JP2017031147A - B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 - Google Patents
B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017031147A JP2017031147A JP2016149287A JP2016149287A JP2017031147A JP 2017031147 A JP2017031147 A JP 2017031147A JP 2016149287 A JP2016149287 A JP 2016149287A JP 2016149287 A JP2016149287 A JP 2016149287A JP 2017031147 A JP2017031147 A JP 2017031147A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- human
- cell
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 179
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims abstract description 155
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims abstract description 131
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 32
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 101100460850 Homo sapiens NCR3LG1 gene Proteins 0.000 claims abstract 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 365
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 219
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 181
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 120
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 116
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 91
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 69
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 65
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 45
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 44
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 38
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 37
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 36
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 32
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 27
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 25
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 24
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 24
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 23
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 23
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 18
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 18
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 13
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 101000589307 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000052554 human NCR3 Human genes 0.000 claims description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 11
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 claims description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 7
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 6
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 claims description 5
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 5
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 claims description 5
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 5
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 5
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 5
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930190007 Baccatin Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 claims description 3
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 3
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 claims description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 claims description 3
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 82
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 abstract description 47
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 abstract description 47
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 29
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 110
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 79
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 68
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 58
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 55
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 55
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 35
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 30
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 26
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- -1 podophyllatoxin Chemical class 0.000 description 18
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 17
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 16
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 15
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 14
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 13
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 13
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 9
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 8
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 8
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 7
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 101710201161 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 5
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 5
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 5
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-quinolinylmethylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=CS1 FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 4
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUHGSDZVAPFNLV-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-acetamidofuran-2-carbonyl)amino]-n-[3-(dimethylamino)propyl]-1-propylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCCN(C)C)N(CCC)C=C1NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)O1 QUHGSDZVAPFNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005532 CC-1065 Drugs 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 2
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700009084 lexitropsin Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- IDBIFFKSXLYUOT-UHFFFAOYSA-N netropsin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)CN=C(N)N)=CN1C IDBIFFKSXLYUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000906 photoactive agent Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZYZXLBKBUOHE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC(C)CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VQZYZXLBKBUOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSKIYBOKFBSOA-MLYSRARTSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octadecoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UFSKIYBOKFBSOA-MLYSRARTSA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N (4-chlorophenyl) (1s)-6-chloro-1-(4-methoxyphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1C(NC=2C3=CC(Cl)=CC=2)=C3CCN1C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 SRSHBZRURUNOSM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 1
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000009738 Connective Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 101100102624 Drosophila melanogaster Vinc gene Chemical class 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 1
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Chemical group 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000633520 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047357 Luminescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006830 Luminescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 108700005089 MHC Class I Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100179071 Mus musculus Icoslg gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108010042309 Netropsin Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N Phe-Leu Chemical group CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000037323 Rare tumor Diseases 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024776 abnormal vaginal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 238000007816 calorimetric assay Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004323 caveolae Anatomy 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 108010062699 gamma-Glutamyl Hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010046301 glucose peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027498 hoarse voice Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000048679 human NCR3LG1 Human genes 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- FYJROXRIVQPKRY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 FYJROXRIVQPKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000000455 protein structure prediction Methods 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000001350 reed-sternberg cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010018381 streptavidin-binding peptide Proteins 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N tesevatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@@H]3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その開示内容が参照によりその全文で本明細書に組み込まれる2009年12月9日に出願された米国仮出願出願番号第61/285,018号の利益を主張する。
正および負の共刺激シグナルは、リンパ球活性の調節において重要な役割を果たし、これらのシグナルを媒介する分子は、免疫調節薬の有効な標的であるとわかっている。例えば、CD28、原型T細胞共刺激分子は、抗原提示細胞(APC)の表面上のB7−1またはB7−2と相互作用する際に、T細胞受容体(TcR)結合に応じてT細胞増殖および分化を促進するシグナルを放出するが、CD28相同体細胞毒性Tリンパ球抗原−4(CTLA−4)は、T細胞増殖およびエフェクター機能の阻害を媒介する。(Chambers et al., Ann. Rev. Immunol., 19:565-594, 2001; Egen et al., Nature Immunol., 3:611-618, 2002参照のこと。)
ナチュラルキラー(NK)細胞は、免疫系において活性なリンパ球のサブセットであり、ヒト末梢血中の単核細胞の平均約15%に相当する。NK細胞は、致死的に放射線照射したマウスが同種株または親株骨髄細胞(BMC)の同種移植片を拒絶できたという知見によって、1971年に最初に機能的に説明された。(Cudowicz and Bennett, J. Exp. Med. 134:83-102, 1971; Cudowicz and Bennett, J. Exp. Med. 135:1513-1528, 1971参照のこと。)CudowiczおよびBennettは、放射線照射されたF1ハイブリッドH−2−ヘテロ接合体マウス(A×B)が、親のH−2−ホモ接合体BMC(AまたはB)を拒絶できたことを観察した。この知見は、移植抗原は共優性に遺伝すると考えられ、子孫は、親の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)決定基に対して絶対的に寛容性であるという移植の古典的法則と矛盾するものであった。(Cudowicz and Bennett、J. Exp. Med. 134:83-102, 1971参照のこと。)この事象に関与する細胞は、放射線抵抗性であり、リンパ球系細胞と同一であることがわかり、これは、後に、1975年に、インビトロ(in vitro)で、MHCに制限されない方法で腫瘍の自発的死滅を媒介するその能力を特性決定された。(Herberman and Ortaldo, Science, 214:24-30, 1981; Ortaldo and Herberman, Annu. Rev. Immunol. 2:359-394, 1984; Trinchieri,Adv. Immunol. 47:187-376, 1989; Murphy et al., J. Natl. Cancer Inst. 85:1475-1482, 1993参照のこと。)NK細胞単独で、骨髄移植片拒絶の特異性を媒介し得るというさらなる証拠は、1987年に、T細胞およびB細胞を発生させることができない重症複合免疫不全症(SCID)のマウスが通常のNK細胞機能を有するということが観察されたときに現れた。(Murphy et al., J. Exp. Med. 165:1212-1217, 1987参照のこと。)
I.概説
本発明は、細胞表面タンパク質のB7ファミリーのメンバーと結合する抗B7H6抗体、特に、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体の同定および特性決定に関する。
別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、記載される方法および組成物に関する当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において、以下の用語および語句は、別に明記されない限り、それに帰する意味を有する。
一態様では、本発明は、ヒトB7H6のエピトープと(例えば、配列番号2の残基25〜266に示されるアミノ酸配列に由来するポリペプチドセグメントと)特異的に結合する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体を提供する。いくつかのバリエーションでは、提供される抗ヒトB7H6モノクローナル抗体は、B7H6−NKp30相互作用を阻害できる。阻害は、B7H6−NKp30相互作用の完全な遮断である必要はなく、対照または標準に対する相対測定値としての活性の減少または低減であってもよい。特定の実施形態では、本発明に従うモノクローナル抗ヒトB7H6抗体は、ヒトB7H6抗原との結合について、4E5.5(受託番号CNCM I−4242)、9G9.2(受託番号CNCM I−4243)、10E2.9(受託番号CNCM I−4244)または17B1.3(受託番号CNCM I−4245)から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合できる。これら4種のハイブリドーマは、Institut National De La Sante et De La Recherche Medicale(INSERM)の名前で、2009年11月18日にthe Collection Nationale de Cultures de Microorganismes (CNCM、Institut Pasteur;Paris、France)に寄託された。
別の態様では、本発明は、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートを提供する。本明細書において、「抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲート」とは、治療薬とコンジュゲートしている抗ヒトB7H6モノクローナル抗体(III節、前掲に記載される)を指す。このような抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートは、対象、例えば、B7H6を発現する癌を有する対象などに投与した場合に、通常、単独だけでなくその他の治療薬と組み合わせて投与した場合にも、B7H6発現細胞に対して臨床上有益な効果をもたらす。
通常、B7H6抗体−薬物コンジュゲートは、治療薬および抗ヒトB7H6モノクローナル抗体の間にリンカー領域を含む。上記のように、特定の実施形態では、リンカーは、細胞内条件下で切断可能であり、その結果、リンカーの切断によって細胞内環境において抗体から治療薬が遊離される。
本発明に従って、B7H6発現細胞に対して治療的効果を発揮する任意の薬剤を、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体とのコンジュゲーションのための治療薬として使用してよい。特定の実施形態では、B7H6を発現する癌の治療などのための治療薬は、細胞毒性薬剤である。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートの作成は、当業者に公知の任意の技術によって達成できる。手短には、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートは、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体と、薬物と、所望により、薬物と抗体を連結するリンカーとを含む。薬物を抗体と共有結合するために、いくつかの異なる反応が利用可能である。これは、リジンのアミン基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基および芳香族アミノ酸の種々の部分を包含する、抗体分子のアミノ酸残基の反応によって達成されることが多い。最もよく使用される非特異的共有結合方法の1つは、化合物のカルボキシ(またはアミノ)基を抗体のアミノ(またはカルボキシ)基と連結するためのカルボジイミド反応である。さらに、化合物のアミノ基を抗体分子のアミノ基と連結するために、ジアルデヒドまたはイミドエステルなどの二官能性物質が使用されてきた。また、シッフ塩基反応も薬物の抗体との結合に利用可能である。この方法は、グリコールまたはヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸酸化、したがって、アルデヒドの形成を伴い、次いで、これを抗体分子と反応させることを伴う。結合は、抗体分子のアミノ基とシッフ塩基を形成することを介して起こる。イソチオシアネートも、薬物を抗体と共有結合するためのカップリング剤として使用してよい。その他の技術も当業者に公知であり、本発明の範囲内にある。このような技術の限定されない例は、例えば、米国特許第5,665,358号;同第5,643,573号;および同第5,556,623号に記載されている。
特定の実施形態では、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートは、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている抗ヒトB7H6モノクローナル抗体を含み、その結果、抗体−薬物コンジュゲートがB7H6発現細胞(例えば、B7H6を発現する癌細胞)に対して細胞毒性または細胞分裂阻害効果を発揮する。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートの細胞毒性または細胞分裂阻害効果についてアッセイできるB7H6発現細胞は、例えば、下記、表5に列挙されるものなどの培養細胞株であり得る。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートが、B7H6発現細胞に対して細胞毒性または細胞分裂阻害を発揮すると確認されれば、その治療的価値を適当な動物モデルにおいて確認してもよい。好ましい実施形態では、細胞毒性薬剤を含む抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートを使用して、B7H6を発現する癌を治療する。本発明の抗体−薬物コンジュゲートの治療効力を評価するために使用してもよい種々の癌の例示的動物モデルを、下記、V(B)節に、および実施例Xに記載する。
A.全般
別の態様では、本発明は、例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞(例えば、CD8+T細胞)を包含する、NKp30を発現する細胞の活性(例えば、細胞溶解性活性)を調節する方法を提供する。このような方法は、例えば、NKp30を発現する細胞の活性の増大と関連している疾患または障害を治療するための方法を包含する。適した抗体として、B7H6との結合について、(i)クローン4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;(ii)クローン9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;(iii)クローン10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および(iv)クローン17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマからなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合できる抗体が挙げられる。特定のバリエーションでは、抗体は、上記の(i)〜(iv)から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体に由来するキメラまたはヒト化抗体である。
1.癌の種類
本明細書における研究によって記載され、示されるように、B7H6抗体を使用して、FcのFc受容体および補体タンパク質、C1qとの結合を介してADCCまたはCDC経路を活性化することによってB7H6発現細胞の死滅を指示してもよい。さらにその他のバリエーションでは、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体とコンジュゲートしている細胞毒性薬剤を含む抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートを使用して、B7H6を発現する癌細胞に細胞毒性薬剤を送達してもよく、ここで、細胞毒性薬剤が癌細胞を枯渇させるか、またはその成長を阻害することによって治療的効果を発揮する。
表4:例示的癌の種類のリスト
1. 頭頸部癌
a. 脳
b. 口腔
c. 中咽頭(Orophyarynx)
d. 上咽頭
e. 下咽頭
f. 鼻腔および副鼻腔
g. 喉頭
h. 口唇
2. 肺癌
a. 非小細胞癌
b. 小細胞癌
3. 消化管癌
a. 結腸直腸癌
b. 胃癌
c. 食道癌
d. 肛門癌
e. 肝外胆管癌
f. ファーター膨大部の癌
g. 消化管間葉性腫瘍(GIST)
4. 肝臓癌
a. 肝臓細胞腺腫
b. 肝細胞癌
5. 乳癌
6. 婦人科癌
a. 子宮頸癌
b. 卵巣癌
c. 膣癌
d. 外陰部癌
e. 妊娠性絨毛性腫瘍
f. 子宮癌
7. 尿路癌
a. 腎癌癌腫
b. 前立腺癌
c. 膀胱癌
d. 陰茎癌
e. 尿道癌
8. 膀胱癌
9. 神経性腫瘍
a. 星状細胞腫および膠芽腫
b. 原発性CNSリンパ腫
c. 髄芽細胞腫
d. 生殖細胞腫瘍
e. 網膜芽細胞腫
10. 内分泌腫瘍
a. 甲状腺癌
b. 膵臓癌
1) 膵島細胞腫瘍
a) インスリノーマ
b) グルカゴノーマ
c. クロム親和性細胞腫
d. 副腎癌
e. カルチノイド腫瘍
f. 副甲状腺癌腫
g. 松果体腫瘍
11. 皮膚癌
a. 悪性黒色腫
b. 扁平上皮癌
c. 基底細胞癌
d. カポジ肉腫
12. 骨癌
a. 骨芽細胞腫
b. 骨軟骨腫
c. 骨肉腫
13. 結合組織腫瘍
a. 軟骨芽細胞腫
b. 軟骨腫
14. 造血器悪性腫瘍
a. 非ホジキンリンパ腫
1)B細胞リンパ腫
2)T細胞リンパ腫
3)未分化リンパ腫
b. 白血病
1)慢性骨髄性白血病
2)ヘアリー細胞白血病
3)慢性リンパ性白血病
4)慢性骨髄単球性白血病
5)急性骨髄性白血病
6)急性リンパ芽球性白血病
c. 骨髄増殖性疾患
1)多発性骨髄腫
2)本態性血小板血症
3)骨髄化生を伴う骨髄線維症
4)好酸球増加症候群
5)慢性好酸球性白血病
6)真性赤血球増加症
d. ホジキンリンパ腫
15. 小児癌
a. 白血病およびリンパ腫
b. 脳癌
c. 神経芽腫
d. ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)
e. 横紋筋肉腫(Phabdomyosarcoma)
f. 網膜芽細胞腫
16. 免疫療法的に感受性の癌
a. 黒色腫
b. 腎臓癌
c. 白血病、リンパ腫および骨髄腫
d. 乳癌
e. 前立腺癌
f. 結腸直腸癌
g. 子宮頸癌
h. 卵巣癌
i. 肺癌
慢性骨髄性白血病(CML)は、大部分は成人に影響を及ぼす稀な種類の癌である。顆粒球(白血球の主な種類)の癌である。CMLでは、多数の顆粒球が産生され、それらが未熟で、適切に機能できない時点で血液中に放出される。未熟な白血球は、芽細胞として知られている。その他の種類の血液細胞の産生も混乱する。普通、白血球は自身を、秩序正しい、制御された方法で修復し、再生するが、慢性骨髄性白血病では、このプロセスが制御されず、細胞が分裂し続け、異常に成熟する。この疾患は、通常、極めてゆっくりと発達し、慢性骨髄性白血病と考えられる。
多発性骨髄腫は、形質細胞と呼ばれる特定の白血球に影響を及ぼす癌の種類である。形質細胞に関する癌では、細胞はすべて異常であり、同一であり、骨髄腫細胞と呼ばれる。骨髄腫細胞は、骨髄中および骨の硬い外側中に集まる傾向がある。1つの骨だけに集まり、単一の塊すなわち形質細胞腫と呼ばれる腫瘍を形成することもある。しかし、ほとんどの場合には、骨髄腫細胞は、多数の骨に集まり、多数の腫瘍を形成し、その他の問題を引き起こすことが多い。これが起こる場合には、この疾患は、多発性骨髄腫と呼ばれる。
2つの主要な種類のリンパ腫がある。ホジキン病および非ホジキンリンパ腫。約20種の異なる種類の非ホジキンリンパ腫がある。ホジキン病のほとんどの症例において、生検でリードシュテルンベルク細胞として知られる特定の細胞が見られる。この細胞は、その他のリンパ腫においては普通見られず、その結果、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫のための異なる治療となる。
子宮頸部は、膣に通じる子宮の頸部である。子宮頸癌はまた、子宮頸癌腫とも呼ばれ、子宮頸部の表面上の異常な細胞から発生し、女性を襲う最もよくある癌の1種である。子宮頸癌は、普通、子宮頸部の表面の細胞における異形成、前癌病変より始まる。これらの異常な細胞が、浸潤性癌に進行し得る。癌が現れると、4つのステージを通って進行し得る。ステージは、癌の広がり度によって定義される。癌が広がるほど、治療がより広範囲である可能性が高い。2つの主な種類の子宮頸癌がある:(1)扁平上皮種(類表皮癌):これは、最もよくある種類であり、子宮頸癌の約80%〜85%を占める。この癌は、性行為感染症によって引き起こされ得る。1種のこのような性病として、性器疣贅を引き起こすヒトパピローマウイルスがある。癌性腫瘍は、子宮頸部上および子宮頸部中に増殖する。癌は、一般に、子宮頸部の表面で始まり、パパニコロースメアによって初期段階で診断され得る。(2)腺癌:この種の子宮頸癌は、子宮頸部の管中の子宮頸管腺中の組織から発生する。初期疾患は、普通、症状を全く引き起こさない。癌は、普通、パパニコロースメアおよび婦人科内診によって検出され得る。疾患の後期ステージは、月経期間の間、性交後または閉経後などの予想外の時点での異常な膣出血または血痕のある分泌物を引き起こす。異常な膣分泌物は、濁ったまたは血性のものである場合も、悪臭を有する粘液を含有する場合もある。進行したステージの癌は、疼痛を引き起こし得る(National Cancer Institute, 「NIH Publication No. 08-2407」 Rockville, MD, Sept. 2008)。腫瘍応答に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果は、Downs et al., Gynecol. Oncol. 98:203-10, 2005およびLi et al., Int. J. Gynecol. Cancer 15:301-7, 2005に記載されるものと同様のヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて評価できる。
頭頸部のほとんどの癌は、癌腫(特に、扁平上皮癌)と呼ばれる種類のものである。頭頸部の癌腫は、口、鼻、喉もしくは耳の内層または舌を覆う表面層を形成する細胞で始まる。しかし、頭頸部の癌は、その他の種類の細胞から発生する場合もある。リンパ腫は、リンパ系の細胞から発生する。肉腫は、筋肉、軟骨または血管を構成する支持細胞から発生する。黒色腫は、眼および皮膚に色を与えるメラニン細胞と呼ばれる細胞から始まる。頭頸部癌の症状は、どこにあるかに応じて変わる。例えば、舌の癌は、発語を幾分か不明瞭にし得る。最もよくある症状は、数週間内には治癒しない頭頸部における潰瘍または痛む区域;嚥下困難または咀嚼もしくは嚥下時の疼痛;持続性の雑音のある呼吸、不明瞭な発語またはしわがれた声などの呼吸または発語の問題;口中の麻痺感;持続性の鼻づまりまたは鼻血;持続性の耳痛、耳鳴りまたは難聴;口または首中の膨潤またはしこり;顔面または上顎における疼痛であり;煙草を吸うか、噛む人では、口の内層または舌の上に前癌病変が生じ得る。これらは、持続性の舌の白斑(白板症)または赤斑(紅板症)として現れる場合もある。それらは、普通、無痛性であるが、時には、痛むものである場合もあり、出血することもある(National Cancer Institute, 「NIH Publication No. 09-1574」 Rockville, MD, Sept. 2009)。腫瘍応答に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果は、Kuriakose et al., Head Neck 22:57-63, 2000; Cao et al., Clin. Cancer Res. 5:1925-34, 1999; Braakhuis et al., Cancer Res. 51:211-4, 1991;およびBaker, Laryngoscope 95:43-56, 1985に記載されるものと同様のヒト頭頸部腫瘍異種移植片モデルにおいて評価できる。
脳組織において始まる腫瘍は、脳の原発腫瘍として知られており、それらが始まる細胞の種類または脳の部分に従って名づけられる。最もよくある原発性脳腫瘍は、グリア細胞で始まり、神経膠腫と呼ばれる。多数の種類の神経膠腫がある:(1)星状細胞腫−この腫瘍は、星状細胞と呼ばれる星型グリア細胞から生じる。成人では、星状細胞腫は、ほとんどの場合、大脳中に生じる。小児では、脳幹、大脳および小脳中に生じる。グレードIII星状細胞腫は、未分化星状細胞腫と呼ばれることもある。グレードIV星状細胞腫は、普通、多形性膠芽腫と呼ばれる。(2)脳幹膠腫−この腫瘍は、脳の最下部中に生じる。脳幹膠腫は、ほとんどの場合、低年齢小児および中年成人において診断される。(3)上衣腫−この腫瘍は、脳室または脊髄の中心管の内側を覆う細胞から生じ、小児および若年成人において最もよく見られる。(4)乏突起膠腫−この稀な腫瘍は、神経を覆い、保護する脂肪性物質を構成する細胞から生じる。これらの腫瘍は、普通、大脳中に生じる。それらはゆっくりと増殖し、普通、周りの脳組織中には広がらない。それらは中年成人において最もよく見られる。脳腫瘍の症状は、腫瘍の大きさ、種類および位置に応じて変わる。症状は、腫瘍が、神経を圧迫するか、または脳の特定の区域に損傷を与える場合に引き起こされ得る。それらはまた、脳が膨潤するか、液体が頭蓋内で増大する場合にも引き起こされ得る。脳腫瘍の最もよくある症状として、頭痛(普通、朝により激しい);悪心または嘔吐;発語、視力または聴力の変化;平衡または歩行の問題;気分、人格または集中力の変化;記憶の問題;筋肉の痙攣(jerking)または攣縮[発作または痙攣(convulsions)];および腕または脚の痺れ感または刺痛が挙げられる(National Cancer Institute,「NIH Publication No. 09-1558」 Rockville, MD, May 2009)。腫瘍応答に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果は、Bello et al., Clin.Cancer Res. 8:3539-48,2002に記載されるものと同様のヒト神経膠腫異種移植片モデルにおいて評価できる。
乳頭状および濾胞性甲状腺癌は、すべての甲状腺癌の80〜90パーセントを占める。両種類とも、甲状腺の濾胞中で始まる。ほとんどの乳頭状および濾胞性甲状腺癌がゆっくりと増殖する傾向がある。それらが早期に検出される場合には、ほとんどは成功裏に治療され得る。髄様甲状腺癌は、甲状腺癌の症例の5〜10パーセントを占め、濾胞ではなく、C細胞中で生じる。未分化甲状腺癌は、極めて稀な種類の甲状腺癌であり(症例の1〜2パーセントにすぎない)、濾胞中で生じる。癌細胞は高度に異常であり、認識することが困難である。この種の癌は、普通、癌細胞が迅速に増殖し、広がる傾向があるので、制御することは極めて困難である。初期甲状腺癌は、症状を引き起こさないことが多い。しかし、癌が増殖するにつれ、症状として、以下を挙げることができる:喉仏の付近の頸部前面のしこりもしくは小結節;しわがれ声もしくは正常な声での発語困難;特に、頸部の腫れたリンパ節;嚥下もしくは呼吸の困難;または咽頭もしくは頸部における疼痛(National Cancer Institute, 「NIH Publication No. 07-4994」 Rockville, MD, Sept. 2007)。腫瘍応答に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果は、Quidville et al., Endocrinology 145:2561-71, 2004に記載されるものと同様のヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて評価できる。
2つの異なる種類の原発性肝臓癌がある。最もよくある種類は、肝細胞腫または肝細胞癌(HCC)と呼ばれ、肝臓の主な細胞(肝細胞)から生じる。この種類は、普通、肝臓に限定されるが、時折、その他の臓器に広がる。また、線維層板型肝細胞腫と呼ばれる、より稀な、肝細胞腫の無関係のサブタイプがあり、これはより若い人において生じ得る。もう1つの種類の原発性肝臓癌は、胆管の細胞で始まり、胆管癌腫または胆管癌と呼ばれる。肝細胞腫を発症するほとんどの人が、普通、肝臓の硬変と呼ばれる状態を有している。これは、肝臓全体の微細な瘢痕であり、これは、感染および長期間にわたる大量のアルコール摂取を包含する種々の原因による。しかし、肝臓の硬変を有する人の少数のみが、原発性肝臓癌を発症する。B型肝炎またはC型肝炎ウイルスのいずれかの感染は、肝臓癌につながる場合があり、硬変を引き起こし得、肝細胞腫を発症するリスクが増大する。身体中に過剰の鉄の沈着を引き起こすヘモクロマトーシスと呼ばれる稀な状態を有する人は、肝細胞腫を発症するより高い機会を有する。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用して、肝細胞癌を治療、予防してもよく、その進行を阻害し、その発症を遅延してもよく、および/あるいはその重篤度を低減するか、または肝細胞癌と関連している状態もしくは症状の少なくとも1種を阻害してもよい。肝細胞癌は、肝炎(例えば、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎およびD型肝炎)感染と関連している場合も、そうではない場合もある。腫瘍応答に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果は、Zhou et al., Clin. Cancer Res. 9:6030-7, 2003およびHuynh et al., J. Cell Mol. Med. 2008 (E-Publication 10.1111/j.1582-4934.2008.00364., 2008, Blackwell Synergy)に記載されるものと同様のヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて評価できる。
腫瘍応答に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果は、ヒト小/非小細胞肺癌腫異種移植片モデルにおいて評価できる。手短には、ヒト腫瘍を、免疫不全(immunodecicient)マウスに移植し、これらのマウスを、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、単独でまたはその他の薬剤と組み合わせて用いて治療する。治療の有効性は、腫瘍成長を評価することによって実証できる(Nemati et al., Clin Cancer Res. 6:2075-86, 2000およびHu et al., Clin. Cancer Res. 10:7662-70, 2004)。
各プロトコールが、腫瘍応答評価を異なって定義し得るが、RECIST[固形癌の効果判定基準(Response evalution Criteria in solid tumors)]判定基準が、National Cancer Instituteによって腫瘍応答の評価のために推奨されるガイドラインであると現在考えられている(Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216, 2000参照のこと)。RECIST判定基準によれば、腫瘍応答とは、すべての測定可能な病変または転移の低減または排除を意味する。疾患は、一般に、従来の技術を用いて≧20mmまたはスパイラルCTスキャンを用いて≧10mmとして少なくとも一次元で正確に測定できる病変を含む場合に測定可能であると考えられ、医学的写真もしくはX線、コンピューター断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)または臨床検査(病変が表在性である場合には)によって周縁部が明確に定められる。測定可能でない疾患とは、疾患が従来の技術を用いて<20mmまたはスパイラルCTスキャンを用いて<10mmの病変、真に測定可能でない病変(正確に測定するには小さすぎる)を含むことを意味する。測定可能でない疾患として、胸腔浸出液、腹水および間接的な証拠によって実証される疾患が挙げられる。
これまでに論じたように、特定の実施形態では、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、疾患または障害の治療のための第2の薬剤と組み合わせて使用する。癌を治療するために使用する場合には、本発明の抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、従来の癌療法、例えば、手術、放射線療法、化学療法またはそれらの組合せなどと組み合わせて使用してもよい。特定の態様では、本発明に従う抗B7H6抗体または抗体−薬物コンジュゲートとの組合せ癌療法にとって有用なその他の治療薬として、血管新生抑制薬が挙げられる。いくつかのその他の態様では、併用療法にとって有用なその他の治療薬として、腫瘍成長に関与している特定の因子、例えば、EGFR、ErbB2(Her2)、ErbB3、ErbB4またはTNFなどのアンタゴニストが挙げられる。いくつかの態様では、本発明に従う抗体または抗体−薬物コンジュゲートをサイトカイン(例えば、腫瘍に対する免疫応答を刺激するサイトカイン)と同時投与する。癌の治療に特に適している例示的併用療法を、以下にさらに詳細に記載する。
先に記載したように、抗体治療は、癌治療において特に成功してきたが、これは、特定の腫瘍が、独特な抗原、系列特異的抗原または正常な細胞に対して過剰な量で存在する抗原のいずれかを示すからである。モノクローナル抗体治療の抗腫瘍活性と関連している機序の1つが、抗体依存性細胞毒性(ADCC)である。ADCCでは、モノクローナル抗体が、標的細胞(例えば、癌細胞)と結合し、モノクローナル抗体の受容体を発現する特異的エフェクター細胞(例えば、NK細胞、単球、顆粒球)が、モノクローナル抗体/標的細胞複合体と結合し、その結果、標的細胞が死滅する。したがって、本発明の特定のバリエーションでは、癌に対して有効性を有する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、第2の腫瘍関連抗原(すなわち、B7H6以外の腫瘍関連抗原)に対するモノクローナル抗体と同時投与する。MAbの用量およびスケジュールは、同時投与される特定の抗体に帰する薬物動態および毒物動態特性に基づき、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの投与と関連し得る任意の毒性を最小にしながら、これらの効果を最適化しなくてはならない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用する。チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸から標的タンパク質へのγリン酸基の転移を触媒する酵素である。チロシンキナーゼは、受容体および非受容体タンパク質チロシンキナーゼとして分類できる。それらは、増殖受容体を介した活性化を包含する、さまざまな正常な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たし、種々の細胞種の増殖、生存および成長に影響を及ぼす。さらに、それらは、腫瘍細胞増殖を促進し、抗アポトーシス効果を誘導し、血管新生および転移を促進すると考えられている。増殖因子を介した活性化に加えて、体細胞突然変異を介したプロテインキナーゼ活性化が、腫瘍発生の一般的な機序である。同定された突然変異の一部は、B−Rafキナーゼ、FLt3キナーゼ、BCR−ABLキナーゼ、c−KITキナーゼ、上皮成長因子(EGFR)およびPDGFR経路中のものである。Her2、VEGFRおよびc−Metは、癌の進行および腫瘍発生に関与しているその他の重要な受容体チロシンキナーゼ(RTK)経路である。多数の細胞プロセスがチロシンキナーゼによって開始されるので、それらは阻害剤の重要な標的と同定されている。
特定の実施形態では、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、1種または複数の化学療法薬と組み合わせて投与する。化学療法薬は、例えば、DNAまたはRNAのいずれかに影響を及ぼすことおよび細胞周期複製を干渉することによって、異なる作用様式を有する。DNAレベルか、またはRNAレベルに作用する化学療法薬の例として、代謝拮抗剤(アザチオプリン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビン、クラドリビン、カペシタビン6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、メトトレキサート、5−フルオロウラシルおよびヒドロキシ尿素(hyroxyurea);アルキル化剤(メルファラン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ダカルバジン(Dacarabazine)、プロカルバジン、クロラムブシル、チオテパ、ロムスチン、テモゾロミド(Temozolamide)など);有糸分裂阻害薬(ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセルなど);トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(Doxorubincin)、アムサクリン、イリノテカン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、テニポシド、エトポシド、トポテカンなど);抗生物質(アクチノマイシンおよびブレオマイシンなど);アスパラギナーゼ;アントラサイクリンまたはタキサンがある。
いくつかのバリエーションでは、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、放射線療法と組み合わせて投与する。特定の腫瘍は、放射線照射または放射性医薬品を用いて治療できる。放射線療法は、一般に、切除不能な腫瘍もしくは手術不可能な腫瘍および/または腫瘍転移を治療するために使用される。放射線療法は、通常、3つの方法で送達される。外部照射は、身体から少し離れて施し、γ線(60Co)およびX線を包含する。近接照射療法は、供給源、例えば、60Co、137Cs、192Irまたは125Iを標的組織とともに、または接触させて使用する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、ホルモンまたは抗ホルモンと組み合わせて投与する。特定の癌は、ホルモン依存性と関連しており、これとして、例えば、卵巣癌、乳癌および前立腺癌が挙げられる。ホルモン依存性癌治療は、抗アンドロゲンまたは抗エストロゲン化合物の使用を含み得る。癌療法に使用されるホルモンおよび抗ホルモンとして、リン酸エストラムスチン、リン酸ポリエストラジオール、エストラジオール、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド、酢酸シプロテロン、ビカルタミド(Bicaltumide)、フルタミド、トリプトレリン(Tritorelin)、ロイプロレリン、ブセレリンおよびゴセレリンが挙げられる。
本明細書に記載される抗体はまた、診断的用途を含む、B7H6の発現を検出する方法において用途がある。B7H6発現の検出は、複数の理由で重要であり得る。例えば、癌検出において、細胞または組織中のB7H6発現を使用してもよい。検出は、癌のスクリーニング、診断または予後の一部として使用され得る。この検出方法を使用して、対象から得た生物学的試料中のB7H6発現のレベルを、癌の重篤度もしくはステージを調べることまたは治療をモニタリングすることの一部として標準または参照と比較してもよい。この検出方法は、1回行ってもよく、または治療の間、対象の進行をモニタリングするためのモニタリングなどの用途のために複数回使用して、癌が再発しているかどうかを示してもよい。
マウス抗ヒトB7H6モノクローナル抗体の製造および選択
A.免疫化
Balb/cマウスを、以下のプロトコールに従って免疫誘導した:
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを選択するために、B7H1を発現するP815細胞およびB7H6を発現するP815細胞を、3840種のハイブリドーマの上清を用いて染色した。ハイブリドーマ上の染色は、Cy5がコンジュゲートしている抗マウスIgを使用するFACS分析によって明らかにした。2種のP815トランスフェクタントを区別するために、P815B7−H1細胞をまずCFSEを用いて染色した。結果は、3840種のハイブリドーマ上清のうち114種が、B7H1を発現するP815細胞に対するB7H6を発現するP815細胞の染色について陽性であると示し、それによって、対応するハイブリドーマによる抗B7H6 mAbの産生が示された。
第2のスクリーニングを実施して、遮断抗体を選択した。これらのハイブリドーマを同定するために、114種の上清の各々の、P815.B7H6細胞とのNKp30Fc結合を遮断する能力を評価した。選択されたハイブリドーマを並行して調べ、P815.B7H6を染色することによってそれらが依然として抗B7H6 mAbを産生していることを確認した。さらに、B7H6を発現するP815細胞とのNKp30結合の結合を阻害するとこれまでにわかっている抗B7H6ポリクローナル抗体(pAb)を、正の対照として使用した。
29種の選択されたハイブリドーマをクローニングした後、11種のハイブリドーマは増殖せず、5種のハイブリドーマは、陰性クローンをのみをもたらし、13種が陽性クローンを生成した。フラスコ中で増幅した結果、依然として抗B7H6 mAbを産生する、5種の異なるハイブリドーマに由来する9種のクローンのみが得られた。以下のクローンを特性決定し、すべてがマウスIgG1と同定された:4E5.5、5E1.4、9G9.2、10E2.9および17B1.3。
マウス抗ヒトB7H6モノクローナル抗体の特性決定
A.腫瘍細胞株に対するマウス抗ヒトB7H6モノクローナル抗体の反応性
抗ヒト−B6H7 mAb(4E5.5、5E1.4、9G9.2、10E2.9および17B1.3)の各々を、以下の腫瘍細胞株:HEK−293、HeLa EV2、K562およびRajiの染色について抗B7−H6ポリクローナル抗体に対して比較した。P815.B7H6細胞およびP815.B7−H1細胞を、それぞれ、陽性対照および陰性対照として使用した。5種のmAbの各々は、腫瘍細胞株の各々での染色について陽性であり、各mAbの染色強度プロフィールにおいて幾分かの変動があった。例えば、17B1.3は、pAbと同一強度でP815.B7−H6を染色したが、同一の有効性でRaji細胞は染色しなかった。また、17B1.3を用いたHEK−293およびHeLa EV2細胞の染色は、pAbを用いた場合よりもわずかに低い強度であり、4E5.5を用いたK562の染色は、pAbを用いた場合よりもわずかに少なかった。
4E5.5、5E1.4、9G9.2、10E2.9および17B1.3 mAbが、異なるエピトープ標的とするかどうかを規定するために、mAb間の競合アッセイを行った。蛍光色素(Alexa647、Molecular Probes)と直接コンジュゲートしている唯一のクローンは、9G9.2であった。したがって、その他の精製された抗B7H6 mAbとともにインキュベートした後、9G9.2−Alexa647のHEK293細胞との結合の評価においてこの抗体を使用した。HEK−293細胞をまず、30μg/mlの精製したmAbとともにインキュベートし、次いで、10μg/mlの9G9.2Alexa647とともにインキュベートした。次いで、HEK−293の9G9.2−Alexa647での染色を、FACS(登録商標)(BD Sciences,Inc.、Franklin Lakes、NJ)によって評価した。この分析の結果は、HEK−293細胞をmAb10E2.9、4E5.5または9G9.2とともにプレインキュベーションすることで、9G9.2−Alexa647での染色の強度が実質的に減少したことを示した。10E2.9、4E5.5または9G9.2とともにプレインキュベーションすることで、9G9.2−Alexa647での染色強度が実質的に減少したが、5E1.4とともにプレインキュベーションすることは、染色強度がわずかしか減少しなかった。17B1.3とともにプレインキュベーションすることでは、9G9.2−Alexa647染色に対して有意な効果はなかった。これらの結果は、10E2.9、4E5.5および9G9.2が、重複する(実質的に同一または同様ではない場合には)エピトープを標的とすることを示す。対照的に、17B1.3および9G9.2(および恐らくは、5E1.4および9G9.2)は重複していないエピトープを認識した。
NKp30Fc結合を幾分か遮断するmAbを同定するために、競合アッセイを実施した。NKp30Fcは、C末端Fc融合物を有するヒトNKp30の細胞外ドメインからなるヒトNKp30の可溶性形態である。B7H6ポリクローナル抗体、mIgG1、対照ならびに精製した4E5.5、5E1.4、9G9.2、10E2.9および17B1.3抗B7−H6mAbとともにインキュベートした後の、NKp30FcのHEK293細胞との結合を評価した。HEK−293細胞をまず、洗浄した30μg/mlの精製したmAbとともにインキュベートし、次いで、予備形成された複合体NKp30Fc(5μg/ml)/PEがコンジュゲートしている抗huIg(5μg/ml、Jackson ImmunoResearch Laboratories、West Grove、PA)とともにインキュベートした。蛍光染色を、FlowJoソフトウェア(Tree Star,Inc. Ashland、OR)を使用してBD FACSCalibur(商標)(BD Sciences Inc.)で分析した。結果は、4E5.5および17B1.3が、NKp30Fc結合を部分的に遮断することを示した。
17B1.3および4E5.5が、遮断mAbであることを確認するために、リポーター細胞DOMSP30を用いる機能的アッセイを実施した。DOMSP30細胞をリポーター細胞系として使用して、B7H6が、NKp30によって直接的にシグナル伝達を誘導できたかどうかを評価した。(DOMSP30細胞については、Schleinitz et al. Arthritis Rheum. 58:32156-3223, 2008参照のこと)。DOMSP30の活性化は、刺激の24時間後のIL−2産生によってか、刺激の4時間後のCD69アップレギュレーションのいずれかによって検出され得る。DOMSP30細胞を、抗NKp30、抗NKp46、抗B7H6ポリクローナル抗体、マウスIgG1または抗ヒトB7H6モノクローナル抗体4E5.5、5E1.4、9G9.2、10E2.9および17B1.3(10μg/mlの)のうちの1種の存在下または不在下で、HeLa EV2またはHeLa PF細胞株のいずれかとともに共培養した。4時間共培養した後、CD69+DOMSP30細胞の数(パーセント)を測定した。
抗B7H6 mAbのブロッティング抗体として作用する能力を、3種の異なる細胞株:B7H6を発現しないKHYG−1ならびに各々B7H6を発現するP815.B7−H6およびHEK293から得たタンパク質抽出物を用いる免疫ブロット法実験を実施することによって試験した。抗B7H6 pAbを、陽性対照として使用した。細胞を回収し、冷PBS 1×で洗浄し、20.106個細胞mL−1の濃度で溶解バッファー(10mM Tris−HCl pH7.6;150mM NaCl;1% Triton X;1×プロテアーゼ阻害剤(Roche Applied Science、Indianapolis、IN)に懸濁し、氷上で30分間静置した。次いで、溶解物を13200rpm、4℃で、10分間遠心分離した。上清を回収し、タンパク質濃度をPierce製のBCAキットを用いて測定し、1.5mg/mlに調整した。30μLの各細胞溶解物を、10μLの4×ローディングバッファーと混合し、95℃で10分間加熱した。次いで、それらをプレキャストゲル(Thermo scientific製の、2〜20%の正確なタンパク質ゲル)にロードし、110Vで流す。電気泳動した後、iBlot Gel Transfer Stack Nitrocellulose, Regular kit (Invitrogen、San Diego、CA)を使用してメンブレン上にサンプルをトランスファーした。メンブレンを1× TBST(100mM Tris HCl pH=7.5+0,9 % HCl+0,05% Tween)+5%ミルク中、室温で1時間飽和させ、次いで、1X TBST+5%ミルク中、2μg.mL−1の各抗B7H6 mAbとともに4℃で一晩インキュベートした。メンブレンを、1× TBST中で10分間、2回洗浄し、1× TBST+5%ミルクで希釈された、西洋ワサビペルオキシダーゼにカップリングされたヒツジ抗マウスIgG抗体とともに室温で1時間インキュゲートした。次いで、メンブレンをTBST中で20分間、4回洗浄し、これによってECLキットを用いて明らかにした(GE Healthcare、Piscataway、NJ)。
4E5.5、5E1.4、9G9.2、10E2.9および17B1.3が、免疫沈降にとって効率的であるかどうかを評価するために、P815.B7−H6タンパク質抽出物を調製し、種々のmAbを用いて免疫沈降を実施した。免疫沈降物をSDSゲルで流し、抗B7H6ポリクローナル抗体およびHRPがコンジュゲートしている抗マウスIgを使用してB7H6の存在を観察した。結果は、4E5.5、9G9.2および10E2.9は、P815.B7−H6タンパク質抽出物からB7H6を免疫沈降させるのに対し、5E1.4および17B1.3は免疫沈降させないことを示した。
腫瘍成長に対する抗B7H6抗体または抗体−薬物コンジュゲートの有効性を評価するためのBxPC3膵臓癌腫モデル
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗ヒトB7H6モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートが、マウスにおいて腫瘍成長に対して活性を有するかどうかを試験するために、0日目に、マウスの群にBxPC3膵臓腫瘍をs.c注射する。150〜200mm3に腫瘍が増殖すると、次いで、マウスの群(n=10/gp)マウスに、1mg/Kg〜30mg/Kgの対照試薬、抗B7H6抗体または抗B7H6抗体−薬物コンジュゲート1X〜3X/1週間を3週間注射する。腫瘍容量は、3X/1週間で5週間モニタリングする。対照試薬を注射されたマウスと比較して、抗B7H6抗体または抗体−薬物コンジュゲートを注射されたマウスにおける有意に小さい腫瘍は、腫瘍成長の阻害にとってのアンタゴニストの有効性を示す。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用する、インビボでのヒト肝細胞癌細胞成長の阻害
インビボでのヒト肝細胞癌細胞に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性を評価するために、0日目に、BALB/cヌードマウスの群に、HuH7またはC3A肝細胞癌細胞のいずれかを注射する。5〜33日目に、腫瘍を保有するマウスの群(n=10/群)に、5〜75μgの抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、1日おきの(EOD)i.pまたは腫瘍周囲の注射によって与える。腫瘍容量を、3X/週で6週間モニタリングする。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートによる腫瘍成長の阻害は、それぞれのタンパク質が、インビボでヒト肝細胞(heptocellular)癌腫に対して阻害効果を有することを示す。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用する、インビボでのヒト前立腺癌腫細胞成長の阻害
インビボでのヒト前立腺癌腫細胞に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性を評価するために、0日目に、BALB/cヌードマウスの群に、PC−3またはDU−145前立腺癌腫細胞のいずれかを注射する。5〜33日目に、腫瘍を保有するマウスの群(n=10/群)に、5〜75μgの抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、1日おきの(EOD)i.p.または腫瘍周囲の注射によって与える。腫瘍容量を、3X/週で6週間モニタリングする。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートによる腫瘍成長(容量または重量)の阻害は、それぞれのタンパク質が、インビボでヒト前立腺癌腫に対して阻害効果を有することを示す。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用する、インビボでのヒト結腸癌腫細胞の阻害
インビボでのヒト結腸癌腫細胞に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性を評価するために、0日目に、BALB/cヌードマウスの群に、DLD−1またはHCT−116結腸癌腫細胞のいずれかを注射する。5〜33日目に、腫瘍を保有するマウスの群(n=10/群)に、5〜75μgの抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、1日おきの(EOD)i.pまたは腫瘍周囲の注射によって与える。腫瘍容量を、3X/週で6週間モニタリングする。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートによる腫瘍成長(容量または重量)の阻害は、それぞれのタンパク質が、インビボでヒト結腸癌腫に対して阻害効果を有することを示唆する。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用する、インビボでのヒト膵臓癌腫細胞の阻害
インビボでのヒト膵臓癌腫細胞に対する抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性を評価するために、0日目に、BALB/cヌードマウスの群に、BxPC−3またはHPAF−II膵臓癌腫細胞のいずれかを注射する。5〜33日目に、腫瘍を保有するマウスの群(n=10/群)に、5〜75μgの抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを、1日おきの(EOD)i.pまたは腫瘍周囲の注射によって与える。腫瘍容量を、3X/週で6週間モニタリングする。抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートによる腫瘍成長(容量または重量)の阻害は、それぞれのタンパク質が、インビボでヒト膵臓癌腫に対して阻害効果を有することを示唆する。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用する、インビボでのB細胞リンパ腫の阻害
ヒトBリンパ腫細胞株を、増殖培地に継代することによってインビトロで維持する。細胞をPBSで十分に洗浄して、培養構成要素を除去する。
マウスに、1×106個のIM−9細胞を注射し、翌日、28日浸透圧ミニポンプを移植する。ポンプに、以下の濃度:1日あたり0、0.12、1.2または12マイクログラムの抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを送達するよう充填し、用量群あたり8匹のマウスを用いる。増大した用量の抗体または抗体−薬物コンジュゲートを用いると腫瘍細胞株からのマウスの保護が増大することは、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果が、用量依存的であることを示す。実験の最後で生存するマウスは、疾患の徴候およびその血清中に検出可能なヒトIgGを有さない。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを使用する、インビボでのB細胞由来腫瘍の阻害
ミニ浸透圧ポンプを介した一定注入による抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの投与は、ポンプ中に含有される抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの濃度に比例して定常状態血清濃度をもたらす。2mg/mlまたは0.2mg/mlの濃度のリン酸緩衝生理食塩水(pH6.0)中に含有される抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲート0.22mlを、Alzetミニ浸透圧ポンプ(モデル2004;Alza corporation Palo Alto、CA)に滅菌条件下で充填する。ポンプは、背部皮膚の1cmの切開部を通して、マウスに皮下移植し、無菌創縫合で皮膚を閉じる。これらのポンプは、28日間にわたって、その内容物を1時間あたり0.25μlの速度で送達するよう設計されている。この投与方法は、腫瘍細胞を注射されたマウスにおいて生存の大幅な増大をもたらす(下記)。
抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートの効果を、本明細書に記載されるマウス腫瘍異種移植片モデルを使用してインビボで試験する。試験される異種移植片モデルは、ヒトリンパ芽球様細胞株IM−9である。C.B−17SCIDマウス(雌C.B−17/IcrHsd−scid;Harlan、Indianapolis、Indiana)を4群に分ける。0日目に、IM−9細胞を培養物から採取し、すべてのマウスに、尾静脈を介して静脈内に注射する(マウスあたり、約1,000,000個細胞)。1日目に、試験物または対照物を含有するミニ浸透圧ポンプを、マウスに皮下移植する。群1〜3のマウス(群あたりn=9)には、抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを送達する:群1は、2.0mg/mLの抗ヒトB7H6モノクローナル抗体または抗体−薬物コンジュゲートを含有し、1日あたり12μgを送達し;群2は、0.20mg/mLを含有し、1日あたり1.2μgを送達し;群3は、0.02mg/mLを含有し、1日あたり0.12μgを送達する。群4のマウス(n=9)は対照であり、媒体(PBS pH6.0)で処理する。
[1]ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体。
[2]マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、[1]に記載の抗体。
[3]a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択されるマウス抗体である、[1]に記載の抗体。
[4]a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマによって産生される抗体;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマによって産生される抗体;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、[1]に記載の抗体。
[5]ヒトB7H6細胞外ドメインとの結合について、(a)または(d)の抗体と競合し、ヒトB7H6のヒトNKp30との相互作用を阻害する、[1]に記載の抗体。
[6]一本鎖抗体である、[1]、[4]および[5]のいずれか一項に記載の抗体。
[7]ADCC活性およびCDC活性のうち少なくとも1種を有するFc領域を含む、[1]、[2]、[4]および[5]のいずれか一項に記載の抗体。
[8]Fc領域が、一本鎖Fc(scFc)である、[7]に記載の抗体。
[9][1]から[8]のいずれか一項に記載の抗体と、その抗体による結合を検出するための手段とを含む診断キット。
[10][1]から[8]のいずれか一項に記載の抗体と、医薬上許容される担体とを含む組成物。
[11]ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートであって、
抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、抗体−薬物コンジュゲート。
[12]抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、[11]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[13]抗体が、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマによって産生される抗体;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマによって産生される抗体;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、[11]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[14]抗体が、一本鎖抗体である、[11]または[13]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[15]抗体が、ADCC活性およびCDC活性のうち少なくとも1種を有するFc領域を含む、[11]または[13]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[16]Fc領域が、一本鎖Fc(scFc)である、[15]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[17]細胞毒性薬剤が、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、DNA副溝アルキル化剤、デュオカルマイシンおよびピューロマイシンからなる群から選択される、[11]から[16]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[18]抗チューブリン剤が、ドラスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィラトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイドおよびコンブレタスタチンからなる群から選択される、[17]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[19]抗体が、リンカーを介して細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、[11]から[16]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
「20」リンカーが、細胞内条件下で切断可能である、[19]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[21]切断可能なリンカーが、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーである、[20]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[22][11]から[21]のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートと、医薬上許容される担体とを含む組成物。
[23]ヒトB7H6を発現する細胞に対するヒトナチュラルキラー(NK)細胞活性を低下させる方法であって、
ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と、ヒトB7H6を発現する細胞とをヒトNK細胞の存在下で接触させることを含み、
前記抗体が、ヒトB7H6のヒトNKp30との相互作用を阻害する、方法。
[24]対象において、骨髄細胞(BMC)同種移植片拒絶を治療する方法であって、
ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を、NK細胞活性を阻害し、それによって急性BMC同種移植片拒絶を治療するのに有効な量で対象に投与することを含み、
前記抗体が、ヒトB7H6のヒトNKp30との相互作用を阻害する、方法。
[25]抗体が、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、[23]または[24]に記載の方法。
[26]抗体が、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、[23]または[24]に記載の方法。
[27]抗体が、一本鎖抗体である、[23]または[24]に記載の方法。
[28]前記B7H6発現細胞を含む細胞集団内のB7H6発現細胞を枯渇させるか、その成長を阻害する方法であって、
前記B7H6発現細胞を、有効量の抗体−薬物コンジュゲートと接触させることを含み、
前記抗体−薬物コンジュゲートが、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含み、
前記抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、方法。
[29]対象においてB7H6を発現する癌を治療する方法であって、
対象に、有効量の抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含み、
前記抗体−薬物コンジュゲートが、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を含み、
前記抗体が、細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、方法。
[30]B7H6を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、[29]に記載の方法。
[31]B7H6を発現する癌が、原血球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、[29]に記載の方法。
[32]抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、[28]から[31]のいずれか一項に記載の方法。
[33]抗体が、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマによって産生される抗体;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマによって産生される抗体;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、[28]から[31]のいずれか一項に記載の方法。
[34]抗体が、一本鎖抗体である、[28]から[31]のいずれか一項に記載の方法。
[35]B7H6発現細胞に対する抗体依存性細胞毒性(ADCC)を誘導する方法であって、
前記B7H6発現細胞を、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と接触させることを含み、
前記接触が、ADCC活性を有するFc受容体を発現するNK細胞またはCD8+T細胞の存在下で行われ、前記抗体が、前記Fc受容体と結合できるFc領域を含む、方法。
[36]B7H6発現細胞に対する補体依存性細胞毒性(CDC)を誘導する方法であって、
前記B7H6発現細胞を、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量と接触させることを含み、
前記接触が、補体の存在下で行われ、前記抗体が、CDC活性を有するFc領域を含む、方法。
[37]対象においてB7H6を発現する癌を治療する方法であって、
対象に、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体の有効量を投与することを含み、
前記抗体が、ADCC活性およびCDC活性のうち少なくとも1種を有するFc領域を含む、方法。
[38]抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、[35]から[37]のいずれか一項に記載の方法。
[39]抗体が、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマによって産生される抗体;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマによって産生される抗体;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、[35]から[37]のいずれか一項に記載の方法。
[40]抗体が、一本鎖抗体である、[35]から[37]のいずれか一項に記載の方法。
[41]Fc領域が、一本鎖Fc(scFc)である、[35]から[37]のいずれか一項に記載の方法。
[42]B7H6発現細胞が、癌細胞である、[35]または[36]に記載の方法。
[43]癌細胞が、結腸癌細胞、肝臓癌細胞、子宮頸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞または前立腺癌細胞である、[42]に記載の方法。
[44]癌細胞が、原血球性白血病細胞、B細胞リンパ腫細胞、T細胞リンパ腫細胞、単球性リンパ腫細胞、赤白血病細胞、バーキットリンパ腫細胞、慢性骨髄性白血病細胞または急性リンパ芽球性白血病細胞である、[42]に記載の方法。
[45]B7H6を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、[37]に記載の方法。
[46]B7H6を発現する癌が、原血球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、[37]に記載の方法。
[47]B7H6の細胞性発現を検出する方法であって、
(1)試験されるヒト細胞を含む生物学的試料を、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体と接触させること、および
(2)前記抗体の結合を検出し、前記抗体の結合が細胞上のB7H6の存在を示し、それによって、細胞がB7H6を発現するかどうかを検出すること
を含む、方法。
[48]生物学的試料が、無傷のヒト細胞を含む、[47]に記載の方法。
[49]生物学的試料が、試験される細胞の膜画分を含む、[47]に記載の方法。
[50]抗体を、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識および生物発光標識からなる群から選択される検出可能な標識を用いて標識する、[47]から[49]のいずれか一項に記載の方法。
[51]B7H6を発現する癌を有する疑いのある対象を診断する方法であって、
(1)検出可能な標識とコンジュゲートしているモノクローナル抗体であって、ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマからなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合するモノクローナル抗体を、前記対象に投与すること、および
(2)前記対象内の前記抗体の分布を検出すること
を含む、方法。
[52]癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、[51]に記載の方法。
[53]a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;
b)クローン名称番号9G9.2(受託番号CNCM I−4243)のハイブリドーマ;
c)クローン名称番号10E2.9(受託番号CNCM I−4244)のハイブリドーマ;および
d)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択される抗体産生細胞。
Claims (23)
- ヒトB7H6の細胞外ドメイン(配列番号2のアミノ酸残基25〜266)との結合について、
a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択されるハイブリドーマによって産生される抗体と競合する、単離されたモノクローナル抗体であって、ヒトB7H6のヒトNKp30との相互作用を阻害し、B7H6を発現する標的細胞の細胞認識を阻害する抗体。 - マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択されるマウス抗体である、請求項1に記載の抗体。 - a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマによって産生される抗体;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマによって産生される抗体
からなる群から選択される抗体に由来するヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。 - 一本鎖抗体である、請求項1または4に記載の抗体。
- ADCC活性およびCDC活性のうち少なくとも1種を有するFc領域を含む、ここに、該Fc領域が一本鎖Fc(scFc)であってもよい、請求項1、2および4のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体と、その抗体による結合を検出するための手段とを含む診断キット。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体を含み、該抗体が細胞毒性薬剤とコンジュゲートしている、抗体−薬物コンジュゲート。
- 細胞毒性薬剤が、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、DNA副溝アルキル化剤、デュオカルマイシンおよびピューロマイシンからなる群から選択され、ここに、抗チューブリン剤が、ドラスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィラトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイドおよびコンブレタスタチンからなる群から選択されてもよい、請求項8に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 抗体が、リンカーを介して細胞毒性薬剤とコンジュゲートしており、ここに、該リンカーが細胞内条件下で切断可能であってもよく、該切断可能なリンカーが細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーであってもよい、請求項8に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体、または請求項8から10のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートと、医薬上許容される担体とを含む組成物。
- ヒトB7H6を発現する細胞に対するヒトナチュラルキラー(NK)細胞活性を低下させるイン・ビトロでの方法であって、
請求項1から6いずれか一項に記載のモノクローナル抗体の有効量と、ヒトB7H6を発現する細胞とをヒトNK細胞の存在下で接触させることを含む、方法。 - 急性骨髄細胞(BMC)同種移植片拒絶を治療するための、請求項1から6いずれか一項に記載のモノクローナル抗体を含む医薬組成物。
- B7H6発現細胞を含む細胞集団内のB7H6発現細胞を枯渇させるか、その成長を阻害するイン・ビトロでの方法であって、
前記B7H6発現細胞を、請求項8から10いずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートの有効量と接触させることを含む、方法。 - 対象においてB7H6を発現する癌を治療するための、請求項8から10いずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
- 対象においてB7H6を発現する癌を治療するための、請求項1から6いずれか一項に記載のモノクローナル抗体を含む医薬組成物。
- B7H6を発現する癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌であるか、またはB7H6を発現する癌が、原血球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、単球性リンパ腫、赤白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項15または16に記載の組成物。
- B7H6の細胞性発現を検出するイン・ビトロでの方法であって、
(1)試験されるヒト細胞を含む生物学的試料を、請求項1から6いずれか一項に記載のモノクローナル抗体と接触させること、および
(2)前記抗体の結合を検出し、前記抗体の結合が細胞上のB7H6の存在を示し、それによって、細胞がB7H6を発現するかどうかを検出すること
を含む、方法。 - 生物学的試料が、無傷のヒト細胞を含むか、または生物学的試料が、試験される細胞の膜画分を含む、請求項18に記載のイン・ビトロでの方法。
- 抗体を、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識および生物発光標識からなる群から選択される検出可能な標識を用いて標識する、請求項18または19に記載のイン・ビトロでの方法。
- 対象においてB7H6を発現する癌を診断するための、請求項1から6いずれか一項に記載のモノクローナル抗体を含む医薬組成物であって、該モノクローナル抗体が検出可能な標識とコンジュゲートしている、組成物。
- 癌が、結腸、肝臓、子宮頸部、肺、膵臓または前立腺の癌である、請求項21に記載の組成物。
- a)クローン名称番号4E5.5(受託番号CNCM I−4242)のハイブリドーマ;および
b)クローン名称番号17B1.3(受託番号CNCM I−4245)のハイブリドーマ
からなる群から選択される抗体産生細胞。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28501809P | 2009-12-09 | 2009-12-09 | |
US61/285,018 | 2009-12-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012542637A Division JP2013513380A (ja) | 2009-12-09 | 2010-12-08 | B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017031147A true JP2017031147A (ja) | 2017-02-09 |
JP6212181B2 JP6212181B2 (ja) | 2017-10-11 |
Family
ID=43827827
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012542637A Ceased JP2013513380A (ja) | 2009-12-09 | 2010-12-08 | B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 |
JP2016149287A Active JP6212181B2 (ja) | 2009-12-09 | 2016-07-29 | B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012542637A Ceased JP2013513380A (ja) | 2009-12-09 | 2010-12-08 | B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8822652B2 (ja) |
EP (1) | EP2510011B2 (ja) |
JP (2) | JP2013513380A (ja) |
CN (2) | CN102741290B (ja) |
BR (1) | BR112012013975B8 (ja) |
CA (1) | CA2783740C (ja) |
DK (1) | DK2510011T3 (ja) |
EA (1) | EA024629B1 (ja) |
ES (1) | ES2523472T3 (ja) |
HR (1) | HRP20141170T1 (ja) |
IN (1) | IN2012DN04908A (ja) |
MX (1) | MX2012006443A (ja) |
PL (1) | PL2510011T3 (ja) |
PT (1) | PT2510011E (ja) |
RS (1) | RS53667B1 (ja) |
SI (1) | SI2510011T1 (ja) |
SM (1) | SMT201400184B (ja) |
WO (1) | WO2011070443A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
PL2510011T3 (pl) | 2009-12-09 | 2015-02-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Przeciwciała monoklonalne, które wiążą B7H6 i ich zastosowania |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
WO2013037727A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Deutsches Krebsforschungszentrum | B7-h6 therapeutically active monoclonal antibody against b7-h6 polypeptide |
US9790278B2 (en) * | 2012-05-07 | 2017-10-17 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same |
WO2014044799A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for the diagnosing of inflammatory conditions involving detecting, identifying or assaying for soluble b7-h6 polypeptides |
EP2711707A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-26 | Institut Gustave Roussy | Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject to chemotherapy |
US11034767B2 (en) * | 2016-04-15 | 2021-06-15 | Trustees Of Dartmouth College | High affinity B7-H6 antibodies and antibody fragments |
US11191771B2 (en) * | 2016-06-09 | 2021-12-07 | Seagen Inc. | Combinations of PBD-based antibody drug conjugates with FLT3 inhibitors |
US20210170044A1 (en) * | 2017-11-16 | 2021-06-10 | Antigenesis Llc | Systems and methods for lysosome induced immunogenic cell death |
JP2023510211A (ja) * | 2020-01-17 | 2023-03-13 | ベイジーン リミテッド | 抗NKp30抗体及び使用方法 |
KR20230162013A (ko) | 2021-03-26 | 2023-11-28 | 이나뜨 파르마 에스.에이. | Nk 세포 관여를 위해 사이토카인에 융합된 nkp46-결합 부위, 암 항원 결합 부위를 포함하는 다중특이적 단백질 |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
EP4352098A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
CN114395047B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-11-07 | 合肥天港免疫药物有限公司 | 双特异性抗体及其应用 |
CN114395045B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-06-09 | 合肥天港免疫药物有限公司 | B7h6抗体及其应用 |
CN114395043B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-07-11 | 合肥天港免疫药物有限公司 | Ncr3lg1抗体及其应用 |
CN114395044B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-12-29 | 合肥天港免疫药物有限公司 | 重组抗体及其应用 |
CN114634574B (zh) * | 2022-04-18 | 2022-12-20 | 先进生物(苏州)有限公司 | 抗B7H6的scFv抗体、其编码基因及其应用 |
WO2024005422A1 (ko) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | 고려대학교 산학협력단 | Nkp30 결합력이 향상된 b7-h6 변이체 |
WO2024104777A1 (en) * | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | T cell-nk cell interaction inhibitors for use in disease treatment |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001051514A1 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses |
WO2004022594A2 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Cytos Biotechnology Ag | Immune modulatory compounds and methods |
WO2009046407A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Zymogenetics, Inc. | B7 FAMILY MEMBER zB7H6 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4331647A (en) | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4486414A (en) | 1983-03-21 | 1984-12-04 | Arizona Board Of Reagents | Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances |
US4883662A (en) | 1984-04-10 | 1989-11-28 | Clinical Biotechnologies, Inc. | Method of increasing natural killer cell population of cancer patients |
US4880935A (en) | 1986-07-11 | 1989-11-14 | Icrf (Patents) Limited | Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4816444A (en) | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
FI102355B (fi) | 1988-02-11 | 1998-11-30 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjug aattien valmistamiseksi |
WO1989012624A2 (en) | 1988-06-14 | 1989-12-28 | Cetus Corporation | Coupling agents and sterically hindered disulfide linked conjugates prepared therefrom |
US5082833A (en) | 1988-06-30 | 1992-01-21 | Shamsuddin Abulkalam M | Reduction of cell proliferation and enhancement of nk-cell activity |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5076973A (en) | 1988-10-24 | 1991-12-31 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 3 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4978744A (en) | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
US4986988A (en) | 1989-05-18 | 1991-01-22 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13 |
US5138036A (en) | 1989-11-13 | 1992-08-11 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14 |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
JP3202999B2 (ja) | 1991-01-31 | 2001-08-27 | 協和醗酵工業株式会社 | 肝移行性リポソーム製剤 |
ATE408012T1 (de) | 1991-12-02 | 2008-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US6034065A (en) | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
US5410024A (en) | 1993-01-21 | 1995-04-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5556623A (en) | 1993-03-30 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Antibody-drug conjugates |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
US5521284A (en) | 1994-08-01 | 1996-05-28 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters |
US5504191A (en) | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
US5530097A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
US5554725A (en) | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
US5599902A (en) | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
ATE234635T1 (de) | 1995-12-22 | 2003-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Verzweigte hydrazongruppen enthaltende kuppler |
US6130237A (en) | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
CA2282504A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Jun-Ping Xu | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18 |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
US20030083263A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-05-01 | Svetlana Doronina | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
HUE027549T2 (hu) | 2002-07-31 | 2016-10-28 | Seattle Genetics Inc | Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére |
EP1891112A1 (en) * | 2005-05-12 | 2008-02-27 | ZymoGenetics, Inc. | Methods of using pnkp30, a member of the b7 family, to modulate the immune system |
US20080260738A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Moore Margaret D | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
PL2510011T3 (pl) | 2009-12-09 | 2015-02-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Przeciwciała monoklonalne, które wiążą B7H6 i ich zastosowania |
-
2010
- 2010-12-08 PL PL10813116T patent/PL2510011T3/pl unknown
- 2010-12-08 ES ES10813116.0T patent/ES2523472T3/es active Active
- 2010-12-08 RS RS20140657A patent/RS53667B1/en unknown
- 2010-12-08 WO PCT/IB2010/003411 patent/WO2011070443A1/en active Application Filing
- 2010-12-08 EP EP10813116.0A patent/EP2510011B2/en active Active
- 2010-12-08 PT PT108131160T patent/PT2510011E/pt unknown
- 2010-12-08 CN CN201080063065.0A patent/CN102741290B/zh active Active
- 2010-12-08 IN IN4908DEN2012 patent/IN2012DN04908A/en unknown
- 2010-12-08 BR BR112012013975A patent/BR112012013975B8/pt active IP Right Grant
- 2010-12-08 CA CA2783740A patent/CA2783740C/en active Active
- 2010-12-08 JP JP2012542637A patent/JP2013513380A/ja not_active Ceased
- 2010-12-08 CN CN201510169548.3A patent/CN104926942B/zh active Active
- 2010-12-08 MX MX2012006443A patent/MX2012006443A/es active IP Right Grant
- 2010-12-08 SI SI201030801T patent/SI2510011T1/sl unknown
- 2010-12-08 EA EA201270654A patent/EA024629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-08 DK DK10813116.0T patent/DK2510011T3/en active
- 2010-12-08 US US13/515,276 patent/US8822652B2/en active Active
-
2014
- 2014-08-04 US US14/450,921 patent/US9663577B2/en active Active
- 2014-12-02 HR HRP20141170AT patent/HRP20141170T1/hr unknown
- 2014-12-11 SM SM201400184T patent/SMT201400184B/xx unknown
-
2016
- 2016-07-29 JP JP2016149287A patent/JP6212181B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001051514A1 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses |
WO2004022594A2 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Cytos Biotechnology Ag | Immune modulatory compounds and methods |
WO2009046407A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Zymogenetics, Inc. | B7 FAMILY MEMBER zB7H6 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2012006443A (es) | 2012-06-28 |
CA2783740A1 (en) | 2011-06-16 |
US9663577B2 (en) | 2017-05-30 |
PT2510011E (pt) | 2014-12-12 |
EA201270654A1 (ru) | 2013-02-28 |
BR112012013975A2 (pt) | 2017-01-10 |
JP6212181B2 (ja) | 2017-10-11 |
EA024629B1 (ru) | 2016-10-31 |
CN104926942A (zh) | 2015-09-23 |
WO2011070443A1 (en) | 2011-06-16 |
US20150056214A1 (en) | 2015-02-26 |
CN102741290B (zh) | 2015-04-22 |
JP2013513380A (ja) | 2013-04-22 |
ES2523472T3 (es) | 2014-11-26 |
EP2510011B1 (en) | 2014-09-17 |
EP2510011B2 (en) | 2021-03-31 |
IN2012DN04908A (ja) | 2015-09-25 |
EP2510011A1 (en) | 2012-10-17 |
BR112012013975B8 (pt) | 2021-05-25 |
CN104926942B (zh) | 2018-09-14 |
RS53667B1 (en) | 2015-04-30 |
PL2510011T3 (pl) | 2015-02-27 |
HRP20141170T1 (hr) | 2015-01-30 |
CA2783740C (en) | 2020-03-10 |
BR112012013975B1 (pt) | 2021-01-12 |
US20130004432A1 (en) | 2013-01-03 |
SI2510011T1 (sl) | 2014-12-31 |
US8822652B2 (en) | 2014-09-02 |
CN102741290A (zh) | 2012-10-17 |
SMT201400184B (it) | 2015-01-15 |
DK2510011T3 (en) | 2014-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6212181B2 (ja) | B7h6と結合するモノクローナル抗体およびその使用 | |
JP5887320B2 (ja) | B7ファミリーメンバーのzB7H6ならびに関連する組成物および方法 | |
US11267886B2 (en) | Anti-ILT3 antibodies and antibody drug conjugates | |
RU2692248C2 (ru) | Улучшенные способы лечения васкуляризированных злокачественных опухолей | |
US20240294644A1 (en) | Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates | |
US20170073430A1 (en) | Novel anti-rnf43 antibodies and methods of use | |
JP2023093685A (ja) | 抗-il1rap抗体および抗体薬物コンジュゲート | |
AU2021378152A1 (en) | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE WITH ANTI-SIRPα ANTIBODY | |
CN115551553A (zh) | 治疗皮肤t细胞淋巴瘤和tfh起源淋巴瘤的新方法 | |
RU2791445C2 (ru) | Новые анти-cd19-антитела | |
WO2023228095A1 (en) | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170829 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170914 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6212181 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |