JP2017008087A

JP2017008087A - 抗ウイルス療法

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Publication number: JP2017008087A
Application number: JP2016161610A
Authority: JP
Inventors: リチャードアンダーウッド，マーク; Richard Underwood Mark
Original assignee: ViiV Healthcare Co
Current assignee: ViiV Healthcare Co
Priority date: 2010-01-27
Filing date: 2016-08-22
Publication date: 2017-01-12
Anticipated expiration: 2031-01-24
Also published as: LT2932970T; CY2018029I1; CA2967453A1; ES2543066T3; JP2013518107A; PT3127542T; KR20120128640A; US20200230147A1; US10426780B2; LT3494972T; EP3351249A1; HK1250335A1; PE20121524A1; EP3494972B1; WO2011094150A1; EA202190473A2; CY1116509T1; CL2012002080A1; EP2531027A4; CA2787691C

Abstract

【課題】ＨＩＶ感染を治療するための、組み合わせでの使用に適した治療薬および実行可能な医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤又はその薬学上許容される塩と、治療薬アバカビル又はその薬学上許容される塩とを含んでなる化合物の組み合わせる、医薬組成物。式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩がＮａ塩であり、アバカビルの薬学上許容される塩がヘミ硫酸塩である、医薬組成物。更にラミブジン又はその薬学上許容される塩を含むことが好ましい、医薬組成物。前記組み合わせは、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の予防及び／又は治療、並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療において有用である。

【選択図】なし

Description

本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤および他の治療薬を含んでなる化合物の組み合わせに関する。

ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）（免疫系の破壊、特に、ＣＤ４^＋Ｔ細胞の破壊を特徴とし、結果として日和見感染への感受性を伴う疾患）およびその前駆症状であるＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）（持続性全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少などの症候を特徴とする症候群）の原因物質である。ＨＩＶは、レトロウイルスであり；そのＲＮＡからＤＮＡへの変換は、逆転写酵素の作用によって行われる。逆転写酵素の機能を阻害する化合物は、感染細胞におけるＨＩＶの複製を阻害する。そのような化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の予防または治療において有用である。

ＨＩＶは、標的細胞に侵入するために、ＣＤ４に加えて、補助受容体を必要とする。ケモカイン受容体は、ＨＩＶに対する補助受容体としてＣＤ４とともに機能する。ケモカイン受容体のＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５は、ＨＩＶ−１に対する主要な補助受容体として同定されている。ＣＣＲ５は、マクロファージ指向性ＨＩＶが宿主細胞に融合および侵入するための主要な補助受容体として作用する。これらのケモカイン受容体は、ＨＩＶ感染の確立および伝播において重要な役割を果たすと考えられている。ゆえに、ＣＣＲ５アンタゴニストは、ＨＩＶに対して有効な治療薬として有用であると考えられる。

他のいくつかのレトロウイルスの場合のように、ＨＩＶは、感染性ビリオンの形成に必要なプロセスにおいて前駆体ポリペプチドの翻訳後切断を行うプロテアーゼの産生をコードする。これらの遺伝子産物には、ｐｏｌ（ビリオンのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）をコードする）、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ、およびｇａｇ（ビリオンのコアタンパク質をコードする）が含まれる。

抗ウイルス薬設計の焦点の１つは、ウイルスのポリプロテイン前駆体のプロセシングを妨害することによって感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作り出すことである。これらの前駆体タンパク質のプロセシングには、複製に不可欠な、ウイルスによってコードされるプロテアーゼの作用が必要である。ＨＩＶプロテアーゼを阻害することが抗ウイルス性である可能性は、ペプチジル阻害剤を用いて証明されている。

ヒトＴ細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされる工程は、ウイルスによってコードされるインテグラーゼによる、宿主細胞ゲノムへのプロウイルスＤＮＡの挿入である。インテグレーションは、あるプロセスにおいてインテグラーゼによって媒介されると考えられており、そのプロセスは、ウイルスＤＮＡ配列と安定な核タンパク質複合体とが集合すること、線形プロウイルスＤＮＡの３’末端から２つのヌクレオチドを切断すること、およびそのプロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ陥凹末端を、宿主標的部位において生成された付着末端（ｓｔａｇｇｅｒｅｄｃｕｔ）において共有結合的に連結することを含む。結果として生じるギャップの修復合成は、細胞の酵素によって行われ得る。ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤は、ＡＩＤＳの治療およびウイルス複製の阻害において有効であり得る。

ＨＩＶ感染および関連症状の治療において治療用化合物の組み合わせを投与することによって、抗ウイルス活性の増強、毒性の低下、耐性となるまでの進行の遅延、および薬効の増大をもたらすことができる。単一の投薬単位として投与される組み合わせは、服用個数（ｐｉｌｌｂｕｒｄｅｎ）を減少させ、投薬スケジュールを単純にするので、患者の服薬率を上昇させることができる。しかしながら、すべての化合物が、組み合わせでの投与に適しているとは限らない。組み合わせの成否に影響する因子としては、その化合物の化学的不安定性、投薬単位のサイズ、組み合された化合物が拮抗作用を起こす可能性または単なる相加作用しかもたらさない可能性、および好適な製剤を得るに当たっての問題が挙げられる。

ＨＩＶ感染を治療するための、組み合わせでの使用に適した治療薬および実行可能な医薬組成物を見つけ出すことが必要とされ続けている。ある特定のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、その高力価および薬物動態学的プロファイルに起因して、併用療法における構成要素として魅力的である。

本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤および他の治療薬を含んでなる化合物の組み合わせに関する。そのような組み合わせは、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の予防および／または治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの治療において有用である。本発明はまた、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を含んでなる医薬組成物を特徴とする。

アバカビル（ＡＢＣ）との組み合わせにおける式（Ｉ）の化合物ＧＳＫ１３４９５７２ＡによるＨＩＶ−１_ＩＩＩＢの阻害。エファビレンツ（ＥＦＶ）との組み合わせにおける式（Ｉ）の化合物ＧＳＫ１３４９５７２ＡによるＨＩＶ−１_ＩＩＩＢの阻害。ロピナビル（ＬＰＶ）との組み合わせにおける式（Ｉ）の化合物ＧＳＫ１３４９５７２ＡによるＨＩＶ−１_ＩＩＩＢの阻害。

本発明は、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物：

またはその薬学上許容される塩、ならびにヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、融合阻害剤、成熟阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される１種以上の治療薬を含んでなる組み合わせに関する。

本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、ならびにヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、融合阻害剤、成熟阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される１種以上の治療薬を被験体に投与することによる、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連症状の治療方法に関する。

式（Ｉ）の化合物は、ＧＳＫ１３４９５７２としても知られる。式（Ｉ）の化合物の化学名は、（４Ｒ，１２ａＳ）−Ｎ−［２，４−フルオロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））メチル］−３，４，６，８，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミドである。

式（ＩＩ）の化合物の化学名は、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドである。

式（ＩＩＩ）の化合物の化学名は、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１’，２’：３，４，］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドである。

用語「薬学上許容される担体または佐剤」とは、本発明の化合物とともに患者に投与されてもよく、その薬理学的活性を損なわず、治療量の抗ウイルス剤を送達するのに十分な用量で投与されたときに無毒性である、担体または佐剤のことを指す。

本明細書中で使用される用語「治療」は、患者における特定の障害の症候の軽減、または特定の障害に関連する確かめられる測定値の改善のことを指し、この用語には、ウイルス感染が不顕性になっている患者などの無症候性患者における症候の再発の抑制も含まれる場合がある。治療には、患者における、疾患もしくは症状の予防、またはそのような疾患もしくは症状の症候の発生の予防のことを指す予防も含まれる場合がある。本明細書中で使用されるとき、用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物のことを指す。

本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」とは、患者、動物または生物学的サンプルのことを指す。

本発明に係る化合物の薬学上許容される塩には、薬学上許容される無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られる塩が含まれる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、本来は薬学上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製では使用されることがある。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＷ_４ ^＋塩（ここで、ＷはＣ_１−４アルキルである）および他のアミン塩が挙げられる。有益な塩は、ナトリウム塩である。

本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって生成され得る。例えば、適切な溶媒中で本発明の化合物を適切な塩基または酸で処理することにより、対応する塩を得ることができる。

本発明は、ヒトにおけるウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を治療または予防する方法に関し、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、融合阻害剤、成熟阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される１種以上の治療薬と併用してヒトに投与することを含んでなる。その組み合わせは、同時に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。

式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、特に、ＨＩＶ感染および関連する症状の治療または予防に適している。本明細書中での治療に対する言及は、確立された感染、症候および関連する臨床症状（例えば、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、カポジ肉腫およびＡＩＤＳ痴呆）の治療と同様に予防にまで拡張される場合がある。

併用療法は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および別の薬学的に活性な物質の投与を含む。その活性成分および薬学的に活性な物質は、同じもしくは異なる医薬組成物として同時に（すなわち、共に）投与されてもよいし、任意の順序で連続的に投与されてもよい。組み合わされる所望の治療効果を達成するために、その活性成分および薬学的に活性な物質の量、ならびに相対的な投与のタイミングが選択される。

そのような治療薬の例としては、ウイルス感染または関連する症状の治療に有効な物質が挙げられるが、それに限定されない。これらの物質は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭＰＭＥＡ，アデホビルジピボキシル）、アデホビル、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノホビル）、テノホビルジソプロキシルフマレエートおよび（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ，ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ，ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ，ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ，スタブジン）、（−）−ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、ｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ））、（−）−ｃｉｓ−４−［２−アミノ−６−（シクロ−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅｔｉｄｏｘｉｌ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）およびフェスティナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）（ＯＢＰ−６０１）；プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、ホサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ロピナビル、アタザナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−３１０９１１、ＤＧ−１７、ＰＰＬ−１００およびＳＰｌ−２５６；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１（ＩＤＸ−１２８９９）、レルシビリン（ｌｅｒｓｉｖｉｒｉｎｅ）（ＵＫ−４５３，０６１）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ−２７８）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、イムノカル（ｉｍｍｕｎｏｃａｌ）、オルチプラズ（ｏｌｔｉｐｒａｚ）、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）およびＲＤＥＡ−８０６；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）およびＪＴＫ−６５６；ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば、マラビロック（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（Ｓｃｈ−Ｄ）、ＴＢＲ−６５２（ＴＡＫ−７７９）、ＴＡＫ−４４９、ＰＲＯ−１４０、ＧＳＫ７０６７６９およびＳＣＨ−５３２７０６；融合阻害剤、例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＮＸ−３５５）、ＢＭＳ−３７８８０６（ＢＭＳ−８０６）、ＢＭＳ−４８８０４３、ＫＤ−２４７、５−Ｈｅｌｉｘ阻害剤およびＨＩＶ付着阻害剤；ならびに成熟阻害剤、例えば、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）（ＰＡ−３４４およびＰＡ−４５７）である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学上許容される塩、ならびにラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬を含んでなる組み合わせを特徴とする。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、およびアバカビル、エファビレンツまたはロピナビルから選択される１種以上の治療薬を含んでなる組み合わせを特徴とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを含んでなる組み合わせを特徴とする。

本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを被験体に投与することを含んでなる。

本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とともに被験体に投与することを含んでなる。本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを被験体に投与することを含んでなる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、エファビレンツ、テノホビル、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを含んでなる組み合わせを特徴とする。

本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルから選択される１種以上の治療薬とを含んでなる組み合わせを特徴とする。本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを含んでなる組み合わせを特徴とする。

本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを被験体に投与することを含んでなる。

本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩を、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とともに被験体に投与することを含んでなる。本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを被験体に投与することを含んでなる。

本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：

本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルから選択される１種以上の治療薬とを含んでなる組み合わせを特徴とする。本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを含んでなる組み合わせを特徴とする。

本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを被験体に投与することを含んでなる。

本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬との組み合わせを被験体に投与することを含んでなる。本発明は、ＨＩＶ感染の治療方法を特徴とし、その方法は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを被験体に投与することを含んでなる。

本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、エファビレンツ、ＧＳＫ２２４８７６１、レルシビリン、ロピナビル、ホサンプレナビルおよびアタザナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびアバカビルを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を特徴とする。

本発明は、上に記載されたような組み合わせ、治療方法および医薬組成物を特徴とし、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容される塩は、ナトリウム塩である。

本発明は、上に記載されたような組み合わせ、治療方法および医薬組成物を特徴とし、ここで、１種以上の治療薬は、前記治療薬の薬学上許容される塩、例えば、アバカビルヘミ硫酸塩、ホサンプレナビルカルシウム、アタザナビル硫酸塩、テノホビルジソプロキシル硫酸塩、ビクリビロクマレイン酸塩またはベビリマットジメグルミンである。

本発明は、上に記載されたような治療方法を特徴とし、ここで、被験体は、ヒトである。

本発明は、上に記載されたような組み合わせ、治療方法および医薬組成物を特徴とし、ここで、その組み合わせは、連続的に投与される。

本発明は、上に記載されたような組み合わせ、治療方法および医薬組成物を特徴とし、ここで、その組み合わせは、同時にまたは共に投与される。

式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００６／１１６７６４、米国特許出願第６１／１９３，６３４号（ＷＯ２０１０／０６８２５３）または同第６１／１９３，６３６号（ＷＯ２０１０／０６８２６２）（これらは本明細書に参考として援用される）に開示されている方法によって生成され得る。

アバカビルは、米国特許第５，０３４，３９４号；同第５，０８９，５００号；同第６，２９４，５４０号；同第５，６４１，８８９号；同第５，８４０，９９０号；同第５，９１９，９４１号；同第５，８０８，１４７号；同第６，３９２，０８５号；同第６，４４８，４０３号；同第５，９１７，０４１号；同第６，０８７，５０１号；同第５，９１７，０４２号；同第６，５５５，６８７号；同第６，５５２，１９３号；同第６，８７０，０５３号；同第６，２９４，５４０号；同第６，３４０，５８７号；または同第６，６４６，１２５号に開示されている方法によって生成され得る。

ラミブジンは、米国特許第５，０４７，４０７号；同第７，１１９，２０２号；同第５，９０５，０８２号；同第５，６９６，２５４号；同第５，６６３，３２０号；同第５，６９３，７８７号；同第６，０５１，７０９号；または同第６，３２９，５２２号に開示されている方法によって生成され得る。

テノホビルは、米国特許第５，９２２，６９５号；同第５，９３５，９４６号；同第５，９７７，０８９号；同第６，０４３，２３０号、同第６，０６９，２４９号によって生成され得る。

エファビレンツは、米国特許第５，５１９．０２１号；同第５，６６３，１６９号；同第５，８１１，４２３号；同第６，５５５，１３３号；同第６，６３９，０７１号；または同第６，９３９，９６４号に開示されている方法によって生成され得るによって生成され得る。

ＧＳＫ２２４８７６１は、米国特許第７，５３４，８０９号に開示されている方法によって生成され得る。

レルシビリンは、米国特許第７，１０９，２２８号に開示されている方法によって生成され得る。

ロピナビルは、米国特許第５，９１４，３３２号に開示されている方法によって生成され得る。

ホサンプレナビルは、米国特許第６，４３６，９８９号；同第６，５１４，９５３号；または同第６，２８１，３６７号に開示されている方法によって生成され得る。

アタザナビルは、米国特許第５，８４９，９１１号または同第６，０８７，３８３号に開示されている方法によって生成され得る。

上記組み合わせの治療薬は、公開されている方法に従って生成されてもよいし、当業者に公知の任意の方法によって生成されてもよい。

本発明の一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、１種以上の治療薬とともに組成物に製剤化されることがある。その組成物は、医薬組成物であり得、それは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、１種以上の治療薬、および薬学上許容される担体、佐剤または賦形剤を含んでなる。１つの実施形態において、その組成物は、生物学的サンプルまたは患者におけるウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を治療または予防するのに有効な量の本発明の組み合わせを含んでなる。別の実施形態において、本発明の組み合わせ、ならびにウイルスの複製を阻害するのに有効な量またはウイルス感染もしくはウイルス疾患もしくはウイルス障害、例えば、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するのに有効な量の本発明の組み合わせおよび薬学上許容される担体、佐剤または賦形剤を含んでなるその医薬組成物は、患者への投与用に、例えば、経口投与用に製剤化され得る。

本発明は、医学療法における使用のため、例えば、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染および関連する症状の治療または予防のための本発明に係る組み合わせを特徴とする。本発明に係る化合物は、特に、ＡＩＤＳおよび関連する臨床症状（例えば、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性（ｔｈｒｏｍｏｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ）紫斑病、ＡＩＤＳ関連の神経学的症状（例えば、ＡＩＤＳ痴呆複合症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺（ｔｒｏｐｉｃａｌｐａｒａｐｅｒｅｓｉｓ））、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態）（無症候性患者におけるそのような症状を含む）の治療に有用である。

別の態様によれば、本発明は、感染患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物におけるウイルス感染の症候または影響を治療または予防するための方法を提供し、その方法は、薬学上有効な量の本発明に係る組み合わせを前記患者に投与することを含んでなる。本発明の一態様によれば、そのウイルス感染は、レトロウイルス感染、特に、ＨＩＶ感染である。

本発明はさらに、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染を治療するための被験体への同時（併用）投与用または連続投与用の医薬の製造における、本発明に係る組み合わせの使用を含んでなる。

本発明はさらに、患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物における臨床症状を治療するための方法を提供し、その臨床症状には、本明細書の前文で論じられた症候が含まれ、その方法は、薬学上有効な量の本発明に係る化合物で前記患者を治療することを含んでなる。本発明はまた、上述の疾患または症状のうちのいずれかを治療または予防するための方法も含んでなる。

本発明の化合物は、化合物の代謝を阻害するかまたは減少させると知られている物質、例えば、リトナビルと共に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を代謝阻害剤と組み合わせて投与することによる、本明細書の前文に記載されたような疾患を治療または予防するための方法を特徴とする。そのような組み合わせは、同時に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。

通常、上述の各症状に適した用量は、１日あたりレシピエント（例えば、ヒト）の体重１キログラムあたり０．０１〜２５０ｍｇの範囲、０．１〜１００ｍｇ／キログラム体重／日の範囲；１〜３０ｍｇ／キログラム体重／日の範囲；０．５〜２０ｍｇ／キログラム体重／日の範囲であり得る。別段示されない限り、活性成分の総重量は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の親化合物および他の治療薬として算出される。それらの塩の場合、その重量は、比例して増加されるだろう。所望の用量は、その日のうちに適切な間隔で投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量で提供されてもよい。場合によっては、所望の用量は、別の日に投与されてもよい。これらの分割用量は、例えば、単位剤形１つあたり１〜２０００ｍｇ；５〜５００ｍｇ；１０〜４００ｍｇ、２０〜３００ｍｇの各活性成分を含む単位剤形として投与され得る。

上記組み合わせは、各活性成分のピーク血漿濃度を達成するように投与され得る。

活性成分を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として活性成分を提供することが好ましい。本発明の組成物は、上で定義されたような活性成分を、その１種以上の許容される担体および１種以上の追加の治療薬とともに含んでなる。各担体は、その組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者にとって有害でないという意味において、許容されなければならない。

医薬組成物には、経口、経直腸、経鼻、局所的（経皮的、頬側および舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および硝子体内を含む）投与に適した医薬組成物が含まれる。その組成物は、単位剤形として都合よく提供され得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、本発明のさらなる特徴に相当し、活性成分と、１種以上の副成分を構成する担体とを会合させることを含んでなる。一般に、本組成物は、その活性成分と、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方とを均一かつ密接に会合させ、次いで必要であれば、その生成物を成形することによって調製される。

本発明はさらに、本明細書の前文で定義されたような医薬組成物を含み、ここで、本発明の化合物またはその薬学上許容される誘導体および別の治療薬は、キットの一部として互いに別々に提供される。

経皮的投与に適した組成物は、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触したままであるように適合された不連続のパッチとして提供されることがある。そのようなパッチは、１）必要に応じて緩衝された水溶液中の活性な化合物、または２）接着剤に溶解および／もしくは分散された活性な化合物、または３）ポリマーに分散された活性な化合物を適切に含む。その活性な化合物の好適な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは、約３％〜１５％である。１つの特定の可能性として、活性な化合物は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ３（６），３１８（１９８６）に広く記載されているようなエレクトロトランスポートまたはイオン導入によって、パッチから送達されることがある。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、不連続の単位（例えば、カプセル、カプレット、カシェ剤または錠剤（各々、所定量の活性成分を含む））；散剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供されることがある。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。

錠剤は、必要に応じて１種以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作製されることがある。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤と混合された流動性の形状（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を好適な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、粉末化され不活性な液体希釈剤で湿らせた化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製され得る。その錠剤は、必要に応じてコーティングされてもよいし、刻み目が付けられてもよく、所望の放出プロファイルを得るために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。錠剤は、必要に応じて、胃以外の消化管の部分において放出させるために腸溶コーティングされた状態で提供されてもよい。

口内における局所的投与に適した医薬組成物には、風味がつけられた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性成分を含む舐剤；不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤；および好適な液体担体中に活性成分を含むうがい液が含まれる。

経膣投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供されることがある。医薬組成物は、活性成分に加えて、適切であると当該分野で公知であるような担体を含んでもよい。

直腸投与用の医薬組成物は、好適な担体（例えば、カカオバターまたはサリチレートまたは当該分野において通常使用される他の材料を含む）を含む坐剤として提供されることがある。その坐剤は、活性な組み合わせと軟化または融解された担体との混和に続く、型の中での冷却および成形によって都合よく形成され得る。

非経口投与に適した医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と医薬組成物を等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の等張性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液；ならびに化合物が血液成分または１つ以上の器官を標的にするように設計されたリポソームまたは他の微粒子系が含まれる。その医薬組成物は、単回用量または複数回用量用の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入った状態で提供されることがあり、滅菌された液体担体（例えば、注射用水）を使用直前に加えることだけが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されることがある。即時調合用の注射溶液および懸濁液は、先に記載された種類の滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。

単位投薬医薬組成物には、本明細書の前文に列挙されたような１日量もしくは１日の分割用量の活性成分、またはその適切な一部を含んでなる組成物が含まれる。

本発明の医薬組成物は、単一のパッケージ、例えば、ブリスター包装に、１以上の治療過程を含む患者用パック（ｐａｔｉｅｎｔｐａｃｋ）として提供されることがある。単一の患者用パックまたは各組成物の患者用パックを用いた本発明の組み合わせの投与が、本発明の追加の特徴であることが理解されるだろう。

本発明の医薬組成物は、対象の医薬組成物のタイプを考慮すると、上で特に述べられた成分に加えて、当該分野において通常の他の物質も含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適した医薬組成物は、甘味料、増粘剤および香味料のようなさらなる物質を含み得る。

実施例１：生物学的活性
アッセイ
方法
ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１）で形質転換された細胞株であるＭＴ−４においてテトラゾリウムベースの比色法を用いて抗ウイルスＨＩＶ活性を測定した。試験化合物のアリコートを、培地（ＲＰＭＩ１６４０，１０％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン）の入った深ウェルのマスターアッセイプレートにおいて、最終アッセイ濃度よりも約４０倍高い濃度になるように垂直方向に希釈した。段階希釈物を１：２または１：３．１６比で作製した。ＨＩＶ阻害剤を、最終アッセイ濃度よりも約４０倍高い濃度になるようにマスターアッセイプレートにおいて水平方向に希釈した。垂直方向に希釈された化合物と水平方向に希釈された化合物の両方の小アリコートを、自動９６ウェルピペッティングシステム（ＲａｐｉｄＰｌａｔｅ−９６，ＺｙｍａｒｋＣｏｒｐ．）を用いて娘プレートにおいて混合した。すべての濃度の試験化合物がすべての濃度のＨＩＶ阻害剤の存在下および非存在下において試験されるように、チェッカー盤スタイルで希釈物を配置した。３つ組のアッセイまたはそれ以上の各組み合わせにおいて、抗ＨＩＶ活性試験を行った。指数関数的に増加しているＭＴ−４細胞を回収し、Ｊｏｕａｎ遠心機（ＭｏｄｅｌＣＲ４１２）において１，０００ｒｐｍで１０分間遠心した。細胞ペレットを、１．２５×１０^６細胞／ｍＬの密度に新鮮培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．ＦＢＳ、２０％ｖｏｌ．／ｖｏｌ．ＩＬ−２および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン）に再懸濁した。１×１０^４細胞あたり７３ｐｆＵというウイルス感染効率（ＭＯＩ）が得られるように希釈されたＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ株）を加えることによって細胞アリコートを感染させた。同様の細胞アリコートを培地で希釈することにより、ｍｏｃｋ感染コントロールを得た。加湿５％ＣＯ_２雰囲気の組織培養恒温器内の３７℃において１時間、細胞感染を進めた。１時間のインキュベーションの後、事前に希釈された化合物を含むプレートの各ウェルにウイルス／細胞懸濁液を加えた。次いで、プレートを加湿５％ＣＯ_２雰囲気の組織培養恒温器内に５日間置いた。インキュベーション期間の終わりに、インキュベーションプレートの各ウェルに４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａｎｏ．Ｇ３５８１）を加えた。プレートを３７℃で２〜３時間インキュベートすることにより、発色させた。マイクロプレート吸光度リーダー（Ｔｅｃａｎｎｏ．２０−３００）を用いてＯ．Ｄ．を４９２ｎＭにおいて測定した。

使用したウイルス
野生型の実験室株であるＨＩＶ−１ＩＩＩＢ株、ウイルス価＝６．８９６Ｅ４ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ。

データ解析
一部のアッセイ形式は、組み合わせの細胞傷害性に起因して理論上では拮抗作用を捉え損ね得るが、本明細書中に記載されるアプローチは、拮抗作用を捉え損ねないはずである。ＭＴ−４細胞アッセイにおける読み出しには、テトラゾリウムベースの染色試薬であるＭＴＳが利用され、ここで、処理後に残存する全細胞数を推定するために、その試薬の光学濃度（Ｏ．Ｄ．）の変化が用いられる。最終的なＭＴ−４細胞の数は、２つの作用に起因して減少する可能性がある。第１に、ＨＩＶが、感染後の５日間で７５％超のＭＴ−４細胞を殺滅するときは、ＨＩＶによって誘導される細胞傷害性が生じている可能性がある。第２に、感染細胞または非感染細胞のいずれかにおいて５日間にわたって化合物がＭＴ−４細胞を直接殺滅するかまたは細胞増殖を妨げる（静止）場合は、化合物によって誘導される細胞傷害性が生じている可能性がある。これらのいずれかの状況では、そのＯ．Ｄ．は、抗ＨＩＶ−１化合物によって保護された感染細胞と比べて、または未処置コントロール細胞および非感染コントロール細胞と比べて、低い。抗ＨＩＶ活性の細胞傷害作用と拮抗作用の両方が、Ｏ．Ｄ．を低下させ得るので、本発明者らは、組み合わせの細胞傷害性に起因する拮抗作用を捉え損ねないはずであるが、相乗的な組み合わせを過小評価する可能性がある。

アッセイにおいて、最高濃度の試験化合物または比較対照化合物を含むアッセイプレートの非感染ＭＴ−４細胞を含むウェルと、対応する最高濃度の組み合わせの下のＨＩＶ−１感染ＭＴ−４細胞を含むウェルとを比較することによって、組み合わせの細胞傷害性を評価した。これらの値の各々については、アッセイプレート１枚あたり１ウェル、ひいては組み合わせアッセイ１つあたり少なくとも３ウェルが存在する。それらは、正式な組み合わせ細胞傷害性解析を構成しないが、組み合わせにおける化合物と単独での化合物との比は、調べられた濃度における化合物の組み合わせの細胞傷害性の尺度を提供する。

化合物の組み合わせの各対の相互作用を、Ｓｅｌｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．ｅｔａｌ．（２００３）ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ４７：１４６８−７１に記載された方法によって解析した。相乗作用および拮抗作用は、２つの薬物が同じ薬物であるかのように相互作用するときに生じる用量相加性（ｄｏｓｅｗｉｓｅａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）からの偏差として定義される。−０．１から−０．２の範囲の相加性からの平均偏差に対する値は、弱い相乗作用を示唆し、−０．５にほぼ等しい値は、その相互作用の強い相乗作用を示唆し得る。逆に、０．１から０．２の正の値は、弱い拮抗作用がその処置間に存在することを示唆し得る。

結果
式（Ｉ）の化合物は、ラルテグラビル、アデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）およびマラビロックと相加的であると見出され、リバビリンの存在には影響されなかった。式（Ｉ）の化合物は、スタブジン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、ロピナビル、アンプレナビル、エンフビルチドと相乗的であると見出された。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学上許容される塩を、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とともに含んでなる、組み合わせ。
前記治療薬が、アバカビルである、請求項１に記載の組み合わせ。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
ラミブジンをさらに含んでなる、請求項２に記載の組み合わせ。
式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学上許容される塩を、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とともにヒトに投与することを含んでなる、ＨＩＶ感染の治療方法。
前記治療薬が、アバカビルである、請求項５に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項５または６に記載の方法。
ラミブジンをさらに含んでなる、請求項６に記載の方法。
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを、それらのための薬学上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
前記治療薬が、アバカビルである、請求項９に記載の医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
ラミブジンをさらに含んでなる、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記組み合わせが、同時に投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ。
前記組み合わせが、連続的に投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の組み合わせ。
式（Ｉ）の化合物と前記治療薬とが、同時に投与される、請求項５〜８のいずれかに記載の治療方法。
式（Ｉ）の化合物と前記治療薬とが、連続的に投与される、請求項５〜８のいずれかに記載の治療方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、アバカビル、エファビレンツおよびロピナビルからなる群から選択される１種以上の治療薬とを含んでなる、患者用パック。