EA037601B1 - Комбинация для лечения вич-инфекции - Google Patents
Комбинация для лечения вич-инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- EA037601B1 EA037601B1 EA201892277A EA201892277A EA037601B1 EA 037601 B1 EA037601 B1 EA 037601B1 EA 201892277 A EA201892277 A EA 201892277A EA 201892277 A EA201892277 A EA 201892277A EA 037601 B1 EA037601 B1 EA 037601B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- combination
- formula
- hiv
- Prior art date
Links
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 35
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 16
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 abstract description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 33
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 31
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 23
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 23
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 23
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- -1 ethanesulfonic Chemical compound 0.000 description 18
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 13
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 13
- CGBYTKOSZYQOPV-ASSBYYIWSA-N 5-chloro-3-[[3-[(e)-2-cyanoethenyl]-5-methylphenyl]-methoxyphosphoryl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([P@](=O)(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2C(N)=O)OC)=CC(C)=CC(\C=C\C#N)=C1 CGBYTKOSZYQOPV-ASSBYYIWSA-N 0.000 description 12
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 11
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 11
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 11
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 11
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 9
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 7
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 7
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- UGWJRRXTMKRYNK-VSLILLSYSA-M dolutegravir sodium Chemical compound [Na+].C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C([O-])C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F UGWJRRXTMKRYNK-VSLILLSYSA-M 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N Lersivirine Chemical compound CCC1=NN(CCO)C(CC)=C1OC1=CC(C#N)=CC(C#N)=C1 MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229950004188 lersivirine Drugs 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- IXPBPUPDRDCRSY-YLZLUMLXSA-N (5e)-8-[4-(2-butoxyethoxy)phenyl]-1-(2-methylpropyl)-n-[4-[(s)-(3-propylimidazol-4-yl)methylsulfinyl]phenyl]-3,4-dihydro-2h-1-benzazocine-5-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 IXPBPUPDRDCRSY-YLZLUMLXSA-N 0.000 description 1
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- GXINKQQWHLIBJA-UCIBKFKQSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(4,6-dimethylpyrimidin-5-yl)-[4-[(3s)-4-[(1r)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methylpiperazin-1-yl]-4-methylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C GXINKQQWHLIBJA-UCIBKFKQSA-N 0.000 description 1
- DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(OC)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBEXWVGCIBHYAD-HTQZYQBOSA-N 1-[(2r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C(O)[C@@H](CO)O1 RBEXWVGCIBHYAD-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010049025 Persistent generalised lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 1
- IOYGCIOOMSKGEY-GTYOFVGBSA-N [4-[(3s)-4-[(r)-(1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-yl)-(3-fluorophenyl)methyl]-3-methylpiperazin-1-yl]-4-methylpiperidin-1-yl]-(4,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanone Chemical compound C1CC([C@@H](N2CCN(C[C@@H]2C)C2(C)CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NC=NC=2C)C)C=2C=C(F)C=CC=2)CCN1S(=O)(=O)C1CC1 IOYGCIOOMSKGEY-GTYOFVGBSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012805 animal sample Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 229950007936 apricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N bevirimat Chemical compound C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N 0.000 description 1
- 229950002892 bevirimat Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- IBXZOZHEVAARJT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN2C=CN=C12 IBXZOZHEVAARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 1
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Изобретение относится к комбинации для лечения ВИЧ-инфекции, содержащей ингибитор интегразы ВИЧ и ламивудин. Такая комбинация полезна в ингибировании репликации ВИЧ, предупреждении и/или лечении ВИЧ-инфекции и в лечении СПИДа и/или САК (СПИД-ассоциированного комплекса).
Description
Предшествующий уровень техники изобретения
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является агентом, вызывающим синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), заболевание, характеризующееся разрушением иммунной системы, в частности CD4' Т-клеток, с сопутствующей восприимчивостью к оппортунистическим инфекциям, и его предшественник СПИД-ассоциированный комплекс (САК), синдром, характеризующийся такими симптомами, как персистентная генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря массы тела. ВИЧ является ретровирусом; превращение его РНК в ДНК осуществляется под действием фермента обратной транскриптазы. Соединения, которые ингибируют функцию обратной транскриптазы, ингибируют репликацию ВИЧ в инфицированных клетках. Такие соединения полезны в предупреждении или лечении ВИЧ-инфекции у людей.
В дополнение к CD4, для проникновения в клетки-мишени ВИЧ требуется корецептор. Хемокиновые рецепторы функционируют вместе с CD4 как корецепторы для ВИЧ. Хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR5 идентифицированы как основные корецепторы для ВИЧ-1. CCR5 действует как главный корецептор для слияния и проникновения макрофаг-трофного ВИЧ в клетки-хозяева. Считается, что эти хемокиновые рецепторы играют важную роль в закреплении и диссеминации ВИЧ-инфекции. Таким образом, считается, что антагонисты CCR5 полезны в качестве терапевтических средств, активных против ВИЧ.
Как и в случае нескольких других ретровирусов, ВИЧ кодирует продуцирование протеазы, которая осуществляет посттранскрипционное расщепление полипептидов-предшественников в процессе, необходимом для образования инфекционных вирионов. Эти генные продукты включают pol, который кодирует РНК-зависимую ДНК-полимеразу вириона (обратная транскриптаза), эндонуклеазу, протеазу ВИЧ, и gag, который кодирует коровые белки вириона.
Одной из целей разработки противовирусных лекарственных средств было создание соединений, которые ингибируют образование инфекционных вирионов, вмешиваясь в процессинг вирусных полипротеиновых предшественников. Процессинг этих белков-предшественников требует действия вирускодируемых протеаз, которые необходимы для репликации. Противовирусный потенциал ингибирования протеазы ВИЧ был продемонстрирован с использованием пептидильных ингибиторов.
Необходимой стадией в репликации ВИЧ в Т-клетках человека является инсерция вирусологически кодируемой интегразы провирусной ДНК в геном клетки-хозяин. Интегрирование, как полагают, опосредовано интегразой в процессе, в который вовлечена сборка стабильного нуклеопротеинового комплекса с последовательностями вирусной ДНК, отщепление двух нуклеотидов с 3'-конца линейной провирусной ДНК и ковалентное связывание удаленного 3'-ОН-конца провирусной ДНК в ступенчатом разрыве, созданном в сайте мишени-хозяине. Репаративный синтез полученного гэпа может осуществляться клеточными ферментами. Ингибиторы ВИЧ-интегразы могут быть эффективными в лечении СПИДа и в ингибировании вирусной репликации.
Введение комбинаций терапевтических соединений при лечении ВИЧ-инфекции и ассоциированных состояний может приводить к потенцированию противовирусной активности, снижению токсичности, замедлению прогрессирования до резистентности и увеличению эффективности лекарственного средства. Комбинации, вводимые в однократной дозе, могут приводить к улучшению соблюдения пациентом режима и схемы лечения, так как количество принимаемых пациентом пилюль снижается, и схемы введения доз упрощаются. Однако не все соединения подходят для введения в комбинациях. Факторы, которые влияют на осуществимость комбинаций, включают химическую нестабильность соединений, величину дозировочной единицы, потенциал в отношении антагонистической активности или просто аддитивной активности объединенных соединений и трудности в приготовлении подходящей формы.
Существует постоянная потребность в поиске терапевтических средств, подходящих для использования в комбинации и практически осуществимых фармацевтических композициях для лечения ВИЧинфекции. Некоторые ингибиторы ВИЧ-интегразы благодаря их высокой эффективности и фармакокинетическому профилю являются привлекательными в качестве компонентов в комбинированной терапии.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - ингибирование ΒΗ4-1πιβ соединением формулы (I), GSK1349572A, в комбинации с абакавиром (ABC);
фиг. 2 - ингибирование ВИЧ-1111В соединением формулы (I), GSK1349572A, в комбинации с эфавирензом (EFV);
фиг. 3 - ингибирование ВИЧ-1111В соединением формулы (I), GSK1349572A, в комбинации с лопинавиром (LPV).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинации для лечения ВИЧ-инфекции, содержащей соединение формулы (I)
- 1 037601
F ° (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ламивудин или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном воплощении данной комбинации фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) является натриевой солью.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения ВИЧинфекции, содержащей комбинацию по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем для нее.
В предпочтительных воплощениях комбинации по изобретению ее вводят одновременно или последовательно.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции.
Комбинации по изобретению полезны в ингибировании репликации ВИЧ, предупреждении и/или лечении ВИЧ-инфекции и в лечении СПИДа и/или САК.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим соединение указанной ниже формулы (I), (II) или (III)
или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторов протеаз, антагонистов CCR5, антагонистов CXCR4, ингибиторов слияния, ингибиторов созревания и ингибиторов интегразы.
Настоящее изобретение относится к способам лечения ВИЧ-инфекции, СПИДа и СПИДассоциированных состояний путем введения субъекту соединения формулы (I), (II) или (III) и одного или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных инги
- 2 037601 биторов обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторов протеаз, антагонистов CCR5, антагонистов CXCR4, ингибиторов слияния, ингибиторов созревания и ингибиторов интегразы.
Соединение формулы (I) известно также как GSK1349572. Химическое название соединения формулы (I) (4R,12aS)-N-[2,4-фторфенил)метил]-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид.
Химическое название соединения формулы (II) (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-d]пиразин-8карбоксамид.
Химическое название соединения формулы (III) (4aS,13aR)-N-[2,4-дифторфенил)метил]-10гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2d] пиразин-8 -карбоксамид.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество относится к носителю или вспомогательному веществу, который(ое) можно вводить пациенту вместе с соединением по данному изобретению, и который(ое) не аннулирует его фармакологическую активность и является нетоксичным в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества противовирусного агента.
Используемый в данном описании термин лечение относится к облегчению симптомов конкретного расстройства у пациента или к улучшению определяемого параметра, связанного с конкретным расстройством, и может включать супрессию рецидива симптомов у бессимптомного пациента, например у пациента, у которого вирусная инфекция стала латентной. Лечение может включать профилактику, которая относится к предупреждению заболевания или состояния или к предупреждению возникновения симптомов такого заболевания или состояния у пациента. Используемый в данном описании термин пациент относится к млекопитающему, включая человека.
Используемый в данном описании термин субъект относится к пациенту, животному или биологическому образцу.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли, образуемые с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих кислот включают соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, паратолуолсульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами они не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Соли, образуемые с подходящими основаниями, включают соли щелочных металлов (например, натрия), соли щелочно-земельных металлов (например, магния), аммониевые соли, NW4 + (где W представляет собой C1-4алкил) и другие соли с аминами. Предпочтительной солью является натриевая соль.
Соли соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например, в результате обработки соединения по настоящему изобретению подходящим основанием или подходящей кислотой в подходящем растворителе может быть получена соответствующая соль.
Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения вирусной инфекции, например ВИЧ-инфекции, у человека, включающим введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более терапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ингибиторов протеаз, антагонистов CCR5, антагонистов CXCR4, ингибиторов слияния, ингибиторов созревания и ингибиторов интегразы. Комбинацию можно вводить одновременно или последовательно.
Соединения формулы (I), (II) и (III) особенно подходят для лечения или профилактики ВИЧинфекций и ассоциированных состояний. В данном описании ссылка на лечение может охватывать профилактику, а также лечение установленных инфекций, симптомов и ассоциированных клинических состояний, таких как СПИД-ассоциированный комплекс (САК), саркома Капоши и СПИДассоциированная деменция.
Комбинированные терапии включают введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и другого фармацевтически активного агента. Активный(ые) ингредиент(ы) и фармацевтически активные агенты можно вводить одновременно (т.е. параллельно) либо в одной и той же фармацевтической композиции, либо в разных фармацевтических композициях или последовательно в любом порядке. Количества активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительные времена введения будут выбраны с целью достижения желаемого совместного терапевтического эффекта.
Примеры таких терапевтических агентов включают, но ими не ограничены, агенты, которые эффективны для лечения вирусных инфекций или ассоциированных состояний. Среди этих агентов находятся
- 3 037601 нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ациклические нуклеозидные фосфонаты, например (S)-1-(3-гидрокси-2-фосфонил-метоксипропил)цитозин (НРМРС), [[[2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этокси] метил]фосфинилиден]бис(оксиметилен)-2,2-диметилпропионовая кислота (бис-РОМ-РМЕА, адефовир дипивоксил), адефовир, [[(1R)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]фосфоновая кислота (тенофовир), тенофовира диизопроксилфумарат и бис-(изопропоксикарбонилоксиметиловый) эфир (R)[[2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]фосфоновой кислоты (бис-РОС-РМРА); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT, зидовудин), 2',3'дидеоксицитидин (ddC, залцитабин), 2',3'-дидеоксиаденозин, 2',3'-дидеоксиинозин (ddI, диданозин), 2',3'дидегидротимидин (d4T, ставудин), (-)-цис-1-(2-гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)цитозин (ламивудин), цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил)-5-фторцитозин (FTC, эмтрицитабин), (-)-цис-4-[2амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол (абакавир), фозивудин тидоксил, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин, априцитабин и фестинавир (ОВР-601); ингибиторы протеаз, например индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, саквинавир, фосампренавир, лопинавир, атазанавир, типранавир, дарунавир, бреканавир, палинавир, лазинавир, ТМС-310911, DG-17, PPL-100 и SP1256; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), например невирапин, делавирдин, эфавиренз, GSK2248761 (IDX-12899), лерсивирин (UK-453,061), рилпивирин (ТМС-278), этравирин, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин и RDEA-806; ингибиторы интегразы, например ралтегравир, элвитегравир и JTK-656; антагонисты CCR5 и/или CXCR4, например маравирок, викривирок (Sch-D), TBR-652 (TAK-779), TAK-449, PRO-140, GSK706769 и SCH-532706; ингибиторы слияния, например энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO-542, ибализумаб (TNX-355), BMS-378806 (BMS-806), BMS-488043, KD247, ингибиторы 5-Helix и ингибиторы прикрепления ВИЧ; и ингибиторы созревания, например бевиримат (РА-344 и РА-457).
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I)
F 0 (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира.
Согласно настоящему изобретению предложена также комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из абакавира, эфавиренза или лопинавира. Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и абакавир.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более терапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из абакавира, эфавиренза и лопинавира.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и абакавира.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, эфавиренза, тенофовира, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из абакавира, эфавиренза и лопинавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и абакавир вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая соединение формулы (II)
- 4 037601
или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира.
Согласно настоящему изобретению предложена также комбинация, содержащая соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из абакавира, эфавиренза и лопинавира. Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и абакавир.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более терапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из абакавира, эфавиренза и лопинавира. Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли и абакавира.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из: ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из абакавира, эфавиренза и лопинавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль и абакавир вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложена комбинация, содержащая соединение формулы (III) о о °wLA н
I н \Л л
Л. /F F (ΙΠ) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира.
Согласно настоящему изобретению также предложена комбинация, содержащая соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из абакавира, эфавиренза и лопинавира. Согласно настоящему изобретению предложена также комбинация, содержащая соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль и абакавир.
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира.
- 5 037601
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту комбинации соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более терапевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из абакавира, эфавиренза и лопинавира. Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и абакавира.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ламивудина, абакавира, тенофовира, эфавиренза, GSK2248761, лерсивирина, лопинавира, фосампренавира и атазанавира вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из абакавира, эфавиренза и лопинавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль и абакавир вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно настоящему изобретению предложены комбинации, способы лечения и фармацевтические композиции, которые описаны выше, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), (II) или (III) представляет собой натриевую соль.
Согласно настоящему изобретению предложены комбинации, способы лечения и фармацевтические композиции, которые описаны выше, где одно или более терапевтических средств представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанных терапевтических средств, например гемисульфат абакавира, кальциевую соль фосампренавира, сульфат атазанавира, дизопроксилсульфат тенофовира, малеат викривирока или бевиримат димеглумин.
Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения, которые описаны выше, где субъектом является человек.
Согласно настоящему изобретению предложены комбинации, способы лечения и фармацевтические композиции, которые описаны выше, где комбинацию вводят последовательно.
Согласно настоящему изобретению предложены комбинации, способы лечения и фармацевтические композиции, которые описаны выше, где комбинацию вводят одновременно или параллельно.
Соединения формулы (I), (II) и (III) могут быть получены способами, раскрытыми в WO 2006116764, US 61193634 (WO 2010068253) или 61193636 (WO 2010068262), которые включены в данное описание посредством ссылки.
Абакавир может быть получен способами, раскрытыми в патентах США №№ 5034394, 5089500, 6294540, 5641889, 5840990, 5919941, 5808147, 6392085, 6448403, 5917041, 6087501, 5917042, 6555687, 6552193, 6870053, 6294540, 6340587 или 6646125.
Ламивудин может быть получен способами, раскрытыми в патентах США №№ 5047407, 7119202, 5905082, 5696254, 5663320, 5693787, 6051709 или 6329522.
Тенофовир может быть получен способами, раскрытыми в патентах США №№ 5922695, 5935946, 5977089, 6043230, 6069249.
Эфавиренз может быть получен способами, раскрытыми в патентах США №№ 5519021, 5663169, 5811423, 6555133, 6639071 или 6939964.
GSK2248761 может быть получен способами, раскрытыми в патенте США № 7534809.
Лерсивирин может быть получен способами, раскрытыми в патенте США № 7109228.
Лопинавир может быть получен способами, раскрытыми в патенте США № 5914332.
Фосампренавир может быть получен способами, раскрытыми в патентах США №№ 6436989, 6514953 или 6281367.
Атазанавир может быть получен способами, раскрытыми в патентах США №№ 5849911 или 6087383.
Терапевтические средства комбинаций могут быть получены согласно опубликованным способам или любым способом, известным специалистам в данной области.
В одном аспекте данного изобретения соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль может быть приготовлено(а) в виде композиции вместе с одним или более терапевтическими средствами. Композиция может представлять собой фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I), (II) или (III), одно или более терапевтических средств и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. В одном из воплощений композиция содержит комбинацию по настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения или предупреждения вирусной инфекции, например ВИЧ-инфекции, в биологическом образце или у пациента. В другом воплощении комбинации по изобретению и фармацевтические композиции на их основе, содержащие комбинацию по настоящему изобретению в количестве, эффективном для ингибирования вирусной репликации или для лечения или предупреждения вирусной инфекции или заболевания или
- 6 037601 расстройства, например ВИЧ-инфекции, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель, могут быть приготовлены в форме для введения пациенту, например для перорального введения.
Согласно настоящему изобретению предложены комбинации по изобретению для применения в лекарственной терапии, например для лечения или профилактики вирусной инфекции, например ВИЧинфекции и ассоциированных состояний. Соединения по изобретению особенно полезны для лечения СПИДа и ассоциированных клинических состояний, таких как СПИД-ассоциированный комплекс (САК), прогрессивная генерализованная лимфаденопатия (PGL), саркома Капоши, тромбоцитопеническая пурпура, СПИД-ассоциированные неврологические состояния, такие как комплекс СПИД-деменция, рассеянный склероз или трофический парапарез, анти-ВИЧ-антитело-положительные и ВИЧ-положительные состояния, включая такие состояния у бессимптомных пациентов.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения симптомов или эффектов вирусной инфекции у инфицированного пациента, например млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества комбинации по изобретению. Согласно одному из аспектов изобретения вирусная инфекция представляет собой ретровирусную инфекцию, в частности ВИЧ-инфекцию.
Настоящее изобретение также охватывает применение комбинации по изобретению в изготовлении лекарственного средства для одновременного (параллельного) или последовательного введения субъекту для лечения вирусной инфекции, в частности ВИЧ-инфекции.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения клинического состояния у пациента, например млекопитающего, включая человека, причем клиническое состояние включает те состояния, которые были рассмотрены выше, включающий лечение указанного пациента фармацевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Настоящее изобретение также охватывает способ лечения или профилактики любых вышеупомянутых заболеваний или состояний.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить вместе с агентом, который ингибирует или снижает метаболизм соединений, например, с ритонавиром. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, как описано выше, путем введения соединения по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором метаболизма. Такую комбинацию можно вводить одновременно или последовательно.
Как правило, подходящая доза для каждого из вышеупомянутых состояний будет составлять от 0,01 до 250 мг на 1 кг массы тела реципиента (например, человека) в сутки, от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, от 1 до 30 мг на 1 кг массы тела в сутки, от 0,5 до 20 мг на 1 кг массы тела в сутки. Если не указано иное, все массы активных ингредиентов даны в расчете на родительское соединение формулы (I), (II) или (III) и других терапевтических средств. Для их солей массы будут увеличиваться пропорционально. Желаемая доза может присутствовать в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых через подходящие интервалы времени на протяжении суток. В некоторых случаях желаемую дозу можно вводить в другие дни. Эти субдозы можно вводить в стандартных лекарственных формах, например, содержащих от 1 до 2000 мг, от 5 до 500 мг, от 10 до 400 мг, от 20 до 300 мг каждого активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Комбинации можно вводить до достижения максимальных концентраций каждого активного ингредиента в плазме крови.
Несмотря на то, что активные ингредиенты можно вводить сами по себе, предпочтительно предоставлять их в виде фармацевтической композиции. Композиции по настоящему изобретению содержат активный ингредиент, как определено выше, и один или более приемлемых носителей и один или более дополнительных терапевтических средств. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны наносить вред пациенту.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая трансдермальное, трансбуккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрадермальное и интравитреальное) введение. Композиции могут быть представлены для удобства в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любыми способами, известными в области фармации. Такие способы составляют дополнительный аспект настоящего изобретения и включают стадию объединения активных ингредиентов с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем объединения до однородного состояния активных ингредиентов с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, с последующим, если необходимо, формованием продукта.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, как определено выше, где соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и другое терапевтическое средство присутствуют отдельно друг от друга в виде набора компонентов.
Композиции, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, которые могут оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Такие пластыри соответственно содержат активное соединение 1) в возможно
- 7 037601 забуференном водном растворе, или 2) растворенное и/или диспергированное в адгезиве, или 3) диспергированное в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет примерно от 1 до 25%, предпочтительно примерно от 3 до 15%. В качестве одной конкретной возможности активное соединение может доставляться из пластыря посредством электропереноса или ионтофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, каплетки, облатки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активных ингредиентов; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием в подходящей машине активных ингредиентов в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанных со связывающим веществом (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, разрыхлителем (например натрий-крахмалгликолятом, поперечно-сшитым повидоном, поперечно-сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, в подходящей машине. Таблетки возможно могут быть покрыты оболочкой или на них может быть нанесена бороздка и могут быть изготовлены в форме, обеспечивающей медленное или контролируемое высвобождение активных ингредиентов, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Таблетки возможно могут быть снабжены энтеросолюбильным покрытием для обеспечения высвобождения в кишечнике, а не в желудке.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают облатки, содержащие активный ингредиенты в корригированной основе, обычно сахарозе с аравийской камедью или трагакантом; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Фармацевтические композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев. Фармацевтические композиции могут содержать в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые, как известно в данной области, являются подходящими.
Фармацевтические композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящим носителем, содержащим, например, масло какао или салицилат или другие вещества, обычно используемые в данной области. Суппозитории традиционно могут быть изготовлены путем смешивания активной комбинации с размягченным(и) или расплавленным(и) носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием в формах.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные агенты, бактериостаты и растворимые вещества, которые делают фармацевтическую композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители; и липосомы или другие системы микрочастиц, которые предназначены для направленной доставки соединения в компоненты крови или один или более органов. Фармацевтические композиции могут быть представлены в герметично закрытых контейнерах, вмещающих однократную дозу или множество доз, например, в ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного введения растворы и суспензии для инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.
Фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме включают композиции, содержащие суточную дозу или суточную субдозу активных ингредиентов, которые перечислены выше, или соответствующую их долю.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предоставлены в виде набора для пациента, содержащего один или более курсов лечения в единой упаковке, например в блистерной упаковке. Следует иметь в виду, что введение комбинации по изобретению с помощью единого набора для пациента или наборов для пациента каждой композиции является дополнительным аспектом данного изобретения.
Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности к ингредиентам, упомянутым выше, фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать другие агенты, обычно используемые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемой фармацевтической ком
- 8 037601 позиции, например агенты, подходящие для перорального введения, могут включать такие дополнительные агенты, как подсластители, загустители и корригенты.
Примеры
Пример 1. Биологическая активность.
Анализы.
Метод.
Активность против ВИЧ измеряли по колориметрической методике на основе тетразолия в трансформированной вирусом Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1) линии клеток МТ-4. Аликвоты тестируемого соединения разводили последовательно по вертикали в аналитическом планшете с глубокими лунками в среде (RPMI 1640, 10% об./об. фетальной сыворотки плода коровы (FBS) и 10 мкг/мл гентамицина) при концентрациях, которые были приблизительно в 40 раз выше, чем конечная аналитическая концентрация. Последовательные разведения делали в соотношении либо 1:2, либо 1:3,16. Ингибиторы ВИЧ разводили по горизонтали в аналитических планшетах с глубокими лунками, также при концентрациях, которые были приблизительно в 40 раз выше, чем конечная аналитическая концентрация. Небольшие аликвоты по вертикали разведенных и по горизонтали разведенных соединений объединяли в дочерних планшетах, используя автоматическую пипеточную систему для 96-луночных планшетов (RapidPlate-96, Zymark Corp.). Разведения в шахматном порядке располагали таким образом, чтобы каждая концентрация тестируемого соединения была протестирована в присутствии и в отсутствие каждой концентрации ингибиторов ВИЧ. Тесты на активность против ВИЧ проводили в тройных или более повторах для каждой комбинации. Экспоненциально растущие клетки МТ-4 собирали и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин в центрифуге серии Jouan (модель CR 412). Клеточные остатки после центрифугирования ресуспендировали в свежей среде (RPMI 1640, 20% об./об. FBS, 20% об./об. IL-2 и 10 мкг/мл гентамицина) до плотности 1,25x106 клеток/мл. Аликвоты клеток инфицировали добавлением ВИЧ-1 (штамм IIIB), разведенного до вирусной множественности заражения (MOI) 73 pfU (бляшкообразующие единицы) на 1x104 клеток. Аналогичную аликвоту клеток разводили средой для обеспечения ложно-инфицированного контроля. Инфицирование клеток протекало в течение 1 ч при 37°C в инкубаторе для культуры ткани с увлажненной атмосферой 5% CO2. После инкубирования в течение 1 ч суспензию вирусов/клеток добавляли в каждую лунку планшетов, содержащих предварительно разведенные соединения. Планшеты затем помещали в инкубатор для культуры ткани с увлажненной атмосферой 5% CO2 на 5 суток. В конце инкубационного периода в каждую лунку инкубационного планшета добавляли по 40 мкл реагента CellTiter 96 MTS (Promega no. G3581). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 23 ч для окрашивания. O.D. (оптическую плотность) измеряли при 492 нм, используя регистрирующий поглощение микропланшет-ридер (Tecan no. 20-300).
Использованный вирус.
Штамм IIIB ВИЧ-1, лабораторный штамм дикого типа, вирусный титр = 6,896 Е4 TCID50/л.
Анализ данных.
Хотя некоторые форматы анализов теоретически могут обнаружить отсутствие антагонизма вследствие цитотоксичности комбинации, описанный здесь подход не должен обнаружить отсутствие антагонистического эффекта. При получении данных МТ-4-клеточного анализа используют MTS, тетразолиевый окрашивающий реагент, и изменения оптической плотности (O.D.) реагента используют для оценки общего числа клеток, остающихся после обработки. Конечное число клеток МТ-4 может снижаться из-за двух эффектов. Во-первых, может возникать ВИЧ-индуцированная цитотоксичность, когда ВИЧ уничтожает более 75% клеток МТ-4 в течение 5 суток после инфицирования. Во-вторых, может иметь место индуцированная соединением цитотоксичность, если соединение либо прямо уничтожает клетки МТ-4, либо препятствует росту клеток (стаз) на протяжении 5 суток в инфицированных или неинфицированных клетках. В любой из этих ситуаций O.D. является низкой по сравнению с инфицированными клетками, защищенными соединениями, обладающими активностью против ВИЧ-1, или по сравнению с необработанными и неинфицированными контрольными клетками. Поскольку и цитотоксические эффекты, и антагонистическая активность против ВИЧ могут приводить к снижению O.D., антагонистический эффект нельзя было не обнаружить из-за цитотоксичности комбинации, но можно было недооценить синергетические комбинации.
В анализе на цитотоксичность комбинации оценивали путем сравнения лунок, содержащих неинфицированные клетки МТ-4 из аналитических планшетов, которые содержали наивысшую концентрацию тестируемого соединения или соединения, с которым осуществляют сравнение, с лунками, содержащими клетки МТ-4, инфицированные ВИЧ-1, в соответствующих наивысших концентрациях комбинации. Для каждого из этих значений имеется одна лунка на аналитический планшет и поэтому по меньшей мере 3 лунки на анализ комбинации. Хотя они не включают формальный анализ цитотоксичности комбинации, отношение соединения в комбинациях к соединению одному представляет собой меру цитотоксичности комбинации соединений в пределах исследуемых концентраций.
Взаимодействие каждой пары соединений в комбинации анализировали методами, описанными в Selleseth, D.W. et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47:1468-71. Синергизм и антагонизм
- 9 037601 определяют как отклонения от аддитивности по дозам, которая имеет место, когда два лекарственных средства взаимодействуют, как если бы они были одним и тем же лекарственным средством. Значения для среднего отклонения от аддитивности в пределах от -0,1 до -0,2 указывают на слабый синергизм, а значения, которые приближаются к -0,5, будут указывать на сильный синергизм взаимодействия. И наоборот, положительные значения от 0,1 до 0,2 будут указывать на то, что между лечениями существует слабый антагонизм.
Результаты.
Обнаружено, что соединение формулы (I) проявляет аддитивный эффект с ралтегравиром, адефовиром и маравироком, и на него не влияет присутствие рибавирина. Обнаружено, что соединение формулы (I) проявляет синергетический эффект со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация для лечения ВИЧ-инфекции, содержащая соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемую соль и ламивудин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 2. Комбинация по п.1, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) является натриевой солью.
- 3. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, содержащая комбинацию по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым носителем для нее.
- 4. Комбинация по п.1 или 2, которую вводят одновременно.
- 5. Комбинация по п.1 или 2, которую вводят последовательно.
- 6. Применение комбинации по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29858910P | 2010-01-27 | 2010-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201892277A1 EA201892277A1 (ru) | 2019-03-29 |
| EA037601B1 true EA037601B1 (ru) | 2021-04-20 |
Family
ID=44319704
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202190473A EA202190473A3 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Противовирусная терапия |
| EA201290583A EA025176B1 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Комбинация для лечения вич-инфекции |
| EA201892277A EA037601B1 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Комбинация для лечения вич-инфекции |
| EA201690872A EA032868B1 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Комбинация для лечения вич-инфекции |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202190473A EA202190473A3 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Противовирусная терапия |
| EA201290583A EA025176B1 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Комбинация для лечения вич-инфекции |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690872A EA032868B1 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-24 | Комбинация для лечения вич-инфекции |
Country Status (45)
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS57323B1 (sr) | 2010-01-27 | 2018-08-31 | Viiv Healthcare Co | Antivirusna terapija |
| BR112015006558A2 (pt) | 2012-10-23 | 2017-07-04 | Cipla Ltd | composição farmacêutica, processo para preparar uma composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, e, método para prevenir ou tratar doenças causadas por retrovírus |
| KR102040007B1 (ko) | 2012-12-21 | 2019-11-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
| CA2897137A1 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir |
| EP2767272A1 (en) * | 2013-02-18 | 2014-08-20 | Ratiopharm GmbH | Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir |
| ES2645192T3 (es) | 2013-07-12 | 2017-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH |
| NO2865735T3 (ru) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| MA38922A3 (fr) | 2013-09-27 | 2018-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Dérivés de quinolizine substitués utiles en tant qu'inhibiteurs de l'integrase du vih |
| IN2014MU00916A (ru) | 2014-03-20 | 2015-09-25 | Cipla Ltd | |
| CA2950911C (en) | 2014-06-04 | 2023-10-10 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy |
| NO2717902T3 (ru) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| US10189860B2 (en) | 2014-07-29 | 2019-01-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Hydrates of dolutegravir sodium |
| TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| EP3736274A1 (en) | 2015-04-02 | 2020-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| WO2017029226A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| WO2017205585A1 (en) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Viiv Healthcare Company | Combinations and uses treatments thereof |
| WO2018028841A1 (en) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Sandoz Ag | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz |
| WO2018042332A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combinations and uses and treatments thereof |
| JP2020527570A (ja) * | 2017-07-18 | 2020-09-10 | ヴィーブ ヘルスケア カンパニー | 組み合わせ薬物療法 |
| JP2020528413A (ja) * | 2017-07-21 | 2020-09-24 | ヴィーブ ヘルスケア カンパニー | Ｈｉｖ感染症及びａｉｄｓを治療するためのレジメン |
| CN111107850A (zh) | 2017-07-21 | 2020-05-05 | Viiv保健公司 | 用于治疗hib感染和aids的方案 |
| MX2020003377A (es) * | 2017-10-13 | 2020-09-28 | Viiv Healthcare Co | Formulacion de tableta farmaceutica de dos capas. |
| TW202204356A (zh) | 2019-03-22 | 2022-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| CN114901363A (zh) * | 2020-01-09 | 2022-08-12 | 华盛顿大学 | 长效治疗剂组合物及其方法 |
| WO2021173522A1 (en) | 2020-02-24 | 2021-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Tetracyclic compounds for treating hiv infection |
| EP4321217A3 (en) | 2021-01-19 | 2024-04-10 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof |
| WO2023164293A1 (en) * | 2022-02-28 | 2023-08-31 | Jericho Sciences, Llc | Methods for viral infections |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005112930A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents |
| WO2007082922A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Long term treatment of hiv- infection with tcm278 |
| US20090318421A1 (en) * | 2005-04-28 | 2009-12-24 | Brian Alvin Johns | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
Family Cites Families (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US7119202B1 (en) | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
| GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ZA923641B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9204015D0 (en) | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5663169A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| IL106507A (en) | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| UA49803C2 (ru) | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Способ лечения ретровирусных инфекций |
| MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5849911A (en) | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| NZ333099A (en) * | 1996-06-25 | 2000-06-23 | Glaxo Group Ltd | synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV |
| US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| US5965729A (en) | 1997-02-05 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| GB9709945D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| US5935946A (en) | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
| GB9717928D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Glaxo Group Ltd | Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams |
| GB9721780D0 (en) | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US6087383A (en) | 1998-01-20 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Bisulfate salt of HIV protease inhibitor |
| GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-05-13 | Glaxo Group Ltd | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| EP1063888A1 (en) | 1998-03-27 | 2001-01-03 | The Regents of the University of California | Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors |
| UA72207C2 (ru) | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтическая композиция эфавиренца в сочетании с ингредиентами, обеспечивающими распад таблеток, и способ изготовления быстрорастворимых таблеток и капсул эфавиренца |
| GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| MXPA02007426A (es) | 2000-01-31 | 2003-10-14 | Cook Biotech Inc | Valvulas restringidas y uso de las mismas. |
| PT1377556E (pt) | 2001-04-10 | 2007-06-06 | Pfizer Ltd | Derivados de pirazole para tratamento do hiv |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US7638522B2 (en) * | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| AR040242A1 (es) | 2002-06-04 | 2005-03-23 | Glaxo Group Ltd | Composiciones farmaceuticas |
| NZ535817A (en) | 2002-06-27 | 2006-11-30 | Medivir Ab | Synergistic interaction of abacavir and alovudine |
| PT1583542E (pt) * | 2003-01-14 | 2008-09-17 | Gilead Sciences Inc | Composições e métodos para terapia de combinação antiviral |
| TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| KR20070002006A (ko) * | 2004-02-11 | 2007-01-04 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제 |
| SI1742642T1 (sl) * | 2004-04-14 | 2009-04-30 | Gilead Sciences Inc | Fosfonatni analogi inhibitorskih spojin HIV integraze |
| US7176196B2 (en) | 2004-05-28 | 2007-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
| CN101022812A (zh) | 2004-08-23 | 2007-08-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 固体和晶体伊班膦酸钠及其制备方法 |
| WO2006024668A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitrile |
| ATE414092T1 (de) | 2004-09-17 | 2008-11-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Phosphoindole als hiv-inhibitoren |
| EP1853604A4 (en) | 2005-03-04 | 2010-02-24 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
| CN101212903B (zh) * | 2005-04-28 | 2013-07-24 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
| AU2006332664B2 (en) * | 2005-12-30 | 2013-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for improving the pharmacokinetics of HIV integrase inhibitors |
| CN101336107A (zh) * | 2005-12-30 | 2008-12-31 | 吉里德科学公司 | 改善hiv整合酶抑制剂的药物动力学的方法 |
| US20080039428A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-02-14 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Antiretroviral combination therapy |
| US20090306112A1 (en) | 2006-07-21 | 2009-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
| EP2078029B1 (en) | 2006-09-29 | 2014-05-14 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Enantiomerically pure phosphoindole as hiv inhibitor |
| TW200835693A (en) | 2007-02-23 | 2008-09-01 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Preparation and utility of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| NZ579802A (en) | 2007-02-23 | 2012-04-27 | Gilead Sciences Inc | Compounds for improving the efficacy of other drugs |
| WO2009005674A2 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US8354421B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-01-15 | Korea Research Insitute Of Chemical Technology | HIV reverse transcriptase inhibitors |
| AR067412A1 (es) | 2007-07-06 | 2009-10-07 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de propiedades farmaceuticas de productos terapeuticos |
| CN101743006B (zh) * | 2007-07-12 | 2013-09-11 | 泰博特克药品公司 | (e)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的晶型 |
| WO2009058923A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr5 antagonists as therapeutic agents |
| US8466177B2 (en) | 2007-11-01 | 2013-06-18 | The Uab Research Foundation | Treating and preventing viral infections |
| US8108055B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-01-31 | Larry Wong | Method, system and apparatus for controlling an electrical device |
| MX2010007375A (es) * | 2008-01-03 | 2010-09-30 | Virochem Pharma Inc | Nuevos derivados de lupano. |
| EP2240504A1 (en) | 2008-01-03 | 2010-10-20 | Virochem Pharma Inc. | Novel c-21-keto lupane derivatives preparation and use thereof |
| AU2008346823B2 (en) | 2008-01-04 | 2015-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of cytochrome P450 |
| AU2009214779A1 (en) | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Virochem Pharma Inc. | Novel 17beta lupane derivatives |
| WO2009148600A2 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated lysine-based compounds |
| EP2320908B9 (en) * | 2008-07-25 | 2014-06-18 | VIIV Healthcare Company | Dolutegravir Prodrugs |
| SG171308A1 (en) * | 2008-12-11 | 2011-07-28 | Shionogi & Co | Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates |
| SG171731A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-07-28 | Glaxosmithkline Llc | Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors |
| RS57323B1 (sr) | 2010-01-27 | 2018-08-31 | Viiv Healthcare Co | Antivirusna terapija |
| GB201006038D0 (en) | 2010-04-12 | 2010-05-26 | Unilever Plc | Improvements relating to antiviral compositions |
| CN103402516B (zh) | 2010-06-17 | 2018-01-30 | 富津世生物技术有限公司 | 用作抗病毒药物的化合物、组合物及使用方法 |
-
2011
- 2011-01-24 RS RS20180667A patent/RS57323B1/sr unknown
- 2011-01-24 BR BR112012018670-1A patent/BR112012018670A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-24 MX MX2014014689A patent/MX356891B/es unknown
- 2011-01-24 EA EA202190473A patent/EA202190473A3/ru unknown
- 2011-01-24 NZ NZ627827A patent/NZ627827A/en unknown
- 2011-01-24 PT PT16187411T patent/PT3127542T/pt unknown
- 2011-01-24 ES ES11737484.3T patent/ES2543066T3/es active Active
- 2011-01-24 NO NO15164931A patent/NO2932970T3/no unknown
- 2011-01-24 NZ NZ601319A patent/NZ601319A/en unknown
- 2011-01-24 PL PL11737484T patent/PL2531027T3/pl unknown
- 2011-01-24 ES ES16187411.0T patent/ES2688925T3/es active Active
- 2011-01-24 EP EP16187411.0A patent/EP3127542B1/en active Active
- 2011-01-24 KR KR1020187018909A patent/KR101964923B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-24 MX MX2014014688A patent/MX367937B/es unknown
- 2011-01-24 FI FIEP19151897.6T patent/FI3494972T3/fi active
- 2011-01-24 DK DK19151897.6T patent/DK3494972T3/da active
- 2011-01-24 CA CA2967453A patent/CA2967453C/en active Active
- 2011-01-24 PE PE2016000261A patent/PE20160180A1/es unknown
- 2011-01-24 PE PE2012001082A patent/PE20121524A1/es active IP Right Grant
- 2011-01-24 AP AP2012006445A patent/AP3551A/xx active
- 2011-01-24 CN CN201180015114.8A patent/CN102791129B/zh active Active
- 2011-01-24 EP EP11737484.3A patent/EP2531027B1/en not_active Revoked
- 2011-01-24 DK DK11737484.3T patent/DK2531027T3/en active
- 2011-01-24 US US13/575,380 patent/US20120295898A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-24 MX MX2014014687A patent/MX367938B/es unknown
- 2011-01-24 UA UAA201209253A patent/UA105556C2/ru unknown
- 2011-01-24 MX MX2012008774A patent/MX2012008774A/es active IP Right Grant
- 2011-01-24 ME MEP-2018-131A patent/ME03058B/me unknown
- 2011-01-24 PT PT117374843T patent/PT2531027E/pt unknown
- 2011-01-24 KR KR1020167025050A patent/KR101883750B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-24 SG SG10201509476RA patent/SG10201509476RA/en unknown
- 2011-01-24 WO PCT/US2011/022219 patent/WO2011094150A1/en active Application Filing
- 2011-01-24 SG SG2012053492A patent/SG182614A1/en unknown
- 2011-01-24 HU HUE15164931A patent/HUE037812T2/hu unknown
- 2011-01-24 HU HUE16187411A patent/HUE040554T2/hu unknown
- 2011-01-24 EP EP18161536.0A patent/EP3351249A1/en not_active Withdrawn
- 2011-01-24 CA CA3003988A patent/CA3003988C/en active Active
- 2011-01-24 RS RS20150462A patent/RS54123B1/en unknown
- 2011-01-24 CA CA3060290A patent/CA3060290C/en active Active
- 2011-01-24 EA EA201290583A patent/EA025176B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-01-24 EP EP19151897.6A patent/EP3494972B1/en active Active
- 2011-01-24 SI SI201130539T patent/SI2531027T1/sl unknown
- 2011-01-24 DK DK16187411.0T patent/DK3127542T3/en active
- 2011-01-24 PT PT191518976T patent/PT3494972T/pt unknown
- 2011-01-24 HU HUE11737484A patent/HUE026849T2/en unknown
- 2011-01-24 EP EP23214771.0A patent/EP4316599A3/en active Pending
- 2011-01-24 SI SI201131492T patent/SI2932970T1/en unknown
- 2011-01-24 AU AU2011209788A patent/AU2011209788C1/en active Active
- 2011-01-24 SI SI201132101T patent/SI3494972T1/sl unknown
- 2011-01-24 SG SG10201707183TA patent/SG10201707183TA/en unknown
- 2011-01-24 CA CA2787691A patent/CA2787691C/en active Active
- 2011-01-24 PL PL15164931T patent/PL2932970T3/pl unknown
- 2011-01-24 NZ NZ627826A patent/NZ627826A/en unknown
- 2011-01-24 LT LTEP16187411.0T patent/LT3127542T/lt unknown
- 2011-01-24 TR TR2018/07704T patent/TR201807704T4/tr unknown
- 2011-01-24 EA EA201892277A patent/EA037601B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-01-24 RS RS20181178A patent/RS57728B1/sr unknown
- 2011-01-24 MA MA35145A patent/MA34002B1/fr unknown
- 2011-01-24 KR KR1020177017713A patent/KR20170078868A/ko active Application Filing
- 2011-01-24 LT LTEP19151897.6T patent/LT3494972T/lt unknown
- 2011-01-24 JP JP2012551213A patent/JP2013518107A/ja active Pending
- 2011-01-24 NZ NZ627824A patent/NZ627824A/en unknown
- 2011-01-24 EA EA201690872A patent/EA032868B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-01-24 ES ES15164931.6T patent/ES2670811T3/es active Active
- 2011-01-24 RS RS20240189A patent/RS65183B1/sr unknown
- 2011-01-24 MY MYPI2012003346A patent/MY188334A/en unknown
- 2011-01-24 PT PT151649316T patent/PT2932970T/pt unknown
- 2011-01-24 EP EP15164931.6A patent/EP2932970B1/en not_active Revoked
- 2011-01-24 DK DK15164931.6T patent/DK2932970T3/en active
- 2011-01-24 KR KR1020127022254A patent/KR101830715B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-24 CN CN201510619148.8A patent/CN105311033B/zh active Active
- 2011-01-24 LT LTEP15164931.6T patent/LT2932970T/lt unknown
- 2011-01-24 PL PL16187411T patent/PL3127542T3/pl unknown
- 2011-01-24 SI SI201131593T patent/SI3127542T1/sl unknown
- 2011-01-24 ME MEP-2015-106A patent/ME02182B/me unknown
-
2012
- 2012-07-18 IL IL221007A patent/IL221007A/en active IP Right Grant
- 2012-07-18 DO DO2012000205A patent/DOP2012000205A/es unknown
- 2012-07-24 TN TNP2012000376A patent/TN2012000376A1/en unknown
- 2012-07-24 ZA ZA2012/05586A patent/ZA201205586B/en unknown
- 2012-07-26 CL CL2012002080A patent/CL2012002080A1/es unknown
- 2012-07-26 CO CO12125933A patent/CO6602152A2/es active IP Right Grant
- 2012-08-13 CR CR20120423A patent/CR20120423A/es unknown
- 2012-08-14 EC ECSP12012106 patent/ECSP12012106A/es unknown
-
2013
- 2013-06-06 HK HK18109751.0A patent/HK1250335A1/zh unknown
- 2013-06-06 HK HK15110408.8A patent/HK1209629A1/xx unknown
- 2013-06-06 HK HK13106716.5A patent/HK1179522A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-13 US US14/710,952 patent/US20150238496A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-14 HR HRP20150770TT patent/HRP20150770T1/hr unknown
- 2015-07-17 CY CY20151100633T patent/CY1116509T1/el unknown
- 2015-07-24 SM SM201500177T patent/SMT201500177B/xx unknown
-
2016
- 2016-01-28 PH PH12016500195A patent/PH12016500195B1/en unknown
- 2016-01-29 JP JP2016015242A patent/JP2016145204A/ja active Pending
- 2016-03-18 US US15/073,728 patent/US20160199379A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-18 IL IL245182A patent/IL245182B/en active IP Right Grant
- 2016-08-01 US US15/224,865 patent/US20160339033A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-22 JP JP2016161610A patent/JP6268386B2/ja active Active
- 2016-12-01 US US15/366,442 patent/US10426780B2/en active Active
- 2016-12-01 US US15/366,566 patent/US20170119777A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-04-19 US US15/490,944 patent/US20170216284A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-13 US US15/620,859 patent/US20170281636A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-12 US US15/838,738 patent/US20180098992A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-31 IL IL257267A patent/IL257267B/en active IP Right Grant
- 2018-03-15 US US15/922,240 patent/US20180200254A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-05 JP JP2018072861A patent/JP2018127473A/ja active Pending
- 2018-05-23 CY CY20181100548T patent/CY1120457T1/el unknown
- 2018-05-30 HR HRP20180855TT patent/HRP20180855T1/hr unknown
- 2018-09-26 HR HRP20181531TT patent/HRP20181531T1/hr unknown
- 2018-10-15 NO NO2018036C patent/NO2018036I1/no unknown
- 2018-10-15 FR FR18C1043C patent/FR18C1043I2/fr active Active
- 2018-10-16 CY CY2018029C patent/CY2018029I2/el unknown
- 2018-10-22 LT LTPA2018013C patent/LTC2932970I2/lt unknown
- 2018-10-23 CY CY181101087T patent/CY1121040T1/el unknown
- 2018-10-26 HU HUS1800042C patent/HUS1800042I1/hu unknown
- 2018-10-31 LU LU00090C patent/LUC00090I2/en unknown
- 2018-11-26 PH PH12018502489A patent/PH12018502489A1/en unknown
-
2019
- 2019-06-07 JP JP2019106635A patent/JP2019167371A/ja active Pending
- 2019-06-26 IL IL267658A patent/IL267658B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-31 US US16/835,733 patent/US11234985B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-26 JP JP2021030306A patent/JP2021091705A/ja active Pending
- 2021-04-01 IL IL281959A patent/IL281959B/en unknown
- 2021-07-14 DO DO2021000147A patent/DOP2021000147A/es unknown
- 2021-09-08 US US17/468,794 patent/US20210401850A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-03 JP JP2022032464A patent/JP2022071126A/ja active Pending
-
2023
- 2023-04-04 JP JP2023060638A patent/JP2023085431A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005112930A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents |
| US20090318421A1 (en) * | 2005-04-28 | 2009-12-24 | Brian Alvin Johns | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
| WO2007082922A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Long term treatment of hiv- infection with tcm278 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| POWDERLY William G. Integrase inhibitors in the treatment of HIV-1 infection. J. Antimicrob Chemother 2010: 65:2485-2488 * |
| STELLBRINK Hans-Jurgen. Novel compounds for the treatment of HIV type-1 infection. Antiviral Chemistry Et Chemotherapy 19; 189-200, 2009, p. 189-190 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11234985B2 (en) | Antiviral therapy | |
| AU2017268621B2 (en) | Antiviral therapy | |
| AU2014202404B2 (en) | Antiviral therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND4A | Extension of term of a eurasian patent |