JP2017014255A - 癌の予防および治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年11月12日に出願された米国特許仮出願第61/413,330号に対する米国特許法第119条(e)の下での優先権を主張するものであり、この出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、免疫療法および医学に関する組成物および方法に指向する。特に、本発明は、癌を予防および治療するための治療学に関する。
癌免疫学は、癌性細胞を標的として排除するために自分自身の免疫防御を利用することを目指している、癌治療学の領域における新興分野である。癌細胞を攻撃するために体自身の免疫系を使用するという発想は、放射線および手術などの部位特異的な従来の治療法と比べて、または有害な副作用および高い毒性を伴う化学療法と比べて、多くの利点がある。
従来の癌免疫療法は、癌性細胞を特異的に標的とするT細胞を、腫瘍サイズを有意に減少させるのに十分な数で効率よく増殖させるには不十分である。腫瘍特異的抗原を提示するMHCクラスIおよび/またはクラスII分子と、ナイーブT細胞を活性化できる共刺激分子とでコーティングされたナノサイズの粒子は、癌性細胞、前癌性細胞または新生細胞に対する実質的な免疫応答をインビボで開始および維持するのに必要な、細胞傷害性T細胞、エフェクターT細胞、メモリーT細胞、およびヘルパーT細胞に分化する能力がある抗原特異的な抗腫瘍性T細胞の大量増殖をもたらすと考えられる。本発明は、リンパ腫などにおける、循環細胞、移動性の転移細胞、および固形腫瘍である、癌性細胞、前癌性細胞または新生細胞を標的とする全身的アプローチを記述する。これは、放射線、手術および生検などの、部位特異的な治療法とは全く対照的である。
[本発明1001]
対象において腫瘍または癌を治療する方法であって、ナノ粒子に機能的に結合した抗原/MHC/共刺激分子複合体を、該腫瘍または該癌に特異的である抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させるのに十分な量で該対象に投与し、それによって該腫瘍または該癌を治療する工程を含む、方法。
[本発明1002]
前記抗腫瘍性T細胞の増殖した集団が抗原特異的抗腫瘍性メモリーT細胞である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
共刺激分子を有さない抗原/MHC/ナノ粒子複合体を投与する工程をさらに含む、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8+T細胞である、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記腫瘍が癌性腫瘍である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
対象において抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖および/または発生させるための方法であって、抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体を、該集団を増殖および/または発生させるのに十分な量および頻度で該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1009]
増殖した前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がメモリーT細胞である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
共刺激分子を有さない抗原/MHC/ナノ粒子複合体の有効量を投与する工程をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、本発明1008〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8+T細胞である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
複数の同一のおよび同一でない抗原エピトープが、前記抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体に含まれる、本発明1013の方法。
[本発明1015]
複数の前記抗原エピトープが単一の抗原に由来する、本発明1014の方法。
[本発明1016]
複数の前記抗原エピトープが複数の抗原に由来する、本発明1014の方法。
[本発明1017]
抗原/MHC/共刺激分子と、生体適合性コアと、該コアの外表面上の生分解性コーティングとを含む、抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
[本発明1018]
前記生体適合性コアが酸化鉄(III)を含む、本発明1017の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
[本発明1019]
前記生分解性コーティングが、デキストラン、マンニトール、およびポリ(エチレングリコール)のうちの1つまたはそれ以上である、本発明1017の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
[本発明1020]
前記ナノ粒子が前記抗原/MHC複合体のMHC基に共有結合しており、さらに該結合が任意でリンカーを介する、本発明1017〜1019のいずれかの抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
[本発明1021]
前記ナノ粒子が共刺激分子基に共有結合しており、さらに該結合が任意でリンカーを介する、本発明1020の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
[本発明1022]
ナノ粒子に機能的に結合した抗原/MHC/共刺激分子複合体を、抗原特異的抗腫瘍性T細胞を増殖させるのに十分な量で患者に投与することによって、該患者において腫瘍の成長を抑制するためのまたは癌を治療するための方法であって、該複合体のMHC分子がMHCクラスI分子とMHCクラスII分子の両方を含む、方法。
[本発明1023]
前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がメモリーT細胞である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
共刺激分子を有さない抗原/MHC/ナノ粒子複合体を、前記抗原特異的メモリーT細胞を増殖および/または活性化させるのに十分な量で投与する工程をさらに含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、本発明1022〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8+である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
(a) ナノ粒子、
(b) 該ナノ粒子に結合した抗原-MHC複合体、
(c) 該ナノ粒子に結合した共刺激分子
を含む、複合体。
[本発明1029]
前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、本発明1028の粒子。
[本発明1030]
前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、本発明1029の粒子。
[本発明1031]
(a) ナノ粒子、
(b) 該ナノ粒子に結合した共刺激分子
を含む、複合体。
[本発明1032]
前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、本発明1031の粒子。
[本発明1033]
前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、本発明1032の粒子。
[本発明1034]
患者において癌の転移を抑制するための方法であって、ナノ粒子に機能的に結合した抗原/MHC/共刺激分子複合体を、抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させるのに十分な量で対象に投与する工程を含み、増殖した該集団が該癌を治療するのに十分であり、該抗原が腫瘍に特異的であり、該投与が該患者において該複合体の全身循環をもたらす、方法。
本発明は、記載された特定の態様に限定されず、そのため、当然変化し得るものであることを理解すべきである。さらに、本明細書中で用いる用語は、特定の態様のみを説明する目的のためであり、限定することを意図したものではないことを理解すべきである。なぜなら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
他に定義されない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で用いる場合、以下の用語は以下の意味を有する。
・疾患または症状を抑制すること、すなわち、癌における悪液質などの臨床症状の発症を止めるかもしくは抑えること;および/または
・疾患または症状を軽減すること、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと、例えば、全生存期間を延長するかもしくは腫瘍組織量を減らすこと。
本発明は、癌性細胞、新生細胞、転移性細胞に関連した疾患にかかっているか、腫瘍を発症している患者を予防、改善または治療するための方法を包含する。こうして、本発明は、さまざまな態様で使用するための「ワクチン」または免疫系調整剤を企図している。ワクチンとしての使用に適すると提案された組成物は、腫瘍特異的抗原分子から調製することができる。本発明は、腫瘍特異的抗原に対する、例えばポリペプチド、ペプチド、糖質、脂質または他の分子もしくは分子断片に対する免疫応答を誘導または変更するための組成物および方法を包含する。
本発明の組成物および関連方法、特に抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体の投与は、従来の治療薬の投与と組み合わせて使用することも可能である。
いくつかの態様において、薬学的組成物は対象に投与される。本発明の別の局面は、有効量の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体組成物を対象に投与することを含む。さらに、該組成物は、免疫系の調整剤と組み合わせて投与することができる。該組成物は一般に、薬学的に許容される担体または水性媒体中に溶解または分散される。
本明細書中で用いるインビトロ投与という用語とは、対象から取り出された細胞、または培養下の細胞を含むがこれに限定されない、対象の外部に取り出された細胞に対して実施される操作を指す。「エクスビボ投与」という用語とは、インビトロで操作されて、その後対象に投与される細胞を指す。「インビボ投与」という用語には、投与を含めて、対象の内部に実施されたすべての操作が含まれる。
ペプチド、糖質、脂質、または本発明の古典的および非古典的MHC分子により提示される他の分子を含むがこれらに限定されない、抗原種から誘導されるセグメント、断片および他の分子を含めて、抗原は通常、MHC分子またはその誘導体に複合体化されるか、または機能的に結合される。Tリンパ球による抗原認識は、主要組織適合複合体(MHC)拘束性である。所定のTリンパ球は、抗原が特定のMHC分子に結合している場合だけ該抗原を認識する。一般的に、Tリンパ球は自己MHC分子の存在下でのみ刺激され、かつ抗原は自己MHC分子に結合した該抗原の断片として認識される。MHC拘束性は、認識される抗原の観点からと、その抗原断片に結合するMHC分子の観点から、Tリンパ球特異性を規定する。特定の局面では、特定の抗原は特定のMHC分子またはそれに由来するポリペプチドと対を形成する。
共刺激分子は、ナイーブT細胞を、特定の抗原を保有する細胞に対する免疫応答を生じさせる能力がある抗原特異的T細胞へと活性化するように働く、二次シグナルをインビボで生成する分子である。本発明はどの特定の共刺激分子にも限定されない。さまざまな共刺激分子が当技術分野で周知である。共刺激分子のいくつかの非限定的な例は、B7.1、4-IBBL、CD40、IL-15/IL-15Ra、CD28、CD80、CD86、およびICOSである。1つの特定の共刺激分子のみが1つのナノ粒子に結合されてもよいか、または種々の共刺激分子が同じナノ粒子に結合されてもよい。特定の態様では、共刺激分子は、T細胞上の共刺激受容体を作動させることができる、抗体などのタンパク質である。この場合には、抗体は、ナイーブT細胞を活性化して抗原特異的な方法で免疫応答を誘導するのに必要な、共刺激シグナルを誘導することができる。
細胞内抗原と細胞外抗原は、認識の観点と適切な応答の観点の両面から、免疫系に対してまったく異なるチャレンジを示す。T細胞への抗原の提示は、異なる抗原プロセシング経路を用いる、2つの別個のクラスの分子MHCクラスI(MHC-I)とMHCクラスII(MHC-II)によって媒介される。細胞内抗原に由来するペプチドは、ほぼすべての細胞に発現されているMHCクラスI分子によってCD8+ T細胞に提示されるのに対し、細胞外抗原に由来するペプチドは、MHC-II分子によってCD4+ T細胞に提示される。しかしながら、この二分法には一定の例外がある。いくつかの研究は、エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれた粒状または可溶性タンパク質から生成されたペプチドが、マクロファージのみならず樹状細胞でもMHC-I分子上に提示されることを示した。本発明の特定の態様では、腫瘍特異的抗原に由来する特定のペプチドが同定されて、適切なMHCクラスIまたはIIポリペプチドの下でペプチド/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体として提示される。特定の局面では、特定の患者および特定のペプチドセットのためにどのMHCポリペプチドが使用されるべきかを判定するために、対象の遺伝子構造が評価され得る。
本発明の特定の局面は、抗原組成物に関しての方法および組成物を包含し、該抗原組成物には、一般に抗原と呼ばれる、ポリペプチド、ペプチド、核酸、糖質、脂質、および抗原応答を惹起または誘導する他の分子のセグメント、断片またはエピトープが含まれる。特に、免疫応答を介して細胞の破壊に導く抗原、またはこのような抗原の抗原セグメントもしくは断片を同定して、本明細書に記載のMHC/ナノ粒子複合体を作製するのに使用することができる。こうした抗原は腫瘍細胞上に提示されて、腫瘍細胞に特異的である。本発明の態様は、特定の生理的機能を果たす特定の細胞または細胞のセットに対する免疫応答を調節するための組成物および方法を包含する。腫瘍抗原の例には、以下の表に開示した抗原が含まれる。
本発明のポリペプチドおよびペプチドは、種々のアミノ酸の欠失、挿入、および/または置換によって修飾することができる。特定の態様では、修飾されたポリペプチドおよび/またはペプチドは、対象において免疫応答を調節することが可能である。本明細書中で用いる「タンパク質」または「ポリペプチド」または「ペプチド」は、少なくとも5個のアミノ酸残基を含む分子を指す。いくつかの態様では、タンパク質またはペプチドの野生型バージョンが使用されるが、本発明の多くの態様では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドがペプチド/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体を生成するために使用される。ペプチド/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体は、免疫応答を生じさせるために、および/または免疫系のT細胞集団を変更する(すなわち、免疫系を再教育する)ために、使用することができる。上記の用語は本明細書中では互換的に用いられる。「修飾(された)タンパク質」または「修飾(された)ポリペプチド」または「修飾(された)ペプチド」は、その化学構造、特にそのアミノ酸配列が野生型タンパク質またはポリペプチドに対して変更されている、タンパク質またはポリペプチドを指す。いくつかの態様では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは、少なくとも1つの変更された活性または機能を有する(タンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは複数の活性または機能をもち得るという認識)。特に、修飾されたタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは、1つの活性または機能に関して変更され得るが、他の点では野生型の活性または機能を保持し、例えばMHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体の下にある場合に免疫系の他の細胞と相互作用する能力または免疫原性を保有すると考えられる。
ペプチド以外の分子は、MHC分子と複合体を形成する抗原または抗原断片として使用することができるが、こうした分子として、限定するものではないが、糖質、脂質、小分子などが挙げられる。糖質はさまざまな細胞の外表面の主要な成分である。特定の糖質は異なる分化段階の特徴を示しており、これらの糖質は特異的な抗体によって認識されることが非常に多い。はっきりと区別できる糖質の発現は、特定の細胞タイプに限定され得る。子宮内膜抗原および血清抗原に対する自己抗体応答は、子宮内膜症の共通の特徴であることが示されている。以前に同定された、2-Heremans Schmidt糖タンパク質および炭酸脱水酵素を含むいくつかの抗原に対する子宮内膜症の血清自己抗体応答が記載されており、それは糖質エピトープに対して特異的である(Yeaman et al., 2002)。
特定の局面において、抗原/MHC複合体は基材に機能的に結合される。基材は、生体適合性で生体吸収性の材料を含むナノ粒子の形態であり得る。基材はまた、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0155292号に以前に記載されたようなナノ粒子の形態をとることもできる。ナノ粒子はさまざまな寸法の構造をしていてよく、ナノスフェア、ナノ粒子、または生体適合性生分解性ナノスフェアもしくは生体適合性生分解性ナノ粒子として種々に知られている。そのような抗原/MHC複合体を含む粒子状製剤は、ナノ粒子への該複合体の共有結合または非共有結合によって形成することができる。
基材またはナノ粒子を抗原-MHCおよび共刺激分子複合体に結合させるために、以下の手法を適用することができる。
本発明では、本発明のさまざまな態様で使用するためのポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質が記載される。例えば、特定のペプチドおよびそれらの複合体は、免疫応答を誘発または調節するそれらの能力についてアッセイされる。特定の態様では、本発明のペプチドまたはタンパク質の全部もしくは一部はまた、従来の技術に従って、溶液中でまたは固相支持体上で合成することが可能である。種々の自動合成装置が市販されており、公知のプロトコールに従って使用することができる。例えば、各々が参照により本明細書に組み入れられる、Stewart and Young (1984); Tam et al. (1983); Merrifield (1986); およびBarany and Merrifield (1979)を参照されたい。あるいは、組換えDNA技術を用いることができ、この方法では、本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列が発現ベクターに挿入され、適切な宿主細胞に形質転換またはトランスフェクションされ、かつ発現に適する条件下で培養される。
本発明は、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドを含むことができる。本出願において用いる「ポリヌクレオチド」という用語は、組換え体または全ゲノム核酸から単離された核酸分子のいずれかを指す。「ポリヌクレオチド」という用語には、オリゴヌクレオチド(核酸の長さが100残基またはそれ未満)、組換えベクター、例えばプラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスなどが含まれる。ポリヌクレオチドには、特定の局面において、天然に存在する遺伝子またはタンパク質をコードする配列から実質的に単離された、調節配列が含まれる。ポリヌクレオチドはRNA、DNA、その類似体、またはそれらの組み合わせであり得る。
本発明の方法は、体の細胞の新生物によって引き起こされる疾患または症状の治療を含む。本発明の免疫原性ポリペプチドは、癌、細胞の新生物、または腫瘍を有する者、有すると疑われる者、または発症するリスクがある者において免疫応答を誘導または変更するために、投与することができる。こうした方法は、抗原の免疫反応性に対して陽性と反応した個体、またはそのような症状もしくは関連症状を発症するリスクがあるとみなされる個体に対して使用することができる。
以下の実施例は本発明のさまざまな態様を説明する目的で提供され、どのような形であっても本発明を限定するものではない。当業者であれば、本発明は、その目的を成し遂げて、記載した結果および効果を得るだけでなく、本発明に固有の目的、結果および効果を得るのによく適合していることが容易に理解されよう。本実施例は、本明細書に記載の方法とともに、目下好ましい態様を代表しており、例示であり、本発明の範囲への限定を目的としたものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に包含されるそれらの変更および他の使用が、当業者には想起されると考えられる。
金ベースのpMHC-NPの合成および特徴決定
特定のサイズの金ナノ粒子(GNP)は、Levy, R.ら("Rational and combinatorial design of peptide capping ligands for gold nanoparticles." J Am Chem Soc 126, 10076-84 (2004))に従って合成することができる。GNP調製物のサイズ、密度、電荷および単分散性を、分光法、透過電子顕微鏡法(TEM)および動的光散乱を用いて測定する。次に、GNP試料を濃縮して、さまざまなアプローチを用いてpMHC(抗原-MHC複合体)と結合させる。pMHC結合価/GNPを定量化する方法、および単分散性を損なうことなく高密度(約1014/ml)で抗原-MHC-GNPを濃縮する方法が開発された(図1)。
GNPのpMHC結合能力
pMHCを各種サイズのGNP上に2つのアプローチを用いてコーティングした:(i)静電的相互作用によるGNPへのpMHCのランダム結合;および(ii)チオール-PEG-NH2リンカーを介した指向性結合。この場合には、GNP安定剤としての追加のチオール-PEGが、凝集を防止するために用いられる。第1のアプローチは非常に高いリガンド密度を可能にするが、pMHC結合の方向性を危うくする(すなわち、ごく一部のpMHCがコグネイトT細胞による認識に利用されるにすぎない)と予想される。第2のアプローチは、より少ないpMHCを保持するが、そのC末端を介して、指向的に結合したpMHC-GNPを生成することを目指した。両方のアプローチを14〜40nmのGNPで試験した。両アプローチとも、GNPのpMHC結合能力は表面積の関数であることが確認された。それに応じて、ナノ粒子がより大きいサイズのものである場合に、より多くのpMHCが結合された。驚いたことに、PEG介在結合は結合の方向性を保証するだけでなく、(当初の予想に反して)個々のGNPの結合能力を高めることが判明した。表1にこれらの結果をまとめてある。
アゴニスト活性対pMHC含有量
pMHC-GNPのアゴニスト活性に対するpMHC結合価、GNPサイズ、GNP密度およびコーティング戦略のインビトロでの影響を試験した。8.3-T細胞受容体(TCR)トランスジェニックNODマウス由来のコグネイト(IGRP206-214特異的)ナイーブCD8+T細胞(本明細書では「8.3-CD8+T細胞」という)を活性化する種々のIGRP206-214-Kd-GNP調製物の能力を比較した。第1のセットの実験では、ある範囲のGNP密度にわたるIGRP206-214-Kd(pMHC)結合価の影響を比較した。対照(非コグネイト)pMHC(Tum-Kd)でコーティングされたGNPを陰性対照として用いた。予想通り、IGRP206-214-Kd-(しかしTUM-Kdではない)GNPは、pMHC用量依存的にこれらのT細胞を活性化した(IFNγ産生により測定)。図2は、リンカー法によって異なる数のpMHCでコーティングされた14nm GNPを用いた実験を示す。さらに、約2倍高い数のpMHCでコーティングされたGNPは優れたアゴニスト活性を有していた。したがって、pMHC-GNPのアゴニスト活性は全pMHC含有量の関数である。
アゴニスト活性対GNPサイズおよび密度
さらなる解析は、全pMHC含有量がpMHC-GNPのアゴニスト活性に影響を与える唯一の要因ではなく、GNPのサイズも重要であることを示した。これは、異なるサイズ(14および40nm)と異なるpMHC結合価の、しかし同様のpMHC含有量の、2つのpMHC-GNP試料の活性を比較することによって試験した。図3に示した実験では、約200 pMHC/GNPを保持する14nm GNP、および約5,000 pMHC/GNPを保持する40nm GNPを使用した。これら2つの試料のGNP密度を、それぞれ3×1013および1012 GNP/mLに調整して、全pMHC含有量を約450μg/mLに調整した。明らかに、8.3-CD8+T細胞は、ある範囲の全pMHC含有量にわたって40nmのpMHC/GNP複合体に対してよりも14nmの該複合体に対して、前者がより多くのpMHC/GNPを保持していたにもかかわらず、かなり良好に応答した。このことは、GNP密度(より多いGNP/コグネイトT細胞)が重要になることを示唆した。例えば、1000 pMHC/GNPを保持する4×40nm NP(4000 pMHC)は、100 pMHC/GNPを保持する40×10nm NP(4000 pMHC)と比べて、あまり望ましくないと考えられる。
アゴニスト活性対pMHC曝露
上述したとおり、pMHC-GNP試料は、(pMHCカルボキシ末端のアクセプターとして)3.4kD チオール-PEG-NH2リンカーを有するGNPを、GNP安定剤として機能するチオール-PEGリンカーで共コーティングすることによって生成される。安定化用のチオール-PEGの長さがそのGNP抗凝集特性に影響を及ぼすかどうかを確認するために、pMHCに結合するチオール-PEG-NH2の能力および/またはpMHC-GNPのアゴニスト特性を比較したが;ただし、pMHC-GNPは、異なるサイズ(2kDと5kD、それぞれpMHCアクセプターより短いサイズと長いサイズ)の安定化用リンカーを用いて調製した。両リンカーとも同様の抗凝集特性を有し、かつ5kDのリンカーはより短い3.4kD チオール-PEG-NH2へのpMHCの結合を妨げなかった。しかし、明らかに、より短い(2kD)チオール-PEGによって保護されたpMHC-GNPは、より長い(5kD)チオール-PEGで共コーティングされたものより優れたアゴニスト活性を有していた(図4)。このことは、長い保護チオール-PEGリンカーが、T細胞曝露から、アクセプターリンカーに結合したpMHC分子を隠蔽していることを示唆する。
pMHC-GNPによる自己調節性CD8+細胞のインビボでの増殖:コーティング戦略の重要な役割
コグネイト自己調節性CD8+細胞をインビボで増殖させる、いくつかの異なるIGRP206-214-Kd-GNP試料の能力を試験した。pMHC-GNPを10週齢のNODマウスに静脈内注射した。各マウスは週2回の注射を5週間受けた。血液およびリンパ系器官におけるコグネイトT細胞集団の大きさの変化は、蛍光標識pMHC四量体で細胞懸濁液を染色することによって評価した。直接吸着によって高いpMHC結合価(300〜600 pMHC/GNP)でコーティングされた2つの30nm pMHC/GNP試料(約1.8〜2.2×1013 GNP/mL)を最初に試験した(10μLのGNP/注射)。両試料ともインビトロでアゴニスト活性を示した(データは示さず)。しかしながら、おそらくpMHCがインビボでGNP足場から急速に外れたため、どちらも血液またはリンパ系器官においてコグネイト自己調節性CD8+細胞の増殖を誘導することができなかった(データは示さず)。
より高いpMHC結合価でコーティングされたpMHC-GNPによるコグネイトCD8+T細胞の大量増殖
次に、pMHC-NPがインビボでコグネイトT細胞の大量増殖を誘導する可能性があるかどうかを確認した。これは、25μgの全pMHC(NP1個あたり約150 IGRP206-214/Kd分子)を保持する3×1012個の10〜14nm NPの数回の注射でマウスを処理することによって行った。図6に示したとおり、10回の注射(週2回で10週間)で処理されたマウスは、未処理の対応マウスに比べて、末梢血におけるコグネイトIGRP206-214(NRP-V7)反応性CD8+T細胞の大量増殖を示した(<0.4から>17%のまたは47%のCD8+T細胞)(下のパネル)。このような増殖は4回のpMHC-NP注射後に屠殺したマウスですでに見られた(上のパネル)。pMHC-NPで増殖された細胞は、コグネイトpMHC四量体に特異的に結合したが、非コグネイトpMHC四量体には結合しなかった(それぞれNRP-V7/Kd対TUM/Kd)。
共刺激特性を有する「多重化」NPを開発するための最適なpMHC-GNP設計の選出
共刺激分子の一例はIL-15/IL-15Raである。例えば、IL-15はメモリーCD8+T細胞応答の維持に必要である(例えば、Kennedy, M. K. et al. "Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice." J Exp Med 191, 771-80 (2000)およびBecker, T. et al., "Interleukin 15 is required for proliferative renewal of virus-specific memory CD8 T cells." J. Exp. Med. 195, 1541-1548 (2002)を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み入れられる)。APC上の膜IL-15RaによるIL-15のトランス提示は、メモリーCD8+T細胞の生存を維持し、かつ抗原リコール応答中のそれらの増殖を促進する(例えば、Sato, N. et al., "The IL-15/IL-15Ralpha on cell surfaces enables sustained IL-15 activity and contributes to the long survival of CD8 memory T cells." Proc Natl Acad Sci USA 104, 588-93 (2007)およびMortier, E. et al. "Macrophage- and dendritic-cell-derived interleukin-15 receptor alpha supports homeostasis of distinct CD8+ T cell subsets." Immunity 31, 811-22 (2009)を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられる)。それに応じて、IL-15/IL-15Ra複合体を呈示するpMHC-NPは、pMHC単独でコーティングされたNPより優れたメモリーT細胞増殖特性をもつようになると予想される。したがって、全pMHCおよびNPの著しく低い用量で同等またはそれ以上の効果を達成することが可能であると考えられる。多重化pMHC-NPプラットフォームの一態様では、NPはpMHCと組換えIL-15/IL-15Ra-hFc融合体の両方をさまざまな化学量論(範囲は1:25〜25:1)で保持すると考えられる。
pMHC結合金ナノ粒子の調製
pMHCを結合させた金ナノ粒子(pMHC-GNP、12および30nm)の調製
GNPの調製
ボールフラスコ内のダブル蒸留(D.D.)水(200mL)をシリコンオイルバスで沸騰するまで加熱することによって、GNPを調製した。次に、1% HAuCl4の溶液(4mL)を沸騰水に加えた。その溶液を10分攪拌してから、1%クエン酸Na溶液を添加した。12nmのGNPの場合は、12mLのクエン酸Na溶液を添加した。30nmのGNPの場合は、12mLのクエン酸Na溶液を添加した。クエン酸Na溶液を添加した直後にワイン色が現れる。この反応を完了させるために、GNP溶液をさらに30分攪拌した。これは、Levy, R.ら("Rational and combinatorial design of peptide capping ligands for gold nanoparticles." J Am Chem Soc 126, 10076-84 (2004))に記載される方法を改良したものであり、この文献を参照により本明細書に組み入れる。
GNP溶液に25mMのチオール-PEG-NH2 (M.W. 3,400)および50mMのチオール-PEG (M.W. 2,000、PEG/GNP比10,000:1)を加えることによって、GNPをペグ化した。この溶液を室温で5時間攪拌した。次に、ペグ化GNPを3×30mLの滅菌D.D.水で洗浄して過剰のPEGを除去し、40mLの100mM MES(C6H13NO4SxH2O)緩衝液pH5.5中に再懸濁させた。
pMHC(IGRP206-214/Kd、4mg)をペグ化GNPの溶液に、一滴ずつ穏やかに攪拌しながら室温で加えた。この混合物を1時間攪拌してから20mgの1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)を添加する。この混合物をさらに4時間攪拌する。その後、pMHC-GNP複合体を40mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.2〜7.4)で3回洗浄して、8mLのPBS中に再懸濁させる。
pMHC結合金ナノ粒子の調製
pMHCを結合させたGNP(pMHC-GNP、2〜10nm)の調製
GNP(2〜5nm)の調製
250mg(2nm GNPの場合)または50mg(4nm GNPの場合)のドデシルアミンを10mLのDDAB溶液(トルエン中の100mM臭化ジドデシルジメチルアンモニウム(DDAB))中に溶解することによって、2〜5nmのGNPを調製した。次に、100mgの水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム(TBAB)を4mLのDDAB溶液中に溶解した。その後、ドデシルアミンとTBABの溶液を50mL三つ口フラスコ内で窒素下に攪拌しながら混合した。34mgのAuCl3を4.5mLのDDAB溶液に溶解し、TBABとドデシルアミンの混合溶液に速やかに注入した。溶液はすぐに真っ赤になり、これはGNPの形成を示す。この混合物を30分間連続して攪拌し、15mLのエタノールをその混合物に添加した。その後混合物を4,100×gで12分遠心分離してGNPを沈降させた。
6〜10nmのGNPを調製するために、最初にデカン酸(172mg)を10mLのトルエンに溶解し、次にさまざまな量のTBAB溶液(4mLおよび1mL、それぞれ6nmおよび10nm GNPの場合)と50mL三つ口フラスコ内で窒素下に攪拌しながら混合した。その後、AuCl3 (34mgを4.5mLのDDAB原液に溶解したもの)をTBABとデカン酸の混合溶液に速やかに注入した。溶液はすぐに真っ赤になった。この混合物を30分間連続して攪拌し、15mLのエタノールをその混合物に添加した。その後混合物を4,100×gで12分遠心分離してGNPを沈降させた。
GNPを20mLの0.1Mメルカプトプロパン酸(MPA)メタノール溶液pH10に再懸濁して、室温で1時間攪拌した。次に10mLの酢酸エチルを添加した。その後この混合物を4,100×gで15分遠心分離した。次に、沈降したGNPを30mLの滅菌D.D.水で3回洗浄して、20mLの100mM MES (C6H13NO4SxH20)緩衝液pH5.5中に再懸濁させた。この混合物に、0.5Mポリオキシエチレンビス(アミン)(10,000:1のPEG/GNP比)および0.1M 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(最終EDC濃度2mM)の溶液を添加した。次にこの混合物を4時間攪拌した。ペグ化GNPを3×30mLの滅菌D.D.水で洗浄して、過剰のPEGとEDCを除去した。
ペグ化GNPを20mLの100mM MES (C6H13NO4SxH20)緩衝液pH5.5中に再懸濁させた。次に、pMHC(5mg/mL、合計10〜30mg)を再懸濁GNP (500:1のpMHC/GNP比)に一滴ずつ添加して、室温で1時間攪拌してから、0.1M 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(最終EDC濃度2mM)を加えた。この混合物をさらに4時間攪拌した。pMHC-GNP複合体を40mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.2〜7.4)で3回洗浄し、その後10〜20mLのPBS中に再懸濁させた。
ナイーブコグネイトCD8+T細胞の活性化を増強するための、IGRP206-214/Kdおよびアゴニスト抗CD28抗体と結合した酸化鉄ナノ粒子の調製、特徴決定、および機能アッセイ法
酸化鉄ナノ粒子(Fe3O4 NP)は熱分解法を用いて合成し、そのNPのサイズを透過電子顕微鏡法(TEM)で測定した(9.4nm)。
組換えマウスB7.1-hFc融合タンパク質の発現、精製および機能解析
理想的には、ナイーブT細胞の活性化を目的としたpMHCコーティングナノ粒子は、T細胞の表面上のコグネイトシグナル伝達受容体に係合可能なあらゆる共刺激分子(すなわち、抗CD28 mAbの場合のように、B7.1に対してCD28)でコーティングすることができる。これは、アゴニストmAbが使用できない受容体にとって特に有用であると考えられる。このアプローチの実現可能性を試験するために、本発明者らは、ショウジョウバエS2細胞(pMT/V5ベクターを使用)またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(pcDNA3.3べクターを使用)で発現させるための、マウスB7.1(mB7.1)-hFc融合タンパク質(B7.1部分とhFc部分の間を空ける柔軟性GSリンカーを使用)をコードするDNA構築物を作製した。この融合タンパク質は、mB7.1断片(209アミノ酸、D37-K245)、これに続くヒトIgG1(hIgG1)CH2領域(227アミノ酸)を含む。その融合タンパク質をプロテインA-セファロースでのアフィニティクロマトグラフィーで培養上清から精製した。融合タンパク質のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図11A〜Bに示す。
Claims (34)
- 対象において腫瘍または癌を治療する方法であって、ナノ粒子に機能的に結合した抗原/MHC/共刺激分子複合体を、該腫瘍または該癌に特異的である抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させるのに十分な量で該対象に投与し、それによって該腫瘍または該癌を治療する工程を含む、方法。
- 前記抗腫瘍性T細胞の増殖した集団が抗原特異的抗腫瘍性メモリーT細胞である、請求項1記載の方法。
- 共刺激分子を有さない抗原/MHC/ナノ粒子複合体を投与する工程をさらに含む、請求項2記載の方法。
- 前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、請求項4記載の方法。
- 前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8+T細胞である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍が癌性腫瘍である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 対象において抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖および/または発生させるための方法であって、抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体を、該集団を増殖および/または発生させるのに十分な量および頻度で該対象に投与する工程を含む、方法。
- 増殖した前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がメモリーT細胞である、請求項8記載の方法。
- 共刺激分子を有さない抗原/MHC/ナノ粒子複合体の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項9記載の方法。
- 前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、請求項11記載の方法。
- 前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8+T細胞である、請求項12記載の方法。
- 複数の同一のおよび同一でない抗原エピトープが、前記抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体に含まれる、請求項13記載の方法。
- 複数の前記抗原エピトープが単一の抗原に由来する、請求項14記載の方法。
- 複数の前記抗原エピトープが複数の抗原に由来する、請求項14記載の方法。
- 抗原/MHC/共刺激分子と、生体適合性コアと、該コアの外表面上の生分解性コーティングとを含む、抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
- 前記生体適合性コアが酸化鉄(III)を含む、請求項17記載の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
- 前記生分解性コーティングが、デキストラン、マンニトール、およびポリ(エチレングリコール)のうちの1つまたはそれ以上である、請求項17記載の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
- 前記ナノ粒子が前記抗原/MHC複合体のMHC基に共有結合しており、さらに該結合が任意でリンカーを介する、請求項17〜19のいずれか一項記載の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
- 前記ナノ粒子が共刺激分子基に共有結合しており、さらに該結合が任意でリンカーを介する、請求項20記載の抗原/MHC/共刺激分子/ナノ粒子複合体。
- ナノ粒子に機能的に結合した抗原/MHC/共刺激分子複合体を、抗原特異的抗腫瘍性T細胞を増殖させるのに十分な量で患者に投与することによって、該患者において腫瘍の成長を抑制するためのまたは癌を治療するための方法であって、該複合体のMHC分子がMHCクラスI分子とMHCクラスII分子の両方を含む、方法。
- 前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がメモリーT細胞である、請求項22記載の方法。
- 共刺激分子を有さない抗原/MHC/ナノ粒子複合体を、前記抗原特異的メモリーT細胞を増殖および/または活性化させるのに十分な量で投与する工程をさらに含む、請求項23記載の方法。
- 前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、請求項22〜24のいずれか一項記載の方法。
- 前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、請求項25記載の方法。
- 前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8+である、請求項26記載の方法。
- (a) ナノ粒子、
(b) 該ナノ粒子に結合した抗原-MHC複合体、
(c) 該ナノ粒子に結合した共刺激分子
を含む、複合体。 - 前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、請求項28記載の粒子。
- 前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、請求項29記載の粒子。
- (a) ナノ粒子、
(b) 該ナノ粒子に結合した共刺激分子
を含む、複合体。 - 前記ナノ粒子の直径が約1nm〜約100nmである、請求項31記載の粒子。
- 前記ナノ粒子の直径が約5nm〜約15nmである、請求項32記載の粒子。
- 患者において癌の転移を抑制するための方法であって、ナノ粒子に機能的に結合した抗原/MHC/共刺激分子複合体を、抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させるのに十分な量で対象に投与する工程を含み、増殖した該集団が該癌を治療するのに十分であり、該抗原が腫瘍に特異的であり、該投与が該患者において該複合体の全身循環をもたらす、方法。
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