JP2017038621A - T細胞を増殖させるプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
・2つのシグナルT細胞活性化および増殖プロセスを制御された方法で達成するために、患者から採取したB細胞のトランスフェクションによって抗原提示細胞を作成することが有用である。このことは自己リンパ芽球様細胞系の確立と呼ばれ、細胞のEBVでの感染(EBV−LCL)によって起こる。この細胞系の発現には約6〜8週間かかり、抗原提示のためにEBV−LCLに依存する培養プロセスの一部として開始しなければならない第1段階の1つである。それは、患者からのB細胞をEBVウイルスとともに、EBV特異的T細胞成長およびLCLの排除を阻害するためのシクロスポリンAの存在下で培養するとによって調製される。
(細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の調製とも称される)
a)自己PBMCの集団を:
i)標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックスでパルスした樹状細胞または標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックス、および
ii)少なくとも1つのサイトカイン
の存在下で培養するステップ、ならびに
b)ステップa)から得られる細胞の集団を:
i)標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックスでパルスした樹状細胞または標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックスおよび人工の共刺激因子でパルスした自己抗原提示T細胞(T−APC)細胞、ならびに
ii)場合によってサイトカイン
の存在下で培養するステップを含み、
プロセスが生ウイルスおよび/もしくはウイルスベクター、または関連するT細胞集団の増殖におけるDNAもしくはRNAでコード化された抗原の使用を用いないことを特徴とするプロセスを提供する。
a)自己PBMCの集団を:
i)標的抗原(複数可)に関連するペプチドミックスでパルスした樹状細胞、および
ii)少なくとも1つのサイトカイン
の存在下で培養するステップ、ならびに
b)ステップa)から得られる細胞の集団を:
i)標的抗原(複数可)に関連するペプチドミックスおよび人工の共刺激因子でパルスした自己抗原提示T細胞(T−APC)細胞、
ii)サイトカイン
の存在下で培養するステップを含み、そして
生ウイルスおよび/もしくはウイルスベクターまたは関連するT細胞集団の増殖においてDNAもしくはRNAコード化抗原の使用を使用しないことを特徴とするプロセスが提供される。
・EBV−LCLを生成させる必要性を排除し、したがって抗原提示のための生ウイルスの使用を回避すること(これにより、例えばリツキサン治療によって、あらかじめB細胞が除去された患者由来の抗原特異的T細胞の生成が可能になる)
・抗原提示細胞における抗原発現および提示を達成するための、ウイルスベクターコード化抗原、DNAコード化抗原、またはRNAコード化抗原を使用する必要性を排除すること
・抗原提示のためのDCの使用を排除する選択肢を提供すること
・T細胞活性化のための方法であって、刺激性シグナルが自己細胞集団によって提供され、共刺激シグナルが組換え細胞系または人工の共刺激複合体によって提供される方法を提供すること
・効率的かつ着実な2段階培養プロセスを提供して、合計で例えば10e7超の好適な抗原特異性を有するCD3Tリンパ球を3週間以内で生成させること
・例えば、他の方法では2型潜在腫瘍(リンパ腫およびNPC)で発現されない抗原が多数を占めるEBV抗原などの臨床的に関連するウイルス抗原に対する特異性を有するT細胞の刺激に集中すること
によって先行技術の問題を克服した。
・認識される各エピトープに対するT細胞の親和性、
・各抗原内の認識されるエピトープの数、
・認識される抗原の数、
・T細胞の増殖倍率および所望の特異性を有するT細胞の発生頻度(frequency)
である。
(1)ペプチドパルス化照射自己活性化T細胞および照射共刺激aK562細胞、
(2)血液バンク承認同種異系ドナー由来の照射PBMCおよび/または
(3)分裂促進量以下の抗CD3;1〜100ng/mL、例えば50ng/mL
でさらなる刺激を受け得るプロセスが提供される。
略語
APC 抗原提示細胞
ATC 活性化T細胞
CTL 細胞溶解性Tリンパ球
DC 樹状細胞
EBV エプスタイン・バーウイルス(ヘルペス科のウイルスからのウイルス)
LCL リンパ芽球様細胞系
EBV−LCL EBVに感染したリンパ芽球様細胞系
LMP1 潜在性膜タンパク質1Uniprot番号P03230
LMP2 潜在性膜タンパク質2Uniprot番号Q1HVJ2
BARF1 BamHI右方向リーディングフレームUniprot番号P03228によってコード化されたタンパク質
EBNA1 EBV核抗原1Uniprot番号P03211
PBMC 末梢血単核細胞
CMV サイトメガロウイルス
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樹状細胞は、GM−CSFおよびIL−4中の培養によってCD14選択されたPB単核細胞(PBMC)の付着物(adherent)から分化し得る。樹状細胞を次いで、GM−CSF、IL−4、IL−1β、IL−6、TNF−αおよびPGE−1またはPGE−2(PGE=プロスタグランジンE)を用いて成熟させることができる。ペプチドをロードした樹状細胞は、HLAクラスIおよびクラスII分子上のペプチドをTCRによって抗原特異性T細胞に提示することができる。
以前に凍結保存されていない場合、非付着細胞はレスポンダーT細胞の調製での将来使用のために凍結保存してもよい。
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1. 非組織培養処理された24ウェルプレートまたはT−75非組織培養処理されたフラスコをCD3およびCD28抗体(Miltenyi)でコーティングする
1.1 ウェルあたり1×106細胞で、またはT−75フラスコあたり30〜50×106細胞で蒔かれるPBMC数に基づいてコーティングされるウェル/フラスコの数を算出する
1.2 ウェルについて、ウェルあたり1ngのCD3(0.2mg/mlのストックの5μl/mLのH2O)および1gのCD28(0.5mg/mlストックの2L/mLのH2O)を含有する0.5mLのH2Oを蒔く
1.3 T−75フラスコについて、18mLのH2Oで予洗後;フラスコあたり18mlのH2O中90μlのCD3(ストック0.2mg/ml)および36μlのCD28(ストック0.5mg/ml)を使用する
1.4 少なくとも3時間、37℃のインキュベーター中でインキュベートする
1.5 任意に:CD3−CD28でコーティングされたプレートを一晩4℃でインキュベートすることができる
2.1 CD3/28溶液を取り出し、ウェルあたり1mLのPBSもしくは培地またはT−75フラスコあたり10mlで1回リンスする
3.1 CD3/28でコーティングされたウェルあたり2mlまたはT−75フラスコに15〜25mlに等分する
3.2 フラスコを横に倒してインキュベーターに2日間移す。
6.1 5×106細胞/GRex10
6.2 5×107/GRex100。
7.1 ステップ4においてと同様にさらに増殖させる
7.2 あるいは低温保存する
8.1 細胞を遠心分離し、上清を吸引する
8.2 ペレットを軽打し、再懸濁させ、氷に10〜30分間移す。
8.3 1mLの氷冷低温保存培地(10%DMSO、50%ヒトAB血清、40%RPMI1640)あたり5×106〜10×106細胞で再懸濁させる
8.4 低温容器(低温バッグまたは低温バイアル)に移す
8.5 冷凍容器中、1分あたり約−1℃で少なくとも90分間凍結させ、次いで液体窒素に移す
9.1 このステップはT細胞が静止表現型を有するかのように、それらはT調節細胞を誘導し得るので重要である。
T細胞培地は、10%ヒトAB血清、45%アドバンストRPMI、45%EHAAおよび200mMのL−グルタミンである。IL−4を20ng/mL(10ng/mlの最終希釈度)で、IL7を3332単位/mL(1666U/mlの最終希釈度)で添加する。
細胞を再懸濁させ、計数する。
50×106細胞より多い場合、2つのGRex−10で分ける。50×106未満の場合、1つのGRex−10のままにする。
IL−4およびIL−7を含有する培地を、各GRex−10中の30mlに添加する(IL−4の最終濃度は1666単位/mLであり、IL−7の最終濃度は10ng/mlである)
インキュベーターに2〜3日以上移す。
レスポンダーT細胞をGRexから収集し、計数する。
1×106細胞/mlで再懸濁させる
インキュベーターに移す
6.1.1 aK562−CS細胞を100GY(Grays)で照射する
6.1.2 5分間、400Gで遠心分離する
6.1.3 完全T細胞培地中に再懸濁させる
6.1.4 計数し、必要なaK562−CS細胞の数を推定する
6.1.4.1 レスポンダーT細胞の数×5
6.2.1 自己T細胞(ATC)を使用の2〜4日前にCD3/28で刺激または再刺激しておかなければならない。
6.2.2 刺激のために充分な数のATC+プロセッシング中の損失を考慮した約30%を収集する
6.2.3 細胞を400Gで5分間遠心分離し、上清を吸引する
6.2.4 指で軽打することによって細胞ペレットをほぐす
6.2.5 10×106ATCあたり10ngの各ペプチドを添加する
6.2.6 空気中5%CO2中、37℃で30〜90分間インキュベートする
6.2.7 約20mLの培地中に再懸濁させる
6.2.8 30GYで照射する
6.2.9 400Gで5分間遠心分離し、上清を吸引する
6.2.10 106細胞/mLで再懸濁させる
6.3.1. 培地を添加して400mLにする
6.3.2. 10ng/mLのIL−7(2mg)および6.6×105単位のIL−4を添加する
6.3.3. インキュベーターに3〜4日移す
7.1. 培養物に3〜4日間戻す
7.2. サイトカインを3〜4日ごとに添加する
8.1 1滴の培地を除去し、標準的携帯型グルコメーターで試験する
8.2 100未満のグルコースレベルは、培地/サイトカインの変化を誘発するはずである。
8.3. レスポンダーT細胞は、充分な数が得られた場合は凍結保存しなければならない
副実験:リンパ腫患者1のEBNA1、LMP1およびLMP2特異的T細胞の生成
それぞれ5ugのOKT3およびCD28抗体を5mLの滅菌水に添加することによってOKT3およびCD28抗体を調製した。0.5mLのこの混合物を非組織培養処理24ウェルプレート(24−w−p)の各ウェルに添加した。4℃で一晩インキュベートした。注:これは培養第(−)8日である。
GMPバンクから取得したリンパ腫患者1の末梢血単核細胞(PBMC)凍結ストックおよびPI(Cath Bollard)の許可を得た追跡試料:4つのバイアルのPBMCは、すべて2010年2月〜3月で凍結し、バイアルごとに500万、合計2000万であった。PBMCを40mLの温CellGenix培地の2つのバイアル中で解凍し、沈降させた。患者1のPBMC数:2250万
患者1のPBMCを沈降させ、合計6mLの温CellGenix培地中に再懸濁させ、次いでPBMCを24−w−pの3つのウェルに2mL/ウェルで蒔いた。3時間後、非接着性部分を無菌PBSで2回穏やかに洗浄し、培地をIL4およびGM−CSFを含むCellGenixと置換した。37℃でインキュベートした。非接着性部分を使用して、OKT3芽細胞を生成させた。
前日にOKT3およびCD28でコーティングし、4℃で保管したプレートをウェルごとに0.5mLのT細胞培地で1回洗浄した。PBMCの非接着性部分を約10ウェル中に蒔いた。37℃でインキュベートした。
OKT3芽細胞を新規組織培養処理24−w−p中に移した。37℃でインキュベートした。
患者1:50万のDC、したがって0.5ulのウイルスを5×10^12vp/mL濃度で添加した。
37*Cで1.5時間インキュベートしながら約15分ごとに試験管を軽打した。GM−CSF、IL4、IL1b、IL6、TNFa、およびPGE2を含有する培地中に細胞を戻して再懸濁させ、2mLの培地を有する24−2−pのそれぞれの1つのウェル中に戻して蒔いた。
アデノウイルスベクターを含まない条件に関して、培地の半分を取り出し、次いで2xのGMP−CSF、IL4、IL1b、IL6、TNFaおよびPGE2を含むCellGenix培地をウェルに戻して添加した。37℃でインキュベートした。
培地を置換するかまたは細胞を追加のウェルに分割することによってOKT3芽細胞の供給を続けた。
樹状細胞を収集し、計数した:
患者1:非形質導入DC:20万;形質導入DC:5万
刺激されるGMPからの患者1のPBMCの凍結バイアル(2009年に凍結した細胞)を取り出し、次いで30%FBSを含む温CTL培地を用いて細胞を解凍した:
患者1:バイアルあたり1000万の凍結PBMC1つのバイアル、800万を回収した。
DCおよび全PBMCをpepmixでパルスする:
・1ulのストックpepmix溶液(DMSO中)をそれぞれ200ulの無菌PBS中に添加することによってEBNA1、LMP1およびLMP2pepmixを希釈した。
・両ドナー由来の全ての非形質導入DCを沈降させ、約50ulの培地を除く全てを吸引した。チューブを軽打することによってペレットをほぐした。約10ulの希釈されたpepmixをペレットに添加し、時折軽打しながら37*Cで30分間インキュベートした。
・ドナー1由来の300万のPBMCをそれぞれ新しい清浄なチューブに採取し、沈降させ、そして約50ulの培地を除く全てを吸引した。約3ulの希釈されたpepmixをペレット中に添加した。時折軽打しながら37*Cで30分間インキュベートした。
患者1のT細胞培養第0日のセットアップ:
現行のGMP条件:インキュベーション後、DCを沈降させ、0.5mLの培地中に再懸濁させた;100万のPBMCを取り出し、沈降させ、そして0.5mLの完全CTL培地中に再懸濁させた(200万/mL)。両者を48−w−pのウェルに添加した。5ugのIL15を添加して、5ng/mLの最終濃度にした。この条件のDC:PBMC比は1:20であった。37℃でインキュベートした。
条件DC(px):pepmixでパルスしたDCを20mLのPBSで洗浄した。2mLの完全TL培地で再懸濁させ、24−w−pのウェルあたり1mLを蒔いた。400万のPBMCを取り出し、沈降させ、200万/mLで再懸濁させた。IL4およびIL7を2×濃度(20ng/mL)でPBMCに添加した。1mLをすでにDCを含んでいた各ウェル中に添加して、IL4およびIL7の最終濃度を10ng/mLに低下させた。この条件のDC:PBMC比は1:20であった。37℃でインキュベートした。
条件Px:PBMCペレットを2mLの完全CTL培地中に再懸濁させ、IL4およびIL7を10ng/mLで添加し、24−w−pの1つのウェルに蒔いた。37℃でインキュベートした。
それぞれ5ugのOKT3およびCD28抗体を5mLの滅菌水に添加することによってOKT3およびCD28抗体を調製した。0.5mLのこの混合物を非組織培養処理24ウェルプレート(24−w−p)の各ウェル中に添加した。4℃で一晩インキュベートした。
ドナー1培養物由来の約300万のLCLを採取し、沈降させ、次いで5000のMOIのために3ulのウイルスを5x10^12vp/mLの濃度で添加した。37*Cで1.5時間インキュベートして、合間にチューブを軽打した。インキュベーション後、細胞を約5mLの完全RPMI中に再懸濁させた。37℃でインキュベートした。
活性化されたOKT3芽細胞:
バイアルあたり1000万のドナー1由来のOKT3芽細胞のそれぞれのバイアルを、30%FBSを含む温CTL培地中で解凍した。細胞を沈降させ、20mLのCTL培地中に再懸濁させた。CTL培地でコーティングされたOKT3およびCD28のプレートを洗浄し、次いで24−w−pの10個のウェル中に細胞を蒔いた。37℃でインキュベートした。
収集し、患者1由来の第10日T細胞を計数した:
条件GMP:213万
条件DC(px):240万
条件Px:304万
患者1OKT3芽細胞を収集し、30Gyで照射した。数:1340万
aK562csを収集し、100Gyで照射した。数:440万。洗浄し、沈降させ、そして11mL中に再懸濁させて、40万/mLの細胞濃度にした。
患者1の形質導入LCLを収集し、40Gyで照射した。数:570万
我々はリンパ球サブタイプについてELISpotまたは表現型決定によって抗原特異性を試験するために充分な細胞を有していなかったので、我々はこれらの培養物を刺激しただけであった。
OKT3芽細胞をpepmixでパルスする:
・1ulのストックpepmix溶液(DMSO中)をそれぞれ200ulの無菌PBS中に添加することによってEBNA1、LMP1およびLMP2pepmixを希釈した
・OKT3芽細胞を沈降させ、約50ulの培地を除く全てを吸引した。チューブを軽打することによってペレットをほぐした。約20ulの希釈されたpepmixをペレットに添加し、時折軽打しながら37*Cで30分間インキュベートした。20mLのPBSで洗浄し、沈降させた。
・100万/mLの濃度でOKT3芽細胞を再懸濁させた
LCLを沈降させ、14.25mLのCTL培地中に再懸濁させて、40万/mLの濃度にした。24−w−pの4つのウェル中に0.5mLまたは20万のLCLを蒔いた。
GMP条件のD9T細胞を沈降させ、4mL中に再懸濁させて1ウェルあたり約60万のT細胞にし、LCLを含む4つのウェルのそれぞれに1mLを添加した。T細胞:LCL比は約3:1であった。37℃でインキュベートした。
条件DC(px):
DC(px)第9日T細胞を沈降させ、20ng/mLの2×IL4およびIL7濃度を有する4mLのT細胞培地中に再懸濁させた。24−w−pのウェルあたり1mLを蒔いた。pepmixでパルスしたOKT3芽細胞0.5mLを添加し、次いで0.5mLのaK562csをウェルのそれぞれに添加して、2mL/ウェルの最終体積にし、1:1:1のT細胞:OKT3芽細胞:aK562cs比であった(利用可能な全aK562csが低いためにaK562cs比が低い)。37℃でインキュベートした。
Px第9日T細胞を沈降させ、20ng/mLの2×IL4およびIL7濃度を有する6mLのT細胞培地中に再懸濁させた。24−w−pのウェルあたり1mLを蒔いた。pepmixでパルスしたOKT3芽細胞0.5mLを添加し、次いで0.5mLのaK562csをウェルのそれぞれに添加して、2mL/ウェルの最終体積にし、1:1:1のT細胞:OKT3芽細胞:aK562cs比であった(利用可能な全aK562csが低いためにaK562csの比が低い)。37℃でインキュベートした。
それぞれ5ugのOKT3およびCD28抗体を5mLの滅菌水に添加することによってOKT3およびCD28抗体を調製した。0.5mLのこの混合物を非組織培養処理24ウェルプレート(24−w−p)の各ウェル中に添加した。4℃で一晩インキュベートした。
200万のLCLを沈降させることによって患者1のLCLを形質導入し、約50ulの培地が残り、次いで5000のMOIになるように2ulのAd−LMP1−LMP2を5x10^12vp/mLで添加した。チューブを約15分ごとに軽打し、1.5時間後に5mLの完全RPMI培地中に再懸濁させた。
D17にELISpotアッセイのためにプレートをコーティングした:
・96−wのイモビロン−P膜プレートを1ウェルあたり50ulの35%EtOHで前もって湿らせた。PBSで洗浄した。
100ugの精製マウス抗ヒトIFNγ1−D1K抗体を10mLのコーティング緩衝液に添加することによってIFNγ溶液を作成した。100ul/ウェルを添加して、プレートをコーティングした。4℃で一晩保管した。
患者1の第17日T細胞を収集し、計数した:
条件GMP:820万
条件DC(px):550万
条件Px:1560万
収集し、30Gyで照射し、計数したOKT3芽細胞:1360万
収集し、40Gyで照射し、計数した患者1のLCL:120万
収集し、100Gyで照射し、計数したaK562cs:2250万。
IFNγ放出を検出するためのELISpotアッセイのセットアップ:
・96−w−プレート(前日からのIFNγ一次抗体でコーティングされた膜を有する)をT細胞培地で1時間37℃にて遮断した。
・レスポンダー細胞を調製した:約150万のT細胞をGMP条件から、80万をDC(px)条件から、そして80万をPx条件から採取し、沈降させ、そして50万/mLで再懸濁させた。
・4ulのDMSO中pepmixストック(0.2ug/ul)を、以下の抗原:EBNA1、LMP1、LMP2の800ulのT細胞培地中に添加することによってpepmix溶液を調製し、そして1.5ulのDMSO中pepmixストックを300ulの以下の抗原のT細胞培地に添加した:EBNA3a、EBNA3b、EBNA3c、Bzlf1、NY−ESO1(負の対照の無関係な抗原)、黄色ブドウ球菌超抗原(正の対照)。約100万の細胞を採取することによって患者1LCLを調製し、沈降させ、100万/mL中に再懸濁させた。これらの抗原および標的をレスポンダーT細胞に次のとおり添加し、各欄は2つのウェルを表す(重複試験):
・一晩37℃でインキュベートした。
3回目の刺激:
OKT3芽細胞をpepmixでパルスする:
・1ulのストックpepmix溶液(DMSO中)をそれぞれ200ulの無菌PBS中に添加することによってEBNA1、LMP1およびLMP2pepmixを希釈した。
・OKT3芽細胞を沈降させ、約50ulの培地以外全てを吸引した。チューブを軽打することによってペレットをほぐした。約20ulの希釈されたpepmixをペレットに添加し、ときおり軽打しながら、37*Cで30分間インキュベートした。20mLのPBSで洗浄し、沈降させた。
・OKT3芽細胞を100万/mLの濃度で再懸濁させ、次いで40万/mLにさらに希釈した。
条件GMP:
照射されたLCLを沈降させ、12万/mLの濃度にするために10mLのCTL培地中に再懸濁させた。24−w−pの6ウェル中にそれぞれ10万または1mLを蒔いた。
GMP条件について300万のD17T細胞を沈降させ、6mL中に再懸濁させ、LCLを含む6つのウェルのそれぞれに1mLを添加した。T細胞:LCL比は約4:1であった。37℃でインキュベートした。T細胞の残りを凍結させた。
条件DC(px):
200万のDC(px)第17日T細胞を沈降させ、20ng/mLの2×IL4およびIL7濃度を有する10mLのT細胞培地中に再懸濁させた。24−w−pのウェルあたり1mLで蒔いた。pepmixでパルスしたOKT3芽細胞0.5mLを添加し、次いで0.5mLのaK562csをウェルのそれぞれに添加して、2mL/ウェルの最終体積にし、T細胞:OKT3芽細胞:aK562cs比は2:2:5であった。37℃でインキュベートした。(2回目の刺激後の成長は大きくなかったので、T細胞およびOKT3芽細胞濃度を増加させた)。T細胞の残りを凍結させた。
条件Px:
200万のPx第17日T細胞を沈降させ、20ng/mLの2×IL4およびIL7濃度を含む10mLのT細胞培地中に再懸濁させた。24−w−pのウェルあたり1mLを蒔いた。pepmixでパルスしたOKT3芽細胞0.5mLを添加し、次いで0.5mLのaK562csをウェルのそれぞれに添加して、2mL/ウェルの最終体積にし、2:2:5のT細胞:OKT3芽細胞:aK562cs比であった。37℃でインキュベートした。(DC(px)条件と適合させるためにT細胞およびOKT3芽細胞濃度を増加させた)。T細胞の残りを凍結させた。
10ulの抗体を10mLのPBS+0.5%BSAに添加することによって二次IFNγ抗体(7B6−1ビオチン)を調製し、次いで0.2ulフィルターを通して濾過して、接合抗体の塊を除去して、非特異的結合を防止した。プレートを6回、それぞれウェルあたり100ulのPBS+0.05%Tweenで洗浄した。100ulのこの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。37℃で2時間インキュベートした。
1.5時間後、10mLのPBS+0.05%Tween中アビジン−ペルオキシダーゼ複合体溶液を調製し、混合し、室温でインキュベートした。2時間の終わりに、プレートを6回、それぞれウェルあたり100ulのPBS+0.05%Tweenで洗浄した。100ulのアビジン−ペルオキシダーゼ複合体溶液を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。
インキュベーションの最後に、まずAEC錠剤を2.5mLのジメチルホルムアミド中に溶解させることによってAEC基質を調製し、次いで47.5mLの酢酸塩緩衝液(4.6mLの0.1N酢酸、11mLの酢酸ナトリウム、47mLの水)を添加し、次に25ulの30%過酸化水素を添加し、混合し、そして0.45ulフィルターで濾過した。プレートをPBS+0.05%Tweenで洗浄し、3回繰り返し、PBSで洗浄し、3回繰り返し、AEC基質を添加し、そして4分まで成長させた。水ですすぐことによって反応を停止させた。裏面をはがし、膜を乾燥させた。結果を穿孔採取し、計数のために送った。
それぞれ5ugのOKT3およびCD28抗体を5mLの滅菌水に添加することによってOKT3およびCD28抗体を調製した。0.5mLのこの混合物を非組織培養処理された24ウェルプレート(24−w−p)の各ウェルに添加した。4℃で一晩インキュベートした。
200万のLCLを沈降させて約50ulの培地を残し、次いで5000のMOIにするために2ulのAd−LMP1−LMP2を5×10^12vp/mLで添加することによって、患者1のLCLを形質導入した。チューブを約15分ごとに軽打し、1.5時間後に5mLの完全RPMI培地中に再懸濁させた。
ELISpotアッセイのためにプレートをコーティングした:
・96−wイモビロン−P膜プレートをウェルあたり50ulの35%EtOHで前もって湿らせた。PBSで洗浄した。
・100ugの精製されたマウス抗ヒトIFNγ1−D1K抗体を10mLのコーティング緩衝液に添加することによってIFNγ溶液を調製した。ウェルあたり100ulを添加して、プレートをコーティングした。4℃で一晩保存した。
患者1の第24日のT細胞培養物を収集し、計数した:
条件GMP:2220万
条件DC(px):3980万
条件Px:1620万
収集し、30Gyで照射し、計数したOKT3芽細胞:980万
収集し、40Gyで照射し、計数した患者1のLCL:230万
収集し、100Gyで照射し、計数したaK562cs:2000万
IFNγ放出を検出するためのELISpotアッセイのセットアップ:
・コーティングされた96−w−プレートをT細胞培地で1時間37℃にて遮断した。
・レスポンダー細胞を調製した:それぞれ約250万のT細胞をGMP条件、DC(px)条件、およびPx条件から取り出し、沈降させ、100万/mLで再懸濁させた。
・4ulのDMSO中pepmixストック(0.2ug/ul)を、以下の抗原:EBNA1、LMP1、LMP2のT細胞培地800ulの中に添加し、そして1.5ulのDMSO中pepmixストックを、以下の抗原:EBNA3a、EBNA3b、EBNA3c、Bzlf1、NY−ESO1(負の対照のための無関係な抗原)、黄色ブドウ球菌超抗原(正の対照)のT細胞培地300ulに添加することによってpepmix溶液を調製した。約100万の細胞を取り出すことによって患者1LCLを調製し、沈降させ、100万/mL中に再懸濁させた。これらの抗原および標的をレスポンダーT細胞に以下のとおり添加し、各欄は2つのウェル(重複試験)を表す:
・一晩37℃でインキュベートした。
条件について、T細胞およびLCLを24−w−pのウェルに以下の比になるように添加した:
pepmixでOKT3芽細胞をパルスする:
・1ulのストックpepmix溶液(DMSO中)をそれぞれ200ulの無菌PBS中に添加することによってEBNA1、LMP1およびLMP2pepmixを希釈した。
・OKT3芽細胞を沈降させ、約50ulの培地を除くすべてを吸引した。チューブを軽打することによってペレットをほぐした。約20ulの希釈されたpepmixをペレットに添加し、時折軽打しながら、37℃で30分間インキュベートした。20mLのPBSで洗浄し、沈降させた。
・OKT3芽細胞を100万/mLの濃度で再懸濁させ、次いで40万/mLにさらに希釈した。
・aK562csを200万/mLで再懸濁させた。
照射したLCLを沈降させ、12万/mLの濃度になるように18.4mLのCTL培地中に再懸濁させた。それぞれ12万または1mLを24−w−pの10ウェルに蒔いた。GMP条件の500万のD24T細胞を沈降させ、10mL中に再懸濁させ、そしてLCLを含む10ウェルのそれぞれに対して1mLを添加した。T細胞:LCL比は約4:1であった。37℃でインキュベートした。T細胞の残りを凍結した。
200万のDC(px)第24日T細胞を沈降させ、20ng/mLの2×IL4およびIL7濃度を有する10mLのT細胞培地中に再懸濁させた。24−w−pのウェルあたり1mLを蒔いた。pepmixでパルスしたOKT3芽細胞0.5mLを添加し、次いで0.5mLのaK562csを200万/mLでウェルのそれぞれに添加して、2mL/ウェルの最終体積にし、1:1:5のT細胞:OKT3芽細胞:aK562cs比であった。37℃でインキュベートした。T細胞の残りを凍結した。
200万のPx第24日T細胞を沈降させ、20ng/mLの2×IL4およびIL7濃度を有するT細胞培地10mL中に再懸濁させた。24−w−pのウェルあたり1mLを蒔いた。pepmixでパルスしたOKT3芽細胞0.5mLを添加し、次いで0.5mLのaK562csをウェルのそれぞれに添加して、ウェルあたり2mLの最終体積にし、T細胞:OKT3芽細胞:aK562cs比は1:1:5であった。37℃でインキュベートした。T細胞の残りを凍結させた。
10ulの抗体を10mLのPBS+0.5%BSAに添加することによって二次IFNγ抗体(7B6−1ビオチン)を調製し、次いで0.2ulフィルターを通して濾過して、接合抗体の塊を除去して、非特異的結合を防止した。プレートを6回、それぞれウェルあたり100ulのPBS+0.05%Tweenで洗浄した。100ulのこの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。37℃で2時間インキュベートした。
1.5時間後、10mLのPBS+0.05%Tween中アビジン−ペルオキシダーゼ複合体溶液を調製し、混合し、室温でインキュベートした。2時間の終わりに、プレートを6回、それぞれウェルあたり100ulのPBS+0.05%Tweenで洗浄した。100ulのアビジン−ペルオキシダーゼ複合体溶液を各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。
インキュベーションの最後に、まずAEC錠剤を2.5mLのジメチルホルムアミド中に溶解させることによってAEC基質を調製し、次いで47.5mLの酢酸塩緩衝液(4.6mLの0.1N酢酸、11mLの酢酸ナトリウム、47mLの水)を添加し、次に25ulの30%過酸化水素を添加し、混合し、そして0.45ulフィルターで濾過した。プレートをPBS+0.05%Tweenで洗浄し、3回繰り返し、PBSで洗浄し、3回繰り返し、AEC基質を添加し、そして最高4分まで成長させた。水ですすぐことによって反応を停止させた。裏面をはがし、膜を乾燥させた。結果を穿孔採取し、計数のために送った。
共培養第2日の表現型決定
・1mLの培地を、100単位のIL2を含む1mLの新鮮なT細胞培地と置換した。
・200ulの各条件を採取することによって第2日に表現型決定し、3mLのPBS+0.5%FBSで洗浄し、沈降させ、上清を吸引し、そしてそれぞれ5ulの以下の抗体を添加した:CD19−PE、CD56−FITC、およびCD3−PerCP。4℃で1時間インキュベートした。3mLのPBSで洗浄し、沈降させ、上清を吸引し、そして試験管あたり250ulのcytofixおよび50ulのCountBrightビーズを添加した。フローサイトメーターで分析した。
200ulの各条件を採取し、3mLのPBS+0.5%FBSで洗浄し、沈降させ、上清を吸引し、それぞれ10ulの以下の抗体を添加した:CD19−PE、CD56−FITC、およびCD3−PerCP(増加した細胞数と適合させるために抗体量を増加させた)。4℃にて1時間インキュベートした。3mLのPBSで洗浄し、沈降させ、上清を吸引し、チューブあたり250ulのcytofixおよび50ulのCountBrightビーズを添加した。フローサイトメーターで分析した。
各ウェル中の1mLの培地を、1mLあたり100単位のIL2を含む1mLの培地と置換することによって第20日培養物にIL2を添加して、最終IL−2濃度を50単位/mLにした。コンフルエントなウェルを分割した。
200ulの各条件を採取し、3mLのPBS+0.5%FBSで洗浄し、沈降させ、上清を吸引し、そしてそれぞれ10ulの以下の抗体を添加した:CD19−PE、CD56−FITC、およびCD3−PerCP。4℃で1時間インキュベートした。3mLのPBSで洗浄し、沈降させ、上清を吸引し、そしてチューブごとに250ulのcytofixおよび50ulのCountBrightビーズを添加した。フローサイトメーターで分析した。
ELISpotアッセイのためのプレートをコーティングした:
・96−wイモビロン−P膜プレートを1ウェルあたり50ulの35%EtOHで前もって湿らせた。PBSで洗浄した。
・100ugの精製されたマウス抗ヒトIFNγ1−D1K抗体を10mLのコーティング緩衝液に添加することによってIFNγ溶液を調製した。1ウェルあたり100ulを添加して、プレートをコーティングした。4℃で一晩保存した。
D42 培養第31日
患者1の第31日T細胞培養物を収集し、計数した:
条件GMP:1720万;条件DC(px):2060万;条件Px:2680万
表2:全培養増殖:現行の標準的プロトコル(GMP)と比較して、KATpxでセットアップされた培養は、4回目の刺激の最後までに、それ以上とは言わないまでも同程度に増殖した。
Claims (29)
- 抗原特異的T細胞、たとえば自己抗原特異的T細胞のインビトロ増殖のためのプロセスであって:
a)自己PBMC細胞の集団を:
i)標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックスでパルスした樹状細胞または標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックス、および
ii)少なくとも1つのサイトカイン
の存在下で培養するステップと、
b)ステップa)からのT細胞の集団を:
i)標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックスでパルスした樹状細胞または標的抗原(複数可)に関連するペプチド/ペプチドミックスおよび人工の共刺激因子でパルスした自己抗原提示T細胞(T−APC)細胞、ならびに
ii)場合によってサイトカイン
の存在下で培養するステップとを含み、
前記プロセスが、前記関連するT細胞集団の増殖において生ウイルスおよび/もしくはウイルスベクターまたはDNAもしくはRNAコード化抗原の使用を利用しないことを特徴とする、プロセス。 - ステップb)を、充分な量の関連するT細胞集団が得られるまで、2回またはそれ以上(たとえば、3、4、5回またはそれ以上)実施する、請求項1記載のプロセス。
- ステップa)の前記培養を12日以下実施する、請求項1または2記載のプロセス。
- ステップb)の前記培養ステップを12日以下実施する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプロセス。
- 培養を、ガス透過性培養表面を含む容器中で実施する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記増殖させたT細胞がエプスタイン・バーウイルス、ワクシニアウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルス抗原(複数可)、たとえばEBVに対して特異的である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップa)および/またはb)の前記ペプチドが、2〜1000のペプチド、たとえば2〜500のペプチド、2〜300のペプチドまたは2〜100のペプチドを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップa)および/またはb)の前記ペプチドが、たとえば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはそれ以上のアミノ酸で重複する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップa)および/またはb)の前記ペプチドが、約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸の長さ、例えば15アミノ酸の長さである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- パートa)および/またはb)の前記ペプチドが抗原LMP1の一部または全長を対象とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載のプロセス。
- パートa)および/またはb)の前記ペプチドが抗原LMP2の一部または全長を対象とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載のプロセス。
- パートa)および/またはb)の前記ペプチドが抗原EBNA1の一部または全長を対象とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
- パートa)および/またはb)の前記ペプチドが抗原BARF1の一部または全長を対象とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップa)で存在する前記サイトカインがIL−4である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップa)で存在する前記サイトカインがIL−7である、請求項1〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップb)で存在する前記サイトカインがIL−15である、請求項1〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
- 人工の共刺激が、細胞表面上に存在する1つ以上の関連するタンパク質またはタンパク質フラグメントを有する操作された細胞系、たとえばaK562細胞である、請求項1〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
- タンパク質またはタンパク質フラグメントが、CD80、CD86、CD83、OX−40リガンドおよび41BB−リガンドから独立して選択される、請求項17記載のプロセス。
- 前記タンパク質またはタンパク質フラグメントの全部が前記共刺激細胞の表面上に存在する、請求項18記載のプロセス。
- 前記プロセスがGRex(商標)システム中で実施される、請求項1〜19のいずれか1項に記載のプロセス。
- 請求項1〜20のいずれか1項で定義されるプロセスから得ることができるかまたは得られる、増殖させた自己または同種T細胞産物。
- 1つ以上の標的細胞集団が、ウイルスベクターを用いて増殖させ、ある標的抗原を過剰発現するEBV−LCLで再刺激した細胞と比較して、相当する標的抗原特異性を有する、請求項21記載の増殖させた自己または同種T細胞産物。
- 1つ以上の標的細胞集団が、ウイルスベクターを用いて増殖させ、ある標的抗原を過剰発現するEBV−LCLで再刺激した細胞よりも、所与の時点で高い標的抗原特異性を有する、請求項21または22記載の増殖させた自己または同種T細胞産物。
- 請求項21〜23のいずれか1項で定義される増殖させたT細胞産物、および賦形剤、担体、安定剤、界面活性剤または他の非治療活性成分を含む医薬組成物。
- 免疫抑制患者などの患者を、ウイルス感染またはウイルスにより誘発されるガンについて治療する方法であって、適切な用量の請求項21〜23のいずれか1項で定義される増殖させたT細胞産物または請求項24で定義される医薬組成物を投与することによる、方法。
- 人工の共刺激因子としてK562細胞などの、その上で抗原が同時に提示されない、操作された細胞系の、自己T細胞などのT細胞の抗原特異的増殖における使用。
- 抗原特異的T細胞の増殖のための抗原−ペプチド/ペプチドミックスでパルスした樹状細胞の使用。
- 抗原特異的T細胞の増殖のための抗原−ペプチド/ペプチドミックスでパルスしたT−APCの使用。
- 抗原特異的T細胞の増殖のための抗原−ペプチドミックスとPBMCの使用。
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