JP2016535760A5

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Publication number: JP2016535760A5
Application number: JP2016543392A
Authority: JP
Filing date: 2014-09-17
Publication date: 2017-09-21
Anticipated expiration: 2034-09-17

Claims

一般式（Ｉ）で示されるコルチスタチンアナログ化合物、その立体異性体、それらの混合物、および／または薬学的に許容されるその塩
R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-c[Cys-AA₅-Asn-X-Y-Trp-Lys-Thr-Z-AA₆-Ser-Cys]-AA₇-R₂ (I)
（式中、
ＡＡ_１は、Ａｓｐまたは結合であり、
ＡＡ_２は、Ａｒｇまたは結合であり、
ＡＡ_３は、Ｍｅｔ、Ａｌａまたは結合であり、
ＡＡ_４は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり、
ＡＡ_５は、ＬｙｓまたはＡｒｇであり、
ＡＡ_６は、ＳｅｒまたはＴｈｒであり、
ＡＡ_７は、Ｌｙｓまたは結合であり、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、アミノ酸Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｍｓａ、３，４，５−トリメチルフェニルアラニン、Ｍｓｇ、３，４，５−トリメチルフェニルグリシン、および／またはジハロゲノフェニルアラニン（ｄｉＷ−Ｐｈｅ）であり、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、置換または非置換の非環状脂肪族基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、ポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、キレート剤およびＲ_５−ＣＯ−からなる群から選択され、
Ｒ_２は、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３および−ＳＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３およびＲ_４は、独立に、Ｈ、置換または非置換の非環状脂肪族基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、およびポリマーからなる群から選択され、
Ｒ_５は、Ｈ、置換または非置換の非環状脂肪族基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
但し、
−アミノ酸Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つは、Ｍｓａ、３，４，５−トリメチルフェニルアラニン、Ｍｓｇ、３，４，５−トリメチルフェニルグリシン、および／またはジハロゲノフェニルアラニン（ｄｉＷ−Ｐｈｅ）であり、
−ＡＡ_１およびＡＡ_２が結合で、ＡＡ_３がＡｌａで、ＡＡ_４がＧｌｙで、ＡＡ_５がＬｙｓで、ＡＡ_６がＴｈｒで、かつＡＡ_７が結合であるとき、アミノ酸Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つは、ジハロゲノフェニルアラニン（ｄｉＷ−Ｐｈｅ）であるという条件を有する）。
ＡＡ_３は、Ｍｅｔまたは結合であり、ＡＡ_４は、Ｐｒｏである請求項１に記載の化合物。
アミノ酸Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つは、ジハロゲノフェニルアラニン（ｄｉＷ−Ｐｈｅ）である請求項１または２に記載の化合物。
アミノ酸Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つは、３，５−ジフルオロフェニルアラニン（Ｄｆｐ）である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５は、置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_２４アルキル基、置換または非置換のＣ_２〜Ｃ_２４アルケニル基、置換または非置換のＣ_２〜Ｃ_２４アルキニル基、置換または非置換のＣ_３〜Ｃ_２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_５〜Ｃ_２４シクロアルケニル基、置換または非置換のＣ_８〜Ｃ_２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ_６〜Ｃ_３０アリール基、置換または非置換のＣ_７〜Ｃ_２４アラルキル基、置換または非置換の３〜１０員複素環、および置換または非置換の、２〜２４個の炭素原子と炭素以外の原子１〜３個からなるヘテロアリールアルキル基（ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子からなる）からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１は、Ｈ、分子量が２００〜３５０００ダルトンのポリエチレングリコールから誘導されるポリマー、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、プレニル基、ヘキサノイル基、２−メチルヘキサノイル基、シクヘキサンカルボキシル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘニル基、オレオイル基およびリノレオイル基からなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３およびＲ_４は、独立に、Ｈ、置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_２４アルキル基、置換または非置換のＣ_２〜Ｃ_２４アルケニル基、置換または非置換のＣ_２〜Ｃ_２４アルキニル基、置換または非置換のＣ_３〜Ｃ_２４シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_５〜Ｃ_２４シクロアルケニル基、置換または非置換のＣ_８〜Ｃ_２４シクロアルキニル基、置換または非置換のＣ_６〜Ｃ_３０アリール基、置換または非置換のＣ_７〜Ｃ_２４アラルキル基、置換または非置換の３〜１０員複素環、および置換または非置換の、２〜２４個の炭素原子と炭素以外の原子１〜３個からなるヘテロアリールアルキル基（ここで、アルキル鎖は１〜６個の炭素原子からなる）、およびポリエチレングリコールから誘導されるポリマーからなる群から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、メチル基、エチル基、ヘキシル基、ドデシル基またはヘキサデシル基からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
下記からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
Octanoyl-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
Octanoyl-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
Ac-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH₂
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH₂
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
Octanoyl-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
Myristoyl-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
請求項１〜９のいずれか一項の一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、それらの混合物、または化粧料もしくは薬学的に許容されるその塩の調製方法であって、固相合成または溶液合成により行われる調製方法。
１．固相合成
２．ペプチドのポリマー担体からの切出し
３．溶液中でのペプチドの環化
４．保護基の脱離または
１．固相合成
２．固相環化
３．ペプチドのポリマー担体からの切出し、および好ましくはトリフオロ酢酸での処理による、保護基の同時脱離を含む請求項１０に記載の方法。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物、その立体異性体、それらの混合物、および／または薬学的に許容される塩を、薬学的に有効な量含む医薬組成物。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、それらの混合物、および／または薬学的に許容される塩は、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、ベシクル、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリ球状粒子、マイクロ球状粒子およびナノ球状粒子、リポ球状粒子、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、マイクロエマルション、ならびにナノエマルションからなる群から選択される送達システム、および／または医薬徐放性送達システムに組み込まれる請求項１２に医薬組成物。
他の抗炎症剤、免疫抑制剤、代謝および酵素阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、イブプロフェン、テニダップ、ナプロキセン、メロキシカム、メサラジン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スルファサラジン、コルチコステロイド、プレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、サイトカイン抑制抗炎症薬、ヌクレオチド合成阻害剤、メトトレキサート、レフルノミド、免疫抑制剤、シクロスポリン、タクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、シロリムスまたはラパマイシン、およびその誘導体、腫瘍壊死因子ＴＮＦα阻害剤、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブ、ゴリムマブ、ＣＯＸ−２阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびそれらの変異体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼ阻害剤、トリフルオロメチルケトンアナログ、血管内皮成長因子阻害剤、成長因子受容体阻害剤、血管形成阻害剤、ナタリズマブ、リツキシマブ、アバタセプト、フォスタマチニブ、トシリズマブ）、アナキンラ、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、バルサラジド、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸塩、アザチオプリン、コルヒチン、ベータ−２アドレナリン受容体作動薬、サルブタモール、テルブタリンおよびサルメチロール、キサンチン、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトピウム、オキシトロピウム、ミコフェノール酸モフェチル、アデノシン作動薬、抗血栓症薬、ペニシリン、補体阻害剤、ならびにアドレナリン剤からなる群から選択される他の治療薬をさらに含む請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
局所経路、腸内経路または非経口経路で投与される請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ソマトスタチン受容体（ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、および／またはｓｓｔｒ５）、および／またはグレリン受容体、および／または特定のコルチスタチン受容体、あるいはこれらの組み合わせを発現する病態、疾患および／または病変の治療、予防および／または診断用医薬の使用における請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記病態、疾患および／または病変は、免疫系疾患、炎症性病変、腫瘍、癌、神経変性疾患、眼疾患、呼吸器疾患、感染症、痛み、回復期創傷、組織再生、敗血症、および移植／臓器もしくは組織の移植に関連する疾患、内毒素血症、敗血性ショック、毒素ショック症候群、敗血症、炎症性腸疾患、クローン病、慢性大腸炎、潰瘍性結腸炎、自己免疫性胃炎、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、多発性硬化症、末端肥大症、膵・消化管神経内分泌腫瘍の対症療法、下痢、グレード３−４の下痢、放射線治療および／または化学療治療に関連する下痢、カルチノイド症候群またはビポーマの対症療法、内分泌癌、膵臓癌、慢性膵炎、末端肥大症、膵・消化管神経内分泌腫瘍の対症療法、食道静脈瘤、肥大性肺性骨関節症および甲状腺種（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｃａｄｅｎｏｍａ）、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝細胞癌、アルツハイマー病、関節炎、アレルギー、狼瘡、紅斑性狼瘡、リンパ増殖性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、グレーブス眼症、クッシング症候群、神経障害性疼痛、再狭窄、血管新生、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高インスリン血症、乾癬、低カルシウム血症、ページェット病、カヘキシーおよびゾリンジャー・エリソン症候群、壊疽性膿皮症、甲状腺障害、一型インスリン依存性糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性肝炎、アレルギー性脳脊髄炎、網膜ブドウ膜炎、ブドウ膜炎、移植片拒絶（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、移植片拒絶（ｇｒａｆｔｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、移植片対宿主病、リブマン・サックス心内膜炎、混合性結合組織病、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、肉芽腫、硬化性苔癬、原発性胆汁性肝硬変、角膜炎、糸球体腎炎、反応性関節炎、ｓｉｎｏｖｉａｌｉｔｉｓ、ライター症候群、ライム病、乾癬性関節炎、誘発関節炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、アレルギー、皮膚炎または湿疹、乾癬、乾癬、皮膚炎、繊維症、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、脳脊髄炎、自己免疫性甲状腺炎、老人性潰瘍（ａｇｅｄｕｌｃｅｒ）、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、脊椎関節症、膣炎、直腸炎、薬疹、ハンセン病逆転反応（ｌｅｐｒｏｓｙｒｅｖｅｒｓａｌｒｅａｃｔｉｏｎ）、癩性結節性紅斑、急性壊死性出血性脳症、特発性進行性両側性感音難聴、再生不良性貧血、純赤血球貧血、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、慢性活動性肝炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、扁平苔癬およびサルコイドーシスからなる群から選択される請求項１６に記載の化合物の使用。