JP2016529246A5

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Publication number: JP2016529246A5
Application number: JP2016532263A
Authority: JP
Filing date: 2014-08-06
Publication date: 2017-09-21

Claims

医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療剤であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
（式中、Ｒ_１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ_２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ_３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ_５−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_６（式中、Ｒ_５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ_６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ_７−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_８（式中、Ｒ_７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ_８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ_４は、−（ＣＨ_２）_ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ_９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ_２）_ｂ−ＣＯＯＲ_１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ_１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。）
で表される治療剤。
式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、独立して：（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる請求項１に記載の治療剤。
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項２に記載の治療剤。
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体を形成する請求項１〜３の何れかに記載の治療剤。
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項４に記載の治療剤。
固体分散体が、１３０℃ないし１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項４〜５の何れか１項に記載の治療剤。
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である請求項４〜６の何れか１項に記載の治療剤。
活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時の体細胞突然変異を有する請求項１〜７の何れか１項に記載の治療剤。
式（１）により表される化合物が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる請求項１〜８の何れか１項に記載の治療剤。
式（１）により表される化合物が、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせ、上記遺伝子が、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる請求項１〜９の何れか１項に記載の治療剤。
医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療剤であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
（式中、Ｒ_１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ_２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ_３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ_５−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_６（式中、Ｒ_５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ_６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ_７−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_８（式中、Ｒ_７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ_８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ_４は、−（ＣＨ_２）_ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ_９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ_２）_ｂ−ＣＯＯＲ_１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ_１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。）
で表され、チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体を形成する治療剤。
式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、独立して：（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる請求項１１に記載の治療剤。
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項１２に記載の治療剤。
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項１１〜１３の何れか１項に記載の治療剤。
固体分散体が、１３０℃ないし１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項１１〜１４の何れか１項に記載の治療剤。
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である請求項１１〜１５の何れか１項に記載の治療剤。
式（１）により表される化合物が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる請求項１１〜１６の何れか１項に記載の治療剤。
式（１）により表される化合物が、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせ、上記遺伝子が、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる請求項１１〜１７の何れか１項に記載の治療剤。
びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫が、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である請求項１１〜１８の何れか１項に記載の治療剤。
活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時の体細胞突然変異を有する請求項１９に記載の治療剤。