에서 제시된 서열을 갖는 CD20-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112의 IgG4 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD20 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
CD22 CAR
일부 구체예들에서, CAR은 CD22 CAR ("CD22-CAR")이며, 이들 구체예에서, 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. CD22는 B 세포 수용체(BCR) 신호 전달에 대한 억제 수용체 역할을 하는 성숙한 B 세포의 표면에서 주로 발견되는 막경유 단백질이다. CD22는 B 세포 림프종 및 백혈병(가령, B-만성 림프구성 백혈병, 모세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 Burkitt의 림프종)의 60~70%에서 발현되며, B 세포 발달의 초기 단계 또는 줄기 세포에서는 세포 표면에 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, CD22 CAR은 나란히 신호 펩티드, CD22에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인, 힌지 도메인, 막경유 도메인, 세포내 공동-자극 도메인, 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 신호 펩티드는 CD8α 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD8α 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 IgK 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 IgK 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 CD22, 예를 들면, 인간 CD22에 특이적이다. CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 숙주 세포에서 발현을 위해 코돈-최적화되거나, 또는 상기 세포외 결합 도메인의 기능을 증가시키는 변이체 서열을 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포외 결합 도메인은 면역글로불린 분자의 면역원성적으로 활성 영역, 예를 들면, scFv를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 CD22에 특이적인 항체, 예를 들면, SM03, 이노투주맙, 에프라투주맙, 목세투모맙, 및 피나투주맙으로부터 유래된다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 상기 항체들 중 임의 항체의 VH, VL, 및/또는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있거나, 또는 이로 구성될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 상기 m971 단일클론성 항체 (m971)로부터 유래된 scFv를 포함하며, 이는 링커에 의해 연결된 m971의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 3xG4S 링커다. 다른 구체예들에서, Whitlow 링커가 대신 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 전체 m971-유래된 scFv (m971 scFv로도 불림) 및 이의 상이한 부분들의 아미노산 서열은 하기 표 K에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1145, 1146, 또는 1150에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1145, 1146, 또는 1150에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1147-1149 및 1151-1153에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1147-1149에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1151-1153에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 m971-L7로부터 유래된 scFv를 포함하며, 이는 모 항체 m971에 비해 CD22 결합 친화성이 상당히 향상된(약 2nM에서 50pM 미만으로 개선됨) m971의 친화성 성숙 변이체이다. 일부 구체예들에서, m971-L7로부터 유래된 scFv는 3xG4S 링커 (서열 식별 번호: 1130)에 의해 연결된, m971-L7의 VH 및 VL을 포함한다. 다른 구체예들에서, Whitlow 링커가 대신 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 전체 m971-L7-유래된 scFv (m971-L7 scFv로도 불림) 및 이의 상이한 부분들의 아미노산 서열은 하기 표 K에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1154, 1155, 또는 1159에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1154, 1155, 또는 1159에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1156-1158 및 1160-1162에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1156-1158에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 서열 식별 번호: 1160-1162에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 CD22-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
표 K. 항-CD22 scFv 및 성분들의 예시적인 서열
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포외 결합 도메인은 면역독소 HA22 또는 BL22를 포함한다. 면역독소 BL22 및 HA22는 박테리아 독소에 융합된 CD22에 특이적인 scFv를 포함하는 치료제이며, 따라서 CD22를 발현시키는 암 세포의 표면에 결합하여 암세포를 죽일 수 있다. BL22는 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소 A의 38-kDa 잘린 형태와 융합된 항-CD22 항체인 RFB4의 dsFv를 포함한다(Bang et al., Clin.Cancer Res., 11:1545-50 (2005)). HA22 (CAT8015, 목세투모맙 파수도톡스)는 BL22의 돌연변이된 친화력이 높은 버전이다(Ho et al., J.Biol.Chem., 280(1): 607-17 (2005)). CD22에 특이적인 HA22 및 BL22의 항원 결합 도메인의 적합한 서열은 예를 들어, 미국 특허 번호 7,541,034; 7,355,012; 및 7,982,011에서 개시되며, 이들은 전체 내용이 참조로 여기에 편입된다.
일부 구체예들에서, CD22 CAR의 힌지 도메인은 CD8α 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 힌지 도메인은 CD28 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인은 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, CD22 CAR의 막경유 도메인은 CD8α 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포내 공동-자극 도메인은 4-1BB 공동-자극 도메인, 예를 들면, 인간 4-1BB 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 4-1BB 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 공동-자극 도메인은 CD28 공동-자극 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 CD22 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 (ζ) 신호전달 도메인, 예를 들면, 인간 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD3ζ 신호전달 도메인은 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1145 또는 서열 식별 번호: 1154에서 제시된 서열을 갖는 CD22-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 9의 CD8α 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD22 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1145 또는 서열 식별 번호: 1154에서 제시된 서열을 갖는 CD22-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1110의 CD28 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD22 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1145 또는 서열 식별 번호: 1154에서 제시된 서열을 갖는 CD22-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112의 IgG4 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD22 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1145 또는 서열 식별 번호: 1154에서 제시된 서열을 갖는 CD22-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 9의 CD28α 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD22 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1145 또는 서열 식별 번호: 1154에서 제시된 서열을 갖는 CD22-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1110의 CD28 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD22 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 CD22 CAR, 예를 들면, 서열 식별 번호: 1145 또는 서열 식별 번호: 1154에서 제시된 서열을 갖는 CD22-특이적 scFv, 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112의 IgG4 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1115의 CD28 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 CD22 CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다.
BCMA CAR
일부 구체예들에서, CAR은 BCMA CAR ("BCMA-CAR")이며, 이들 구체예에서, 폴리시스트론 벡터는 BCMA CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. BCMA는 B 세포 계통의 세포에서 발현되는 종양 괴사 계열 수용체(TNFR) 구성원으로, 최종적으로 분화된 B 세포 또는 성숙한 B 림프구에서 가장 많이 발현된다. BCMA는 장기적으로 체액성 면역을 유지하기 위해, 혈장 세포의 생존 중재에 관련된다. BCMA의 발현은 최근 다수의 암, 이를 테면, 다발성 골수종, Hodgkin 림프종 및 비-Hodgkin 림프종, 다양한 백혈병 및 교모세포종과 연관되어 있다. 일부 구체예들에서, BCMA CAR은 나란히 신호 펩티드, BCMA에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인, 힌지 도메인, 막경유 도메인, 세포내 공동-자극 도메인, 및/또는 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 신호 펩티드는 CD8α 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD8α 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1106에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 IgK 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 IgK 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1107에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 신호 펩티드는 GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, GMCSFR-α 또는 CSF2RA 신호 펩티드는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1108에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 BCMA, 예를 들면, 인간 BCMA에 특이적이다. BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 숙주 세포에서 발현을 위해 코돈-최적화되거나, 또는 상기 세포외 결합 도메인의 기능을 증가시키는 변이체 서열을 보유할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 세포외 결합 도메인은 면역글로불린 분자의 면역원성적으로 활성 영역, 예를 들면, scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 BCMA에 특이적 항체, 예를 들면, 벨란타맙, 에를라나타맙, 텍리스타맙, LCAR-B38M 및 실타카브타진으로부터 유래된다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 상기 항체들 중 임의 항체의 VH, VL, 및/또는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있거나, 또는 이로 구성될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 Carpenter et al., Clin.Cancer Res.19(8):2048-2060 (2013)에서 기술된 바와 같이 C11D5.3, 뮤린 단일클론성 항체로부터 유래된 scFv를 포함한다. PCT 출원 공개 번호 WO2010/104949 또한 참고. C11D5.3-유래된 scFv는 Whitlow 링커에 의해 연결된 C11D5.3 의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 이들의 아미노산 서열은 아래 표 L에서 제공된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1163, 1164, 또는 1168에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1163, 1164, 또는 1168에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1165-1167 및 1169-1171에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1165-1167에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1169-1171에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, BCMA-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 Carpenter et al., Clin.Cancer Res.19(8):2048-2060 (2013) 및 PCT 출원 공개 번호 WO2010/104949에서 유래된 또다른 뮤린 단일클론 항체, C12A3.2scFv로 유래된 scFv를 포함하며, 이의 아미노산 서열은 하기 표 L에서 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1172, 1173, 또는 1177에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1172, 1173, 또는 1177에서 제시된 아미노산 서열에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1174-1176 및 1178-1180에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1174-1176에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1178-1180에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, BCMA-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 BB2121로 지칭되는 인간 BCMA에 대해 높은 특이성을 갖는 뮤린 단클론 항체를 포함한다(Friedman et al., Hum.Gene Ther.29(5):585-601 (2018)). PCT 출원 공개 번호 WO2012163805 또한 참고.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 Zhao et al., J.Hematol.Oncol.11(1):141 (2018)에서 기술된 바와 같이 LCAR-B38M으로도 또한 불리는, BCMA의 두 에피토프에 결합할 수 있는 두 개의 중쇄(VHH)의 단일 가변 단편을 포함한다. PCT 출원 공개 번호 WO2018/028647 또한 참고.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 Lam et al., Nat.Commun.11(1):283 (2020)에서 기술된 바와 같이, FHVH33으로도 불리는, 온전한 인간 중쇄 가변 도메인 (FHVH)을 포함한다. PCT 출원 공개 번호 WO2019/006072 또한 참고. FHVH33 및 이의 CDRs의 아미노산 서열은 하기 표 L에서 제공된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1181에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1181에서 제시된 아미노산 서열에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1182-1184에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 U.S.특허 번호 11,026,975 B2에서 기술된 바와 같이 CT103A (또는 CAR0085)으로부터 유래된 scFv를 포함하고, 이의 아미노산 서열은 하기 표 L에 제공된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1218, 1219, 또는 1223에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1218, 1219, 또는 1223에서 제시된 아미노산 서열에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일하다) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1220-1222 및 1224-1226에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1220-1222에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인은 서열 식별 번호: 1224-1226에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 갖는 중쇄를 포함할 수 있다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, BCMA-특이적 scFv는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 또는 상기 확인된 임의 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포외 결합 도메인은 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 CDRs를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
추가적으로, BCMA를 지향하는 CARs 및 결합자들은 U.S.출원 공개 번호 2020/0246381 A1 및 2020/0339699 A1에서 기술되었으며, 이의 전체 내용은 본원의 참고자료에 편입된다.
표 L. 항-BCMA 결합자 및 성분들의 예시적인 서열
일부 구체예들에서, BCMA CAR의 힌지 도메인은 CD8α 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1109에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 힌지 도메인은 CD28 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1110에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지 도메인은 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 서열 식별 번호: 1111 또는 서열 식별 번호: 1112에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 힌지 도메인은 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인, 예를 들면, 인간 IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, IgG4 힌지-Ch2-Ch3 도메인은 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1113에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, BCMA CAR의 막경유 도메인은 CD8α 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD8α 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD8α 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1114에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28 막경유 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 막경유 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 막경유 도메인은 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1115에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포내 공동-자극 도메인은 4-1BB 공동-자극 도메인, 예를 들면, 인간 4-1BB 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 4-1BB 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1116에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 공동-자극 도메인은 CD28 공동-자극 도메인, 예를 들면, 인간 CD28 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD28 공동-자극 도메인은 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1117에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 BCMA CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 (ζ) 신호전달 도메인, 예를 들면, 인간 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 CD3ζ 신호전달 도메인은 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 1118에서 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 BCMA CAR, 예를 들면, 기술된 바와 같이, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인들 중 임의 것을 포함하는 BCMA CAR, 서열 식별 번호: 1109의 CD8α 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1116의 4-1BB 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 BCMA CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 BCMA CAR은 기재된 바와 같은 신호 펩티드 (가령, CD8α 신호 펩티드)를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 BCMA CAR, 예를 들면, 기술된 바와 같이, BCMA-특이적 세포외 결합 도메인들 중 임의 것을 포함하는 BCMA CAR, 서열 식별 번호: 1109의 CD8α 힌지 도메인, 서열 식별 번호: 1114의 CD8α 막경유 도메인, 서열 식별 번호: 1117의 CD28 공동-자극 도메인, 서열 식별 번호: 1118의 CD3ζ 신호전달 도메인, 및/또는 이의 변이체 (가령, 개시된 서열에 대해 적어도 80% 동일한, 예를 들면, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99 동일한 서열을 갖는)를 포함하는 BCMA CAR을 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이들 구체예들중 임의 구체예에서, 상기 BCMA CAR은 기재된 바와 같이 신호 펩티드를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 폴리시스트론 벡터는 서열 식별 번호: 1227에서 제시된 바와 같은 BCMA CAR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 식별 번호: 1227에서 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 80% 동일한 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다(표 M 참고). 상기 인코드된 BCMA CAR은 다음 성분들과 함께, 서열 식별 번호: 1228에서 제시된 상응하는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 서열 식별 번호: 1228에서 제시된 상응하는 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일하다 (가령, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한): CD8α 신호 펩티드, CT103A scFv (VL-Whitlow 링커-VH), CD8α 힌지 도메인, CD8α 막경유 도메인, 4-1BB 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인.
일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 예를 들면, 이데카바겐 비클루셀 (ide-cel, 또한 bb2121로도 불림)을 비롯한 상업적으로 이용가능한 BCMA CAR의 구현예를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 폴리시스트론 벡터는 이데카바겐 비클루셀 또는 이의 일부를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 카세트를 포함한다. 이데카바겐 비클루셀은 다음 성분들과 함께, BCMA CAR을 포함한다: BB2121 결합자, CD8α 힌지 도메인, CD8α 막경유 도메인, 4-1BB 공동-자극 도메인, 및 CD3ζ 신호전달 도메인.
표 M. BCMA CARs의 예시적인 서열
일부 구체예들에서, 상기 재조합 수용체, 가령, CAR의 항체 부분은 추가로 막경유 도메인과 세포외 항원 결합 도메인 사이에 스페이서를 추가로 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서에는 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부분, 이를 테면, 힌지 영역, 가령, IgG4 힌지 영역, 및/또는 CH1/CL 및/또는 Fc 영역이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 불변 영역 또는 일부분은 인간 IgG, 이를 테면 IgG4 또는 IgGl의 영역 또는 일부분이다. 일부 측면들에서, 상기 불변 영역의 부분은 상기 항원-인지 성분, 가령, scFv, 그리고 막경유 도메인 간의 스페이서 영역으로 기능한다. 이 스페이서는 이러한 스페이서가 없을 경우와 비교하였을 때, 항원 결합 후 세포의 반응을 증가시키는 길이를 가질 수 있다. 예시적인 스페이서들에는 Hudecek et al.(2013) Clin. Cancer Res., 19:3153, WO2014031687, U.S.특허 번호 8,822,647 또는 공개된 출원 번호 US 2014/0271635에서 기술된 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 불변 영역 또는 일부분은 인간 IgG, 이를 테면 IgG4 또는 IgGl의 영역 또는 일부분이다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 수용체는 상기 세포외 도메인에 직접 또는 간접적으로 링크된 세포내 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 상기 세포외 도메인과 상기 세포내 신호전달 도메인을 연계하는 막경유 도메인을 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 ITAM이다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 상기 항원 인지 도메인 (가령, 세포외 도메인)은 일반적으로 CAR의 경우 하나 또는 그 이상의 세포내 신호전달 성분들, 이를 테면, 항원 수용체 복합체, 이를 테면, TCR 복합체를 통한 활성화를 모방하는 신호선달 성분에 연계될 수 있거나, 및/또는 또다른 세포 표면 수용체를 통하여 신호에 연계될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 키메라 수용체는 상기 세포외 도메인 (가령, scFv)과 세포내 신호전달 도메인 사이에 연계된 또는 융합된 막경유 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 항원-결합 성분 (가령, 항체)은 하나 또는 그 이상의 막경유 및 세포내 신호전달 도메인에 연계된다.
한 구체예에서, 수용체, 가령, CAR에서 도메인중 하나와 자연적으로 연합된 막 경유 도메인이 이용된다. 일부 경우들에서, 상기 막경유 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성요소들과의 상호작용을 최소화시키기 위하여, 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질들의 막경유 도메인에 이러한 도메인의 결합을 회피하도록 하는 아미노산 치환에 의해 선택 또는 변경된다.
일부 구체예들에서, 막경유 도메인은 자연 공급원 또는 합성 공급원으로부터 유래된다. 이러한 공급원이 자연적인 경우, 일부 측면에서 이 도메인은 막-결합된 단백질 또는 막경유 단백질중 임의 것으로부터 유래된다. 막경유 영역에는 T-세포 수용체, CD28, CD3 입실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD 134, CD 137, CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄의 (즉, 이들의 최소한 막경유 영역(들)을 포함하는)로부터 유래된 것들이 내포된다. 대안으로, 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 합성된 것이다. 일부 측면들에서, 이러한 합성 막경유 도메인은 주로 소수성 잔기들 이를 테면, 류신과 발린을 포함한다. 일부 측면들에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플릿(triplet)은 합성 막경유 도메인의 각 단부에서 발견될 것이다. 일부 구체예들에서, 링키지(linkage)는 링커, 스페이스, 및/또는 막경유 도메인(들)에 의한 것이다. 일부 측면들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28의 막경유 부분을 함유한다.
일부 구체예들에서, 세포외 도메인과 막경유 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 연계될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포외 도메인과 막경유 도메인은 스페이서, 이를 테면, 본원에서 설명된 임의 것에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 수용체는 CD28 세포외 부분과 같이 막경유 도메인이 유래되는 분자의 세포외 부분을 함유한다.
상기 세포내 신호전달 도메인중에서 자연 항원 수용체를 통한 신호, 공동자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호, 및/또는 공동자극 수용체 만의 단독을 통한 신호를 모방하거나, 또는 근접하는 것들이 있다. 일부 구체예들에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들면, 2 내지 10개 아미노산 길이의 링커, 이를 테면, 글리신과 세린, 가령, 글리신-세린 더블릿(doublet)을 함유하는 링커가 존재하고, 상기 CAR의 막경유 도메인과 세포질 신호전달 도메인 간에 링키지를 형성한다.
T 세포 활성화는 일부 측면들에서, 두 가지 클래스의 세포질 신호전달 서열에 의해 매개된다고 기술하는데: 상기 TCR (일차 세포질 신호전달 서열)을 통하여 항원-의존적 일차 활성화를 개시하는 클래스, 그리고 2차적인 또는 공동-자극적인 신호 (2차적인 세포질 신호전달 서열)를 제공하기 위하여 항원-독립적 방식으로 작용하는 클래스에 의해 매개된다. 일부 측면들에서, 상기 CAR은 이러한 신호전달 성분중 하나 또는 모두를 내포한다.
상기 수용체, 가령, 상기 CAR에는 적어도 하나의 세포내 신호전달 성분 또는 성분들이 일반적으로 내포된다. 일부 측면들에서, 상기 CAR에는 TCR 복합체의 일차 활성화를 조절하는 일차 세포질 신호전달 서열을 내포한다. 자극적인 방식으로 작용하는 일차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 또는 IT AMs로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수도 있다. 일차 세포질 신호전달 서열들을 함유하는 IT AM의 예시에는 CD3 제타 쇄, FcR 감마, CD3 감마, CD3 델타 및 CD3 입실론으로부터 유래된 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, CAR에서 세포질 신호전달 분자(들)은 세포질 신호전달 도메인, 이의 부분, 또는 CD3 제타에서 유래된 서열을 내포한다.
일부 구체예들에서, 이 수용체는 TCR 복합체의 세포내 성분, 이를 테면, T-세포 활성화 및 세포독성을 중재하는 TCR CD3 쇄, 가령, CD3 제타 쇄를 내포한다. 따라서, 일부 측면들에서, 상기 항원-결합 부분은 하나 또는 그 이상의 세포 신호전달 모듈에 연계된다. 일부 구체예들에서, 세포 신호전달 모듈에는 CD3 막경유 도메인, CD3 세포내 신호전달 도메인, 및/또는 기타 CD 막경유 도메인이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 성분은 CD3-제타 세포내 신호전달 도메인이거나, 또는 이를 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 성분은 Fc 수용체 감마 쇄의 신호전달 도메인이거나, 또는 이를 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 수용체, 가령, CAR에는 상기 세포내 신호전달 도메인이 내포되며, 하나 또는 그 이상의 추가 분자, 이를 테면 CD8, CD4, CD25, 또는 CD 16의 일부분, 이를 테면, 막경유 도메인 및/또는 힌지 부분이 추가로 내포된다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 상기 CAR 또는 기타 키메라 수용체는 CD3-제타 (CD3-z) 또는 Fc 수용체 g 그리고 CD8, CD4, CD25 또는 CD16 중 하나의 부분의 키메라 분자다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 또는 기타 키메라 수용체의 결찰 시, 상기 수용체의 세포질 도메인 또는 세포내 신호전달 도메인은 정상적인 작동체 기능들 또는 면역 세포, 가령, 상기 CAR를 발현시키도록 조작된 T 세포 중 적어도 하나를 활성화시킨다. 예를 들면, 일부 구성에서, 상기 CAR은 T 세포의 기능, 이를 테면, 세포용해성 활성 또는 T-헬퍼 활성, 이를 테면, 사이토킨 또는 다른 인자들의 분비를 유도한다. 일부 구체예들에서, 항원 수용체 성분 또는 공동자극 분자의 세포내 신호전달 도메인의 절두된 부분은 예를 들면, 작동체 기능 신호를 전환시키는 경우, 무손상 면역자극성 쇄를 대신하여 이용된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인 또는 도메인에는 T 세포 수용체 (TCR)의 세포질 서열이 내포되며, 그리고 일부 측면에서는 또한 자연적 맥락에서 이러한 수용체 참여 후 신호 전달을 개시하는 보조-수용체의 서열도 포함한다.
자연적인 TCR 문맥에서, 완전한 활성화는 일반적으로 상기 TCR을 통한 신호전달 뿐만 아니라 공동자극 신호를 요구한다. 따라서, 일부 구체예들에서, 완전한 활성화를 촉진시키기 위하여, 2차적인 또는 공동-자극적인 신호를 생성하는 성분이 또한 이 CAR에 내포된다. 다른 구체예들에서, 상기 CAR에는 공동-자극 신호를 생성하는 성분을 내포하지 않는다. 일부 측면들에서, 추가적인 CAR은 동일한 세포에서 발현되고, 상기 2차적인 또는 공동자극 신호를 생성하는 성분을 제공한다.
일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR에는 공동-자극 수용체, 이를 테면 CD28, 4-1BB, 0X40, DAP10, 및 ICOS의 신호전달 도메인 및/또는 막경유 부분이 내포된다. 일부 측면들에서, 동일한 CAR에는 활성화 성분과 공동-자극 성분을 모두 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동-자극 분자 또는 이의 기능적 변이체로부터 유래된 세포내 도메인, 이를 테면, 막경유 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 측면들에서, 상기 T 세포 공동-자극 분자는 CD28 또는 41BB이다.
일부 구체예들에서, 상기 활성화 도메인은 하나의 CAR 안에 내포되는 반면, 공동자극 성분은 또다른 항원을 인지하는 또다른 CAR에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 이 CARs는 활성화 또는 자극 CARs, 공동-자극 CARs가 내포되는데, 이들은 모두 동일한 세포에서 모두 발현된다(WO2014/055668 참고). 일부 측면들에서, 상기 세포들은 하나 또는 그 이상의 자극 또는 활성화 CAR 및/또는 공동-자극 CAR을 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포들 추가로 억제 CARs (iCARs, Fedorov et al., Sci.Transl.Medicine, 5(215)(2013년 12월) 참고, 이를 테면, 상기 질환 또는 병태에 연합된 것 및/또는 특이적인 것을 제외한 항원을 인지하는 CAR이 내포되며, 이로 인하여 상기 질환-표적화 CAR을 통하여 운반된 활성화 신호는 가령, 표적-외 효과를 감소시키기 위해, 상기 저해성 CAR이 이의 리간드에 결합함으로써 감소 또는 억제된다.
특정 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3 (가령, CD3-제타) 세포내 도메인에 연계된 CD28 막경유 도메인과 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 세포내 도메인에 연계된 키메라 CD28 및 CD137 (4-1BB, TNFRSF9) 공동-자극적인 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR는 세포질 부분에서 하나 또는 그 이상, 가령, 2개 또는 그 이상의 공동자극 도메인과 활성화 도메인, 가령, 일차 활성화 도메인을 포괄한다. 예시적인 CARs는 CD3-제타, CD28, 그리고 4-1BB의 세포내 성분을 내포한다.
일부 구체예들에서 상기 세포내 신호전달 도메인에는 4-1BB 신호전달 도메인 및 CD3-제타 신호전달 도메인의 세포내 성분들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인에는 CD28 신호전달 도메인 및 CD3제타 신호전달 도메인의 세포내 성분들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR은 이를 테면 항원 (가령, 종양 항원)에 결합하는 세포외 항원 결합 도메인 (가령, 항체 또는 항체 단편, scFv), 스페이서 (가령, 힌지 도메인, 이를 테면, 본원에서 기술된 임의 것을 함유하는), 막경유 도메인 (가령, 본원에서 기술된 임의 것), 및 세포내 신호전달 도메인 (가령,임의 세포내 신호전달 도메인, 이를 테면, 본원에서 기술된 일차 신호전달 도메인 또는 공동-자극 신호전달 도메인)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 세포질 신호전달 도메인이거나 또는 이를 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 공동-자극 분자의 세포내 신호전달 도메인 (가령, 공동-자극 도메인)이 추가로 내포된다. CAR의 예시적인 성분들의 예시는 표 14에서 기술된다. 제공된 측면들에서, CAR에서 각 성분의 서열에는 표 14에서 열거된 임의 조합이 내포될 수 있다.
표 14
일부 구체예들에서, 상기 항원 수용체에는 마커 및/또는 상기 CAR을 발현시키는 세포가 추가로 내포되거나, 또는 기타 항원 수용체에는 대리(surrogate) 마커, 이를 테면, 세포 표면 마커가 추가로 내포되며, 이는 수용체를 발현하기 위한 세포의 형질도입 또는 조작을 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 마커에는 CD34의 전부 또는 일부분(가령, 절두된 형태), NGFR, 또는 상피 성장 인자 수용체, 이를 테면, 이러한 세포 표면 수용체 (가령, tEGFR)의 절두된 형태가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 마커를 인코딩하는 핵산은 링커 서열, 이를 테면, 절단가능한 링커 서열, 가령, T2A를 인코드하기 위한 폴리뉴클레오티드에 작동가능하도록 연계된다. 예를 들면, 마커, 및 임의선택적으로 링커 서열은 공개된 특허 출원 번호 WO2014031687에서 개시된 것과 같은 임의 것일 수 있다. 예를 들면, 이 마커는 링커 서열, 이를 테면, T2A 절단가능한 링커 서열에 연계된 절두된 EGFR (tEGFR)일 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 마커는 분자, 가령, T 세포 상에서 자연적으로 볼 수 없는 세포 표면 단백질들 또는 T 세포들의 표면 상에 자연적으로 볼 수 없는 단백질들, 또는 이의 부분이다. 일부 구체예들에서, 이 분자는 비-자가 분자, 가령, 비-자가 단백질, 즉, 상기 세포들이 적응적으로 전달되게 되는 숙주 면역계에 의해 "자가(self)"로 인지되지 않는 분자다.
일부 구체예들에서, 이 마커는 가령, 성공적으로 공작된 세포들을 선택하기 위한, 유전공학적 마커로 이용되는 것을 제외하고 치료요법적 기능을 하지 않거나 및/또는 효과가 없다. 다른 구체예들에서, 이 마커는 치료요법적 분자 또는 일부 원하는 효과를 발휘하는 분자일 수 있는데, 이를 테면, 세포가 생체내에서 접촉하게 되는 리간드, 이를 테면, 채택성(adoptive) 전달 및 리간드와 접촉 시, 세포의 반응을 강화 및/또는 약화시키기 위한 공동자극 분자 또는 면역 체크포인트 분자일 수 있다.
일부 경우들에서, CARs는 1세대, 2세대, 및/또는 3세대 CARs로 지칭된다. 일부 측면들에서, 1세대 CAR은 항원 결합 시 CD3-쇄 유도된 신호만을 제공하는 것이며; 일부 측면들에서, 2세대 CARs는 이러한 신호 및 공동자극 신호를 제공하는 것, 이를 테면, 공동자극 수용체, 이를 테면, CD28 또는 CD 137의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것이며; 일부 측면들에서, 3세대 CAR은 상이한 공동자극 수용체들의 다수의 공동자극 도메인을 내포하는 것이다.
예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 CAR는 항체, 가령, 항체 단편, CD28의 막경유 부분 또는 이의 기능적 변이체인, 또는 이를 함유하는 막경유 도메인, 그리고 CD28의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인, 그리고 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR는 항체, 가령, 항체 단편, CD28의 막경유 부분 또는 이의 기능적 변이체인, 또는 이를 함유하는 막경유 도메인, 그리고 4-IBB의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인, 그리고 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유한다. 일부 이러한 구체예들에서, 이 수용체는 Ig 분자, 이를 테면, 인간 Ig 분자의 부분, 이를 테면, Ig 힌지, 가령, IgG4 힌지를 함유하는 스페이서, 이를 테면, 오로지-힌지-스페이서를 더 내포한다.
일부 측면들에서, 상기 스페이서는 오로지 IgG의 힌지 영역, 이를 테면, 오로지 IgG4 또는 IgG의 힌지 영역 만을 함유한다. 다른 구체예들에서, 상기 스페이서는 Ig 힌지, 가령, CH2 및/또는 CH3 도메인에 임의선택적으로 연계된 IgG4-유래된 힌지이거나, 또는 이를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 Ig 힌지, 가령, CH2 도메인과 CH3 도메인에 연계된 IgG4 힌지이다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 Ig 힌지, 가령, 오로지 CH3 도메인에만 연계된 IgG4 힌지이다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 글리신-세린 풍부 서열 또는 기타 유연성 링커, 이를 테면, 공지의 유연성 링커이거나, 또는 이를 포함한다.
예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 CAR에는 항체, 이를 테면 scFvs를 비롯한 항체 단편, 스페이서, 이를 테면 면역글로불린 분자의 일부분을 함유하는 스페이서, 이를 테면 중쇄 분자의 힌지 영역 및/또는 하나 또는 그 이상의 불변 영역들, 이를 테면 스페이서를 함유하는 Ig-힌지, CD28-유래된 막경유 도메인의 일부 또는 전부를 함유하는 막경유 도메인, CD28-유래된 세포내 신호전달 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 도메인이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR에는 항체 또는 단편, 이를 테면 scFv, 스페이서 이를 테면 스페이서들을 함유하는 Ig-힌지들중 임의 것, CD28-유래된 막경유 도메인, 4-IBB-유래된 세포내 신호전달 도메인, 및 CD3 제타-유래된 신호전달 도메인이 내포된다.
상기 재조합 수용체들, 이를 테면 대상체에게 투여된 세포들에 의해 발현되는 CARs는 일반적으로 치료될 질환 또는 병태와 연합된 및/또는 특이적인, 세포에서 발현된 분자를 일반적으로 인지하고, 또는 이에 특이적으로 결합한다. 해당 분자, 가령, 항원에 특이적으로 결합할 때, 상기 수용체는 일반적으로 면역자극 신호, 이를 테면, ITAM-형질도입된 신호를 세포로 전달하고, 이로 인하여 질환 또는 병태를 표적으로 하는 면역 반응이 촉진된다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 세포들은 질환 또는 병태의 세포 또는 조직에 의해 발현되거나, 또는 질환 또는 병태와 연합된 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현시킨다.
b. T 세포 수용체들 항원 수용체들 (TCRs)
일부 구체예들에서, 제공된 방법, 용도, 제조품 또는 조성물과 관련하여 사용되는 조작된 세포, 이를 테면 T 세포는 T 세포 수용체(TCR) 또는 표적 폴리펩티드, 이를 테면 종양, 바이러스성 또는 자가면역 단백질의 항원의 펩티드 에피토프 또는 T 세포 에피토프를 인식하는 이의 항원 결합 부분을 발현시키는 세포들이다.
일부 구체예들에서, "T 세포 수용체" 또는 "TCR"은 가변 a 및 b 쇄 (또한 차례로 TCR알파 및 TCR베타로도 공지됨) 또는 가변 g 및 d 쇄 (또한 차례로 TCR알파 및 TCR베타로도 공지됨), 또는 MHC 분자에 결합된 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 이의 항원-결합 부분을 함유하는 분자다. 일부 구체예들에서, 상기 TCR은 ab 형태다. 전형적으로, ab 및 gd 형태로 존재하는 TCRs는 일반적으로 구조적으로 유사하지만, 이를 발현시키는 T 세포는 뚜렷한 해부학적 위치 또는 기능을 가질 수 있다. TCR은 세포의 표면 상에 발견되거나, 또는 가용성 형태일 수 있다. 일반적으로, TCR은 T 세포 (또는 T 림프구)의 표면에서 발견되며, 이때 그것은 일반적으로 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 결합된 항원을 인식하는 역할을 한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "TCR"은 전체 TCRs, 뿐만 아니라 이의 항원-결합 부분 또는 이의 항원-결합 단편들을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 구체예들에서, 상기 TCR은 ab 형태 또는 gd 형태의 TCRs를 비롯한 무손상 또는 전장의 TCR이다. 일부 구체예들에서, 상기 TCR은 전장 TCR보다 작지만 MHC-펩티드 복합체에 결합하는 것과 같이, MHC 분자에 결합된 특정 펩티드에 결합하는 항원-결합 부분이다. 일부 경우에, TCR의 항원-결합 부분 또는 단편은 전장 또는 무손상 TCR의 구조적 도메인의 일부만을 함유할 수 있지만, 전체 TCR이 결합하는 MHC-펩티드 복합체와 같은 펩티드 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 경우들에서, 항원-결합 부분은 TCR의 가변 도메인, 이를 테면 특이적 MHC-펩티드 복합체에 특이적 결합을 위한 결합 부위를 형성하는데 충분한, TCR의 가변 a 쇄 및 가변 b 쇄를 함유한다. 일반적으로, TCR의 가변 쇄는 상기 펩티드, MHC 및/또는 MHC-펩티드 복합체의 인지에 연루된 상보성 결정 영역들을 함유한다.
c. 다중-표적화
일부 구체예들에서, 제공된 방법, 용도, 제조품 및 조성물과 관련하여 사용되는 세포에는 세포에서 2개 또는 그 이상의 유전자 조작 수용체의 발현과 같은 다중 표적화 전략을 사용하는 세포가 포함되며, 각각은 동일한 또는 상이한 항원을 인지하고, 전형적으로 각각은 상이한 세포내 신호전달 성분을 내포한다. 이러한 다중-표적화 전략은 예를 들면, WO 2014055668 (활성화 및 공동-자극 CARs의 조합, 가령, 비-표적, 가령, 정상 세포에 개별적으로 존재하지만, 치료될 질환 또는 병태의 세포 상에만 함께 존재하는 두 가지 상이한 항원을 표적으로 하는 것을 설명하는) 및 Fedorov et al., Sci.Transl.Medicine, 5(215) (2013) (활성화 CAR이 정상 또는 비-질환 세포와 치료할 질환 또는 병태의 세포 모두에서 발현되는 하나의 항원에 결합하는 것과 같은 활성화 및 억제 CAR을 발현하는 세포 및 억제성 CAR은 정상 세포 또는 치료를 원하지 않는 세포에서만 발현되는 또 다른 항원에 결합하는 것을 설명함)에서 기술된다.
예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 세포들은 일반적으로 제1 수용체, 예를 들어 제1 항원에 의해 인식되는 항원에 대한 특이적 결합 시 세포에 활성화 또는 자극 신호를 유도할 수 있는 제1 유전자 조작 항원 수용체(가령, CAR)를 발현하는 수용체들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포에는 일반적으로 제2 수용체에 의해 인식되는 제2 항원에 대한 특이적 결합 시 면역 세포에 공동자극 신호를 유도할 수 있는 제2 유전적으로 조작된 항원 수용체(가령, CAR), 예를 들어 키메라 공동자극 수용체가 추가로 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 항원 및 제2 항원은 상이하다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2의 유전공학적으로 조작된 항원 수용체 (가령, CAR)는 상기 세포에 활성화 신호를 유도할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 수용체에는 ITAM 또는 ITAM-유사 모티프를 함유하는 세포내 신호전달 성분이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 수용체에 의해 유도되는 활성화는 신호 형질도입에 연루되거나 또는 세포에서 단백질 발현의 변경은 면역 반응, 이를 테면 ITAM 인산화 및/또는 IT AM-매개된 신호 형질도입 캐스캐이드의 개시, 면역학적 시냅스의 형성 및/또는 결합된 수용체 부근 분자 (가령, CD4 또는 CD8, 등등)의 클러스터링, 하나 또는 그 이상의 전사 인자, 이를 테면 NF-KB 및/또는 AP-1의 활성화, 및/또는 인자, 이를 테면 사이토킨의 유전자 발현 유도, 증식, 및/또는 생존으로 결과된다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 수용체에는 공동-자극 수용체들, 이를 테면 CD28, CD137 (4-1BB), OX40, 및/또는 ICOS의 세포내 신호전달 도메인 또는 영역들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 및 제2 수용체에는 공동-자극 수용체의 상이한 세포내 신호전달 도메인이 내포된다. 하나의 구체예에서, 상기 제1 수용체는 CD28 공동-자극 신호전달 영역을 함유하고, 제2 수용체는 4-IBB 공동-자극 신호전달 영역을 함유하거나, 또는 이의 역이다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 수용체는 ITAM 또는 ITAM-유사 모티프를 함유하는 세포내 신호전달 도메인과 공동-자극 수용체의 세포내 신호전달 도메인을 모두 내포한다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 수용체는 ITAM 또는 IT AM-유사 모티프을 내포하는 세포내 신호전달 도메인을 함유하고, 제2 수용체는 공동-자극 수용체의 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 동일한 세포에서 유도된 활성화 신호와 결합된 공동자극 신호는 강력하고 지속적인 면역 반응, 이를 테면 유전자 발현 증가, 사이토킨 및 기타 인자들의 분비, T 세포 매개된 작동체 기능, 이를 테면, 세포 사멸과 같은 면역 반응을 초래하는 신호다.
일부 구체예들에서, 제1 수용체 단독의 결찰이나 또는 제2 수용체 단독의 결찰은 강력한 면역 반응을 유도하지 않는다. 일부 측면들에서, 만약 오로지 하나의 수용체만 결찰되면, 세포는 항원에 대해 내성이 생기거나 반응하지 않게 되거나 억제되고 및/또는 인자를 증식 또는 분비하거나 작동체 기능을 수행하도록 유도되지 않는다. 이러한 일부 구체예들에서, 그러나, 제1 항원과 제2 항원 항원을 발현시키는 세포가 만나는 경우와 같이 다수의 수용체가 결찰되면 원하는 반응이 달성되며, 이를 테면, 하나 또는 그 이상의 사이토킨의 분비, 증식, 지속 및/또는 표적 세포의 세포독성 사멸과 같은 면역 작동체 기능의 수행, 이를 테면, 표적 세포의 세포독성 사멸로 나타나는, 완전한 면역 활성화 또는 자극이다.
일부 구체예들에서, 상기 두 개 수용체는 각각 세포에 활성화 신호와 억제 신호를 유도하여, 이 수용체들 중 하나가 항원에 결합하면 이들 세포를 활성화하거나 또는 반응을 유도하지만, 그러나, 제2 억제 수용체가 이의 항원에 결합하면 이 반응을 억제 또는 역화시키는 신호를 유도한다. 예를 들어 활성화 CARs과 억제 CARs 또는 iCARs의 조합이다. 예를 들어, 활성화 CAR이 질환 또는 병태에서 발현되지만, 정상 세포에서도 또한 발현되는 항원에 결합하고, 억제 수용체가 정상 세포에서는 발현되지만, 그러나 질환 또는 병태의 세포에서는 발현되지 않는 별개의 항원에 결합하게 되는, 전략이 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 다중-표적화 전략은 특정 질환 또는 병태와 관련된 항원이 비-질환성 세포에서 발현되고 및/또는 조작된 세포 자체에서 일시적으로 (가령, 유전공학적 자극 시) 또는 영구적으로 발현되는 경우에 이용된다. 그러한 경우, 2가지 별도의, 개별적인 특정 항원 수용체의 결찰을 요구함으로써, 특이성, 선택성 및/또는 효능이 향상될 수 있다.
일부 구체예들에서, 다수의 항원, 예를 들어, 제1 및 제2 항원은 암세포와 같이 표적화되는 세포, 조직 또는 질환 또는 상태에서 발현된다. 일부 측면들에서, 상기 세포, 조직, 질환 또는 병태는 다중 골수종 또는 다중 골수종 세포다. 일부 구체예들에서, 다수의 항원들 중 하나 또는 그 이상은 일반적으로 정상 또는 비-질환 세포 또는 조직, 및/또는 조작된 세포들 그자체와 같이 세포 치료법에 의해 표적화하는 것이 바람직하지 않은 세포에서도 발현된다. 이러한 구체예들에서, 세포의 반응을 달성하기 위해 다중 수용체의 결찰을 요구함으로써 특이성 및/또는 효능이 달성된다.
d. 키메라 자가-항체 수용체 (CAAR)
일부 구체예들에서, 상기 재조합 수용체는 키메라 자가항체 수용체 (CAAR)이다. 일부 구체예들에서, 상기 CAAR은 자가항체에 결합, 예를 들어, 특이적으로 결합하거나 또는 인지한다. 일부 구체예들에서, CAAR을 발현하도록 조작된 T 세포와 같은 CAAR을 발현시키는 세포는 자가항체-발현 세포에 결합하여 이를 죽이는 데 사용될 수 있지만, 정상적인 항체 발현 세포는 사용할 수 없다. 일부 구체예들에서, CAAR-발현시키는 세포는 자가면역 질환과 같은 자가-항원 발현과 관련된 자가면역 질환 치료에 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, CAAR-발현시키 세포는 궁극적으로 자가항체를 생성하고, 이들 세포 표면에 자가항체를 표시하는 B 세포를 표적으로 삼을 수 있으며, 이러한 B 세포를 치료 개입을 위한 질환-특이적 표적으로 표시할 수 있다. 일부 구체예들에서, CAAR-발현시키는 세포는 항원 특이적-키메라 자가항체 수용체를 사용하여 질환-유발하는 B 세포를 표적으로 삼음으로써, 자가면역 질환에서 병원성 B 세포를 효율적으로 표적화하고 사멸시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 재조합 수용체는 CAAR, 이를 테면, U.S.특허 출원 공개 번호 US 2017/0051035에 기술된 임의 것이다.
일부 구체예들에서, 상기 CAAR은 자가항체 결합 도메인, 막경유 도메인, 및 하나 또는 그 이상의 세포내 신호전달 영역 또는 도메인 (또한 호환적으로 세포질 신호전달 도메인 또는 영역으로도 불림)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 영역은 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 T 세포에서 일차 활성화 신호를 자극 및/또는 유도할 수 있는 일차 신호전달 도메인, 신호전달 도메인, 또는 T 세포 수용체 (TCR) 성분의 신호전달 도메인 (가령, CD3-제타의 세포내 신호전달 도메인 또는 영역) 쇄 또는 기능적 변이체 또는 신호전달 이의 일부분), 및/또는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는 신호전달 도메인이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 자가항체 결합 도메인은 자가항원 또는 이의 단편을 포함한다. 자가항원의 선택은 표적이 되는 자가항체의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 상기 자가항원은 표적 세포, 이를 테면 특징 질환 상태, 가령, 자가면역 질환, 이를 테면 자가항체-매개된 자가면역 질환과 연합된 B 세포와 같은 표적 세포 상의 자가항체를 인지하기 때문에, 자가항원이 선택될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 자가면역 질환에는 심상성 천포창 (PV)이 내포된다. 예시적인 자가항원에는 데스모글라인 1 (Dsgl) 및 Dsg3이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 인코드된핵산은 "양성 표적 세포-특이적 조절 요소" (또는 양성 TCSRE)에 작동가능하도록 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 양성 TCSRE는 기능적 핵산 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기 양성 TCSRE는 프로모터 또는 인핸서이다. 일부 구체예들에서, 상기 TCSRE는 표적 세포 내 외생성 작용제의 수준을 증가시키는 핵산 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기 양성 표적 세포-특이적 조절 요소는 T 세포-특이적 프로모터, T 세포-특이적 인핸서, T 세포-특이적 스플라이스 부위, RNA 또는 단백질의 반-감기를 연장시키는 T-세포 특이적 부위, T 세포-특이적 mRNA 핵 방출 촉진 부위, T 세포-특이적 해독 강화 부위, 또는 T 세포-특이적 해독-후 변형 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 T 세포-특이적 프로모터는 Immgen consortium(이는 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입됨)에서 기술된 프로모터, 가령, 상기 T 세포-특이적 프로모터는 IL2RA (CD25), LRRC32, FOXP3, 또는 IKZF2 프로모터이다. 일부 구체예들에서, 상기 T 세포-특이적 프로모터 또는 인핸서는 Schmidl et a, Blood.2014 Apr 24;123(17):e68-78(이는 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입됨)에서 기술된 프로모터 또는 인핸서이다. 일부 구체예들에서, 상기 T 세포-특이적 프로모터는 전술한 것 중 어느 하나의 전사 활성 단편이다. 일부 구체예들에서, 상기 T-세포 특이적 프로모터는 전술한 것 중 임의 것에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 변이체다.
일부 구체예들에서, 상기 인코드된핵산은 "음성 표적 세포-특이적 조절 요소" (또는 음성 TCSRE)에 작동가능하도록 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 음성 TCSRE는 기능적 핵산 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기 음성 TCSRE는 비-표적 세포 내 바이러스성 벡터의 억제 분해를 야기하는 miRNA 인자 부위다. 일부 구체예들에서, 상기 외생성 작용제는 "비-표적 세포-특이적 조절 요소" (또는 NTCSRE)에 작동가능하도록 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 NTCSRE는 표적 세포와 비교하여 비-표적 세포내 외생성 작용제 수준을 감소시키는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 NTCSRE는 비-표적 세포-특이적 miRNA 인지 서열, 비-표적 세포-특이적 프로테아제 인지 부위, 비-표적 세포-특이적 유비퀴틴 리가제 부위, 비-표적 세포-특이적 전사 억제 부위, 또는 비-표적 세포-특이적 후생적 억제 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 NTCSRE는 조직-특이적 miRNA 인지 서열, 조직-특이적 프로테아제 인지 부위, 조직-특이적 유비퀴틴 리가제 부위, 조직-특이적 전사 억제 부위, 또는 조직-특이적 후생적 억제 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 NTCSRE는 비-표적 세포-특이적 miRNA 인지 서열, 비-표적 세포-특이적 프로테아제 인지 부위, 비-표적 세포-특이적 유비퀴틴 리가제 부위, 비-표적 세포-특이적 전사 억제 부위, 또는 비-표적 세포-특이적 후생적 억제 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 NTCSRE는 비-표적 세포-특이적 miRNA 인지 서열을 포함하고, miRNA 인지 서열은 miR3 1, miR363, 또는 miR29c 중 하나 또는 그 이상에 의해 결합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 NTCSRE는 외생성 작용제를 인코딩하는 전사된 영역 내에 위치하거나 인코딩되며, 선택적으로 전사된 영역에 의해 생성된 RNA는 UTR 또는 코딩 영역 내에 miRNA 인식 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 항-CD8 scFv 또는 sdAb 조성물을 포함하는 바이러스성 벡터를 대상체, 가령, 포유류, 가령, 인간에게 투여할 수 있다. 이러한 구체예들에서, 상기 대상체는 특정 질환이나 병태 (가령, 본원에서 기술된 질환 또는 병태)의 위험이 있거나, 증상이 있거나, 진단되거나 확인될 수 있다.
일부 측면들에서, 휴지 또는 비-활성 T 세포는 CD8 결합 작용제가 내포된 본 명세서의 바이러스 벡터(예를 들어, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터)와 접촉된다. 상기 접촉은 시험관 내에서 (가령, 건강한 공여자 또는 세포 치료가 필요한 공여자로부터 유래된 T 세포와 함께) 또는 대상에게 바이러스 벡터를 투여하여 생체 내에서 수행될 수 있다.
일부 구체예들에서, 휴지 또는 비-활성화된 T 세포들 은 하나 또는 그 이상의 T 세포 자극성 분자 (가령, 항-CD-3 항체), 하나 또는 그 이상의 T 세포 공동-자극 분자, 및/또는 하나 또는 그 이상의 T 세포 활성화 사이토킨로 처리되지 않는다. 일부 구체예들에서, 휴지 또는 비-활성화된 T 세포들 은 하나 또는 그 이상의 T 세포 자극성 분자 (가령, 항-CD-3 항체), 하나 또는 그 이상의 T 세포 공동-자극 분자, 및/또는 하나 또는 그 이상의 T 세포 활성화 사이토킨 중 임의 것으로 처리되지 않는다.
추가 측면들에서, 본 출원에는 항-CD8 결합 작용제가 내포된 바이러스 벡터를 대상체에게 투여하는 방법이 내포되며, 이때 상기 대상체는 T 세포 활성화 치료체를 투여받지 않거나 또는 투여받지 않았다. 일부 구체예들에서, 상기 T 세포 활성화 치료에는 하나 또는 그 이상의 T 세포 자극성 분자 (가령, 항 CD-3 항체), 하나 또는 그 이상의 T 세포 공동-자극 분자, 및/또는 하나 또는 그 이상의 T 세포 활성화 사이토킨이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 하나 또는 그 이상의 T 세포 자극성 분자 (가령, 항 CD-3 항체), 하나 또는 그 이상의 T 세포 공동-자극 분자, 및/또는 하나 또는 그 이상의 T 세포 활성화 사이토킨 중 임의 것을 투여받지 않거나 또는 투여받지 않았다. 일부 구체예들에서, 상기 T 세포 활성화 치료는 림프고갈이다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 바이러스성 벡터 투여 전 또는 투여 후 1개월 이내에 T 세포 활성화 치료를 투여받지 않거나 또는 투여받지 않았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 바이러스성 벡터 투여 전 1개월 이내, 이를 테면 4 주, 3 주, 2 주 또는 1 주 시점 또는 대략 이 시점 또는 이 시점 이내, 이를 테면 상기 바이러스성 벡터 투여-전 이를 테면, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 시점 또는 대략 이시점에 T 세포 활성화 치료를 투여받지 않거나 또는 투여받지 않았다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 상기 바이러스성 벡터 투여-후 1개월 이내, 이를 테면 약 4 주, 3 주, 2 주 또는 1 주 시점에 또는 대략 이 시점 또는 이 시점 이내, 이를 테면 상기 바이러스성 벡터 투여 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 시점에 또는 대략 이 시점에 T 세포 활성화 치료를 투여받지 않거나 또는 투여받지 않았다.
일부 측면들에서, 본 명세서의 바이러스성 벡터들에는 하나 또는 그 이상의 T 세포 자극성 분자 (가령, 항 CD-3 항체), 하나 또는 그 이상의 T 세포 공동-자극 분자, 및/또는 하나 또는 그 이상의 T 세포 활성화 사이토킨이 내포되지 않는다.
T 세포 활성화에 대한 항-CD3 항체의 사용은 잘-공지되어 있다. 상기 항-CD3 항체들은 임의 종, 가령, 마우스, 토끼, 인간, 인간화된, 또는 낙타과의 것들이 될 수 있다. 예시적인 항체들에는 OKT3, CRIS-7, I2C, DYNABEADS 인간 T-활성체 CD3/CD28 (Thermo Fisher)에 내포된 항-CD3 항체, 그리고 승인된 그리고 임상적으로 연구된 분자, 이를 테면 블리나투모맙, 카투막소맙, 포테투주맙, 텍클리스타맙, 에르투막소맙, 에프코리타맙, 탈케타맙, 오드로넥타맙, 시비스타맙, 오브린다타맙, 티두타맙, 두보툭시주맙, 솔리토맙, 엘루빅타맙, 파부루타맙, 테포디타맙, 비비코타맙, 플라모타맙, 글로피타맙, 에테브리타마브, 타르라타맙의 항-CD3 도메인이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 T 세포 공동-자극 분자에는 CD28 리간드 (가령, CD80 및 CD86); CD28 이를 테면 CD28.2에 결합하는 항체들, DYNABEADS 인간 T-활성체 CD3/CD28 (Thermo Fisher)에 내포된 항-CD28 항체 및 US2020/0199234, US2020/0223925, US2020/0181260, US2020/0239576, US2020/0199233, US2019/0389951, US2020/0299388, US2020/0399369, 및 US2020/0140552에 개시된 항-CD28 도메인; CD137 리간드 (CD137L); 항-CD137 항체들, 이를 테면 우레루맙과 유토밀루맙; ICOS 리간드 (ICOS-L); 그리고 항-ICOS 항체들, 이를 테면 펠라딜리맙, 보프라텔리맙, 및 상기 이즈랄리맙의 항-ICOS 도메인이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 T 세포 활성화 사이토킨에는 IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, 인터페론 (가령, 인터페론-감마), 및 이의 기능적 변이체들 및 이의 변형된 형태들이 내포된다.
림프고갈은 대상체의 림프구와 T 세포를 파괴하는 다양한 치료에 의해 유도될 수 있다. 예를 들면, 상기 림프고갈에는 골수파괴성 화학요법결핍, 이를 테면 플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 벤다무스틴, 및 이의 조합들이 내포될 수 있다. 림프고갈은 대상체에게 방사선조사 (가령, 전신 방사선 조사)에 의해 또한 유도될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자들의 원천은 상기 표적화된 바이러스성 벡터 조성물이 투여된 동일한 대상체로부터 유래된다. 다른 구체예들에서, 이들은 상이하다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터들의 원천과 수령 조직은 자가유래 (동일한 대상체로부터) 또는 이종유래 (상이한 대상체로부터)일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 본원에서 기술된 표적화된 바이러스성 벡터 조성물들의 공여 조직은 수령 조직의 것이 아닌 상이한 조직 유형의 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 공여 조직은 근육 조직일 수 있고, 수령 조직은 결합 조직 (가령, 지방 조직)일 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 공여 조직과 수령 조직은 동일한 또는 상이한 유형일 수 있지만, 그러나 상이한 장기관으로부터 유래된 것일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 본원에서 기술된 표적화된 지질 입자들 (가령, 바이러스성 벡터) 조성물은 암, 자가면역 질환, 감염성 질환, 대사 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 유전자 질환 (가령, 효소 결핍)을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 재생을 요하는 대상체다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 T 세포-매개된 암이다. 또다른 구체예에서, 상기 CAR의 항원 결합 부분 부분은 특정 암을 치료하도록 설계된다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 비-Hodgkins 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종 및 이와 유사한 것을 비롯하지만, 그러나 이에 국한되지 않는 암 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 B 세포 악성종양, 가령, 난치성 B 세포 악성종양 치료에 이용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 표적화된 바이러스성 벡터는 막 융합을 억제하는 단백질 억제제와 함께 공동-투여된다. 예를 들면, Suppressyn는 세포-세포 융합을 억제시키는 인간 단백질이다(Sugimoto et al., "A novel human endogenous retroviral protein inhibits cell-cell fusion" Scientific Reports 3: 1462 DOI: 10.1038/srep01462). 일부 구체예들에서, 상기 표적화된 지질 입자는 sypressyn 억제제, 예를 들어 siRNA 또는 억제 항체와 함께 공동-투여된다.
실시예들
본 명세서는 다음의 비-제한적인 실시예들에 의해 추가로 설명될 수 있으며, 여기서 당업자에게 공지된 표준 기술 및 이들 실시예에 설명된 것과 유사한 기술이 적절한 경우 사용될 수 있다. 숙련된 기술자는 본 명세서에 제공된 개시 내용과 일치하는 추가적인 실시예를 구상할 것이라는 것이 이해된다.
실시예 1: CD8 scFvs 및 VHH의 특징
본 실시예는 CD8 특이적 scFv 또는 VHH로 기능화된 Nipah G/F 허위-유형 렌티바이러스의 기능적 역가를 생성하고 특성화하는 방법을 설명한다. EphrinB2/B3에 특이적인 Nipah G의 결합 제거 및 CD8-특이적 결합자로 Nipah G의 기능화시킴으로써 CD8-발현시키는 세포들을 렌티바이러스성 벡터로 표적화가 가능하다.
렌티바이러스성 생산은 다음과 같이 수행되었다: HEK-293LX 세포들을 형질감염에 앞서 24시간 전 플레이팅하였다. 형질감염 당일, HEK-293LX 세포들을 렌티바이러스성 패키징 플라스미드, GFP (pSFFV-GFP)를 인코딩하는 렌티바이러스성 전달 플라스미드, 및 Nipah F 융합 단백질 (NiV-Fd22)를 표적으로 하는 CD8 수용체에 대해 재-표적화된 Nipah G 단백질 (NiV-G(CD8))을 인코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 24 시간 후, 백지를 교환하였고, 또다른 24 시간 후, 렌티바이러스를 수거하였다. 렌티바이러스를 수확하기 위해, HEK293LX 세포에서 상청액을 제거하였고 1000xg에서 5분간 회전시켰다. 상층액을 제거하고, 즉시 CD8-양성 표적 세포 또는 T 세포에 첨가하거나, 또는 나중에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시켰다.
몇가지 세포주를 이용하여 상기에서 기술된 렌티바이러스성 벡터들의 특이성 및 형질도입 효율을 특징화하였다. SupT1 CD8αβ 녹아웃 계통은 SupT1 인간 T 림프모세포 세포들로부터 생산되었다. 형질도입 당일, M.네메스트리나 CD8αβ 및 HEK293LX 배경주를 발현시키는 SupT1 및 SupT1 CD8αβ 녹-아웃 세포, HEK293LX 세포는 96 웰 세포 플레이트 상에 도말시켰다. 2 시간 후, 상기 렌티바이러스를 연속 희석시켰고, 이를 상기 수령 세포들에게 추가하였다. 렌티바이러스와 세포를 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 항온처리하였고, GFP 발현에 대해 유세포 분석법으로 분석했다. 간략하게 설명하자면, M.네메스트리나 CD8αβ 세포들을 과다발현시키는 HEK293LX 및 HEK293LX 세포들을 트립신처리에 의해 96-웰 세포 플레이트로부터 수거하였고, 이를 96-웰 U-자형 바닥 샘플 플레이트로 이동시켰고, 1000 x g에서 5분 동안 원심분리시켜 펠렛화하였다. 그 다음 상기 세포들을 200 μL의 PBS에 재현탁시켠 후, 유동 세포분석하였다. SupT1 및 SupT1 CD8αβ 녹-아웃 세포들을 원심분리에 의해 펠렛화하고, 유세포분석 분석을 위해 200uL PBS + 2% FBS에 재현탁했다.
상기 세포들은 BD Celesta 세포계측기를 사용하여 세포의 GFP 형광을 측정했다. GFP는 488nm 레이저로 여기되었으며, 방출은 513±26nm에서 포착되었다. 전방 및 측면 산란 게이팅은 처음에 셀-크기 별 사례를 캡처하고, 작은 잔해를 폐기하는 데 사용되었다. GFP에 대해 양성인 이벤트는 음성 대조군 세포 샘플(렌티바이러스로 처리되지 않은 세포)이 GFP 발현에 대해 양성인 이벤트의 <0.5%를 나타내는 최소 수준에서 게이팅하여 결정되었다. 그런 다음, GFP 형광에 대해 양성인 게이트 세포를 전체 세포 중 GFP 양성 세포의 %에 대해 평가했다. 렌티바이러스 기능적 역가를 산출하기 위해, 세포의 5%~20% 사이인 GFP 양성률을 나타내는 형질도입 세포를 사용하여 역가를 결정했다. 바이러스 역가 산출을 위한 공식: 역가 = {(F × Cn) /V} × DF.F는 유세포 분석에 의해 결정된 GFP 양성 세포의 빈도임; Cn = 감염된 표적 세포의 총 수.V = 접종물의 부피, DF = 희석 인자 (도 1 참조).
CD8 결합제 97(VHH) 및 46(scFv)을 포함하는 렌티바이러스는 위와 같이, 추가적으로 CD8-발현시키지 않는 세포주와 CD8 양성 세포주 SupT1에 대해 추가로 테스트되었다 (도 2 참조). 다양한 희석 인자에 대한 세포의 최대 형질도입은 아래와 같다 (표 15). VSV-G는 비-세포 특이적 대조군으로 이용되었다. 이들 결과에서 상기 결합자들은 CD8에 대해 특이적임을 나타낸다.
표 15.
인간 및 M.네메스트리나 CD8에 대한 결합 또한 평가되었다. 형질도입 당일, M.네메스트리나(M. nemestrina) CD8αβ 및 HEK293LX 배경주를 발현시키는 SupT1 및 SupT1 CD8αβ 녹-아웃 세포주, HEK293LX 세포는 96 웰 세포 플레이트 상에 도말시켰다. 2 시간 후, 상기 렌티바이러스를 연속 희석시켰고, 이를 상기 수령 세포들에게 추가하였다. 렌티바이러스와 세포를 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 항온처리하였고, GFP 발현에 대해 유세포 분석법으로 분석했다. 간략하게 설명하자면, M. 네메스트리나 CD8αβ 세포들을 과다발현시키는 HEK293LX 및 HEK293LX 세포들을 트립신처리에 의해 96-웰 세포 플레이트로부터 수거하였고, 이를 96-웰 U-자형 바닥 샘플 플레이트로 이동시켰고, 1000 x g에서 5분 동안 원심분리시켜 펠렛화하였다. 그 다음 상기 세포들을 200 μL의 PBS에 재현탁시켠 후, 유동 세포분석하였다. SupT1 및 SupT1 CD8αβ 녹-아웃 세포들을 원심분리에 의해 펠렛화하고, 유세포분석 분석을 위해 200uL PBS + 2% FBS에 재현탁했다.
상기 세포들은 BD Celesta 세포계측기를 사용하여 세포의 GFP 형광을 측정했다. GFP는 488nm 레이저로 여기되었으며, 방출은 513±26nm에서 포착되었다. 전방 및 측면 산란 게이팅은 처음에 셀-크기 별 사례를 캡처하고, 작은 잔해를 폐기하는 데 사용되었다. GFP에 대해 양성인 이벤트는 음성 대조군 세포 샘플(렌티바이러스로 처리되지 않은 세포)이 GFP 발현에 대해 양성인 이벤트의 <0.5%를 나타내는 최소 수준에서 게이팅하여 결정되었다. 그런 다음, GFP 형광에 대해 양성인 게이트 세포를 전체 세포 중 GFP 양성 세포의 %에 대해 평가했다. 렌티바이러스 기능적 역가를 산출하기 위해, 세포의 5%~20% 사이인 GFP 양성률을 나타내는 형질도입 세포를 사용하여 역가를 결정했다. 바이러스 역가 산출을 위한 공식: 역가 = {(F × Cn) /V} × DF. F는 유세포 분석에 의해 결정된 GFP 양성 세포의 빈도임; Cn = 감염된 표적 세포의 총 수. V = 접종물의 부피, DF = 희석 인자. 인간 CD8 (SupT1)에 대한 역가는 도 2에 나타낸다. M. 네메스트리나 CD8 (M. 네메스트리나 CD8αβ를 발현하는 HEK293LX 세포)에 대한 역가는 도 3에 나와 있다.
렌티바이러스성 생산은 다음과 같이 수행되었다: LV-Max HEK293 세포들은 형질감염에 앞서 24시간 시점에 씨딩되었다. 형질감염 당일, LV-Max HEK293 세포들을 렌티바이러스성 패키징 플라스미드, GFP (pSFFV-GFP)를 인코딩하는 렌티바이러스성 전달 플라스미드, 및 Nipah F 융합 단백질 (NiV-Fd22)를 표적으로 하는 CD8 수용체에 대해 재-표적화된 Nipah G 단백질 (NiV-G(CD8))을 인코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 2일 후 형질감염된 세포의 상청액을 수집하였고, 0.45 μm 필터를 통과시킨 후, 120,000 x g에서 90분 동안 초원심분리하여 농축시켰다. 초원심분리 후, 렌티바이러스 펠릿을 PBS에 재현탁하고, 형질도입을 위해 즉시 사용하거나 나중에 사용하기 위해 분취하고 -80℃에서 냉동했다.
인간 CD8α 및 인간 CD8αβ 과다발현시키는 세포주들은 HEK293LX 세포들로부터 생성되었다. 형질도입 당일, 인간 CD8α, 인간 CD8αβ 과다발현시키는 세포주, 그리고 HEK293LX 배경 세포주를 96 웰 세포 플레이트 상에 도말시켰다. 2 시간 후, 상기 렌티바이러스를 연속 희석시켰고, 이를 상기 수령 세포들에게 추가하였다. 렌티바이러스와 세포를 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 항온처리하였고, GFP 발현에 대해 유세포 분석법으로 분석했다. 간략하게 설명하자면, 인간 CD8α, 인간 CD8αβ 과다발현시키는, 및 HEK293LX 배경 세포주들을 트립신처리에 의해 96-웰 세포 플레이트로부터 수거하였고, 이를 96-웰 U-자형 바닥 샘플 플레이트로 이동시켰고, 1000 x g에서 5분 동안 원심분리시켜 펠렛화하였다. 그 다음 상기 세포들을 200 μL의 PBS에 재현탁시켠 후, 유동 세포분석하였다.
상기 세포들은 BD Celesta 세포계측기를 사용하여 세포의 GFP 형광을 측정했다. GFP는 488nm 레이저로 여기되었으며, 방출은 513±26nm에서 포착되었다. 전방 및 측면 산란 게이팅은 처음에 셀-크기 별 사례를 캡처하고, 작은 잔해를 폐기하는 데 사용되었다. GFP에 대해 양성인 이벤트는 음성 대조군 세포 샘플(렌티바이러스로 처리되지 않은 세포)이 GFP 발현에 대해 양성인 이벤트의 <0.5%를 나타내는 최소 수준에서 게이팅하여 결정되었다. 그런 다음, GFP 형광에 대해 양성인 게이트 세포를 전체 세포 중 GFP 양성 세포의 %에 대해 평가했다. 렌티바이러스 기능적 역가를 산출하기 위해, 세포의 5%~20% 사이인 GFP 양성률을 나타내는 형질도입 세포를 사용하여 역가를 결정했다. 바이러스 역가 산출을 위한 공식: 역가 = {(F × Cn) /V} × DF. F는 유세포 분석에 의해 결정된 GFP 양성 세포의 빈도임; Cn = 감염된 표적 세포의 총 수. V = 접종물의 부피, DF = 희석 인자. 도 4에 나타난 바와 같이, CD8 결합자들 46, 1, 52, 및 17은 인간 CD8α 및 인간 CD8αβ 과다발현시키는 세포주에서 유사한 역가를 보였고, 이것으로 이들 결합자들은 CD8α에 특이적임을 나타낸다. 그러나, CD8 결합자 97은 오로지 CD8α 만을 발현시키는 세포주와 비교하였을 때 인간 CD8αβ 과다발현시키는 세포 상에서 상당히 더 높은 역가를 보유하였고, 이것으로 CD8 결합자 97는 CD8β에 특이적임을 나타낸다.
결합 평가 및 친화도 vs 인간 CD8αβ 이종이량체
결합자들은 v5 태그가 있는 scFv의 미정제 조제물로 생성되었으며, ForteBio Octet HTX 기기를 통한 분석을 위해 항-V5 태그 항체로 기능화된 Streptavidin BLI 센서에 캡처되었다. 센서를 300nM의 인간 CD8αβ에 노출시킨 후, 분석 완충액으로 해리시켰다. 양성 결합 반응은 음성 대조군 scFv를 사용한 완충액 차감에 의해 참조되었으며, 해리-속도를 결정하기 위해 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 피팅되었다.
scFvs의 서브세트는 mIgG2a Fc 태그가 있는 재조합 정제 scFv로 생산되었다. ForteBio Octet RED96 장비를 통한 분석을 위해 scFv-mIgG2a 단백질을 항-마우스 Fc 포획 센서에 로딩했다. 센서를 500nM부터 시작하는 인간 CD8 알파 베타의 연속 희석에 노출시킨 후, 분석 완충액으로 분리했다. 결합-율 및 해리-율을 결정하기 위해, 그리고 KD를 산출하기 위해, 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 완충액 차감 및 피팅에 의해 양성 결합 반응을 참조했다.
결합 평가 vs 인간 CD8α
결합자들은 v5 태그가 있는 scFv의 미정제 조제물로 생성되었으며, Carterra LSA 기기를 통한 분석을 위해 항-V5 태그 항체로 기능화된 HC200M SPRi 센서에 캡처되었다. 5uM부터 시작하는 인간 CD8α의 연속 희석액을 센서 위에 주입한 후 해리를 위한 분석 완충액을 주입했다. 양성 결합 반응은 음성 대조군 scFv를 사용한 완충액 차감에 의해 참조되었으며, 결합 반응을 결정하기 위해 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 피팅되었다.
결합 평가 vs 인간 CD8β
scFvs의 서브세트는 mIgG2a Fc 태그가 있는 재조합 정제 scFv 또는 VHH로 생산되었다. 인간 CD8β 단백질을 바이오티닐화하고, ForteBio Octet RED96 기기를 통한 분석을 위해 Streptavidin 센서에 로드했다. 센서를 500nM부터 시작하여 scFv-mIgG2a 또는 VHH-mIgG2a 농도의 연속 희석에 노출시킨 후, 분석 완충액으로 해리시켰다. 결합-율 및 해리-율을 결정하기 위해, 그리고 KD를 산출하기 위해, 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 완충액 차감 및 피팅에 의해 양성 결합 반응을 참조했다.
결합 평가 vs cyno CD8α 동종이량체
결합자들은 v5 태그가 있는 scFv의 미정제 조제물로 생성되었으며, Carterra LSA 기기를 통한 분석을 위해 항-V5 태그 항체로 기능화된 HC200M SPRi 센서에 캡처되었다. 1 uM부터 시작하는 cyno CD8α-hFc의 연속 희석액을 센서 위에 주입한 후 해리를 위한 분석 완충액을 주입했다. 양성 결합 반응은 음성 대조군 scFv를 사용한 완충액 차감에 의해 참조되었으며, 해리-속도를 결정하기 위해 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 피팅되었다.
scFvs 및 VHH의 서브세트는 mIgG2a Fc 태그가 있는 재조합 정제 scFv 또는 VHH로 생산되었다. ForteBio Octet RED96 장비를 통한 분석을 위해 scFv-mIgG2a 또는 VHH-mIgG2a 단백질을 항-마우스 Fc 포획 센서에 로딩했다. 센서를 500nM부터 시작하여 CD8α-hFc 농도의 연속 희석에 노출시킨 후, 분석 완충액으로 해리시켰다. 결합-율 및 해리-율을 결정하기 위해, 그리고 KD를 산출하기 위해, 1:1 Langmuir 모델을 사용하여 완충액 차감 및 피팅에 의해 양성 결합 반응을 참조했다.
선택된 CD8 결합자들의 결합 친화도는 표 16에 나타낸다.
표 16. CD8 scFvs 선별의 결합 요약
실시예 2: CD8 결합자들을 이용하여 허위유형화된 바이러스성 벡터의 생산 및 특징화
Nipah G 허위유형 바이러스를 생산하는 방법
본 실시예는 CD8 특이적 scFv 또는 VHH로 기능화된 Nipah G/F 허위-유형 렌티바이러스의 기능적 역가를 생성하고 특성화하는 방법을 설명한다. EphrinB2/B3에 특이적인 Nipah G의 결합 제거 및 CD8-특이적 결합자로 Nipah G의 기능화시킴으로써 CD8-발현시키는 세포들을 렌티바이러스성 벡터로 표적화가 가능하다. Nipah G (d34, E501A;W504A;Q530A;E533A)는 글리신/세린 링커 (G4Sx3)를 C-말단에 추가하고, 이어서 CD8-특이적 결합자 (scFv 또는 VHH)의 추가에 의해 변형되었다. Nipah G - 링커 -결합자 구조체는 인간 세포들에서 발현을 위해 코돈 최적화되었고, 렌티바이러스 생성을 위한 발현 벡터로 서브-클론되었다.
미정제 렌티바이러스성 생산은 다음과 같이 수행되었다: HEK-293LX 세포들을 형질감염에 앞서 24시간 전 플레이팅하였다. 형질감염 당일, HEK-293LX 세포들을 렌티바이러스성 패키징 플라스미드(psPAX2), GFP (pSFFV-GFP)를 인코딩하는 렌티바이러스성 전달 플라스미드, 및 Nipah F 융합 단백질 (NiV-Fd22)를 표적으로 하는 CD8 수용체에 대해 재-표적화된 Nipah G 단백질 (NiV-G(CD8))을 인코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 24 시간 후, 백지를 교환하였고, 또다른 24 시간 후, 렌티바이러스를 수거하였다. 렌티바이러스를 수확하기 위해, HEK293LX 세포에서 상청액을 제거하였고 1000xg에서 5분간 회전시켰다. 상층액을 제거하고, 즉시 CD8-양성 표적 세포 또는 T 세포에 첨가하거나, 또는 나중에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시켰다.
농축된 렌티바이러스성 생산은 다음과 같이 수행되었다: LV-Max HEK293 세포들은 형질감염에 앞서 24시간 시점에 씨딩되었다. 형질감염 당일, LV-Max HEK293 세포들을 렌티바이러스성 패키징 플라스미드(psPAX2), GFP (pSFFV-GFP)를 인코딩하는 렌티바이러스성 전달 플라스미드, 및 Nipah F 융합 단백질 (NiV-Fd22)를 표적으로 하는 CD8 수용체에 대해 재-표적화된 Nipah G 단백질 (NiV-G(CD8))을 인코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 2일 후 형질감염된 세포의 상청액을 수집하였고, 0.45 μm 필터를 통과시킨 후, 120,000 x g에서 90분 동안 초원심분리하여 농축시켰다. 초원심분리 후, 렌티바이러스 펠릿을 PBS에 재현탁하고, 형질도입을 위해 즉시 사용하거나 나중에 사용하기 위해 분취하고 -80℃에서 냉동했다.
인간 및 네메스트리나 일차 세포 상에서 형질도입 효율
렌티바이러스성 생산은 다음과 같이 수행되었다: LV-Max HEK293 세포들은 형질감염에 앞서 24시간 시점에 씨딩되었다. 형질감염 당일, LV-Max HEK293 세포들을 렌티바이러스성 패키징 플라스미드(psPAX2), GFP (pSFFV-GFP)를 인코딩하는 렌티바이러스성 전달 플라스미드, 및 Nipah F 융합 단백질 (NiV-Fd22)를 표적으로 하는 CD8 수용체에 대해 재-표적화된 Nipah G 단백질 (NiV-G(CD8))을 인코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 2일 후 형질감염된 세포의 상청액을 수집하였고, 0.45 μm 필터를 통과시킨 후, 120,000 x g에서 90분 동안 초원심분리하여 농축시켰다. 초원심분리 후, 렌티바이러스 펠릿을 PBS에 재현탁하고, 형질도입을 위해 즉시 사용하거나 나중에 사용하기 위해 분취하고 -80℃에서 냉동했다.
일차 단리된 인간 PanT 세포들 또는 PBMCs는 StemCell Technologies로부터 구하였고, 배지에 IL-2가 보충된 항-인간 CD3/CD28로 활성화시켰다. M. 네메스트리나 PBMCs는 BioIVT로부터 구하였고, 배지에 IL-2가 보충된 항-CD3/CD28 비드 (Miltenyi Biotec의)를 이용하여 로 활성화시켰다. 활성화-후 72시간 시점에서, 세포들을 수거하였고, 96-웰 플레이트에 도말시켰다. 렌티바이러스의 연속 희석을 수행하였고, 일차 PanT 또는 PBMC 세포에 첨가했다. 25℃에서 90분 동안 1000xg로 방사감염(spinfection)을 수행했다. 그런 다음, 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 72시간 동안 항온처리했다. 72시간 후, 세포를 1000xg에서 5분 동안 원심분리를 통해 수확하고 생/사멸 배제 착색 및 항체 패널로 착색시켜, CD3 양성 집단, CD8 양성 집단 및 CD4 양성 집단을 식별해냈다.
상기 세포들은 BD Celesta 세포계측기를 사용하여 세포의 GFP 형광을 측정했다. 전방 및 측면 산란 게이팅은 처음에 셀-크기 별 사례를 캡처하고, 작은 잔해를 폐기하는 데 사용되었다. 단일 세포를 포획하기 위해, 전방 산란 높이와 전방 산란 폭을 사용했다. 생/사멸 착색에 대한 음성 사례들이 선택되었다. PanT 세포의 경우, CD8-발현시키는 세포의 형질도입을 평가하기 위해 세포를 CD8 양성 및 GFP 양성 또는 CD4 음성 및 GFP 양성으로 게이팅시켰다. CD8 양성 세포에서의 GFP 발현은 CD8 양성 집단 또는 CD4 음성 집단으로부터 GFP를 발현하는 세포의 백분율을 기준으로 산출되었다. GFP에 대해 양성인 이벤트는 음성 대조군 세포 샘플(렌티바이러스로 처리되지 않은 세포)이 GFP 발현에 대해 양성인 이벤트의 <0.5%를 나타내는 최소 수준에서 게이팅하여 결정되었다. 렌티바이러스 기능적 역가를 산출하기 위해, 세포의 5%~20% 사이인 CD8 양성 세포의 양성 GFP%을 나타내는 형질도입 세포를 사용하여 역가를 결정했다. 바이러스 역가 산출을 위한 공식: 역가 = {(F × Cn) /V} × DF. F는 유세포 분석에 의해 결정된 GFP 양성 세포의 빈도임; Cn = 감염된 표적 세포의 총 수. V = 접종물의 부피, DF = 희석 인자.
PBMC 세포의 경우, BD Fortessa 세포계측기를 사용하여 세포의 GFP 형광을 측정했다 세포를 CD3 양성으로 게이팅한 다음, CD8 양성 및 GFP 양성 또는 CD4 음성 및 GFP 양성에 대해 게이팅하여 CD8 발현 세포의 형질도입을 평가했다. CD8 양성 세포에서의 GFP 발현은 CD8 양성 집단 또는 CD4 음성 집단으로부터 GFP를 발현하는 세포의 백분율을 기준으로 산출되었다. GFP에 대해 양성인 이벤트는 음성 대조군 세포 샘플(렌티바이러스로 처리되지 않은 세포)이 GFP 발현에 대해 양성인 이벤트의 <0.5%를 나타내는 최소 수준에서 게이팅하여 결정되었다. 렌티바이러스 기능적 역가를 산출하기 위해, 세포의 5%~20% 사이인 CD8 양성 세포의 GFP 양성%을 나타내는 형질도입 세포를 사용하여 역가를 결정했다. 바이러스 역가 산출을 위한 공식: 역가 = {(F × Cn) /V} × DF. F는 유세포 분석에 의해 결정된 GFP 양성 세포의 빈도임; Cn = 감염된 표적 세포의 총 수. V = 접종물의 부피, DF = 희석 인자 (도 5-8 참고).
생체내 특이성
특이적 생체내 형질도입을 입증하기 위해, CD8 결합자 97 및 46와 함께, GFP-발현시키는 렌티바이러스를 위와 같이 생산하여 마우스에 투여했다. 인간 PBMCs의 T 세포는 CD3/CD28 처리를 통해 3일 동안 활성화시켰으며, 1E7 세포는 NOD-scid-IL2rγnull 마우스의 복강내로 주사되었다. 하루 뒤, CD8 퓨소솜(결합자 97 또는 46)의 1E7 TU 또는 비히클 대조군을 복강내 주사했다. 7일 후 복막 세포를 복막 세척으로 수거했고, 유세포 분석법으로 표적-내 GFP 발현 및 표적-외 발현을 분석했다. 상기 CD8-표적화된 렌티바이러스성 벡터로 처리한 후 마우스의 CD8+ 세포들에서 대략적으로 35-55%가 GFP 양성이었고(도 9A), 반면 이들의 0.2% 미만이 GFP 양성이었으며(도 9B), 이는 마우스에서 CD8-특이적 형질도입이 있었음을 나타낸다.
종양 사멸
시험관 내에서 종양 사멸을 평가하기 위해 인간 PBMC를 항-CD3/CD28 시약으로 활성화시키고 CD19CAR 또는 GFP를 발현하는 CD8 표적화 푸소솜(VHH 결합자 97 또는 scFv 결합자 46)을 세포를 형질도입시켰다. RFP+ Nalm6 세포를 3일차 시점에 배양물에 첨가하였고, Nalm6 세포의 제거를 CD19CAR 발현이 형질도입-후 4일차 시점에 두 가지 CD8 융합원을 모두 갖는 CD8+ 세포에서 특이적으로 검출된 후, 18시간 후에 유동 세포측정법으로 평가했다 (도 10A). 퓨소겐-생성된 CD19CAR T 세포들 (실선 기호)은 CD19-발현시키는 Nalm6 세포의 강력하고 퓨소좀-용량 의존적 사멸을 매개했다. 대조적으로, 퓨소겐 생성된 GFP+ T 세포들 (개방 기호)은 표적 세포 사멸을 나타내지 않았다 (도 10B).
실시예 3: T 세포 활성화 상태의 함수로써 Nalm6 종양 모델에서 CD8 표적화된 퓨소겐의 생체내 전달
본 실시예는 CD8 재표적화된 Nipah 퓨소겐 및 VSV-G의 형질도입 효율의 평가를 설명한다.
간략하게 설명하자면, 62마리의 암컷 NSG 마우스에 정맥(IV) 주사를 통해 1E6 Nalm6-Luc 백혈병 B 세포를 주사했고, 3일 후 CD3/CD28 복합체에 의한 사전 T 세포 활성화 유무에 관계없이, 2E6 인간 말초 혈액 단핵 세포(hPBMC)를 IV로 주사했다 hPBMC 주사 후 다음날, CD19 CAR을 발현하는 CD8 결합자 97 Nipah 퓨소겐 허위유형 렌티바이러스 벡터(LV)를 다양한 통합 단위(IU) 범위, 2E6-5E7로 별도의 동물 그룹에 주사했다. Nalm6 종양 진행은 연구 기간 동안 매주 Lago X 이미징 시스템을 사용하여 생물발광 이미징(BLI)을 통해 추적되었다. CD19CAR에는 CD19에 대항하여 지향된 항-scFv와 4-1BB 및 CD3-zeta의 세포내 성분들을 함유하는 세포내 신호전달 도메인이 함유하고 있다. 연구 기간 동안 순환 T 세포 및 B 세포 빈도, 순환 CAR-T 세포 빈도 및 사이토킨 수준을 평가하기 위해, 각 그룹의 마우스들의 절반에 대해 말초 혈액 분석을 수행했다. 이 연구는 hPBMC 주사 후, 28일 시점 또는 개별 동물 건강에 따라 더 일찍 종료되었다. 동물을 희생시키고, 말초 혈액, 비장 및 골수 조직의 세포를 수거하였고, CD19CAR 발현 세포에 대한 유세포 분석 및 사이토킨인 분석을 통해 분석했다.
도 11A에 나타낸 바와 같이, CD8-CD19CAR LV 및 활성화된 hPBMC 처리로 인해, 시간 경과에 따라 Nalm6 종양 성장이 강력하게 제어되었다. 도 11B에 나타낸 바와 같이, 고-용량 CD8-CD19CAR LV 및 비-활성화된 hPBMC 처리는 약간 지연되었지만, Nalm6 종양 성장을 강력하게 제어했다. 도 11C는 PBMC 대조군(상단 플롯) 및 CD8 퓨소좀 처리된 동물(하단 플롯) 모두에서 FACs 플롯의 오른쪽 상단 사분면에 표시된 대로, 총 회수된 살아있는 림프구 중 표적 CD19CAR 발현 세포(CD8+CD19CAR+)의 백분율을 보여준다. hPBMC 활성화 여부에 관계없이, 5 E7 IU의 CD8-CD19CAR LV를 투여받은 동물들의 골수에서 CAR-T 세포의 빈도에서 통계적 차이가 없었다. 상기 결과들은 CD19-특이적 CAR T 세포가 말초 혈액, 비장 및 골수에서 치료-후 최대 28일 시점까지 CD8+ T 세포에서 검출될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: 어린 암컷 네메스트리나 원숭이에 정맥 주입을 통한 CD8-SFFV-CD20CAR의 5-주 및 7-주 단일 용량 약동학 및 약력학 연구
본 실시예는 항-CD8 결합 단백질 (결합자 46) 표적화 CD8+ T 세포들을 갖는 렌티바이러스성 벡터 허위유형의 CD20 CAR 이식유전자 (CD8-SFFV-CD20CAR) 전달을 기술한다. CD20CAR에는 CD20에 대항하여 지향된 항-scFv와 4-1BB 및 CD3-zeta의 세포내 성분들을 함유하는 세포내 신호전달 도메인이 함유하고 있다. 본 연구의 목적은 T 세포를 형질도입하고, 정상적이고 건강한 CD20+ B 세포를 고갈시키는 CD8-SFFV-CD20CAR의 능력, 바이러스 통합의 생체분포 및 정맥내 투여의 내약성을 특성화하는 것이었다. 8마리의 어린 암컷 네메스트리나 원숭이에게 7.69E8 IU/kg(n=6)의 단일 최대 실행 가능 용량으로 CD8-SFFV-CD20CAR을 투여하거나 1시간에 걸쳐 정맥 내로 10ml/kg(n=2) 식염수 대조군을 투여했다. 혈액학적 및 임상 화학적 매개변수의 평가와 함께 B 세포 및 T 세포의 빈도에 대해 기준선(-35일차, -28일차 및 -21일차)에 동물들을 평가했다. 임상 관찰을 위해 연구-대상 동물들을 매일 모니터링하고, 체중, 체온, 신경학적 배터리, 혈액학 및 임상 화학의 변화를 매주 모니터링했다. CSF 샘플은 연구 전, 7일차 시점 및 종료 시(35-52일차) 수집되었다. 모든 동물은 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 28일, 35일차 시점에 B-세포 및 T-세포 빈도의 변화에 대해 통상적인 혈액 샘플링과 유세포 분석 면역-표현형 검사를 받았다. 종료 시, 동물 전체 부검을 실시하고, 혈액, CSF를 채취하였고, 림프 조직의 유세포 분석, Luminex에 의한 사이토킨 분석, PCR에 의한 이식유전자 발현, ddPCR에 의한 벡터 카피 수(VCN), 심층 서열 분석에 의한 삽입 부위 분포(ISD), 임상 병리학(혈액학 및 임상 화학), 조직 면역조직화학, 및 해부학적 조직병리학을 통해 분석를 위해 조직을 수거했다.
35일차까지의 중간 데이터는 7.69E8 IU/kg의 단일 최대 실행 가능 용량으로 CD8-SFFV-CD20CAR을 투여하면 모든 동물에서 잘-견딜 수 있음을 보여주었다. 모든 샘플링 시점에 걸쳐, 신경학적 징후, 체온, 임상 화학 값을 비롯한 임상 관찰에서 화합물-관련된 변화는 없었다. 7~10일차에 혈소판과 호중구의 일시적인 최소 감소가 있었고, 14일차에 기준선으로 복귀되었다. 2마리의 동물에서 일시적이고 최소한의 적혈구용적률 감소와 관련 망상적혈구 수의 증가가 있었는데, 이는 반복적인 혈액 샘플링에 기인할 수 있다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 유세포 분석 결과, 동물- 내 사전 투여와 비교하여, 말초 혈액에서 7일차부터 치료받은 동물 6마리 중 4마리에서 CD20+ B 세포가 유의하게 감소한 것으로 나타났으며, 이는 35일차까지 지속되었다. 28/35일까지의 표준화된 B 세포 수는 도 13에 나와 있다. 이들 데이터는 항-CD20CAR의 예상되는 약리학적 활성과 일치한다.
ddPCR을 사용한 예비 VCN 측정은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC의)에서 35일차, 14일차 및 35일차에 대조군 2마리와 처리 동물 4마리의 샘플과 비장 및 골수에서 종료 시점에 수행되었다. -35일 시점 및 주사-후 35일 시점에서, PBMC의 VCN이 관찰되었지만, 값은 모든 동물에서 정량 한계(BLQ) 미만이었다. 비장에서의 비교에 따르면, VCN은 처리된 동물에서 검출된 반면, 대조군 동물은 BLQ였다. 35일째, CD8-SFFV-CD20CAR 처리된 검사받은 동물의 비장세포의 0.04~1.3%(즉, 67~1,970개 세포)는 적어도 하나의 삽입된 사본을 함유했다. CD20 CAR mRNA는 처리된 원숭이의 비장에서도 검출되었으나, 대조군 동물에서는 검출되지 않았다.
게놈 내 이식유전자 통합의 추가 VCN 측정은 WPRE(Woodchuck 간염 바이러스 전사-후 반응 요소) 앰플리콘을 사용하여 액적 디지털 중합효소 연쇄 반응(ddPCR)을 통해 측정되었다. 이식유전자는 연구 3일부터 9/10일까지 수집된 모든(6마리 중 6마리) 퓨소솜-투여된 동물들의 PBMCs에서 정량가능하거나 검출 가능했으며 (표 17), 동물 1, 4 및 6의 PBMC 샘플에서 14일부터 27/28일 시점까지 검출가능했다.
표 17: 살아있는 동안 수거된 PBMC 샘플에 대한 벡터 카피 수(VCN)로 측정된 이식유전자 통합.
벡터 카피 수(VCN)는 WPRE 카피가 정량 범위(반응당 50~120,000개 카피)에 있을 때만 보고되었다. VCN은 WPRE 사본 x2/TERT로 산출되었으며, VCN(이배체 게놈당 통합)으로 보고되었다. WPRE VCN 복사본이 LLOQ(반응당 <50개 복사본의 정량 하한) 미만이지만, LLOD(반응당 <10개 복사본의 검출 하한)보다 높은 경우 WPRE VCN은 검출가능한 것으로 보고되었다. WPRE 복사본이 WPRE 미만인 경우, VCN은 감지할 수 없는 것으로 보고되었다. D, 검출 가능; U, 검출불가능.
이들 데이터는 면역 능력이 있는 동물에서의 CD8-SFFV-CD20CAR의 표적-내 활성을 입증하며, 이는 T-세포 활성화 치료의 투여 없이도 잘 용인되고, 비장 세포 내 벡터의 존재와 상관관계가 있었다.
표 5. VH 서열
표 6. VL 서열
표 7
표 8. Chothia 번호매김 체계를 이용한 HCDRs
표 9. Chothia 번호매김 체계를 이용한 LCDRs
표 10. IMGT 번호매김 체계를 이용한 HCDRs
표 11. IMGT 번호매김 체계를 이용한 LCDRs
표 12
표 13
SEQUENCE LISTING <110> SANA BIOTECHNOLOGY, INC. <120> CD8-SPECIFIC ANTIBODY CONSTRUCTS AND COMPOSITIONS THEREOF <130> 15147.0005-00304 <140> <141> <150> 63/299,254 <151> 2022-01-13 <150> 63/172,518 <151> 2021-04-08 <160> 1231 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Thr Tyr Ala Ile Asn 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Tyr Ala Ile Asn 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Gly Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asp Tyr Tyr Ile Gln 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Arg Tyr Asp Ile His 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Ser Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Arg His Tyr Ile His 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Ser Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Asn Thr Asp Ile Asn 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Arg Ser Tyr Val His 1 5 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 14 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Arg Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Asn Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Asn Tyr Tyr Leu His 1 5 <210> 17 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Arg Tyr Ser Ile His 1 5 <210> 18 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Ser Arg Asp Ile Ser 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Ser Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Asn Ser Asp Met Asn 1 5 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Thr Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Ser Tyr Thr Met Asp 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Arg Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Arg Tyr Ala Val Ser 1 5 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Asn Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 27 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> SITE <222> (1)..(36) <223> This sequence may encompass 1-6 "Gly Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units <400> 27 Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser 35 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Arg Phe Asp Ile Asn 1 5 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Ser His Ala Ile Ser 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Ser Tyr Gly Ile Asn 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Asp Tyr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1035 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Arg Ala Ala Ala Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln 180 185 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1045 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Gly Phe Asp Pro 165 170 175 Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 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<400> 1128 Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 1129 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1129 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu 115 120 125 Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys 130 135 140 Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg 145 150 155 160 Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp 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agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg 1140 agcgcagacg cccccgcgta caagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta 1200 ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg 1260 ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 1320 atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 1380 gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 1440 caggccctgc cccctcgc 1458 <210> 1132 <211> 486 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1132 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr 50 55 60 Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile 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polynucleotide <400> 1133 atgctgctgc tggtgaccag cctgctgctg tgcgagctgc cccaccccgc ctttctgctg 60 atccccgaca tccagatgac ccagaccacc tccagcctga gcgccagcct gggcgaccgg 120 gtgaccatca gctgccgggc cagccaggac atcagcaagt acctgaactg gtatcagcag 180 aagcccgacg gcaccgtcaa gctgctgatc taccacacca gccggctgca cagcggcgtg 240 cccagccggt ttagcggcag cggctccggc accgactaca gcctgaccat ctccaacctg 300 gaacaggaag atatcgccac ctacttttgc cagcagggca acacactgcc ctacaccttt 360 ggcggcggaa caaagctgga aatcaccggc agcacctccg gcagcggcaa gcctggcagc 420 ggcgagggca gcaccaaggg cgaggtgaag ctgcaggaaa gcggccctgg cctggtggcc 480 cccagccaga gcctgagcgt gacctgcacc gtgagcggcg tgagcctgcc cgactacggc 540 gtgagctgga tccggcagcc ccccaggaag ggcctggaat ggctgggcgt gatctggggc 600 agcgagacca cctactacaa cagcgccctg aagagccggc tgaccatcat caaggacaac 660 agcaagagcc aggtgttcct gaagatgaac agcctgcaga ccgacgacac cgccatctac 720 tactgcgcca agcactacta ctacggcggc agctacgcca tggactactg gggccagggc 780 accagcgtga ccgtgagcag cgaatctaag tacggaccgc cctgcccccc ttgccctatg 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atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 1080 gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 1140 ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac cagcagggcc agaaccagct ctataacgag 1200 ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 1260 gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 1320 aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc 1380 aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1440 cttcacatgc aggccctgcc ccctcgc 1467 <210> 1217 <211> 489 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1217 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr 50 55 60 Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His 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tggggtccca 240 tcaaggttca gtggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagtctgcaa 300 cctgaagatt ttgcaactta ctactgtcag caaaaatacg acctcctcac ttttggcgga 360 gggaccaagg ttgagatcaa aggcagcacc agcggctccg gcaagcctgg ctctggcgag 420 ggcagcacaa agggacagct gcagctgcag gagtcgggcc caggactggt gaagccttcg 480 gagaccctgt ccctcacctg cactgtctct ggtggctcca tcagcagtag tagttactac 540 tggggctgga tccgccagcc cccagggaag gggctggagt ggattgggag tatctcctat 600 agtgggagca cctactacaa cccgtccctc aagagtcgag tcaccatatc cgtagacacg 660 tccaagaacc agttctccct gaagctgagt tctgtgaccg ccgcagacac ggcggtgtac 720 tactgcgcca gagatcgtgg agacaccata ctagacgtat ggggtcaggg tacaatggtc 780 accgtcagct cattcgtgcc cgtgttcctg cccgccaaac ctaccaccac ccctgcccct 840 agacctccca ccccagcccc aacaatcgcc agccagcctc tgtctctgcg gcccgaagcc 900 tgtagacctg ctgccggcgg agccgtgcac accagaggcc tggacttcgc ctgcgacatc 960 tacatctggg cccctctggc cggcacctgt ggcgtgctgc tgctgagcct ggtgatcacc 1020 ctgtactgca accaccggaa caaacggggc agaaagaaac tcctgtatat attcaaacaa 1080 ccatttatga gaccagtaca aactactcaa gaggaagatg gctgtagctg ccgatttcca 1140 gaagaagaag aaggaggatg tgaactgaga gtgaagttca gcagatccgc cgacgcccct 1200 gcctaccagc agggacagaa ccagctgtac aacgagctga acctgggcag acgggaagag 1260 tacgacgtgc tggacaagcg gagaggccgg gaccccgaga tgggcggaaa gcccagacgg 1320 aagaaccccc aggaaggcct gtataacgaa ctgcagaaag acaagatggc cgaggcctac 1380 agcgagatcg gcatgaaggg cgagcggagg cgcggcaagg gccacgatgg cctgtaccag 1440 ggcctgagca ccgccaccaa ggacacctac gacgccctgc acatgcaggc cctgcccccc 1500 aga 1503 <210> 1228 <211> 501 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1228 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 20 25 30 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 35 40 45 Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 50 55 60 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro 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Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 370 375 380 Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 385 390 395 400 Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn 405 410 415 Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met 420 425 430 Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly 435 440 445 Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala 450 455 460 Leu Pro Pro Arg 465

Claims (121)

  1. 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 CD8α 또는 CD8β에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 있어서, 이때 상기 중쇄 가변 영역은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역들 (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 3개의 경쇄 상보성 결정 영역들 (LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하고, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 차례로 다음을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    a) 각각 서열 식별 번호: 1, 70, 148, 240, 294, 및 333;
    b) 각각 서열 식별 번호: 2, 71, 149, 241, 294, 및 334;
    c) 각각 서열 식별 번호: 3, 72, 148, 240, 294, 및 333;
    d) 각각 서열 식별 번호: 4, 73, 649, 242, 295, 및 335;
    e) 각각 서열 식별 번호: 5, 74, 150, 242, 295, 및 336;
    f) 각각 서열 식별 번호: 6, 75, 151, 243, 296, 및 337;
    g) 각각 서열 식별 번호: 7, 76, 152, 242, 295, 및 338;
    h) 각각 서열 식별 번호: 8, 77, 153, 244, 297, 및 339;
    i) 각각 서열 식별 번호: 9, 77, 154, 245, 298, 및 340;
    j) 각각 서열 식별 번호: 10, 78, 650, 246, 297, 및 341;
    k) 각각 서열 식별 번호: 11, 79, 155, 247, 299, 및 342;
    l) 각각 서열 식별 번호: 12, 80, 156, 248, 300, 및 343;
    m) 각각 서열 식별 번호: 13, 81, 157, 249, 294, 및 344;
    n) 각각 서열 식별 번호: 14, 76, 158, 242, 295, 및 345;
    o) 각각 서열 식별 번호: 15, 76, 159, 250, 301, 및 346;
    p) 각각 서열 식별 번호: 11, 82, 160, 249, 294, 및 347;
    q) 각각 서열 식별 번호: 16, 83, 161, 251, 302, 및 340;
    r) 각각 서열 식별 번호: 17, 84, 162, 241, 303, 및 348;
    s) 각각 서열 식별 번호: 18, 85, 163, 252, 304, 및 349;
    t) 각각 서열 식별 번호: 19, 86, 164, 241, 305, 및 350;
    u) 각각 서열 식별 번호: 20, 87, 165, 253, 299, 및 351;
    v) 각각 서열 식별 번호: 4, 88, 166, 249, 299, 및 352;
    w) 각각 서열 식별 번호: 21, 89, 167, 242, 306, 및 353;
    x) 각각 서열 식별 번호: 22, 90, 168, 241, 307, 및 354;
    y) 각각 서열 식별 번호: 23, 91, 169, 241, 299, 및 355;
    z) 각각 서열 식별 번호: 24, 92, 170, 241, 299, 및 356;
    aa) 각각 서열 식별 번호: 25, 93, 171, 254, 308, 및 344;
    bb) 각각 서열 식별 번호: 26, 94, 172, 240, 294, 및 333;
    cc) 각각 서열 식별 번호: 617, 91, 173, 241, 299, 및 357;
    dd) 각각 서열 식별 번호: 1, 79, 174, 255, 294, 및 358;
    ee) 각각 서열 식별 번호: 28, 95, 175, 256, 294, 및 359;
    ff) 각각 서열 식별 번호: 29, 79, 176, 257, 309, 및 360;
    gg) 각각 서열 식별 번호: 1, 96, 177, 240, 294, 및 333;
    hh) 각각 서열 식별 번호: 20, 97, 149, 251, 299, 및 361;
    ii) 각각 서열 식별 번호: 30, 98, 178, 241, 310, 및 362;
    jj) 각각 서열 식별 번호: 31, 99, 179, 240, 311, 및 363;
    kk) 각각 서열 식별 번호: 32, 100, 180, 258, 312, 및 364;
    ll) 각각 서열 식별 번호: 19, 101, 181, 259, 313, 및 333;
    mm) 각각 서열 식별 번호: 33, 102, 182, 242, 314, 및 365;
    nn) 각각 서열 식별 번호: 34, 103, 183, 260, 315, 및 366;
    oo) 각각 서열 식별 번호: 35, 104, 184, 241, 302, 및 367;
    pp) 각각 서열 식별 번호: 36, 105, 185, 261, 316, 및 368;
    qq) 각각 서열 식별 번호: 37, 106, 186, 262, 294, 및 369;
    rr) 각각 서열 식별 번호: 38, 107, 187, 263, 294, 및 344;
    ss) 각각 서열 식별 번호: 39, 108, 188, 264, 317, 및 344;
    tt) 각각 서열 식별 번호: 40, 109, 189, 240, 294, 및 370;
    uu) 각각 서열 식별 번호: 8, 110, 190, 265, 299, 및 371;
    vv) 각각 서열 식별 번호: 41, 111, 191, 266, 299, 및 346;
    ww) 각각 서열 식별 번호: 19, 112, 192, 242, 318, 및 372;
    xx) 각각 서열 식별 번호: 4, 113, 193, 267, 309, 및 373;
    yy) 각각 서열 식별 번호: 4, 114, 194, 268, 302, 344, 및 453;
    zz) 각각 서열 식별 번호: 42, 115, 195, 269, 319, 374, 및 454;
    aaa) 각각 서열 식별 번호: 43, 77, 196, 270, 320, 및 375;
    bbb) 각각 서열 식별 번호: 44, 116, 197, 271, 299, 및 376;
    ccc) 각각 서열 식별 번호: 40, 117, 198, 272, 302, 및 377;
    ddd) 각각 서열 식별 번호: 40, 118, 199, 259, 302, 및 378;
    eee) 각각 서열 식별 번호: 45, 114, 200, 273, 321, 및 379;
    fff) 각각 서열 식별 번호: 46, 119, 201, 240, 322, 및 380;
    ggg) 각각 서열 식별 번호: 47, 120, 202, 274, 309, 및 333;
    hhh) 각각 서열 식별 번호: 48, 121, 203, 252, 302, 및 333;
    iii) 각각 서열 식별 번호: 49, 122, 204, 275, 311, 및 381;
    jjj) 각각 서열 식별 번호: 44, 123, 205, 276, 311, 및 333;
    kkk) 각각 서열 식별 번호: 50, 124, 206, 277, 299, 및 382;
    lll) 각각 서열 식별 번호: 51, 77, 207, 278, 294, 및 383;
    mmm) 각각 서열 식별 번호: 52, 125, 208, 240, 323, 및 384;
    nnn) 각각 서열 식별 번호: 34, 126, 209, 279, 324, 및 385;
    ooo) 각각 서열 식별 번호: 53, 127, 210, 280, 294, 및 386;
    ppp) 각각 서열 식별 번호: 54, 128, 211, 281, 294, 및 387;
    qqq) 각각 서열 식별 번호: 19, 129, 212, 282, 317, 및 342;
    rrr) 각각 서열 식별 번호: 19, 130, 213, 242, 295, 및 388;
    sss) 각각 서열 식별 번호: 55, 77, 214, 240, 325, 및 389;
    ttt) 각각 서열 식별 번호: 8, 77, 215, 241, 326, 및 390;
    uuu) 각각 서열 식별 번호: 56, 131, 216, 283, 294, 및 344;
    vvv) 각각 서열 식별 번호: 57, 132, 217, 249, 327, 및 333;
    www) 각각 서열 식별 번호: 19, 133, 218, 284, 297, 및 391;
    xxx) 각각 서열 식별 번호: 58, 79, 219, 240, 294, 및 333;
    yyy) 각각 서열 식별 번호: 19, 95, 220, 285, 299, 및 342;
    zzz) 각각 서열 식별 번호: 58, 134, 221, 286, 294, 및 392;
    aaaa) 각각 서열 식별 번호: 40, 93, 222, 241, 309, 및 393;
    bbbb) 각각 서열 식별 번호: 59, 135, 223, 275, 299, 및 344;
    cccc) 각각 서열 식별 번호: 19, 136, 224, 287, 302, 및 394;
    dddd) 각각 서열 식별 번호: 60, 137, 225, 288, 309, 및 333;
    eeee) 각각 서열 식별 번호: 10, 138, 226, 289, 328, 및 395;
    ffff) 각각 서열 식별 번호: 19, 139, 227, 241, 329, 및 396;
    gggg) 각각 서열 식별 번호: 1, 140, 228, 241, 294, 및 397;
    hhhh) 각각 서열 식별 번호: 61, 141, 229, 241, 328, 및 395;
    iiii) 각각 서열 식별 번호: 62, 93, 230, 241, 316, 및 362;
    jjjj) 각각 서열 식별 번호: 63, 142, 231, 249, 330, 361, 및 490;
    kkkk) 각각 서열 식별 번호: 64, 143, 232, 290, 299, 및 399;
    llll) 각각 서열 식별 번호: 65, 79, 233, 241, 331, 및 400;
    mmmm) 각각 서열 식별 번호: 66, 79, 234, 241, 299, 및 401;
    nnnn) 각각 서열 식별 번호: 19, 144, 235, 241, 332, 및 371;
    oooo) 각각 서열 식별 번호: 67, 145, 236, 291, 330, 및 402;
    pppp) 각각 서열 식별 번호: 19, 146, 237, 292, 294, 및 344;
    qqqq) 각각 서열 식별 번호: 68, 147, 238, 241, 299, 및 403;
    rrrr) 각각 서열 식별 번호: 69, 77, 239, 293, 299, 및 404; 그리고
    ssss) 각각 서열 식별 번호: 1061, 1062, 및 1063.
  2. 청구항 1에 있어서, 서열 식별 번호: 405-498 또는 1060에서 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 서열 식별 번호: 499-591에서 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  4. 청구항 2 또는 3에 있어서, 서열 식별 번호: 405-498로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VH를 포함하고, 그리고 서열 식별 번호: 499-591로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 보유한 VL을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 청구항 2-4 중 임의 한 항에 있어서, 이때 VH는 서열 식별 번호: 405, 408, 448, 455, 및 1060로부터 선택되며, VL은 499, 503, 542, 및 549로부터 선택되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  6. 청구항 1에 있어서, 이때 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 각각 다음을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    a) 각각 서열 식별 번호: 1, 70, 148, 240, 294, 333;
    b) 각각 서열 식별 번호: 5, 74, 150, 242, 295, 336;
    c) 각각 서열 식별 번호: 40, 109, 189, 240, 294, 370;
    d) 각각 서열 식별 번호: 43, 77, 196, 270, 320, 375;
  7. 청구항 1-6 중 임의 한 항에 있어서, 인간 CD8α 또는 CD8β에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  8. 청구항 1-7 중 임의 한 항에 있어서, 두 개 α 쇄를 포함하는 인간 CD8α 동종이량체에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 청구항 1-7 중 임의 한 항에 있어서, 한 개 α 쇄 및 한 개 β 쇄를 포함하는 인간 CD8α 이종이량체에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  10. 청구항 1-9 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, scFv, (scFv)2, scFv-Fc, sdAb, VHH, 또는 Fv 단편인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  11. 청구항 10에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단편은 scFv인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  12. 청구항 11에 있어서, 이때 VH는 LH의 N-말단 측에 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  13. 청구항 11에 있어서, 이때 VL은 VH의 N-말단 측에 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  14. 청구항 11-13 중 임의 한 항에 있어서, 이때 scFv는 VH와 VL를 연결시키는 링커를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  15. 청구항 14에 있어서, 이때 상기 링커는 서열 식별 번호: 625-627 및 645-648에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  16. 청구항 1-15 중 임의 한 항에 있어서, 약 400 nM 또는 이보다 더 낮은 KD로 인간 CD8α 또는 인간 CD8β에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  17. 청구항 1-15 중 임의 한 항에 있어서, 약 5 nM ~ 약 500 nM의 KD로 M. 네메스트리나 CD8α 또는 M. 네메스트리나 CD8β에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  18. 청구항 1-15 중 임의 한 항에 있어서, 약 5 nM ~ 약 500 nM의 KD로 인간 CD8α 또는 인간 CD8β에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  19. 청구항 1-18 중 임의 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  20. 청구항 19의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 벡터.
  21. 청구항 19의 폴리뉴클레오티드, 및/또는 청구항 20의 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
  22. 헤니파바이러스 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분, 그리고 청구항 1-18 중 임의 한 항에 따른 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 융합 단백질에 있어서, 이때 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 상기 G 단백질의 C-말단 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 융합된, 융합 단백질.
  23. 청구항 22에 있어서, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 G 단백질에 펩티드 링커를 경유하여 융합된, 융합 단백질.
  24. 청구항 23에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 최개 65개 아미노산 길이의 폴리펩티드를 포함하는, 융합 단백질.
  25. 청구항 22-24 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 약 2 내지 65개의 아미노산을 포함하는, 융합 단백질.
  26. 청구항 22-25 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 아미노산 길이가 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 또는 65개의 아미노산인 폴리펩티드를 포함하는, 융합 단백질.
  27. 청구항 22-26 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 GS, GGS, GGGS (서열 식별 번호: 645), GGGGS (서열 식별 번호: 626 및 627), GGGGGS (서열 식별 번호: 625), 또는 이의 조합들을 포함하는, 융합 단백질.
  28. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGS)n을 포함하며, 이때 n은 1 ~ 10인, 융합 단백질.
  29. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGS)n을 포함하며, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인, 융합 단백질.
  30. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGGS)n (서열 식별 번호: 645)을 포함하며, 이때 n은 1 ~ 10인, 융합 단백질.
  31. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGGS)n (서열 식별 번호: 645)을 포함하며, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인, 융합 단백질.
  32. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGGGS)n (서열 식별 번호: 626)을 포함하며, 이때 n은 1 ~ 10인, 융합 단백질.
  33. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGGGS)n (서열 식별 번호: 626)을 포함하며, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인, 융합 단백질.
  34. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGGGGS)n (서열 식별 번호: 27)을 포함하며, 이때 n은 1 ~ 6인, 융합 단백질.
  35. 청구항 22-27 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 펩티드 링커는 (GGGGGS)n (서열 식별 번호: 27)을 포함하며, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6인, 융합 단백질.
  36. 청구항 22-35 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단편은 scFv인, 융합 단백질.
  37. 청구항 22-36 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 야생형 Nipah 바이러스 G 당단백질 (NiV-G) 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 융합 단백질.
  38. 청구항 22-37 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  39. 청구항 22-38 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 N-말단에서 또는 이 부근에서 절두되어, 최대 40개 연속 아미노산 잔기가 결여된 생물학적으로 활성 부분인, 융합 단백질.
  40. 청구항 22-37 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 야생형 NiV-G의 N-말단에서 절두되고, 서열 식별 번호: 601-606 또는 629-634 중 임의 하나에서 제시된 서열을 갖거나, 또는 서열 식별 번호: 601-606 또는 629-634에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 생물학적으로 활성 부분인, 융합 단백질.
  41. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 5개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  42. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 10개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  43. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 15개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  44. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 20개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  45. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 25개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  46. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 30개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  47. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 34개 아미노산이 절두된, 융합 단백질.
  48. 청구항 22-47 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 대한 결합의 감소를 나타내는, 융합 단백질.
  49. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김 설정에 따라 E501A, W504A, Q530A 및 E533A로부터 선택된 아미노산 치환에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  50. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김 설정에 따라 E501A, W504A, Q530A 및 E533A로부터 선택된 아미노산 치환에 상응하는 아미노산 치환을 포함하는, 융합 단백질.
  51. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 607에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  52. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 635에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
  53. 청구항 22-39 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이 부근에서 34개 아미노산 절두를 갖고, 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참고하였을 때, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A에서 선택된 아미노산 치환에 대응하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는, 융합 단백질.
  54. 청구항 22-54 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 단백질은 렌티바이러스성 입자로 허위유형화된, 융합 단백질.
  55. 청구항 22-55 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD8+ T 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자에 결합하는, 융합 단백질.
  56. 다음을 포함하는 바이러스성 벡터:
    i) 헤니파바이러스 F 단백질 분자 또는 생물학적으로 이의 활성 부분;
    ii) 헤니파바이러스 외피 당단백질 G (G 단백질) 또는 생물학적으로 이의 활성 부분; 그리고
    iii) 청구항 1-18 중 임의 한 항에 따른 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편,
    이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 G 단백질의 C-말단 또는 생물학적으로 이의 활성 부분에 부착된다.
  57. 청구항 56에 있어서, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자에 결합하는, 바이러스성 벡터.
  58. 청구항 57에 있어서, 이때 상기 표적 세포는 CD8+ T 세포인, 바이러스성 벡터.
  59. 청구항 56-58 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적 세포 상에 존재하는 항원 또는 이의 일부분에 결합하는, 바이러스성 벡터.
  60. 청구항 56-59 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단편은 scFv인, 바이러스성 벡터.
  61. 청구항 56-59 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 F 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 야생형 Nipah 바이러스 F (NiV-F) 단백질 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  62. 청구항 56-59 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 NiV-F-단백질 또는 상기 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 593에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 593에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 바이러스성 벡터.
  63. 청구항 56-62 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 상기 야생형 NiV-F 단백질 (서열 식별 번호: 593)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 20개 아미노산 절두를 갖는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  64. 청구항 56-62 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 596에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 중 임의 한 항에 있어서 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 바이러스성 벡터.
  65. 청구항 56-62 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 다음을 포함하는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 바이러스성 벡터:
    i) 야생형 NiV-F 단백질 (서열 식별 번호: 593)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 20개 아미노산 절두; 그리고
    ii) N-연계된 당화 부위 상에 점 돌연변이.
  66. 청구항 56-62 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 상기 야생형 NiV-F 단백질 (서열 식별 번호: 593)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 22개 아미노산 절두를 갖는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  67. 청구항 66에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 599에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드된 아미노산 서열을 갖는, 바이러스성 벡터.
  68. 청구항 57에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 서열 식별 번호: 613에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 중 임의 한 항에 있어서 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 바이러스성 벡터.
  69. 청구항 56-68 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 F-단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 F1 하위단위 또는 융합생성된 이의 일부분을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  70. 청구항 69에 있어서, 이때 상기 F1 하위단위는 F0 전구물질이 단백질분해적으로 절단된 일부분인, 바이러스성 벡터.
  71. 청구항 70에 있어서, 이때 상기 F1 하위단위는 서열 식별 번호: 595에서 제시된 아미노산 서열, 또는 서열 식별 번호: 595에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 9%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  72. 청구항 56-71 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 G 단백질 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 야생형 Nipah 바이러스 G 당단백질 (NiV-G) 또는 기능적으로 활성 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  73. 청구항 56-72 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  74. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628의 N-말단에서 또는 이 부근에서 절두되어, 최대 40개 연속 아미노산 잔기가 결여된 생물학적으로 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  75. 청구항 56-72 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 야생형 NiV-G의 N-말단에서 절두되고, 서열 식별 번호: 601-606 또는 629-634 중 임의 하나에서 제시된 서열을 갖거나, 또는 서열 식별 번호: 601-606 또는 629-634에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 생물학적으로 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  76. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 5개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  77. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 10개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  78. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 15개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  79. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 20개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  80. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 25개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  81. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 30개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  82. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질(서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단에서 또는 이 부근에서 34개 아미노산이 절두를 갖는, 바이러스성 벡터.
  83. 청구항 56-82 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 대한 결합의 감소를 나타내는, 바이러스성 벡터.
  84. 청구항 56-83 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김 설정에 따라 E501A, W504A, Q530A 및 E533A로부터 선택된 아미노산 치환에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  85. 청구항 56-84 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김 설정에 따라 E501A, W504A, Q530A 및 E533A로부터 선택된 아미노산 치환에 상응하는 아미노산 치환을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  86. 청구항 56-85 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 607에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  87. 청구항 56-73 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 서열 식별 번호: 635에 대해 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  88. 청구항 56-87 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 단백질은 상기 야생형 NiV-G 단백질 (서열 식별 번호: 600, 서열 식별 번호: 618, 또는 서열 식별 번호: 628)의 N-말단 또는 이 부근에서 34개 아미노산 절두를 갖고, 서열 식별 번호: 618에서 제시된 번호매김을 참고하였을 때, E501A, W504A, Q530A, 및 E533A에서 선택된 아미노산 치환에 대응하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는, 바이러스성 벡터.
  89. 청구항 88에 있어서, 이때 NiV-F 단백질은 상기 야생형 NiV-F 단백질 (서열 식별 번호: 593)의 C-말단에서 또는 이 부근에서 22개 아미노산 절두를 갖는 생물학적으로 이의 활성 부분인, 바이러스성 벡터.
  90. 청구항 56-89 중 임의 한 항에 있어서, 이때 NiV-G 변이체 또는 생물학적으로 이의 활성 부분은 Ephrin B2 또는 Ephrin B3에 대한 결합의 감소를 나타내는, 바이러스성 벡터.
  91. 청구항 56-90 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 바이러스성 벡터는 렌티바이러스성 벡터인, 바이러스성 벡터.
  92. 청구항 56-91 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 바이러스성 벡터는 레트로바이러스성 벡터인, 바이러스성 벡터.
  93. 청구항 56-92 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 바이러스성 벡터는 상기 F 단백질 분자 및 상기 G 단백질을 제외한 하나 또는 그 이상의 바이러스성 성분들을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  94. 청구항 93에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 바이러스성 성분들은 Gag, Pol, Rev, 및 Tat 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택된 바이러스성 성분들을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  95. 청구항 93 또는 94에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 바이러스성 성분들은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 인코딩하는 하나 또는 그 이상의 내생성 핵산 서열을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  96. 청구항 93 또는 94에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 바이러스성 성분들은 T 세포 수용체 (TCR)를 인코딩하는 하나 또는 그 이상의 내생성 핵산 서열을 포함하는, 바이러스성 벡터.
  97. 청구항 94-96 중 임의 한 항에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 바이러스성 성분들은 다음 핵산 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하는, 바이러스성 벡터: 5' LTR (가령, U5을 포함하지만, 기능적 U3 도메인은 결여됨), Psi 패키징 요소 (Psi), 중심 폴리퓨린 트랙 (cPPT)/중심 종료 서열 (CTS) (가령, DNA 플랩), Poly A 꼬리 서열, 전사-후 조절 요소 (가령, WPRE), Rev 반응 요소 (RRE), 및 3' LTR (가령, U5을 포함하지만, 기능적 U3은 결여됨).
  98. 청구항 56-96항 중 어느 한 항에 따른 바이러스성 벡터를 CD8+ T 세포를 포함하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, CD8+ T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법.
  99. 외생성 작용제를 대상체에게 전달하는 방법에 있어서, 이 방법은 이 대상체에게 청구항 56-96항 중 어느 한 항에 따른 바이러스성 벡터를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 바이러스성 벡터는 추가로 외생성 작용제를 포함하는, 방법.
  100. 청구항 99에 있어서, 이때 상기 외생성 작용제는 치료요법적 작용제 또는 진단용 작용제를 인코드하는, 방법.
  101. 청구항 100에 있어서, 이때 상기 치료요법적 작용제는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T-세포 수용체 (TCR)인, 방법.
  102. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 CAR은 CD19, CD20, CD22, 또는 BCMA로부터 선택된 종양 항원을 표적으로 하는, 방법.
  103. 청구항 101 또는 102에 있어서, 이때 상기 CAR은 CD137 (4-1BB) 신호전달 도메인, CD28 신호전달 도메인, 및 CD3제타 신호전달 도메인으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 세포내 도메인을 포함하는, 방법.
  104. 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 이 대상체에게 청구항 56-97항 중 어느 한 항에 따른 바이러스성 벡터를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 바이러스성 벡터는 추가로 외생성 작용제를 포함하는, 방법.
  105. 청구항 104에 있어서, 이때 상기 외생성 작용제는 치료요법적 작용제 또는 진단용 작용제를 인코드하는, 방법.
  106. 청구항 105에 있어서, 이때 상기 치료요법적 작용제는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T-세포 수용체 (TCR)인, 방법.
  107. 청구항 106에 있어서, 이때 상기 CAR은 CD19, CD20, CD22, 또는 BCMA로부터 선택된 종양 항원을 표적으로 하는, 방법.
  108. 청구항 106 또는 107에 있어서, 이때 상기 CAR은 CD137 (4-1BB) 신호전달 도메인, CD28 신호전달 도메인, 및 CD3제타 신호전달 도메인으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 세포내 도메인을 포함하는, 방법.
  109. CD8를 발현시키는 세포를 형질도입시키는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 세포에 청구항 56-97중 임의 한 항에 따른 바이러스성 벡터를 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  110. 청구항 109에 있어서, 이때 상기 세포는 CD8+ T 세포인, 방법.
  111. 청구항 109 또는 110에 있어서, 이때 상기 바이러스성 벡터는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T-세포 수용체 (TCR)를 포함하는, 방법.
  112. 청구항 110 또는 111에 있어서, 이때 상기 CD8+ T 세포는 외생성 활성화 작용제와는 접촉되지 않는, 방법.
  113. CD8+ T 세포들을 선택적으로 조정하기 위한 청구항 56-97 중 임의 한 항에 따른 바이러스성 벡터의 용도.
  114. CD8+ T 세포들을 선택적으로 형질도입시키기 위한 청구항 56-97 중 임의 한 항에 따른 바이러스성 벡터의 용도,
  115. 청구항 56-97 중 임의 한 항에 있어서, 약물로 사용하기 위한 용도의 바이러스성 벡터.
  116. 유전자 전달용으로 청구항 56-97 중 임의 한 항에 따른 바이러스성 벡터의 용도.
  117. 청구항 89에 있어서, 이때 상기 바이러스성 벡터는 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T-세포 수용체 (TCR)의 전달용인, 용도.
  118. 비-Hodgkin 림프종(NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 다발성 골수종으로 구성된 군에서 선택된 B 세포 악성 종양 치료를 위한 청구항 56-97 중 임의 한 항에 따른 바이러스 벡터의 용도.
  119. 청구항 98-112 중 임의 한 항에 있어서, 이때 접촉 또는 투여는 폐쇄된 유체 회로를 사용하여 대상체에게 렌티바이러스 벡터의 생체외 투여에 의해 수행되는, 방법.
  120. 청구항 119에 있어서, 이때 생체외 투여는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 대상체로부터 전혈을 얻는 단계;
    (b) T 세포들 (가령, CD8+ T 세포들)을 포함하는 백혈구 성분을 함유한 혈액 분획을 수집하는 단계;
    (c) T 세포들 (가령, CD8+ T 세포들)를 포함하는 백혈구 성분을 렌티바이러스 벡터를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계; 그리고
    (d) T 세포들 (가령, CD8+ T 세포들)를 포함하는 상기 접촉된 백혈구 성분들을 이 대상체에게 재-주입시키는 단계, 이때 단계 (a)-(d)는 단힌 유체 회로에서 인-라인으로 수행된다.
  121. 청구항 120에 있어서, 이때 단계 (c)의 접촉은 24 시간을 넘지 않는, 18 시간을 넘지 않는, 12 시간을 넘지 않는, 6 시간을 넘지 않는, 4 시간을 넘지 않는, 2 시간을 넘지 않는, 또는 1 시간을 넘지 않는, 방법.
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