JP2016529229A - コイルドコイルの免疫グロブリン融合タンパク質およびその組成物 - Google Patents

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Abstract

本明細書には、一次抗体領域、第１治療剤、および第１連結ペプチドを含む、免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、第１治療剤は、連結ペプチドによって一次抗体領域に付けられ、連結ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有する領域を含まない。連結ペプチドは、伸長ペプチドを含み得る。伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有し得る。連結ペプチドは、リンカーペプチドを含み得る。リンカーペプチドは、二次構造を含まないかもしれない。本明細書にはまた、免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物および被験体における疾患または疾病の処置または予防のための免疫グロブリン融合タンパク質を使用するための方法が開示される。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年７月１１日に出願の、米国仮特許出願第６１／８４５，２８０号；２０１３年７月１１日に出願の、米国仮特許出願第６１／８４５，２８７号；２０１４年１月１０日に出願の、米国仮特許出願第６１／９２５，９０４号；および２０１４年６月２６日に出願の、米国仮特許出願第６２／０１７，７１３号の利益を主張し、そのすべては、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
抗体は、主として感染に対する防御のための、脊椎動物の免疫系が異物（抗原）に応じて形成する、天然のタンパク質である。１世紀以上にわたって、抗体は、人工条件下で動物において誘導され、疾患状態の治療または診断における使用、または生物学的研究のために採取されてきた。個々の抗体産生細胞はそれぞれ、化学的に定義された組成物で単一タイプの抗体を生成するが、抗原接種に応じて動物の血清から直接得られた抗体は、実際に、個々の抗体産生細胞の集合体から作られた同一でない分子（例えば、ポリクローナル抗体）の集合体を含む。
抗体融合構築物（Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｕｓｉｏｎ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）は、標的細胞、組織および腫瘍への薬物または他の薬剤の送達を改善するために使用され得る。抗体融合構築物は、抗体に薬物または他の薬剤を付けるための化学リンカーを含んでもよい。典型的な抗体融合構築物および抗体融合構築物を生成する方法は、米国特許出願番号２００６／０１８２７５１、２００７／０１６０６１７および米国特許出願第７，７３６，６５２号に開示される。
本明細書には、新しい免疫グロブリン融合タンパク質およびそのような免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法が開示される。さらに本明細書には、様々な疾患および疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。治療剤の半減期を延長する方法も、本明細書に開示される。
本開示の一態様において、本明細書には、一次抗体領域、第１治療剤、および第１連結ペプチド（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質が提供され、ここで、第１治療剤は、連結ペプチドによって一次抗体領域に付けられ、および連結ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有する領域を含まない。
一実施形態では、連結ペプチドは、第１伸長ペプチド（ｅｘｔｅｎｄｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅ）を含む。第１伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有する１つ以上の領域を含んでもよい。一例では、第１伸長ペプチドは、ウシの超長ＣＤＲ３アミノ酸配列に基づく又は由来する７つを超える連続するアミノ酸を含まない。
一実施形態では、連結ペプチドは、第１結合ペプチド（ｌｉｎｋｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）を含む。第１結合ペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含まないかもしれない。第１結合ペプチドは、約０乃至約５０のアミノ酸を含み得る。
一実施形態では、連結ペプチドは、約０乃至約５０のアミノ酸を含む。連結ペプチドは、約４乃至約１００のアミノ酸を含み得る。
一実施形態では、第１連結ペプチドは、一次抗体領域のＣＤＲに付けられる。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、一次抗体領域の１つ以上の領域に取って代わる。別の実施形態では、第１連結ペプチドは、一次抗体領域の１つ以上の領域に取って代わる。
一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、第２連結ペプチドをさらに含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有する領域を含まない。第２連結ペプチドは、第２伸長ペプチドを含んでもよい。第２伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有する１つ以上の領域を含んでもよい。第２ペプチドは、第２結合ペプチドを含んでもよい。第２結合ペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含まないかもしれない。
一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、第２治療剤をさらに含む。
一実施形態では、一次抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、一次抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、一次抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、一次抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、一次抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、一次抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、一次抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、一次抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、一次抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、二次抗体領域を含む。一例では、一次抗体領域は、抗体軽鎖の領域を含み、二次抗体領域は、抗体重鎖の領域を含む。一例では、一次抗体領域は、抗体重鎖の領域を含み、二次抗体領域は、抗体軽鎖の領域を含む。一例では、一次抗体領域は、抗体軽鎖の第１領域を含み、二次抗体領域は、抗体軽鎖の第２領域を含む。一例では、一次抗体領域は、抗体重鎖の第１領域を含み、二次抗体領域は、抗体重鎖の第２領域を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、二次抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、二次抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、第１連結ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１連結ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１連結ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、第２連結ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、第１連結ペプチドは、プロテアーゼ切断部位を含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、プロテアーゼ切断部位を含む。一例では、第１治療剤は、プロテアーゼによる認識のために構成されたアミノ酸配列を含む。一例では、第２治療剤は、プロテアーゼによる認識のために構成されたアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のリンカーペプチドを含む。一実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチド、１つ以上のリンカーペプチド、および１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。一実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。一実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上のリンカーペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。
一実施形態では、第２連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のリンカーペプチドを含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチド、１つ以上のリンカーペプチド、および１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。一実施形態では、第２連結ペプチドは、１つ以上のリンカーペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。
一実施形態では、第１治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに同一及び／又は相同である約５乃至約３５０のアミノ酸を含む約５乃至約１，０００のアミノ酸を含む。
一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに同一及び／又は相同である約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含む。
別の態様では、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つの免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸を含む第１遺伝子構築物が提供される。一実施形態では、第１遺伝子構築物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７のいずれか１つに由来する核酸を含む。一実施形態では、第１遺伝子構築物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む。一実施形態では、第１遺伝子構築物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む。
別の態様では、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つの免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７のいずれか１つに由来する核酸を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一例では、本明細書において、第１発現ベクターを含む哺乳動物の発現宿主が提供される。一実施形態において、本明細書には、免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法が提供され、該方法は、（ａ）哺乳動物の細胞培養物中で第１発現ベクターを一時的にトランスフェクトする工程、（ｂ）制御された温度およびＣＯ２パーセンテージで発現培地中の細胞培養物を成長させる工程、および（ｃ）分泌された免疫グロブリン融合タンパク質を採取する工程を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法は、免疫グロブリン融合タンパク質を精製する工程をさらに含む。
別の態様では、本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに由来するアミノ酸配列を含む治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む。別の態様では、本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む。別の態様では、本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む。
別の態様では、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに由来する免疫グロブリン融合タンパク質を含む医薬組成物が提供される。別の態様では、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン融合タンパク質を含む、医薬組成物が提供される。別の態様では、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン融合タンパク質を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をさらに含む。
一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、第１免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに同一及び／又は相同である約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含む。
別の態様において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つの免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸を含む第１遺伝子構築物が提供される。一実施形態では、第１遺伝子構築物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００−１２１のいずれか１つに由来する核酸を含む第１遺伝子構築物を含む。一実施形態では、第１遺伝子構築物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００−１２１のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む。一実施形態では、第１遺伝子構築物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００−１２１のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む。
別の態様において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つの免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００−１２１のいずれか１つに由来する核酸を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００−１２１のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約５０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００−１２１のいずれか１つの核酸配列に少なくとも約８０％同一及び／又は相同である核酸配列を含む第１遺伝子構築物を含む、第１発現ベクターが提供される。一例において、本明細書には、第１発現ベクターを含む哺乳動物の発現宿主が提供される。一実施形態において、本明細書には、免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法が提供され、該方法は、（ａ）哺乳動物の細胞培養物中で第１発現ベクターを一時的にトランスフェクトする工程、（ｂ）制御された温度およびＣＯ２パーセンテージで発現培地中の細胞培養物を成長させる工程、および（ｃ）分泌された免疫グロブリン融合タンパク質を採取する工程を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法は、免疫グロブリン融合タンパク質を精製する工程をさらに含む。
別の態様において、本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに由来するアミノ酸配列を含む治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む。
別の態様において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに由来する免疫グロブリン融合タンパク質を含む医薬組成物が提供される。別の態様において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約５０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン融合タンパク質を含む、医薬組成物が提供される。別の態様において、本明細書には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約８０％同一及び／又は相同であるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン融合タンパク質を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
一実施形態では、第１治療用ペプチドは、好中球減少症及び／又は好中球減少症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、糖尿病及び／又は糖尿病に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、肥満症及び／又は肥満症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、自己免疫性疾患及び／又は自己免疫性に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、貧血症及び／又は貧血症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、成長ホルモン欠損症及び／又は成長ホルモンに関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又はＣＯＰＤに関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、疼痛を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び／又はＩＢＳに関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、クローン病及び／又はクローン病に関連する病気を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、好中球減少症及び／又は好中球減少症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、代謝障害及び／又は前記代謝障害から結果として生じる疾患を処置するように構成される。一実施形態では、代謝障害は、リポジストロフィー、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、短腸症候群及び／又は短腸症候群に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、心不全の患者を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、線維症及び／又は線維症に関連する疾患を処置するように構成される。
一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、好中球減少症及び／又は好中球減少症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、糖尿病及び／又は糖尿病に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、肥満症及び／又は肥満症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、自己免疫性疾患及び／又は自己免疫性に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、貧血症及び／又は貧血症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、成長ホルモン欠損症及び／又は成長ホルモンに関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又はＣＯＰＤに関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、疼痛を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び／又はＩＢＳに関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、クローン病及び／又はクローン病に関連する病気を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、好中球減少症及び／又は好中球減少症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、代謝障害及び／又は前記代謝障害から結果として生じる疾患を処置するように構成される。一実施形態では、代謝障害は、リポジストロフィー、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含む。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、短腸症候群及び／又は短腸症候群に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、心不全の患者を処置するように構成される。一実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、線維症及び／又は線維症に関連する疾患を処置するように構成される。一実施形態では、第１治療用ペプチドは、肺高血圧症、未熟な肺の人工呼吸器誘発性の損傷及び／又は肺移植拒絶反応を処置するように構成される。
本開示の以下の詳述に加えて、前述の概要は、添付の図面と組み合わせて読まれたときに、より一層理解される。本開示を例証する目的で、図面には、本発明において好ましい実施形態が示される。しかしながら、本開示が、示される正確な配置、例および手段に限定されないことを理解されたい。一般的な方法に従って、図面の様々な特徴が、寸法が合わされたものではないことが強調される。これに反して、様々な特徴の寸法は、明確性のために恣意的に拡大または縮小される。
幾つかの図では、トラスツズマブは、ハーセプチンと呼ばれる。トラスツズマブおよびハーセプチンが、本開示の全体にわたって交換可能に使用されてもよいことが理解されるべきである。幾つかの図では、免疫グロブリン融合タンパク質は、以下の順で記載されている：抗体、コイルまたは直接（ｄｉｒｅｃｔ）、治療剤、および治療剤が付けられている抗体領域；例えば、トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）。免疫グロブリン融合タンパク質は、任意の他の方法で記載されてもよく、例えば、トラスツズマブ−ＣＤＲＨ３−コイル−ｈＥＰＯは、トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）と同じ融合である。幾つかの例では、抗体は、図において略される、例えば、ｂＡｂおよびＢＬＶＨ１２は、ウシ抗体に対する略語である。ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水の略語である。幾つかの例では、ｈＡｂは、ハーセプチンまたはトラスツズマブの抗体に対する略語である。幾つかの例では、Ｈ２は、ＣＤＲＨ２の略語であり、Ｈ３は、ＣＤＲＨ３の略語であり、およびＬ３は、ＣＤＲＬ３の略語である。幾つかの例では、ＣＤＲＨ３およびＣＤＲ３Ｈは、重鎖の相補性決定領域３を示し、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲ２Ｈは、重鎖の相補性決定領域２を示し、およびＣＤＲＬ３およびＣＤＲ３Ｌは、軽鎖の相補性決定領域３を示す。
本明細書には、コイルを含む免疫グロブリン融合タンパク質が提供され、幾つかの例において、これらの免疫グロブリン融合タンパク質は、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む少なくとも１つの伸長ペプチドを含む。本明細書には、直接の条件（ｔｅｒｍ）を含む免疫グロブリン融合タンパク質が提供され、幾つかの例において、これらの免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長ペプチドを含まない。
図面には以下の図が含まれる。
アルファヘリックス（例えば、コイル）構造を含む伸長ペプチドを有する様々な免疫グロブリン融合タンパク質の概略図を示す。 Ａ−Ｇは、様々な非抗体領域（ｎｏｎ−ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｇｉｏｎｓ）の概略図を示す。 伸長ペプチドを有する様々な免疫グロブリン融合タンパク質の概略図を示す。 ウシ−コイルＩｇＧ、ウシ−コイルｂＧＣＳＦ ＩｇＧ、トラスツズマブＩｇＧ、およびトラスツズマブ−コイルｂＧＣＳＦ ＩｇＧのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 抗体領域に直接挿入された治療用ペプチドを有する様々な免疫グロブリン融合タンパク質の概略図を示す。 マウスＮＦＳ−６０細胞中のウシ−コイルＩｇＧ、ウシ−コイルｂＧＣＳＦ ＩｇＧ、トラスツズマブＩｇＧ、およびトラスツズマブ−コイルｂＧＣＳＦ ＩｇＧのインビトロ活性のグラフを示す。 Ｈｅｒ２受容体に対するトラスツズマブ−コイルｂＧＣＳＦ ＩｇＧの結合親和性のグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、ＢＬＶ１Ｈ１２−コイルのベータトロフィン（ｂｅｔａｔｒｏｐｈｉｎ）ＩｇＧのウェスタンブロットを示す。 伸長ペプチドを有さない様々な免疫グロブリン融合タンパク質の概略図を示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。 増殖するマウスＮＦＳ−６０細胞におけるトラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質およびｂＧＣＳＦのインビトロ活性のグラフを示す。 トラスツズマブ−コイル伸長（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４ ＲＮを生成するために因子（Ｆａｃｔｏｒ）Ｘａで切断された、トラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）融合タンパク質およびトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４融合タンパク質のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）融合タンパク質のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）のクロマトグラフを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４ ＲＮ（ＣＤＲＨ３）融合タンパク質、Ｎ末端断片のＥＳＩ−ＭＳのクロマトグラフを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４ ＲＮ（ＣＤＲＨ３）融合タンパク質、Ｃ末端断片のＥＳＩ−ＭＳのクロマトグラフを示す。 ＧＬＰ−１Ｒ受容体およびｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）−ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポーターを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞中のエキセンディン−４（Ｅｘ−４）、トラスツズマブ、トラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）、およびトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＲＮのインビトロ活性のグラフを示す。 グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）およびＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞中のグルカゴン、Ｅｘ−４、トラスツズマブ、トラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）、およびトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＲＮのインビトロ活性のグラフを示す。 マウス中の静脈注射によるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬物動態のグラフを示す。 マウス中の皮下注射によるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学のグラフを示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 異なる時間点でのマウスにおけるトラスツズマブ−コイル エキセンディン−４（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの様々な濃度の薬力学を示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイルＭｏｋａ ＩｇＧおよびトラスツズマブ−コイルＶｍ２４ ＩｇＧのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のＴ細胞活性化に対するトラスツズマブ−コイルＭｏｋａ ＩｇＧおよびトラスツズマブ−コイルＶｍ２４ ＩｇＧのインビトロ活性のグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）およびトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置されたトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）のＥＳＩ−ＭＳを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置されたトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）のＥＳＩ−ＭＳを示す。 ＨＥＲ２受容体に結合するトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）およびトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）のヒストグラムを示す。 増殖するマウスＮＦＳ−６０細胞中のトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）およびトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）のインビトロ活性のグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置されたトラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧのＥＳＩ−ＭＳを示す。 ＨＥＲ２受容体に結合するトラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）のヒストグラムを示す。 増殖するヒトＴＦ−１細胞中のトラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧのインビトロ活性のグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、二重（ｄｕａｌ）融合トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）−トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置された二重融合トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）−トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧの軽鎖のＥＳＩ−ＭＳを示す。 ペプチドＮ−グリコシダーゼおよびＤＴＴで処置された二重融合トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）−トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧの重鎖のＥＳＩ−ＭＳを示す。 ＨＥＲ２受容体に結合する二重融合トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）−トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧのヒストグラムを示す。 増殖するヒトＴＦ−１細胞中の二重融合トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）−トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧのインビトロ活性のグラフを示す。 増殖するマウスＮＦＳ−６０細胞中の二重融合トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）−トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧのインビトロ活性のグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、精製後のトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ、トラスツズマブ−直接融合ｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）およびトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）ＩｇＧのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 （Ａ）静脈注射によるラットにおけるトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬物動態を示す。 （Ｂ）皮下注射によるラットにおけるトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧの薬物動態を示す。 ビヒクル、ジェノトロピン、トラスツズマブ、およびトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ（Ａｂ−ＧＨとして図に示される）で注射したラットにおける体重変化のパーセンテージを示すグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）、およびトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ヒトのレプチン受容体（ＬｅｐＲ）におけるｈＬｅｐｔｉｎ、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）、およびトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）のインビトロ活性のグラフを示す。 ヒトのレプチン受容体（ＬｅｐＲ）におけるｈＬｅｐｔｉｎ、およびトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）のインビトロ活性のグラフを示す。 野生型（ｗｔ）トラスツズマブと結合するＳＫＢＲ３細胞のヒストグラムを示す。 トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）と結合するＳＫＢＲ３細胞のヒストグラムを示す。 トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）と結合するＳＫＢＲ３細胞のヒストグラムを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイル エラフィン（ＣＤＲＨ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 トラスツズマブ−コイル エラフィン（ＣＤＲＨ３）のインビトロ阻害活性のグラフを示す。 トラスツズマブ−コイル エラフィン（ＣＤＲＨ３）のインビトロ阻害活性のグラフを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２（ＣＤＲＨ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、トラスツズマブ−コイル リラキシン（インスリンｃ−ペプチド）（ＣＤＲＨ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、開裂酵素プロホルモンコンベルターゼ２（ＰＣ２）で共トランスフェクトした、トラスツズマブ−コイル リラキシン（ＣＤＲＨ３）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。 ＤＴＴを用いる及び用いない、ＰＣ２で共トランスフェクトした６ｘＨＩＳ（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧを有するトラスツズマブ−コイル リラキシン（ＸＴＥＮ３５）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。
本明細書には、免疫グロブリン融合タンパク質、およびそのような免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法が開示される。本明細書には、抗体領域および非抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、非抗体領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む第１伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。二次構造は、アルファヘリックスであり得る。幾つかの実施形態では、アルファヘリックスは、コイルドコイルを形成するように構成される。治療剤は、治療用ペプチドであり得る。非抗体領域は、リンカーをさらに含み得る。リンカーは、ペプチドリンカーであり得る。ペプチドリンカーは、一般的な二次構造を有さないかもしれない。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、非抗体領域は、抗体領域の少なくとも一部分に取って代わる。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、治療剤を抗体領域に連結する。幾つかの例では、非抗体領域は、抗体のＣＤＲに連結される。ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３であり得る。ＣＤＲは、軽鎖または重鎖の部分であり得る。典型的な実施形態では、第１伸長ペプチドは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、プロテアーゼ切断部位は、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。
本明細書にはさらに、抗体領域および伸長融合領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスまたはコイルドコイルの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｂ）治療剤、を含む。治療剤は、治療用ペプチドであり得る。伸長融合領域は、リンカーをさらに含み得る。リンカーは、ペプチドリンカーであり得る。ペプチドリンカーは、一般的な二次構造を有さないかもしれない。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、伸長融合領域は、抗体領域の少なくとも一部分に取って代わる。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、治療剤を抗体領域に連結する。幾つかの例では、伸長融合領域は、抗体のＣＤＲに連結される。ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３であり得る。ＣＤＲは、軽鎖または重鎖の部分であり得る。典型的な実施形態では、第１伸長ペプチドは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、プロテアーゼ切断部位は、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。
本明細書にはさらに、非抗体領域に直接付けられた抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、非抗体領域は治療剤を含む。これらの免疫グロブリン融合タンパク質は、幾つかの例において、直接免疫グロブリン融合タンパク質と呼ばれ得る。幾つかの例では、治療剤は、治療用ペプチドである。幾つかの実施形態では、治療剤は、二次構造を含むペプチドを使用せずに抗体領域に付けられる。幾つかの実施形態では、治療剤は、治療剤が付けられている抗体領域の少なくとも一部分に取って代わる。幾つかの実施形態では、治療用ペプチドは、一般的な二次構造を含まない（例えば、アルファヘリックスまたはベータストランドがない）１つ以上のリンカーによって抗体領域に付けられる。幾つかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。幾つかの実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、抗体のＣＤＲに付けられる。ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３であり得る。ＣＤＲは、軽鎖または重鎖の部分であり得る。典型的な実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、プロテアーゼ切断部位は、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。
本明細書にはさらに、伸長融合領域に直接付けられた抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、伸長融合領域は治療剤を含む。これらの免疫グロブリン融合タンパク質は、幾つかの例において、直接免疫グロブリン融合タンパク質と呼ばれ得る。幾つかの例では、治療剤は、治療用ペプチドである。幾つかの実施形態では、治療剤は、二次構造を含むペプチドを使用せずに抗体領域に付けられる。幾つかの実施形態では、治療剤は、治療剤が付けられている抗体領域の少なくとも一部分に取って代わる。幾つかの実施形態では、治療剤は、一般的な二次構造を含まない（例えば、アルファヘリックスまたはベータストランドがない）１つ以上のリンカーによって抗体領域に付けられる。幾つかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。幾つかの実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、抗体のＣＤＲに付けられる。ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３であり得る。ＣＤＲは、軽鎖または重鎖の部分であり得る。典型的な実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、プロテアーゼ切断部位は、連結ペプチドまたは連結ペプチドの一部分である。
本明細書にはさらに、一次抗体領域、第１治療剤および第１連結ペプチドを含む免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、第１治療剤は、連結ペプチドによって一次抗体領域に付けられ、連結ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有する領域を含まない。典型的な実施形態では、第１治療剤および第１連結ペプチドは、非抗体領域の成分である。典型的な実施形態では、第１治療剤および第１連結ペプチドは、伸長融合領域の成分である。幾つかの実施形態では、連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドを含む。幾つかの実施形態では、連結ペプチドは、１つ以上の結合ペプチドを含む。幾つかの実施形態では、連結ペプチドは、１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。幾つかの実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のリンカーペプチドを含む。幾つかの実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチド、１つ以上のリンカーペプチド、および１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。幾つかの実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。幾つかの実施形態では、第１連結ペプチドは、１つ以上のリンカーペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含む。
本明細書にはさらに、（ａ）非抗体領域、および（ｂ）抗体領域を含む、免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、非抗体領域は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の少なくとも一部分に取って代わる。非抗体領域は、相補性決定領域の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、可変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、不変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、重鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、軽鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、治療用ペプチドを含み得る。非抗体領域は、連結ペプチドを含み得る。
本明細書にはさらに、（ａ）伸長融合領域、および（ｂ）抗体領域を含む、免疫グロブリン融合タンパク質が開示され、ここで、伸長融合領域は、抗体領域が基づく又は派生する抗体の少なくとも一部分に取って代わる。伸長融合領域は、相補性決定領域の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、可変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、不変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、重鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、軽鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、治療用ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、連結ペプチドを含み得る。
本明細書にはさらに、１つ以上の抗体領域またはその断片に付けられた２つ以上の治療剤を含む、二重融合タンパク質が開示される。少なくとも１つの治療剤は、抗体またはその断片に挿入され得るか又は付けられ得る。２つ以上の治療剤は、抗体またはその断片に挿入され得るか又は付けられ得る。治療剤は、抗体またはその断片の少なくとも一部分に取って代わり得る。幾つかの例では、二重融合タンパク質は、重鎖に付けられた２つの治療剤を含む。幾つかの例では、二重融合タンパク質は、軽鎖に付けられた２つの治療剤を含む。幾つかの例では、二重融合タンパク質は、重鎖に付けられた１つの治療剤および軽鎖に付けられた別の治療剤を含む。
幾つかの実施形態では、非抗体領域は、伸長融合領域である。幾つかの例では、伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む第１伸長ペプチド、および（ｂ）治療剤を含む。二次構造は、アルファヘリックスであり得る。二次構造は、コイルドコイルを形成するように構成され得る。治療剤は、治療用ペプチドであり得る。幾つかの実施形態では、非抗体領域は、リンカーを含む。リンカーは、一般的な二次構造を有さないかもしれない。幾つかの実施形態では、非抗体領域は、プロテアーゼ切断部位を含む。
幾つかの実施形態では、アルファヘリックスを形成し、コイルドコイルを形成するように構成され得る伸長ペプチドを含む、免疫グロブリン融合タンパク質は、コイルドコイルの免疫グロブリン融合タンパク質と呼ばれる。幾つかの実施形態では、二次構造を有する伸長ペプチドを含まない免疫グロブリン融合タンパク質は、直接免疫グロブリン融合タンパク質と呼ばれる。
伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３に基づき得るか又は由来し得る。伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３配列から７以下のアミノ酸を含み得る。代替的に、またはさらに、伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３に基づく又は由来するアミノ酸配列を含まない。伸長ペプチドは、１つ以上の二次構造を含み得る。１つ以上の二次構造は、アルファヘリックスであり得る。
コイルドコイル構造を含む２つの伸長ペプチド（例えば、伸長ペプチドはそれぞれ、アルファヘリックスの二次構造を有する）を含む典型的な免疫グロブリン融合タンパク質は、図１に示される。図１に示されるように、２つの免疫グロブリン重鎖（１１５、１２０）および２つの免疫グロブリン軽鎖（１２５、１３０）を含む抗体領域（１１０）は、２つの伸長ペプチド（１４０、１４５）および治療剤（１５０）を含む非抗体領域（１３５）に付けられ、免疫グロブリン融合タンパク質（１６０、１７０、１８０）が生成される。図１に示されるように、免疫グロブリン融合タンパク質（１６０）は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖の１つに付けられた非抗体領域を含む。図１に示されるように、免疫グロブリン融合タンパク質（１７０）は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖の１つに付けられた非抗体領域を含む。また図１に示されるように、免疫グロブリン融合タンパク質（１８０）は、抗体領域の２つの免疫グロブリン鎖に付けられた２つの非抗体領域を含む。２つの伸長ペプチドは、コイルドコイルを形成し得る。２つの伸長ペプチドは、逆平行コイルドコイルを形成し得る。
非抗体領域／伸長融合領域（例えば、治療剤）が、二次構造を有する伸長ペプチドの助力なしで抗体へと直接挿入される、典型的な直接免疫グロブリン融合タンパク質は、図５に示される。図５に示されるように、２つの免疫グロブリン重鎖（１０１５、１０２０）および２つの免疫グロブリン軽鎖（１０２５、１０３０）を含む、抗体領域（１０１０）は、非抗体領域（１０５０）に付けられ、免疫グロブリン融合タンパク質（１０６０、１０７０、１０８０）が生成される。図５に示されるように、免疫グロブリン融合タンパク質（１０６０）は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖の１つに付けられた非抗体領域を含む。図５に示されるように、免疫グロブリン融合タンパク質（１０７０）は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖の１つに付けられた非抗体領域を含む。また図５に示されるように、免疫グロブリン融合タンパク質（１０８０）は、抗体領域の２つの免疫グロブリン鎖に付けられた２つの非抗体領域を含む。
さらなる典型的なコイルドコイルの免疫グロブリン融合タンパク質が、図３に示される。図３の式ＩＡは、治療剤（Ｔ１）に付けられた伸長ペプチド（Ｅ１）を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示す。
図３の式ＩＩＡは、治療剤（Ｔ１）に付けられた２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示す。
図３の式ＩＩＩＡは、互いに付けられた２つの抗体領域（Ａ１およびＡ２）を含む免疫グロブリン二重融合タンパク質を示す。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）第１治療剤（Ｔ１）に付けられた２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）を含む第１伸長融合領域に付けられた、一次抗体領域（Ａ１）、および（ｂ）第２治療剤（Ｔ２）に付けられた２つの伸長ペプチド（Ｅ３およびＥ４）を含む第２伸長融合領域に付けられた、二次抗体領域（Ａ２）、を含み得る。
図３の式ＩＶＡは、治療剤（Ｔ１）に付けられたリンカー（Ｌ１）を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示し、リンカーおよび治療剤は、２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）の間に位置付けられる。
図３の式ＶＡは、治療剤（Ｔ１）に付けられたタンパク質分解性切断部位（Ｐ１）を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示し、タンパク質分解性切断部位および治療剤は、２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）間に位置付けられる。図３の式ＶＢは、式ＶＡの切り取ったバージョンを示し、ここで、タンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、これは結果的に、治療剤の一端の放出をもたらす。治療剤のアミノ末端を放出するために切断され得る免疫グロブリン融合タンパク質は、放出されたＮ末端のための、ＲＮとして言及される。例えば、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ ＲＮは、タンパク質分解性切断後にｈＧＨのＮ末端が放出されることを示す。
図３の式ＶＩＡは、リンカー（Ｌ１）に付けられた治療剤（Ｔ１）およびタンパク質分解性切断部位（Ｐ１）を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示し、治療剤、リンカーおよびタンパク質分解性切断部位は、２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）の間に位置付けられる。図３の式ＶＩＢは、式ＶＩＡの切り取ったバージョンを示し、ここで、タンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、これは結果的に、治療剤の一端の放出をもたらす。治療剤のカルボキシル末端を放出するために切断され得る免疫グロブリン融合タンパク質は、放出されたＣ末端のための、ＲＣとして言及される。例えば、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ ＲＣは、タンパク質分解性切断後にｈＧＨのＣ末端が放出されることを示す。
図３の式ＶＩＩＡは、２つの抗体領域（Ａ１およびＡ２）を含む免疫グロブリン二重融合タンパク質を示す。一次抗体領域（Ａ１）は、２つのリンカー（Ｌ１およびＬ２）を各端部に有する治療剤（Ｔ１）を含む第１伸長融合領域に付けられ、治療剤およびリンカーは、２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）の間に位置付けられる。二次抗体領域（Ａ２）は、タンパク質分解性切断部位（Ｐ１）に付けられた治療剤（Ｔ２）を含む第２伸長融合領域に付けられる。第２伸長融合領域中の治療剤およびタンパク質分解性切断部位は、２つのリンカー（Ｌ３およびＬ４）に挟まれる（ｆｌａｎｋｅｄ）。第２伸長領域の治療剤、タンパク質分解性切断部位および２つのリンカーは、２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）に挟まれる。
図３の式ＶＩＩＩＡは、２つの伸長ペプチド（Ｅ１およびＥ２）、２つのリンカー（Ｌ１およびＬ２）、２つのタンパク質分解性切断部位（Ｐ１およびＰ２）および治療剤（Ｔ１）を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示す。図３の式ＶＩＩＩＢは、式ＶＩＩＩＡの切り取ったバージョンを示し、ここで、治療剤のＮ末端およびＣ末端に位置付けられたタンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、これは結果的に、免疫グロブリン融合タンパク質からの治療剤の放出をもたらす。
伸長ペプチドがない更なる典型的な免疫グロブリン融合タンパク質（直接免疫グロブリン融合タンパク質）は、図９に示される。図９の式ＩＸＡは、治療剤（Ｔ１）を含む非抗体領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む免疫グロブリン融合タンパク質を示す。
図９の式ＸＡは、治療剤（Ｔ１）に付けられたリンカー（Ｌ１）を含む非抗体領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示す。図９の式ＸＩＡは、互いに付けられた２つの抗体領域（Ａ１およびＡ２）を含む免疫グロブリン二重融合タンパク質を示す。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）第１治療剤（Ｔ１）を含む一次非抗体領域に付けられた、一次抗体領域（Ａ１）、および（ｂ）第２治療剤（Ｔ２）を含む二次非抗体領域に付けられた、二次抗体領域（Ａ２）、を含み得る。
図９の式ＸＩＩＡは、リンカー（Ｌ１）、タンパク質分解性切断部位（Ｐ１）および治療剤（Ｔ１）を含む非抗体領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示し、ここで、タンパク質分解性切断部位は、リンカーと治療剤との間に位置付けられる。二次非抗体領域中のタンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、結果的に第２治療剤の一端の放出がもたらされる。
図９の式ＸＩＩＩＡは、治療剤（Ｔ１）に付けられたタンパク質分解性切断部位（Ｐ１）を含む非抗体領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示す。図９の式ＸＩＩＩＢは、式ＸＩＩＩＡの切り取ったバージョンを示し、ここで、タンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、これは結果的に、治療剤の一端の放出をもたらす。
図９の式ＸＩＶＡは、リンカー（Ｌ１）、治療剤（Ｔ１）、およびタンパク質分解性切断部位（Ｐ１）を含む非抗体領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示し、治療剤は、リンカーとタンパク質分解性切断部位との間に位置付けられる。図９の式ＸＩＶＢは、式ＸＩＶＡの切り取ったバージョンを示し、ここで、タンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、これは結果的に、治療剤の一端の放出をもたらす。
図９の式ＸＶＡは、２つの抗体領域（Ａ１およびＡ２）を含む免疫グロブリン二重融合タンパク質を示す。一次抗体領域（Ａ１）は、２つのリンカー（Ｌ１およびＬ２）を各端部に有する治療剤（Ｔ１）を含む一次非抗体領域に付けられる。二次抗体領域（Ａ２）は、タンパク質分解性切断部位（Ｐ１）に付けられた第２治療剤（Ｔ２）を含む非抗体領域に付けられる。二次非抗体領域中の治療剤およびタンパク質分解性切断部位は、２つのリンカー（Ｌ３およびＬ４）に挟まれる。二次非抗体領域中のタンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、結果的に第２治療剤の一端の放出がもたらされる。
図９の式ＸＶＩＡは、２つのリンカー（Ｌ１およびＬ２）、２つのタンパク質分解性切断部位（Ｐ１およびＰ２）および治療剤（Ｔ１）を含む非抗体領域に付けられた抗体領域（Ａ１）を含む、免疫グロブリン融合タンパク質を示す。図９の式ＸＶＩＢは、式ＸＶＩＡの切り取ったバージョンを示し、ここで、治療剤のＮ末端およびＣ末端に位置付けられたタンパク質分解性切断部位は、プロテアーゼによって切断され、これは結果的に、免疫グロブリン融合タンパク質からの治療剤の放出をもたらす。
本明細書にはさらに、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示される。該方法は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）伸長ペプチドおよび（ｂ）治療剤を含み、ここで、伸長ペプチドは、ベータストランドを含む二次構造を有さない。該方法は、非免疫グロブリン領域に付けられた抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含み、ここで、非免疫グロブリン領域は、（ａ）伸長ペプチドおよび（ｂ）治療剤を含み、ここで、伸長ペプチドは、ベータストランドを含む二次構造を有さない。該方法は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む直接免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含み、ここで、伸長融合領域は、治療剤を含み、ここで、治療剤は、二次構造を有する伸長ペプチドまたは結合ペプチドを使用せずに、抗体領域に付けられる。該方法は、非免疫グロブリン領域に付けられた抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含み、ここで、非免疫グロブリン領域は、治療剤を含み、ここで、治療剤は、二次構造を有する伸長ペプチドまたは結合ペプチドを使用せずに、抗体領域に付けられる。該方法は、連結ペプチドを介して治療用ペプチドに付けられた抗体領域を含む免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含み得る。
本明細書にはさらに、治療剤の半減期を延長する方法が開示される。該方法は、抗体領域に治療剤を付ける工程を含み得る。該方法は、一般的な二次構造を有さない１つ以上のリンカーペプチドを使用して、抗体領域に治療剤を付ける工程を含み得る。該方法は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位を使用して、抗体領域に治療剤を付ける工程を含み得る。該方法は、伸長融合ペプチドに治療剤を付ける工程を含み得る。該方法は、伸長融合ペプチドを使用して、抗体領域に治療剤を付ける工程を含み得る。該方法は、連結ペプチドに治療剤を付ける工程を含み得る。該方法は、連結ペプチドを使用して、抗体領域に治療剤を付ける工程を含み得る。
本明細書にはさらに、治療剤の半減期を延長する方法が開示される。該方法は、治療剤に抗体領域を付けて、免疫グロブリン融合タンパク質を生成する工程を含み得る。該方法は、免疫グロブリン融合タンパク質に１つ以上のリンカーまたはタンパク質分解性切断部位を付ける工程をさらに含み得る。１つ以上のリンカーは、治療剤のＮ末端及び／又はＣ末端に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤のＮ末端及び／又はＣ末端に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤へと挿入され得る。
本明細書にはさらに、治療剤の送達を改善する方法が開示される。該方法は、治療剤に伸長ペプチドを付ける工程を含み得る。該方法は、伸長ペプチド、治療剤、または伸長融合ペプチドに抗体領域を付ける工程をさらに含み得る。該方法は、抗体領域に直接治療用ペプチドを付ける工程を含み得る。該方法は、治療剤に連結ペプチドを付ける工程を含み得る。該方法は、連結ペプチドおよび治療剤に抗体領域を付ける工程をさらに含み得る。
本明細書にはさらに、治療剤の送達を改善する方法が開示される。該方法は、治療剤に抗体領域を付けて、免疫グロブリン融合タンパク質を生成する工程を含み得る。該方法は、免疫グロブリン融合タンパク質に１つ以上のリンカーまたはタンパク質分解性切断部位を付ける工程をさらに含み得る。１つ以上のリンカーは、治療剤のＮ末端及び／又はＣ末端に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤のＮ末端及び／又はＣ末端に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤へと挿入され得る。
本発明の方法および組成物が記載される前に、本発明が、記載される特定の方法または組成物に限定されず、これらが様々であり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみのものであり、本発明の範囲が添付の請求項によってのみ限定されるため、限定するようは意図されていないことが理解されるべきである。実施例は、当業者に本発明を製造し使用する方法の完全な開示および記載を提供するように明記され、発明者が本発明と見なすものの範囲を制限するようには意図されておらず、下記の実験が、行われるすべて又は唯一の実験であると表わすようにも意図されていない。使用される数（例えば量、温度など）に対しての精度を保証する努力がなされてきたが、幾つかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。他に特段示されない限り、部（ｐａｒｔｓ）は、重量部（ｐａｒｔｓ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、および圧力は、気圧または気圧近傍である。
用語「相同性の（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）」、「相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」、または「パーセント相同性（ｐｅｒｃｅｎｔ ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」は、参照配列に対する、アミノ酸配列または核酸配列に記載するために本明細書で使用されるときに、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３−５８７７， １９９３におけるように修正された、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７： ２２６４−２２６８， １９９０）によって記載される式を使用して、測定される。そのような式は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５： ４０３−４１０， １９９０）の基本的な局所アラインメント検索ツール（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ）（ＢＬＡＳＴ）プログラムに組み込まれる。配列のパーセント相同性は、本出願の出願日時点で、ＢＬＡＳＴの最も最近のバージョンを使用して測定され得る。
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかに別途指定していない限り、下限の単位の１０分の一まで、その範囲の上限と下限の間の介在する各値もまた、具体的に開示されていることが理解される。任意の明言された値または明言された範囲内の介在する値と、任意の他の明言された値またはその明言された範囲内の介在する値と間の各々のより小さな範囲が、本発明内に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含まれることもあり除外されることもあり、明言された範囲内の任意の明確に除外された限界を前提として、どちらかの限界がより小さな範囲に含まれている、どちらの限界もより小さな範囲に含まれていない、または両方の限界がより小さな範囲に含まれている場合、各範囲も、本発明内に包含される。明言された範囲が上限および下限の１つ又はその両方を含む場合、これらの含まれた上限および下限のいずれかまたは両方を除く範囲もまた、本発明内に包含される。
他に特段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるこれらのものと類似または同等の任意の方法及び材料は、本発明の実施または試験で使用することができるが、幾つかの考えられ得る及び好ましい方法および材料が、ここで記載される。本明細書に言及されるすべての公報は、公報が言及されるとともに、方法及び／又は材料を開示および記載するために、引用によって本明細書に組み込まれる。本開示が、矛盾がでてくる程度まで、組み込まれた公報の開示に取って代わることが理解される。
本開示を読むことで当業者に明白となるように、本明細書に記載および例証される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他の幾つかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得る又はそれと組み合わせられ得る、別々の構成要素および特徴を有している。任意の詳述された方法が、詳述された事象の順序で、または論理上考えられ得る任意の他の順序で実行され得る。
本明細書で使用されるように及び添付の請求の範囲内でのように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド」への言及は、当業者に既知の１つ以上のペプチドまたはその同等物、例えば、ポリペプチド、などへの言及を含む。
本明細書で使用されるように、別のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列は、別のアミノ酸配列の１つ以上の連続するアミノ酸部分を含む。連続するアミノ酸部分は、別のアミノ酸配列における任意の数アミノ酸を含む。連続するアミノ酸は、別のアミノ酸配列における任意の連続するアミノ酸領域と１−１０％、１−２０％、１０−２０％、１０−３０％、２０−３０％、２０−４０％、３０−４０％、４０−５０％、５０−６０％、５０−１００％、６０−７０％、６０−１００％、７０−１００％、８０−１００％、８０−９０％、９０−９５％、９０−１００％、または１−１００％と同一であり得る。
議論される公報は、本出願の出願日の前に、それらの開示のためだけに提供される。本発明が、先行する発明によってそのような公報より先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきものは本明細書にはない。さらに、提供される公開の日付は、実際の公開日とは異なり得、これは、個別に確認される必要があるかもしれない。
免疫グロブリン融合タンパク質
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作された抗体または組み換え抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト以外の霊長類抗体であり得る。
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含み得、ここで、治療剤は、機能性ペプチドである。免疫グロブリン融合タンパク質は、抗体スキャフォールド（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｃａｆｆｏｌｄ）へと移植された（ｇｒａｆｔｅｄ）機能性ペプチドを含み得る。機能性ペプチドは、直鎖ペプチドであり得る。機能性ペプチドは、修飾された環状ペプチドであり得る。機能性ペプチドは、β−ヘアピン構造を含むように修飾されたペプチドを含み得る。β−ヘアピン構造は、β−ヘアピン構造の２つ以上のアミノ酸残基間の１つ以上の結合によってβ−ヘアピン配座へと固定され得る。機能性ペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端は、免疫グロブリン融合タンパク質の伸長融合領域に移植され得る。機能性ペプチドのＮ末端は，伸長融合領域の第１伸長ペプチドに移植され得、機能性ペプチドのＣ末端は，伸長融合領域の第２伸長ペプチドに移植され得る。機能性ペプチドは、配座的に制限されたペプチドを含むように修飾されたペプチドを含み得る。配座的に制限されたペプチドは、標的の内因性または自然発生の結合パートナーに比べて標的に対する大幅に改善された結合親和性及び／又は特異性を有し得る。標的の内因性または自然発生の結合パートナーは、標的のリガンドまたは基質であり得る。限定しない例によって、配座的に制限されたペプチドは、β−ヘアピン構造を含むペプチドであり得る。配座的に制限されたペプチドは、標的の結合部位に結合する領域を含み得る。標的は、受容体であり得る。標的は、酵素であり得る。標的の結合部位は、リガンド結合ドメインまたは基質結合ドメインの深いポケット（ｄｅｅｐ ｐｏｃｋｅｔ）であり得る。機能性ペプチドまたはその部分は、リガンド結合ドメインまたは基質結合ドメインの深いポケットと結合し得、その結果、結合からの標的リガンド及び／又は基質を遮断する。機能性ペプチドまたはその部分は、リガンド結合ドメインまたは基質結合ドメインの深いポケットと結合し得、その結果、結合からの標的リガンド及び／又は基質を部分的に遮断する。機能性ペプチドまたはその部分は、リガンド結合ドメインまたは基質結合ドメインの深いポケットと結合し得、その結果、結合からの標的リガンド及び／又は基質を完全に遮断する。機能性ペプチドまたはその部分は、リガンド結合ドメインまたは基質結合ドメインの表面と結合し得る。機能性ペプチドは、アゴニストであり得る。機能性ペプチドは、アンタゴニストであり得る。機能性ペプチドは、阻害剤であり得る。機能性ペプチドは、リガンドであり得る。機能性ペプチドは、基質であり得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９、および１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来するヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する５００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する１０００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７、および１００−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する１３００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。ヌクレオチドは連続し得る。代替的に、またはさらに、ヌクレオチドは連続していない。
免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の免疫グロブリン軽鎖をさらに含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、少なくとも２つの免疫グロブリン軽鎖を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、免疫グロブリン軽鎖の１つ以上の部分を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、免疫グロブリン融合軽鎖であり得る。免疫グロブリン融合軽鎖は、免疫グロブリン軽鎖および治療剤に由来する抗体領域を含む。治療剤は、１つ以上の連結ペプチドによって抗体領域に付けられ得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来する１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来する５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２のいずれか１つに基づく又は由来する２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。
免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来するヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。
免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する５００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する１０００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、１８、３７、４９、６３、６７、および１００のいずれか１つに基づく又は由来する１３００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。ヌクレオチドは連続し得る。代替的に、またはさらに、ヌクレオチドは連続していない。
免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の免疫グロブリン重鎖をさらに含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、少なくとも２つの免疫グロブリン重鎖を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、免疫グロブリン重鎖の１つ以上の部分を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、免疫グロブリン融合重鎖であり得る。免疫グロブリン融合重鎖は、免疫グロブリン重鎖および治療剤に由来する抗体領域を含む。治療剤は、１つ以上の連結ペプチドによって抗体領域に付けられ得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、および１２３−１４３のいずれか１つに基づく又は由来する２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。
免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来するヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。
免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する、１１００、１２００の、１３００、１４００、１５００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する５００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する１０００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、１１−１７、３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のいずれか１つに基づく又は由来する１３００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。ヌクレオチドは連続し得る。代替的に、またはさらに、ヌクレオチドは連続していない。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン軽鎖、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６に少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン軽鎖、を含み得る。第１免疫グロブリン融合重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含み得る。第１免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６に少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含む。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０および１８のヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン軽鎖、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のヌクレオチド配列に少なくとも５０％以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０および１８のヌクレオチド配列に少なくとも５０％以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン軽鎖、を含み得る。第１免疫グロブリン融合重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のヌクレオチド配列に少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化される。第１免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０および１８のヌクレオチド配列に少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化される。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、および２９−３５に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、および２９−３５に少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２に少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。第１免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、および２９−３５に少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含み得る。第１の免疫グロブリン融合軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２に少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含む。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９および１１−１７のヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、４９、６３、６７、および１００のヌクレオチド配列によってコード化された、第１の免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９および１１−１７のヌクレオチド配列に少なくとも５０％以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化された、第１の免疫グロブリン重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、４９、６３、６７、および１００のヌクレオチド配列に少なくとも５０％以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。第１免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９および１１−１７のヌクレオチド配列に少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化される。第１免疫グロブリン融合軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、４９、６３、６７、および１００のヌクレオチド配列に少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化される。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２に少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含む、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。第１免疫グロブリン融合重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含み得る。第１免疫グロブリン融合軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２に少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含む。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、４９、６３、６７、および１００のヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のヌクレオチド配列に少なくとも５０％以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合重鎖、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、４９、６３、６７、および１００のヌクレオチド配列に少なくとも５０％以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化された、第１免疫グロブリン融合軽鎖、を含み得る。第１免疫グロブリン融合重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８−４８、５０−６２、６４−６６、および１０１−１２１のヌクレオチド配列に少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列よってコード化される。第１免疫グロブリン融合軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、４９、６３、６７、および１００のヌクレオチド配列に少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列よってコード化される。
本明細書にはさらに、（ａ）非抗体領域に付けられた抗体領域であって、非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含み、超長ＣＤＲ３を含まない、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む抗体領域、および（ｂ）第２治療剤を含む、免疫グロブリン二重融合タンパク質が開示される。非抗体領域に抗体領域を付けることは、抗体領域へと非抗体領域を挿入することを含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。二重融合タンパク質は、二次抗体領域をさらに含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、一次抗体領域に付けられ得る。第１治療剤および第２治療剤は各々、一次抗体領域および二次抗体領域に付けられ得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つの免疫グロブリン軽鎖または重鎖の部分であり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のリンカーペプチドを含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
代替的に、免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）非抗体領域に付けられた抗体領域であって、非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列、および超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む抗体領域、および（ｂ）第２治療剤、を含む。非抗体領域に抗体領域を付けることは、抗体領域へと非抗体領域を挿入することを含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。二重融合タンパク質は、二次抗体領域をさらに含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、一次抗体領域に付けられ得る。第１治療剤および第２治療剤は各々、一次抗体領域および二次抗体領域に付けられ得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つの免疫グロブリン軽鎖または重鎖の部分であり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のリンカーペプチドを含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
代替的に、免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）伸長融合領域に付けられた抗体領域であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含み、超長ＣＤＲ３を含まない、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む抗体領域、および（ｂ）第２治療剤、を含む。伸長融合領域に抗体領域を付けることは、抗体領域へと伸長融合領域を挿入することを含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。二重融合タンパク質は、二次抗体領域をさらに含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、一次抗体領域に付けられ得る。第１治療剤および第２治療剤は各々、一次抗体領域および二次抗体領域に付けられ得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つの免疫グロブリン軽鎖または重鎖の部分であり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のリンカーペプチドを含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
代替的に、免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）伸長融合領域に付けられた抗体領域であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列、および超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む抗体領域、および（ｂ）第２治療剤、を含む。伸長融合領域に抗体領域を付けることは、抗体領域へと伸長融合領域を挿入することを含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。二重融合タンパク質は、二次抗体領域をさらに含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、一次抗体領域に付けられ得る。第１治療剤および第２治療剤は各々、一次抗体領域および二次抗体領域に付けられ得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つの免疫グロブリン軽鎖または重鎖の部分であり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のリンカーペプチドを含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
代替的に、免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）非抗体領域に付けられた抗体領域であって、非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１結合ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む抗体領域、および（ｂ）第２治療剤、を含む。非抗体領域に抗体領域を付けることは、抗体領域へと非抗体領域を挿入することを含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。二重融合タンパク質は、二次抗体領域をさらに含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、一次抗体領域に付けられ得る。第１治療剤および第２治療剤は各々、一次抗体領域および二次抗体領域に付けられ得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つの免疫グロブリン軽鎖または重鎖の部分であり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加のリンカーペプチドをさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
代替的に、免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）伸長融合領域に付けられた抗体領域であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１結合ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む抗体領域、および（ｂ）第２治療剤、を含む。伸長融合領域に抗体領域を付けることは、抗体領域へと伸長融合領域を挿入することを含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。二重融合タンパク質は、二次抗体領域をさらに含み得る。第１治療剤および第２治療剤は、一次抗体領域に付けられ得る。第１治療剤および第２治療剤は各々、一次抗体領域および二次抗体領域に付けられ得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結され得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、１つの免疫グロブリン軽鎖または重鎖の部分であり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加のリンカーペプチドをさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）二次非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、二次非抗体領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む第２伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。二重融合抗体は、１つ以上のペプチドリンカーをさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む第２伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のペプチドリンカーをさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、非抗体領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む第２伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のペプチドリンカーをさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）第２伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む第２伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のペプチドリンカーをさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）二次非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、二次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第２ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第２ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第２ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）第２伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第２ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、第１リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、第２リンカーペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）二次非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、二次非抗体領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第２免疫グロブリン融合タンパク質の二次非抗体領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第２免疫グロブリン融合タンパク質の伸長融合領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、非抗体領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第２免疫グロブリン融合タンパク質の非抗体領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まない第１ペプチドリンカー、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）第２伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）少なくとも１つの二次構造を含む第２伸長ペプチド、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第２免疫グロブリン融合タンパク質の第２伸長融合領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）二次非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、二次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まないペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第１免疫グロブリン融合タンパク質の一次非抗体領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）一次非抗体領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、一次非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まないペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第１免疫グロブリン融合タンパク質の一次非抗体領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）非抗体領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、非抗体領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まないペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第１免疫グロブリン融合タンパク質の第１伸長融合領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
二重融合抗体は、（ａ）第１伸長融合領域に付けられた一次抗体領域を含む、第１免疫グロブリン融合タンパク質であって、第１伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド、および（ｉｉ）第１治療剤、を含む第１免疫グロブリン融合タンパク質、および（ｂ）第２伸長融合領域に付けられた二次抗体領域を含む、第２免疫グロブリン融合タンパク質であって、伸長融合領域が、（ｉ）アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含むアミノ酸配列を含まないペプチドリンカー、および（ｉｉ）第２治療剤、を含む第２免疫グロブリン融合タンパク質、を含み得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。幾つかの実施形態では、ペプチドリンカーは、連結ペプチドであるか、または連結ペプチドの一部分である。二重融合抗体は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位をさらに含み得る。二重融合抗体は、１つ以上の追加のリンカーをさらに含み得る。第１免疫グロブリン融合タンパク質の第１伸長融合領域は、１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。
第１治療剤および第２治療剤は、同じであり得る。第１治療剤および第２治療剤は、異なり得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の治療剤をさらに含み得る。２つ以上の治療剤は、同じであり得る。代替的に、またはさらに、２つ以上の治療剤は、異なり得る。第１治療剤は、治療用ペプチドであり得る。第２治療剤は、治療用ペプチドであり得る。追加の治療剤の１つ以上は、治療用ペプチドであり得る。第１治療剤は、治療用ペプチドを含み得る。第２治療剤は、治療用ペプチドを含み得る。追加の治療剤の１つ以上は、１つ以上の治療用ペプチドを含み得る。治療剤は、１つ以上の治療用ペプチドまたは治療用ペプチドの領域を含み得る。治療剤は、例えば、第１治療用ペプチドまたはその部分、内部ペプチド、および第２治療用ペプチドまたはその部分を含み得る。内部ペプチドは、例えば、プロテアーゼ切断部位またはヒスチジンタグ（６Ｘ ＨＩＳ）などのアフィニティータグを含み得る。内部ペプチドは、例えば、別の治療用ペプチドまたはその部分を含み得る。例えば、治療剤は、第１治療用ペプチドの第１部分、第２治療用ペプチドの第１部分、および第１治療用ペプチドの第２部分を含み得る。
一次抗体領域および二次抗体領域は、同じであり得る。例えば、一次抗体領域および二次抗体領域は、免疫グロブリン重鎖を含む。代替的に、一次抗体領域および二次抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖を含み得る。一次抗体領域および二次抗体領域は、異なり得る。例えば、一次抗体領域は、免疫グロブリン重鎖を含み、二次抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖を含む、またはその逆もしかりである。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の抗体領域をさらに含み得る。２つ以上の抗体領域は、同じであり得る。代替的に、またはさらに、２つ以上の抗体領域は、異なり得る。
免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の伸長ペプチドをさらに含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、同じであり得る。代替的に、またはさらに、１つ以上の伸長ペプチドは、異なる。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３７に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含む。
免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上の追加の抗体領域をさらに含み得る。
２つ以上の抗体領域は、同じであり得る。代替的に、またはさらに、２つ以上の抗体領域は、異なる。
免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のリンカーペプチドを含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、２つ以上のリンカーをさらに含み得る。２つ以上のリンカーは、同じであり得る。代替的に、またはさらに、２つ以上のリンカーは、異なる。
免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、２つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。２つ以上のタンパク質分解性切断部位は、同じであり得る。代替的に、またはさらに、２つ以上のタンパク質分解性切断部位は、異なる。
免疫グロブリン二重融合タンパク質は、内部ペプチドを含む１つ以上の治療剤をさらに含み得る。内部ペプチドは、ＨＨＨＨＨＨ（６Ｘ）ヒスチジンタグなどの、アフィニティータグまたはラベルを含み得る。内部ペプチドは、治療用ペプチドの一部分を含み得る。
典型的な免疫グロブリン二重融合タンパク質は、図３、式ＩＩＩＡおよび式ＶＩＩＡに示される。図８の式ＩＩＩＡに示されるように、免疫グロブリン二重融合タンパク質は、（ａ）２つの伸長ペプチド（Ｅ１、Ｅ２）に付けられた第１治療剤（Ｔ１）を含む第１伸長融合領域に付けられた、一次抗体領域（Ａ１）、および（ｂ）２つの伸長ペプチド（Ｅ３、Ｅ４）に付けられた第２治療剤（Ｔ２）を含む第２伸長融合領域に付けられた、二次抗体領域（Ａ２）、を含み得る。免疫グロブリン二重融合タンパク質は、１つ以上のリンカーおよび１つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤のＮ末端及び／又はＣ末端に付けられ得る。タンパク質分解性切断部位のタンパク質切断は、免疫グロブリン融合タンパク質から治療剤のＮ末端及び／又はＣ末端を放出し得る。図３の式ＶＩＩＡは、第２治療剤（Ｔ２）のＮ末端が放出された典型的な免疫グロブリン二重融合タンパク質を示す。
抗体領域
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の抗体領域を含む。抗体領域は、免疫グロブリンまたはそのフラグメントを含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖、免疫グロブリン軽鎖、またはその組み合わせの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、２つ以上の免疫グロブリン連鎖またはその部分を含み得る。抗体領域は、３つ以上の免疫グロブリン連鎖またはその部分を含み得る。抗体領域は、４つ以上の免疫グロブリン連鎖またはその部分を含み得る。抗体領域は、５つ以上の免疫グロブリン連鎖またはその部分を含み得る。抗体領域は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖を含み得る。
抗体領域は、免疫グロブリン分子全体、または限定されないが、重鎖、軽鎖、可変ドメイン、不変ドメイン、相補性決定領域（ＣＤＲ）、フレームワーク領域、フラグメント抗原結合（Ｆａｂ）領域、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、Ｆａｂ’、フラグメント結晶化可能（Ｆｃ）領域、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦＶ）、ｄｉ−ｓｃＦｖ、単一ドメイン免疫グロブリン、三機能性免疫グロブリン、化学結合したＦ（ａｂ’）２、およびそれらの任意の組み合わせを含む、免疫グロブリンのフラグメントを含む任意のポリペプチドを含み得る。免疫グロブリン領域は、１つ以上の変異を含み得る。Ｆｃ領域は、変異したＦｃ領域であり得る。変異したＦｃ領域は、Ｆｃ領域の抗体依存細胞性細胞毒素（ＡＤＣＣ）の効果を除去する１つ以上の変異を含み得る。変異したＦｃ領域は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１乃至約１０、約１乃至約２０、または約１乃至約３０の変異を含み得る。
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン重鎖は、重鎖全体または重鎖の一部分を含み得る。例えば、重鎖に由来する可変ドメインまたはその領域は、重鎖または重鎖の領域としても言及され得る。幾つかの実施形態では、免疫グロブリン軽鎖は、軽鎖全体または軽鎖の一部分を含み得る。例えば、軽鎖に由来する可変ドメインまたはその領域は、軽鎖または軽鎖の領域としても言及され得る。単一ドメイン免疫グロブリンは、限定されないが、単一モノマーの可変免疫グロブリンドメイン、例えば、サメの可変的な新しい抗原受容体免疫グロブリンフラグメント（ＶＮＡＲ）を含む。
免疫グロブリンは、限定されないが、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ、ＩｇＷを含む、当業者に既知の任意のタイプに由来し得る。抗体領域は、限定されないが、１、２、３、４、および５ユニット（ｕｎｉｔｓ）を含む、１つ以上のユニットを含み得る。機能ユニットは、限定されないが、非抗体領域、重鎖、軽鎖、可変ドメイン、不変ドメイン、相補性決定領域（ＣＤＲ）、フレームワーク領域、フラグメント抗原結合（Ｆａｂ）領域、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、Ｆａｂ’、フラグメント結晶化可能（Ｆｃ）領域、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦＶ）、ｄｉ−ｓｃＦｖ、単一ドメイン免疫グロブリン、三機能性免疫グロブリン、化学結合したＦ（ａｂ’）２、およびそれらの任意の組み合わせ又はフラグメント、を含み得る。非抗体領域は、限定されないが、炭水化物、脂質、小分子および治療用ペプチドを含む。抗体領域は、１つ以上のジスルフィド結合によって連結された１つ以上のユニットを含み得る。抗体領域は、ペプチドリンカーによって連結された１つ以上のユニット、例えばｓｃＦｖ免疫グロブリンを含み得る。免疫グロブリンは、アミノ酸の変異、置換、及び／又は欠失を有する免疫グロブリンを含む組み換え免疫グロブリンであり得る。免疫グロブリンは、化学修飾を含む組み換え免疫グロブリンであり得る。免疫グロブリンは、免疫グロブリン薬物複合体の全体またはその部分を含み得る。
抗体領域は、免疫グロブリン重鎖の少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン重鎖またはその一部分を含み得る。抗体領域は、２つ以上の免疫グロブリン重鎖またはその一部分を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖に少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖に少なくとも約９０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、および２９−３５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、および２９−３５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、および２９−３５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、免疫グロブリン重鎖の、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖の、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。
免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７に基づく又は由来するヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７に少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７に少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７に少なくとも約７５％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７に少なくとも約８５％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７のいずれか１つのヌクレオチド配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９、および１１−１７のいずれか１つのヌクレオチド配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。
抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖の少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン軽鎖またはその一部分を含み得る。抗体領域は、２つ以上の免疫グロブリン軽鎖またはその一部分を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖に少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖に少なくとも約９０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含む。
抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖の、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖の、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。
免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８に基づく又は由来するヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８に少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８に少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８に少なくとも約７５％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８に少なくとも約８５％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８のいずれか１つのヌクレオチド配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるヌクレオチド配列によってコード化される。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３、１０、および１８のいずれか１つのヌクレオチド配列に少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるヌクレオチド配列によってコード化される。
抗体領域は、可変ドメインの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の可変ドメインまたはその部分を含み得る。抗体領域は、２、３、４または５以上の可変ドメインまたはその部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の可変ドメインのアミノ酸配列に基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、５００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。アミノ酸は連続しないかもしれない。
抗体領域は、不変ドメインの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の不変ドメインまたはその部分を含み得る。抗体領域は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の不変ドメインまたはその部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の不変ドメインのアミノ酸配列に基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
アミノ酸は連続し得る。アミノ酸は連続しないかもしれない。
抗体領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはその部分を含み得る。抗体領域は、２、３、４、５またはそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはその部分を含み得る。抗体領域は、６、７、８またはそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはその部分を含み得る。抗体領域は、４つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはその部分を含み得る。抗体領域は。９、１０、１１またはそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはその部分を含み得る。１つ以上のＣＤＲは、ＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３またはそれらの組み合わせであり得る。１つ以上のＣＤＲは、ＣＤＲ１であり得る。１つ以上のＣＤＲは、ＣＤＲ２であり得る。１つ以上のＣＤＲは、ＣＤＲ３であり得る。ＣＤＲは、重鎖ＣＤＲであり得る。１つ以上のＣＤＲは、軽鎖ＣＤＲであり得る。
抗体領域は、ＣＤＲのアミノ酸配列に基づく又は由来する、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲのアミノ酸配列に基づく又は由来する３つ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲのアミノ酸配列に基づく又は由来する５つ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲのアミノ酸配列に基づく又は由来する１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。アミノ酸は連続しないかもしれない。
抗体領域は、抗Ｔ細胞受容体免疫グロブリンの少なくとも一部分に基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗Ｂ細胞受容体免疫グロブリンの少なくとも一部分に基づき得るか又は由来し得る。
抗体領域は、抗Ｔ細胞共受容体免疫グロブリンの少なくとも一部分に基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗ＣＤ３免疫グロブリンの少なくとも一部分に基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗ＣＤ３免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗ＣＤ３免疫グロブリンは、ＵＣＨＴ１であり得る。抗体領域は、抗ＣＤ３免疫グロブリンのＦａｂフラグメントの少なくとも一部分に基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗ＣＤ３免疫グロブリンの免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。
抗体領域は、細胞上の受容体の少なくとも一部分に結合する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、細胞上の共受容体の少なくとも一部分に結合する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、細胞上の抗原または細胞表面マーカーの少なくとも一部分に結合する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。細胞は、造血細胞であり得る。造血細胞は、骨髄性細胞であり得る。骨髄性細胞は、赤血球、血小板、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、またはマスト細胞であり得る。造血細胞は、リンパ系球細胞であり得る。リンパ球系細胞は、Ｂ細胞、Ｔ細胞またはＮＫ細胞であり得る。造血細胞は、白血球であり得る。造血細胞は、リンパ球であり得る。
抗体領域は、Ｔ細胞上の受容体の少なくとも一部分に結合する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。受容体は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）であり得る。ＴＣＲは、ＴＣＲアルファ、ＴＣＲベータ、ＴＣＲガンマ及び／又はＴＣＲデルタを含み得る。受容体は、Ｔ細胞受容体ゼータであり得る。
抗体領域は、リンパ球、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、好中球及び／又はＮＫ細胞上の受容体の少なくとも一部分に結合する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。受容体は、Ｆｃ受容体であり得る。Ｆｃ受容体は、Ｆｃガンマ受容体、Ｆｃアルファ受容体及び／又はＦｃイプシロン受容体であり得る。Ｆｃガンマ受容体は、限定されないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）およびＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）を含む。Ｆｃアルファ受容体は、限定されないが、ＦｃαＲＩを含む。Ｆｃイプシロン受容体は、限定されないが、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩを含む。受容体は、ＣＤ８９（ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメントまたはＦＣＡＲ）であり得る。
抗体領域は、Ｔ細胞上の共受容体の少なくとも一部分を結合する免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。共受容体は、ＣＤ３、ＣＤ４、及び／又はＣＤ８であり得る。抗体領域は、ＣＤ３共受容体に結合する免疫グロブリンフラグメントに基づき得るか又は由来し得る。ＣＤ３共受容体は、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ及び／又はＣＤ３イプシロンを含み得る。ＣＤ８は、ＣＤ８アルファ及び／又はＣＤ８ベータの鎖を含み得る。
幾つかの実施形態では、抗体領域は、哺乳動物の標的に特異的ではない。幾つかの実施形態では、免疫グロブリンは、抗ウイルス免疫グロブリンである。幾つかの実施形態では、免疫グロブリンは、抗細菌免疫グロブリンである。幾つかの実施形態では、免疫グロブリンは、抗寄生虫免疫グロブリンである。幾つかの実施形態では、免疫グロブリンは、抗真菌免疫グロブリンである。幾つかの実施形態では、抗体領域は、免疫グロブリンワクチンに由来する。
幾つかの実施形態では、抗体領域は、限定されないが、アクトクスマブ（ａｃｔｏｘｕｍａｂ）、ベズロトクスマブ（ｂｅｚｌｏｔｏｘｕｍａｂ）、ＣＲ６２６１、エドバコマブ（ｅｄｏｂａｃｏｍａｂ）、エフングマブ（ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エキスビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォラビルマブ（ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＭＢ−３５５、ＴＮＸ−３５５）、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、モタビズマブ、ネバクマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パノバクマブ（ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラキシバクマブ、レガビルマブ、セビルマブ（ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）（ＭＳＬ−１０９）、スビズマブ（ｓｕｖｉｚｕｍａｂ）、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、ツビルマブ（ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、およびウルトキサズマブを含む、免疫グロブリンに基づく又は由来する。
幾つかの実施形態では、抗体領域は、クロストリジウム−ディフィシレ、オルトミクソウイルス（インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、イサウイルス、ソゴトウイルス）、大腸菌、カンジダ、狂犬病、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎、スタフィロコッカス、呼吸器合胞体ウイルス、シュードモナス−エルジノーサ、バチルス−アントラシス、サイトメガロウイルス、またはスタフィロコッカス−アウレウスを標的とする免疫グロブリンに基づく又は由来する。
抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗ウイルス免疫グロブリンは、ウイルスタンパク質のエピトープに向けられ得る。抗細菌免疫グロブリンは、限定されないが、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、パルボウイルス、レオウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルスおよびヘパドナウイルスを含む、１つ以上のウイルスを標的とし得る。ウイルスタンパク質は、呼吸器合胞体ウイルスからのものであり得る。ウイルスタンパク質は、呼吸器合胞体ウイルスのＦタンパク質であり得る。エピトープは、Ｆタンパク質のＡ抗原部位にあり得る。抗ウイルス免疫グロブリンは、パリビズマブに基づき得るか又は由来し得る。免疫グロブリンは、抗ウイルスワクチンに基づき得るか又は由来し得る。抗ウイルス免疫グロブリンは、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブに基づき得るか又は由来し得る。
抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、抗ウイルスの免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＭに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧ配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧ配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧ配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧ配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＧ配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリン配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリン配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、パリビズマブ免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリン配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリン配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９０００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エキスビビルマブ、フォラビルマブ、リビビルマブ、ラフィビルマブ、レガビルマブ、セビルマブ、ツビルマブ、フェルビズマブ、モタビズマブ、パリビズマブ、及び／又はスビズマブの免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗細菌免疫グロブリンは、細菌タンパク質のエピトープに向けられ得る。抗細菌免疫グロブリンは、限定されないが、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ａｕｒａｎｔｉｕｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ、Ａｎａｐｌａｓｍａ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ、Ａｚｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｃａｕｌｉｎｏｄａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｑｕｉｎｔａｎａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｌｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｍａｌｏｒａｔｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｘｔｒｏｑｕｅｎｓ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｈｌｅｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｒｏｔｈｉａ ｄｅｎｔｏｃａｒｉｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｏｍｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む、細菌を標的とし得る。免疫グロブリンは、細菌ワクチンに基づき得るか又は由来し得る。抗ウイルス免疫グロブリンは、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブに基づき得るか又は由来し得る。
抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、抗ウイルス免疫グロブリンＭに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧ配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧ配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧ配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧ配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗細菌免疫グロブリンＧ配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリン配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリン配列の、１００、２００、３００、４００、の５００、６００の、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ネバクマブ、パノバクマブ、ラキシバクマブ、エドバコマブ、パギバキシマブ、及び／又はテフィバズマブの免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗寄生虫免疫グロブリンは、寄生虫タンパク質のエピトープに向けられ得る。抗寄生虫免疫グロブリンは、限定されないが、寄生虫の、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ ｍａｎｄｒｉｌｌａｒｉｓ、Ｂａｂｅｓｉａ （Ｂ． ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ、Ｂ． ｂｉｇｅｍｉｎａ、Ｂ． ｅｑｕｉ、Ｂ． ｍｉｃｒｏｆｔｉ、Ｂ． ｄｕｎｃａｎｉ）、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ ｃｕｒｔｉｓｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ ｗａｌｌｉｋｅｒｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉ、Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｅｅｂｅｒｉ、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｂｏｖｉｈｏｍｉｎｉｓ，Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｃｅｓｔｏｄａ、Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ、Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｌａｔｕｍ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｖｏｇｅｌｉ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｌｉｇａｒｔｈｒｕｓ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｎａｎａ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ、Ｔａｅｎｉａ ｓａｇｉｎａｔａ、Ｔａｅｎｉａ ｓｏｌｉｕｍ、Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｍｕｃｒｏｎａｔａ、Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｔｕｄｅｒｉ、Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｅｒｉｎａｃｅｉｅｕｒｏｐａｅｉ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓ； Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ、Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｂｕｓｋｉ、Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｉｎｉｇｅｒｕｍ、Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｈｉｓｐｉｄｕｍ、Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ ｙｏｋｏｇａｗａｉ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ、Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｆｅｌｉｎｅｕｓ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ； Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ａｆｒｉｃａｎｕｓ； Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｃａｌｉｅｎｓｉｓ； Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｋｅｌｌｉｃｏｔｔｉ； Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｓｋｒｊａｂｉｎｉ； Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｕｔｅｒｏｂｉｌａｔｅｒａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐ．、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｅｃｈｉｎａｔｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ ｒｅｇｅｎｔｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｔｉｄａｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｃｏｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ａｎｉｓａｋｉｓ、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｐ． Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ ｐｒｏｃｙｏｎｉｓ、Ｂｒｕｇｉａ ｍａｌａｙｉ、Ｂｒｕｇｉａ ｔｉｍｏｒｉ、Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍｅ ｒｅｎａｌｅ、Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｇｒｅｇｏｒｉｉ、Ｈａｌｉｃｅｐｈａｌｏｂｕｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｌｏａ ｆｉｌａｒｉａ、Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ ｓｔｒｅｐｔｏｃｅｒｃａ、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｖｏｌｖｕｌｕｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｔｈｅｌａｚｉａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｅｎｓｉｓ、Ｔｈｅｌａｚｉａ ｃａｌｌｉｐａｅｄａ、Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｔｉ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｂｒｉｔｏｖｉ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｎｅｌｓｏｎｉ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｎａｔｉｖａ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ａｒｃｈｉａｃａｎｔｈｏｃｅｐｈａｌａ、Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌｉｎｇｕａｔｕｌａ ｓｅｒｒａｔａ、Ｏｅｓｔｒｏｉｄｅａ、Ｃａｌｌｉｐｈｏｒｉｄａｅ、Ｓａｒｃｏｐｈａｇｉｄａｅ、Ｔｕｎｇａ ｐｅｎｅｔｒａｎｓ、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｉｘｏｄｉｄａｅ、Ａｒｇａｓｉｄａｅ、Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓ、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ／ｂｒｅｖｉｓ／ｃａｎｉｓ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ、およびＰｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓを含む、寄生虫または寄生虫タンパク質を標的とし得る。
抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、寄生虫免疫グロブリンＧの少なくとも抗一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＭに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧ配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧ配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧ配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧ配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗寄生虫免疫グロブリンＧ配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗細菌免疫グロブリンは、真菌タンパク質のエピトープに向けられ得る。抗真菌免疫グロブリンは、限定されないが、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ ｂｒｕｘｅｌｌｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｔｅｌｌａｔａ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｉｌｉｉ、Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｅｘｉｇｕｕｓ、およびＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓを含む、菌類または真菌タンパク質を標的とし得る。抗真菌免疫グロブリンは、エフングマブに基づき得るか又は由来し得る。
抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＭに基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧ配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧ配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧ配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧ配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗真菌免疫グロブリンＧ配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリン配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリン配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、エフングマブ免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、変異したトラスツズマブ抗体を含み得る。抗体領域は、ＩｇＧ１重鎖中に七重の（ｈｅｐｔａｄ）変異を含むトラスツズマブ抗体を含み得る。抗体領域は、ＩｇＧ４重鎖中に三重の（ｔｒｉｐｌｅ）変異を含むトラスツズマブ抗体を含み得る。
抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリン配列の，１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリン配列の１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、トラスツズマブ免疫グロブリンＧの免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリン配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリン配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗Ｈｅｒ２免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリンの少なくとも一部分に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリンの少なくとも一部分に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリン配列の、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリン配列の、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリン配列の５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリン配列の１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、抗ＣＤ４７免疫グロブリン配列の２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
抗体領域は、抗癌免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗癌免疫グロブリンの例は、限定されないが、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ｃｄ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブを含む。
抗体領域は、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、ヒト化免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、キメラ免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。抗体領域は、ヒト免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、ヒト化免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、キメラ免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、単一クローン性免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、多クローン性免疫グロブリンに基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類またはそれらの組み合わせからの免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。哺乳動物は、ヒト以外の霊長類であり得る。哺乳動物は、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウサギ、またはマウスであり得る。
抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントの配列に基づき得るか又は由来し得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来する配列に、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上相同である配列を含み得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来する配列に少なくとも約７０％相同である配列を含み得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来する配列に少なくとも約８０％相同である配列を含み得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来する配列に少なくとも約９０％相同である配列を含み得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来する配列に少なくとも約９５％相同である配列を含み得る。配列は、ペプチド配列であり得る。配列は、ヌクレオチド配列であり得る。
抗体領域は、約２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１７、１５、１２、１０、８、６、５、４未満または以下のアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。抗体領域は、約４未満または以下のアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。抗体領域は、約３未満または以下のアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。抗体領域は、約２未満または以下のアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。抗体領域は、約１未満または以下のアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。アミノ酸は、連続し得るか、連続していないかもしれないか、またはその組み合わせであり得る。例えば、抗体領域は、約３未満の連続するアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。代替的に、またはさらに、抗体領域は、約２つ未満の連続するアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得る。別の例では、抗体領域は、約５未満のアミノ酸、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するペプチド配列とは異なるペプチド配列を含み得、ここで、アミノ酸の２つは連続しており、アミノ酸の２つは連続していない。
抗体領域は、約５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約１５未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約１２未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約９未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約６未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約４未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約３未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約２未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。抗体領域は、約１未満または以下のヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。ヌクレオチドまたは塩基は、連続し得るか、連続していないかもしれないか、またはその組み合わせであり得る。例えば、抗体領域は、約３未満の連続するヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。代替的に、またはさらに、抗体領域は、約２未満の連続するヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得る。別の例では、抗体領域は、約５未満の連続するヌクレオチドまたは塩基対、１つ以上の免疫グロブリン及び／又は免疫グロブリンフラグメントに基づく又は由来するヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列を含み得、ここで、ヌクレオチドまたは塩基対の２つは連続しており、ヌクレオチドまたは塩基対の２つは連続していない。
抗体領域のペプチド配列は、１以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、２以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、３以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、４以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、５以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、６以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１５、１７、２０、２５以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。抗体領域のペプチド配列は、約２０−３０、３０−４０、４０−５０、５０−６０、６０−７０、８０−９０、９０−１００、１００−１５０、１５０−２００、２００−３００またはそれ以上のアミノ酸置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのペプチド配列とは異なり得る。
抗体領域のヌクレオチド配列は、１以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、２以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、３以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、４以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、５以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、６以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、９以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、１２以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、１５以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、１８以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、２０、２２、２４、２５、２７、３０またはそれ以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。抗体領域のヌクレオチド配列は、約３０−４０、４０−５０、５０−６０、６０−７０、７０−８０、８０−９０、９０−１００の、１００−２００、２００−３００、３００−４００またはそれ以上のヌクレオチド及び／又は塩基対の置換基、それが基づく免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントのヌクレオチド配列とは異なり得る。
抗体領域は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、少なくとも約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、少なくとも約１００のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、少なくとも約２００のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、少なくとも約４００のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、少なくとも約５００のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、少なくとも約６００のアミノ酸を含み得る。
抗体領域は、約２０００、１９００、１８００、１７００、１６００、１５００、１４００、１３００、１２００または１１００未満のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、約１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、または７００未満のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、約１５００未満のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、約１０００未満のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、約８００未満のアミノ酸を含み得る。抗体領域は、約７００未満のアミノ酸を含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、相補性決定領域３（ＣＤＲ３）の３０以下の連続するアミノ酸を含む抗体領域をさらに含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１またはそれ以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１５以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１４以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１３以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１２以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１１以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１０以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の９以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の８以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の７以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の６以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の５以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の４以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の３以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の２以下の連続するアミノ酸を含み得る。抗体領域は、ＣＤＲ３の１以下の連続するアミノ酸を含み得る。幾つかの例では、抗体領域は、ＣＤＲ３を含有していない。
免疫グロブリン融合タンパク質は、相補性決定領域３（ＣＤＲ３）の６以下の連続するアミノ酸を含む一次抗体領域を含み得る。一次抗体領域は、ＣＤＲ３の５以下の連続するアミノ酸を含み得る。一次抗体領域は、ＣＤＲ３の４以下の連続するアミノ酸を含み得る。一次抗体領域は、ＣＤＲ３の３以下の連続するアミノ酸を含み得る。一次抗体領域は、ＣＤＲ３の２以下の連続するアミノ酸を含み得る。一次抗体領域は、ＣＤＲ３の１以下の連続するアミノ酸を含み得る。幾つかの例では、一次抗体領域は、ＣＤＲ３を含有していない。
免疫グロブリン融合タンパク質は、相補性決定領域３（ＣＤＲ３）の３０以下の連続するアミノ酸を含む二次抗体領域をさらに含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１またはそれ以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１５以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１４以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１３以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１２以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１１以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１０以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の９以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の８以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の７以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の６以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の５以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の４以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の３以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の２以下の連続するアミノ酸を含み得る。二次抗体領域は、ＣＤＲ３の１以下の連続するアミノ酸を含み得る。幾つかの例では、二次抗体領域は、ＣＤＲ３を含有していない。
抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約７０％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約８０％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに少なくとも約１００％同一であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含む。
抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来する１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来する５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来する２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに由来するアミノ酸およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに由来しないアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３の１つ以上に由来するアミノ酸およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに由来しないアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上に由来するアミノ酸を含む。
抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来するヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約７０％同一であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約８０％同一であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに少なくとも約１００％同一であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。
抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００またはそれ以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する５００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する１０００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに基づく又は由来する１３００以上のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化され得る。ヌクレオチドは連続し得る。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに由来するヌクレオチドおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに由来しないヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化される。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０の１つ以上に由来するヌクレオチドおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０のいずれか１つに由来しないヌクレオチドを含むヌクレオチド配列によってコード化される。幾つかの実施形態では、抗体領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−１８および２６８−２７０の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上に由来するヌクレオチド配列によってコード化される。
非抗体領域
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の非抗体領域を含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、２つ以上の非抗体領域を含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の非抗体領域を含み得る。
２つ以上の非抗体領域は、１つ以上の抗体領域に付けられ得る。２つ以上の非抗体領域は、２つ以上の抗体領域に付けられ得る。２つ以上の非抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリン鎖に付けられ得る。２つ以上の非抗体領域は、２つ以上の免疫グロブリン鎖に付けられ得る。２つ以上の非抗体領域は１つ以上の抗体領域内の１つ以上のサブユニットに付けられ得る。２つ以上の非抗体領域は、１つ以上の抗体領域内の２つ以上のサブユニットに付けられ得る。
非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。非抗体領域は、２つ以上の治療剤を含み得る。非抗体領域は、３、４、５、６、７またはそれ以上の治療剤を含み得る。治療剤は、異なり得る。治療剤は、同じであり得る。
非抗体領域は、１つ以上の伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、２つ以上の伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、３、４、５、６、７またはそれ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長ペプチドは、異なり得る。伸長ペプチドは、同じであり得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長融合領域は、２つの伸長ペプチドを含み、ここで、２つの伸長ペプチドは、コイルドコイルを形成するように構成される。幾つかの例では、非抗体領域は、伸長ペプチドを含まない。伸長ペプチドは、抗体領域に治療用ペプチドを直接連結し得る。
非抗体領域は、１つ以上のリンカーを含み得る。非抗体領域は、２つ以上のリンカーを含み得る。非抗体領域は、３、４、５、６、７またはそれ以上のリンカーを含み得る。リンカーは、異なり得る。リンカーは、同じであり得る。リンカーは、抗体領域に治療剤を直接連結し得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療用ペプチドを連結し得る。幾つかの例では、非抗体領域は、リンカーを含まない。幾つかの実施形態では、リンカーペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。
非抗体領域は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含み得る。非抗体領域は、２つ以上のプロテアーゼ切断部位を含み得る。切断部位は、異なり得る。切断部位は、同じであり得る。切断部位は、抗体領域に治療剤を直接連結し得る。切断部位は、リンカーペプチドに治療剤を連結し得る。切断部位は、伸長ペプチドに治療剤を連結し得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、プロテアーゼ切断部位を含む。幾つかの例では、非抗体領域は、プロテアーゼ切断部位を含まない。
伸長融合領域は、１つ以上の連結ペプチドを含み得る。連結ペプチドは、伸長ペプチドを含み得る。連結ペプチドは、リンカーペプチドを含み得る。連結ペプチドは、プロテアーゼ切断部位を含み得る。連結ペプチドは、抗体領域に治療剤を連結するために構成されるアミノ酸の任意の配列を含み得る。
非抗体領域は、抗体領域へと挿入され得る。抗体領域への非抗体領域の挿入は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の一部分の除去または欠失を含み得る。非抗体領域は、重鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、軽鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、Ｖ領域の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、Ｄ領域の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、Ｊ領域の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、可変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、定常領域の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲ１の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲ２の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲ３の少なくとも一部分に取って代わり得る。非抗体領域は、抗体またはその部分の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上に取って代わり得る。例えば、非抗体領域は、ＣＤＲの少なくとも約５０％に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲの少なくとも約７０％に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲの少なくとも約８０％に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲの少なくとも約９０％に取って代わり得る。非抗体領域は、ＣＤＲの少なくとも約９５％に取って代わり得る。
非抗体領域は、（ａ）１つ以上の伸長ペプチド；（ｂ）１つ以上の治療剤；（ｃ）随意に、１つ以上のリンカー；および（ｄ）随意に、１つ以上のタンパク質分解性切断部位、を含み得る。幾つかの実施形態では、１つ以上の伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸配列を含む。幾つかの例では、抗体領域およびアルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む１つ以上の伸長ペプチドを含む非抗体領域を含む、免疫グロブリン融合タンパク質は、コイル免疫グロブリン融合タンパク質として言及される。
非抗体領域は、（ａ）１つ以上のリンカーペプチド；（ｂ）１つ以上の治療剤；および（ｃ）随意に、１つ以上のタンパク質分解性切断部位、を含み得る。幾つかの実施形態では、１つ以上のリンカーペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸配列を含まない。幾つかの例では、抗体領域および１つ以上のリンカーペプチドがアルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸配列を含まない非抗体領域を含む、免疫グロブリン融合タンパク質は、直接免疫グロブリン融合タンパク質として言及される。
幾つかの実施形態では、非抗体領域は、伸長融合領域である。
伸長融合領域
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の伸長融合領域を含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、２つ以上の伸長融合領域を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の伸長融合領域を含み得る。
２つ以上の伸長融合領域は、１つ以上の抗体領域に付けられ得る。２つ以上の伸長融合領域は、２つ以上の抗体領域に付けられ得る。２つ以上の伸長融合領域は、１つ以上の免疫グロブリン鎖に付けられ得る。２つ以上の伸長融合領域は、２つ以上の免疫グロブリン鎖に付けられ得る。２つ以上の伸長融合領域は、１つ以上の抗体領域内の１つ以上のサブユニットに付けられ得る。２つ以上の伸長融合領域は、１つ以上の抗体領域内の２つ以上のサブユニットに付けられ得る。
伸長融合領域は、１つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、２つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、３、４、５、６またはそれ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長ペプチドは、異なり得る。伸長ペプチドは、同じであり得る。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。幾つかの実施形態では、伸長融合領域は、２つの伸長ペプチドを含み、ここで、２つの伸長ペプチドは、コイルドコイルを形成するように構成される。幾つかの例では、伸長融合領域は、伸長ペプチドを含まない。幾つかの実施形態では、伸長ペプチドは、抗体領域に治療剤を直接連結する。
伸長融合領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。伸長融合領域は、２つ以上の治療剤を含み得る。伸長融合領域は、３、４、５、６、７またはそれ以上の治療剤を含み得る。治療剤は、異なり得る。治療剤は、同じであり得る。
伸長融合領域は、１つ以上のリンカーを含み得る。伸長融合領域は、２つ以上のリンカーを含み得る。伸長融合領域は、３、４、５、６、７またはそれ以上のリンカーを含み得る。リンカーは、異なり得る。リンカーは、同じであり得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を連結し得る。リンカーは、抗体領域に直接治療剤を連結し得る。幾つかの例では、伸長融合領域は、リンカーを含まない。幾つかの実施形態では、リンカーペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸を含まない。
伸長融合領域は、１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含み得る。伸長融合領域は、２つ以上のプロテアーゼ切断部位を含み得る。切断部位は、異なり得る。切断部位は、同じであり得る。切断部位は、抗体領域に治療剤を直接連結し得る。切断部位は、伸長ペプチドに治療剤を連結し得る。切断部位は、リンカーペプチドに治療剤を連結し得る。幾つかの例では、伸長融合領域は、プロテアーゼ切断部位を含まない。
伸長融合領域は、１つ以上の連結ペプチドを含み得る。連結ペプチドは、伸長ペプチドを含み得る。連結ペプチドは、リンカーペプチドを含み得る。連結ペプチドは、プロテアーゼ切断部位を含み得る。連結ペプチドは、抗体領域に治療剤を連結するために構成されるアミノ酸の任意の配列を含み得る。
本明細書に開示された免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、抗体領域のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。抗体領域は、伸長融合領域に直接付けられ得る。代替的に、またはさらに、抗体領域は、非抗体配列に間接的に付けられ得る。抗体領域に伸長融合領域を付けることは、共有結合を含み得る。付けることには、抗体領域への伸長融合領域の融合が含まれ得る。付けることには、化学的結合が含まれ得る。
代替的に、またはさらに、付けることには、抗体領域へ伸長融合領域の挿入が含まれる。伸長融合領域は、抗体領域の重鎖へと挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の軽鎖へと挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の可変ドメインへと挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の不変ドメインへと挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）へと挿入され得る。
伸長融合領域は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づき得る又は由来し得る抗体の重鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づき得る又は由来し得る抗体の軽鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づき得る又は由来し得る抗体の不変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づき得る又は由来し得る抗体の不変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づき得る又は由来し得る抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体または断片が基づき得る又は由来し得る抗体の、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、またはそれらの組み合わせの少なくとも一部分に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づき得る又は由来し得る抗体のＣＤＲ３の少なくとも一部分に取って代わり得る。
伸長融合領域は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上のアミノ酸に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の少なくとも約１つ以上のアミノ酸に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の少なくとも約３つ以上のアミノ酸に取って代わり得る。伸長融合領域は、抗体領域が基づく又は由来する抗体の少なくとも約５つ以上のアミノ酸に取って代わり得る。
伸長融合領域は、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも約１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも約１０以上のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも約２５以上のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも約５０以上のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも約７５以上のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも約１００以上のアミノ酸を含み得る。
伸長融合領域は、約２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、または５００未満のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約４５０、４００、３５０、３００、２７５、２５０、２２５、２００、１７５、１５０、１２５、１００、９０、８０、７０、６０、５０未満のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約４００未満のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約３００未満のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約２５０未満のアミノ酸を含み得る。
伸長融合領域は、約１０乃至約１０００のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約１０乃至約５００のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約１０乃至約４００のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約１０乃至約３００のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約１０乃至約２５０のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約２０乃至約５００のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約２０乃至約４００のアミノ酸を含み得る。伸長融合領域は、約２０乃至約３００のアミノ酸を含み得る。
伸長融合領域は、（ａ）１つ以上の伸長ペプチド；（ｂ）１つ以上の治療剤；（ｃ）随意に、１つ以上のリンカー；および（ｄ）随意に、１つ以上のタンパク質分解性切断部位、を含み得る。典型的な伸長融合領域は、図２のＡ−Ｇに示される。例えば、図２のＡで示されるように、伸長融合領域は、伸長ペプチド（２１０）および治療剤（２２０）を含む。図２のＢで示されるように、伸長融合領域は、２つの伸長ペプチド（２１０、２３０）および治療剤（２２０）を含む。図２のＣで示されるように、伸長融合領域は、リンカー（２４０）によって連結された伸長ペプチド（２１０）および治療剤（２２０）を含む。図２のＤで示されるように、伸長融合領域は、伸長ペプチド（２１０）、および２つのリンカー（２４０、２５０）に挟まれた治療剤（２２０）を含む。図２のＥで示されるように、伸長融合領域は、伸長ペプチド（２１０）、治療剤（２２０）およびタンパク質分解性切断部位（２６０）を含み、ここで、タンパク質分解性切断部位（２６０）は、伸長ペプチドと治療剤との間に挿入される。図２のＦで示されるように、伸長融合領域は、２つの伸長ペプチド（２１０、２３０）、２つのリンカー（２４０、２５０）および治療剤（２２０）を含む。図２のＧで示されるように、伸長融合領域は、２つの伸長ペプチド（２１０、２３０）、２つのリンカー（２４０、２５０）、タンパク質分解性切断部位（２６０）および治療剤（２２０）を含む。
伸長融合領域は、（ａ）（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列；および（ｉｉ）超長ＣＤＲ３７に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含む、第１伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも１つの二次構造を含む１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。伸長融合領域は、１つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。
伸長融合領域は、（ａ）（ｉ）アルファヘリックスの二次構造を含むアミノ酸配列；および（ｉｉ）超長ＣＤＲ３７を含まないアミノ酸を含む、第１伸長ペプチド；および（ｂ）第１治療剤を含み得る。伸長融合領域は、少なくとも１つの二次構造を含む１つ以上の追加の伸長ペプチドをさらに含み得る。伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。伸長融合領域は、１つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。
伸長融合領域は、（ａ）１つ以上の伸長ペプチド；（ｂ）１つ以上の治療剤；（ｃ）随意に、１つ以上のリンカー；および（ｄ）随意に、１つ以上のタンパク質分解性切断部位、を含み得る。幾つかの実施形態では、１つ以上の伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸配列を含む。幾つかの例では、抗体領域およびアルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸を含む１つ以上の伸長ペプチドを含む伸長融合領域を含む、免疫グロブリン融合タンパク質は、コイル免疫グロブリン融合タンパク質として言及される。
伸長融合領域は、（ａ）１つ以上のリンカーペプチド；（ｂ）１つ以上の治療剤；および（ｃ）随意に、１つ以上のタンパク質分解性切断部位、を含み得る。幾つかの実施形態では、１つ以上のリンカーペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸配列を含まない。幾つかの例では、抗体領域および１つ以上のリンカーペプチドがアルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸配列を含まない伸長融合領域を含む、免疫グロブリン融合タンパク質は、直接免疫グロブリン融合タンパク質として言及される。
幾つかの実施形態では、伸長融合領域は、抗体に基づく又は由来するアミノ酸を含まない。幾つかの例では、伸長融合領域は、非抗体領域である。
伸長ペプチド
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の伸長ペプチドを含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、２つ以上の伸長ペプチドを含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、治療剤のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。１つ以上の伸長ペプチドは、治療剤の各末端に付けられ得る。１つ以上の伸長ペプチドは、治療剤の異なる末端に付けられ得る。
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質の伸長融合領域は、１つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、２つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、３つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、４つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、５つ以上の伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、第１伸長ペプチドおよび第２伸長ペプチドを含み得る。
伸長ペプチドは、１つ以上の二次構造を含み得る。伸長ペプチドは、２つ以上の二次構造を含み得る。伸長ペプチドは、３、４、５、６、７またはそれ以上の二次構造を含み得る。２つ以上の伸長ペプチドは、１つ以上の二次構造を含み得る。２つ以上の伸長ペプチドは、２つ以上の二次構造を含み得る。２つ以上の伸長ペプチドは、３、４、５、６、７またはそれ以上の二次構造を含み得る。各伸長ペプチドは、少なくとも１つの二次構造を含み得る。２つ以上の伸長ペプチドの二次構造は、同じであり得る。代替的に、２つ以上の伸長ペプチドの二次構造は、異なり得る。
代替的に、またはさらに、１つ以上の二次構造は、１つ以上のアルファヘリックスを含み得る。伸長ペプチドは、２つ以上のアルファヘリックスを含み得る。例えば、第１伸長ペプチドは、第１アルファヘリックスを含み、第２伸長ペプチドは、第２アルファヘリックスを含む。伸長ペプチドは、３、４、５、６、７またはそれ以上のアルファヘリックスを含み得る。２つ以上のアルファヘリックスは、逆平行であり得る。２つ以上のアルファヘリックスは、平行であり得る。２つ以上のアルファヘリックスは、１つ以上のコイルドコイルドメインを形成し得る。
１つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。
１つ以上の伸長ペプチドは、約１００未満のアミノ酸を含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、約９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、または５０未満のアミノ酸を含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、約９０未満のアミノ酸を含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、約８０未満のアミノ酸を含み得る。１つ以上の伸長ペプチドは、約７０未満のアミノ酸を含み得る。
２つ以上の伸長ペプチドは、同じ長さであり得る。例えば、第１伸長ペプチドおよび第２伸長ペプチドは、同じ長さである。代替的に、２つ以上の伸長ペプチドは、異なる長さである。別の例にでは、第１伸長ペプチドおよび第２伸長ペプチドは、異なる長さである。２つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上のアミノ酸、長さが異なり得る。２つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約１つ以上のアミノ酸、長さが異なり得る。２つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約３つ以上のアミノ酸、長さが異なり得る。２つ以上の伸長ペプチドは、少なくとも約５つ以上のアミノ酸、長さが異なり得る。
伸長ペプチドは、抗体領域に隣接し得る。伸長ペプチドは、抗体領域のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。伸長ペプチドは、非抗体領域に隣接し得る。伸長ペプチドは、非抗体領域のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。伸長ペプチドは、治療剤に隣接し得る。伸長ペプチドは、治療剤のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。伸長ペプチドは、リンカーに隣接し得る。伸長ペプチドは、リンカーのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。伸長ペプチドは、タンパク質分解性切断部位に隣接し得る。伸長ペプチドは、タンパク質分解性切断部位のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端に付けられ得る。
伸長ペプチドは、抗体領域に治療剤を連結し得る。伸長ペプチドは、抗体領域と治療剤、リンカー、及び／又はタンパク質分解性切断部位との間にあり得る。伸長ペプチドは、２つ以上の抗体領域、治療剤、リンカー、タンパク質分解性切断部位またはそれらの組み合わせの間にあり得る。伸長ペプチドは、抗体領域、治療剤、リンカー、タンパク質分解性切断部位またはそれらの組み合わせに対するＮ末端にあり得る。伸長ペプチドは、抗体領域、治療剤、リンカー、タンパク質分解性切断部位またはそれらの組み合わせに対するＣ末端にあり得る。
伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約８５％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約７５％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１５３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１５３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１５３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１５３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約７５％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１５３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１７５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４−１６３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４−１６３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４−１６３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４−１６３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４−１６３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
本明細書に開示される伸長ペプチドは、ＣＤＲ３に基づき得るか又は由来し得る。ＣＤＲ３は、超長ＣＤＲ３であり得る。本明細書で交換可能に使用される「超長ＣＤＲ３」または「超長ＣＤＲ３配列」は、ヒト抗体配列に由来しないＣＤＲ３を含み得る。例えば、超長ＣＤＲ３は、長さが３５アミノ酸以上、４０アミノ酸以上、４５アミノ酸以上、５０アミノ酸以上、５５アミノ酸以上、または６０アミノ酸以上であり得る。超長ＣＤＲ３は、重鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲ−Ｈ３またはＣＤＲＨ３）であり得る。超長ＣＤＲ３は、反芻動物（例えば、ウシ）の配列に由来する又は基づく配列を含み得る。超長ＣＤＲ３は、１つ以上のシステインモチーフを含み得る。超長ＣＤＲ３は、少なくとも３つ以上のシステイン残基、例えば、４つ以上のシステイン残基、６つ以上のシステイン残基、または８つ以上のシステイン残基、を含み得る。超長ＣＤＲ３配列についての更なる詳細は、Ｓａｉｎｉ ＳＳ， ｅｔ ａｌ． （Ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｌｏｎｇ ＣＤＲ３Ｈ ｒｅｇｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｂｏｖｉｎｅ ＩｇＭ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １９９９）、 Ｚｈａｎｇ Ｙ， ｅｔ ａｌ． （Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ３ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ， ２０１３）、Ｗａｎｇ Ｆ， ｅｔ ａｌ． （Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｅｌｌ， ２０１３）およびＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｕｍｂｅｒ ６，７４０，７４７で見られる。
伸長ペプチドは、ＣＤＲに基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、ＣＤＲに基づく又は由来する、６、５、４、３、２、１またはそれ以下のアミノ酸を含み得る。アミノ酸は連続し得る。アミノ酸は連続しないかもしれない。ＣＤＲはＣＤＲ１であり得る。ＣＤＲはＣＤＲ２であり得る。ＣＤＲはＣＤＲ３であり得る。ＣＤＲは超長ＣＤＲであり得る。
伸長ペプチドは、ＣＤＲに基づき得るか又は由来し得、ここで、ＣＤＲは超長ＣＤＲ３ではない。伸長ペプチドは、ＣＤＲ３に基づく又は由来する１０以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、ＣＤＲ３に基づく又は由来する、９、８、７、６、５、４、３、２、１またはそれ以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、ＣＤＲ３に基づく又は由来する８以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、ＣＤＲ３に基づく又は由来する５以下のアミノ酸を含み得る。
伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列に約５０％未満同一であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列に、約４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、２５％、または１０％未満同一であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列に約３０％未満同一であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列に約２５％未満同一であるアミノ酸配列を含み得る。伸長ペプチドは、超長ＣＤＲ３を含むアミノ酸配列に約２０％未満同一であるアミノ酸配列を含み得る。
伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される１つ以上のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される３つ以上のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される５つ以上のアミノ酸を含み得る。超長ＣＤＲ３に付けられる又は挿入される２つ以上のアミノ酸は、隣接し得る。代替的に、またはさらに、超長ＣＤＲ３に付けられる又は挿入される２つ以上のアミノ酸は、隣接しない。
伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０またはそれ以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される２０以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される１５以下のアミノ酸を含み得る。伸長ペプチドは、伸長ペプチドの超長ＣＤＲ３に基づく部分に付けられる又は挿入される１０以下のアミノ酸を含み得る。超長ＣＤＲ３に付けられる又は挿入されるアミノ酸は、隣接し得る。代替的に、またはさらに、超長ＣＤＲ３に付けられる又は挿入されるアミノ酸は、隣接しない。
伸長ペプチドは、配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４）を含む。第１伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のアミノ末端間に位置付けられる。Ｘ１−Ｘ１４は、正に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ１４は、アラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グルタミン（Ｑ）、グルタミン酸（Ｅ）およびリシン（Ｋ）を含む群から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ１４は、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）およびリシン（Ｋ）を含む群から独立して選択され得る。アラニンは、総アミノ酸組成の少なくとも約３０％を含み得る。アラニンは、総アミノ酸組成の約７０％未満を含み得る。ロイシンは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。ロイシンは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。リシンは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。リシンは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約６０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約７０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の約９０％未満を含み得る。
伸長ペプチドは、配列（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、配列（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５）を含む。第１伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のアミノ末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。Ｘ１−Ｘ７は、正に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ７は、アラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グルタミン（Ｑ）、グルタミン酸（Ｅ）およびリシン（Ｋ）を含む群から独立して選択され得る。アラニン（Ａ）は、総アミノ酸組成の少なくとも約３０％を含み得る。アラニン（Ａ）は、総アミノ酸組成の約７０％未満を含み得る。ロイシンは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。ロイシンは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。リシンは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。リシンは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。アスパラギンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。イソロイシンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。バリンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。グルタミンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。グルタミン酸は、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約６０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約７０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の約９０％未満を含み得る。
伸長ペプチドは、配列ＸａＸｂＸｃＸｄ（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、配列ＸａＸｂＸｃＸｄ（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６）を含む。第１伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のアミノ末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘｃは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、同じアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、異なるアミノ酸であり得る。Ｘ１−Ｘ７は、正に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ７は、アラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グルタミン（Ｑ）、グルタミン酸（Ｅ）およびリシン（Ｋ）を含む群から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ７は、Ａ、ＬおよびＫを含む群から独立して選択され得る。Ａは、総アミノ酸組成の少なくとも約３０％を含み得る。Ａは、総アミノ酸組成の約７０％未満を含み得る。Ｌは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。Ｌは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。Ｋは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。Ｋは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約６０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約７０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の約９０％未満を含み得る。幾つかの実施形態では、Ｘａは、グリシン（Ｇ）である。幾つかの実施形態では、Ｘｂは、Ｇである。幾つかの実施形態では、Ｘｄは、グリシンである。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、グリシン（Ｇ）であり得る。Ｘｃは、セリン（Ｓ）であり得る。
伸長ペプチドは、配列ＸａＸｂＸｃＸｄ（ＡＫＬＡＡＬＫ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、配列ＸａＸｂＸｃＸｄ（ＡＫＬＡＡＬＫ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７）を含む。第１伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のアミノ末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘｃは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、同じアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、異なるアミノ酸であり得る。幾つかの実施形態では、Ｘａは、グリシン（Ｇ）である。幾つかの実施形態では、Ｘｂは、グリシンである。幾つかの実施形態では、Ｘｄは、グリシンである。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、グリシン（Ｇ）であり得る。Ｘｃは、セリン（Ｓ）であり得る。
伸長ペプチドは、配列（ＡＫＬＡＡＬＫ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、配列（ＡＫＬＡＡＬＫ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８）を含む。第１伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のアミノ末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。
Ｎは、約１乃至約３であり得る。
伸長ペプチドは、配列ＧＧＳＧ（ＡＫＬＡＡＬＫ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１伸長ペプチドは、配列ＧＧＳＧ（ＡＫＬＡＡＬＫ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９）を含む。第１伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のアミノ末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。
伸長ペプチドは、配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４）を含み得、ここで、Ｘ１−Ｘ１４は、負に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択される。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４）を含み、ここで、Ｘ１−Ｘ１４は、負に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択される。第２伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のカルボキシル末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｘ１−Ｘ１４は、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む群から独立して選択される。一実施形態では、Ａは、総アミノ酸組成の少なくとも約３０％を含む。一実施形態では、Ａは、総アミノ酸組成の約７０％未満を含む。一実施形態では、Ｌは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含む。一実施形態では、Ｌは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含む。一実施形態では、Ｅは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含む。一実施形態では、Ｅは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含む。一実施形態では、疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約５０％を含む。一実施形態では、疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約６０％を含む。一実施形態では、疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約７０％を含む。一実施形態では、疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の約９０％未満を含む。
第２伸長ペプチドは配列（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５）を含み得る。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、配列（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５）を含む。第２伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のカルボキシル末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。Ｘ１−Ｘ７は、正に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ７は、アラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グルタミン（Ｑ）、グルタミン酸（Ｅ）およびリシン（Ｋ）を含む群から独立して選択され得る。アラニン（Ａ）は、総アミノ酸組成の少なくとも約３０％を含み得る。アラニン（Ａ）は、総アミノ酸組成の約７０％未満を含み得る。ロイシンは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。ロイシンは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。リシンは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。リシンは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。アスパラギンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。イソロイシンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。バリンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。グルタミンは、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。グルタミン酸は、総アミノ酸組成の約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約６０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約７０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の約９０％未満を含み得る。
伸長ペプチドは、配列（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ ＸａＸｂＸｃＸｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８）を含み得る。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、配列（Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７）ｎ ＸａＸｂＸｃＸｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６）を含む。第２伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のカルボキシル末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。Ｘ１−Ｘ７は、正に荷電したアミノ酸または疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘ１−Ｘ７は、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）およびリシン（Ｋ）を含む群から独立して選択され得る。Ａは、総アミノ酸組成の少なくとも約３０％を含み得る。Ａは、総アミノ酸組成の約７０％未満を含み得る。Ｌは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。Ｌは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。Ｋは、総アミノ酸組成の少なくとも約２０％を含み得る。Ｋは、総アミノ酸組成の約５０％未満を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約５０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約６０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の少なくとも約７０％を含み得る。疎水性アミノ酸は、総アミノ酸組成の約９０％未満を含み得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘｃは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、同じアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、異なるアミノ酸であり得る。幾つかの実施形態では、Ｘａは、グリシン（Ｇ）である。幾つかの実施形態では、Ｘｂは、グリシンである。幾つかの実施形態では、Ｘｄは、グリシンである。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、グリシン（Ｇ）であり得る。Ｘｃは、セリン（Ｓ）であり得る。
伸長ペプチドは、配列（ＥＬＡＡＬＥＡ）ｎＸａＸｂＸｃＸｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７）を含み得る。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、配列（ＥＬＡＡＬＥＡ）ｎＸａＸｂＸｃＸｄ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７）を含む。第２伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のカルボキシル末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、疎水性アミノ酸から独立して選択され得る。Ｘｃは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、同じアミノ酸であり得る。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、異なるアミノ酸であり得る。幾つかの実施形態では、Ｘａは、グリシン（Ｇ）である。幾つかの実施形態では、Ｘｂは、グリシンである。幾つかの実施形態では、Ｘｄは、グリシンである。Ｘａ、ＸｂおよびＸｄは、グリシン（Ｇ）であり得る。Ｘｃは、セリン（Ｓ）であり得る。
伸長ペプチドは、配列（ＥＬＡＡＬＥＡ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８）を含み得る。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、配列（ＥＬＡＡＬＥＡ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８）を含む。第２伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のカルボキシル末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。
伸長ペプチドは、配列（ＥＬＡＡＬＥＡ）ｎＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９）を含み得る。幾つかの実施形態では、第２伸長ペプチドは、配列（ＥＬＡＡＬＥＡ）ｎＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９）を含む。第２伸長ペプチドは、幾つかの例において、治療剤および抗体領域のカルボキシル末端間に位置付けられる。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。幾つかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上であり得る。Ｎは、約１乃至約３であり得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド；および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む、第２伸長ペプチド、を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含む、第１伸長ペプチド；および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含む、第２伸長ペプチド、を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列に基づく又は由来する３、４、５、６、７またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。第１伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１のアミノ酸配列に基づく又は由来する５つ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列に基づく又は由来する３、４、５、６、７またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。第２伸長ペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１のアミノ酸配列に基づく又は由来する５つ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。
脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２０％を含み得る。脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２２％、２５％、２７％、３０％、３２％、３５％、３７％、４０％、４２％、４５％またはそれ以上を含み得る。脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２２％を含み得る。脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２７％を含み得る。
脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約５０％未満を含み得る。脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約４７％、４５％、４３％、４０％、３８％、３５％、３３％、または３０％未満を含み得る。
脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約２０％乃至約４５％を含み得る。脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約２３％乃至約４５％を含み得る。脂肪族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約２３％乃至約４０％を含み得る。
芳香族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約２０％未満を含み得る。芳香族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％または１０％未満を含み得る。芳香族アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約０％乃至約２０％を含み得る。
非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約３０％を含み得る。非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％を含み得る。非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約３２％を含み得る。
非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約８０％未満を含み得る。非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約７７％、７５％、７２％、７０％、６９％、または６８％未満を含み得る。
非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約３５％乃至約８０％を含み得る。非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約３８％乃至約８０％を含み得る。非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約３８％乃至約７５％を含み得る。非極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約３５％乃至約７０％を含み得る。
極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２０％を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％またはそれ以上を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の少なくとも約２３％を含み得る。
極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約８０％未満を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約７７％、７５％、７２％、７０％、６９％、または６８％未満を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約７７％未満を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約７５％未満を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約７２％未満を含み得る。
極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約２５％乃至約７０％を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約２７％乃至約７０％を含み得る。極性アミノ酸は、伸長ペプチドの総アミノ酸の約３０％乃至約７０％を含み得る。
代替的に、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長ペプチドを含まない。
治療剤
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の治療剤を含み得る。治療剤は、ペプチドであり得る。治療剤は、小分子であり得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、２つ以上の治療剤を含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、３、４、５、６またはそれ以上の治療剤を含み得る。２つ以上の治療剤は、同じであり得る。２つ以上の治療剤は、異なり得る。
治療剤は、任意の二次構造、例えば、アルファヘリックスまたはベータストランドを含み得るか、または一般的な二次構造を含まないかもしれない。治療剤は、限定されないが、ミリストイル化、パルミトイル化、イソプレニル化、グリコシルホスファチジルイノシトール化（ｇｌｙｐｉａｔｉｏｎ）、リポイル化、アシル化、アセチル化、アルキル化、メチル化、グリコシル化、マロニル化（ｍａｌｏｎｙｌａｔｉｏｎ）、ヒドロキシル化、ヨウ素化、ヌクレオチド付加、酸化、リン酸化、アデニリル化、プロピオニル化（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌａｔｉｏｎ）、スクシニル化、硫酸化、セレノイル化（ｓｅｌｅｎｏｙｌａｔｉｏｎ）、ビオチン化、ペグ化、脱イミノ化、脱アミド化、エリミニル化（ｅｌｉｍｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、およびカルバミル化を含む、１つ以上の修飾を有するアミノ酸を含み得る。治療剤は、１つ以上の小分子、例えば薬物に結合した１つ以上のアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、１つ以上の非天然アミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０またはそれ以上の非天然アミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、１つ以上のアミノ酸置換基を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０またはそれ以上のアミノ酸置換基を含む。
治療剤は、免疫グロブリン領域へと挿入され得る。免疫グロブリン領域への治療剤の挿入は、免疫グロブリン領域が基づく又は由来する免疫グロブリンの一部分の除去または欠失を含み得る。治療剤は、重鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、軽鎖の少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、可変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、不変ドメインの少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、ＣＤＲ１の少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、ＣＤＲ２の少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、ＣＤＲ３の少なくとも一部分に取って代わり得る。治療剤は、免疫グロブリンまたはその部分の、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上に取って代わり得る。
１つ以上の治療剤は、タンパク質に基づき得るか又は由来し得る。タンパク質は、成長因子、サイトカイン、ホルモンまたは毒素であり得る。成長因子は、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＧＤＦ１１またはＦＧＦ２１であり得る。ＧＣＳＦは、ウシＧＣＳＦであり得る。ＧＣＳＦは、ヒトＧＣＳＦであり得る。ＧＭＣＳＦは、ウシＧＭＣＳＦまたはヒトＧＭＣＳＦであり得る。ＦＧＦ２１は、ウシＦＧＦ２１であり得る。ＦＧＦ２１は、ヒトＦＧＦ２１であり得る。タンパク質は、エラフィンであり得る。タンパク質は、ペプチダーゼ阻害剤であり得る。タンパク質は、皮膚由来の抗ロイコプロテアーゼ（ＳＫＡＬＰ）であり得る。
サイトカインは、インターフェロンまたはインターロイキンであり得る。サイトカインは、間質細胞由来の因子１（ＳＤＦ−１）であり得る。インターフェロンは、インターフェロン−ベータであり得る。インターフェロンは、インターフェロン−アルファであり得る。インターロイキンは、インターロイキン１１（ＩＬ−１１）であり得る。インターロイキンは、インターロイキン８（ＩＬ−８）またはインターロイキン２１（ＩＬ−２１）であり得る。
ホルモンは、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１、リラキシン、オキシントモジュリン、ｈＬｅｐｔｉｎ、ベータトロフィン、ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、または副甲状腺ホルモンであり得る。ホルモンは、ソマトスタチンであり得る。副甲状腺ホルモンは、ヒト副甲状腺ホルモンであり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。
毒素は、Ｍｏｋａ１、ＶＭ２４またはＭａｍｂａ１であり得る。毒素は、ジコノチドまたはクロロトキシンであり得る。一実施形態では、毒素は、ｍｕ−ＳＬＰＴＸ−Ｓｓｍ６ａ（Ｓｓａｍ６）である。
タンパク質は、アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）であり得る。アンジオポエチン様３は、ヒトアンジオポエチン様３であり得る。
治療剤は、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ２）であり得る。
幾つかの実施形態では、治療剤は、グルカゴンアナログであり得る。
幾つかの実施形態では、治療剤は、デュアルアゴニストである。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、糖尿病及び／又は糖尿病関連の疾病を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、糖尿病及び／又は糖尿病関連の疾病を処置するように構成される。糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、および前糖尿病を含み得る。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、肥満症及び／又は肥満症関連の疾病を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、肥満症及び／又は肥満症関連の疾病を処置するように構成される。疾病は、合併症および疾患を含み得る。糖尿病関連の疾病の例は、限定されないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓疾患、糖尿病性足病変障害、糖尿病性神経障害、巨大血管性疾患、糖尿病性心筋症、感染および糖尿病性ケトアシドーシスを含む。糖尿病性神経障害は、限定されないが、対称性多発ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、神経根障害、脳ニューロパチー、および単ニューロパチーを含み得る。肥満症関連の疾病は、限定されないが、心臓疾患、脳卒中、高血圧、糖尿病、変形性関節症、痛風、睡眠時無呼吸、喘息、胆嚢疾患、胆石、異常血中脂質量（例えば、異常なレベルのＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール）、肥満低換気症候群、生殖問題、脂肪肝、および精神健康状態を含む。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストまたはその製剤である。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、インクレチン模倣物である。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、エキセンディン−４、エクセナチド、またはその合成物質（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）のアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、グルカゴンアナログまたはその製剤である。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、インスリンのアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、二重特異性である。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体に対して特異性を有する。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、オキシントモジュリンのアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、短腸症候群及び／又は短腸症候群関連の疾病を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、短腸症候群及び／又は短腸症候群関連の疾病を処置するように構成される。短腸症候群関連の疾病は、限定されないが、小腸中の細菌過剰繁殖、代謝的酸性血症、胆石、腎結石、栄養障害、骨軟化症、腸不全、および体重減少を含み得る。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、炎症性腸疾患及び／又は炎症性腸疾患関連の疾病を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、炎症性腸疾患及び／又は炎症性腸疾患関連の疾病を処置するように構成される。炎症性腸疾患及び／又は炎症性腸疾患関連の疾病は、限定されないが、潰瘍性大腸炎、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病、中間型大腸炎（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、貧血症、関節炎、壊疽性膿皮症、原発性硬化性胆管炎、非甲状腺疾患症候群；および腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、内部痙攣または筋痙縮、および炎症性腸疾患の個体における体重減少を含み得る。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、グルカゴン、グルカゴンアナログ、グルカゴン様ペプチド、及び／又はグルカゴン様ペプチドアナログのアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ２）のアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、自己免疫性疾患及び／又は自己免疫性疾患関連の疾病を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、自己免疫性疾患及び／又は自己免疫性疾患関連の疾病を処置するように構成される。自己免疫性疾患及び／又は自己免疫性疾患関連の疾病は、限定されないが、急性散在性脳脊髄膜炎、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢性ニューロパシー、自己免疫性膵炎、多腺性自己免疫症候群、自己免疫プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、セリアック病、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、真性糖尿病１型、好酸球性筋膜炎、胃腸性類天疱瘡（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、ミラー・フィッシャー症候群、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、リウマチ熱、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合織疾患、血管炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症を含み得る。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、カリウムチャネルに結合するアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、Ｍｏｋａｔｏｘｉｎ−１（Ｍｏｋａ）のアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、疼痛を処置するように構成される
幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、疼痛を処置するように構成される。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、神経毒であるアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、神経毒ｍｕ−ＳＬＰＴＸ−Ｓｓｍ６ａ（Ｓｓａｍ６）のアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、ｍａｍｂａｌｉｇｎ−１のアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、心不全及び／又は線維症を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、心不全及び／又は線維症関連の疾病を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、心不全及び／又は線維症を処置するように構成される。幾つかの実施形態では、治療剤の２、３、４、５またはそれ以上の領域は、心不全及び／又は線維症関連の疾病を処置するように構成される。心不全関連の疾病は、冠動脈性心疾患、高血圧、糖尿病、心筋症、心臓弁膜症、不整脈、先天性心臓疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、心筋炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下、気腫、ヘモクロマトーシス、およびアミロイドーシスを含み得る。心不全は、左心不全、右心不全、収縮期心不全、および拡張期心不全であり得る。線維症は、限定されないが、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎原性全身性線維症、クローン病、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、関節線維性癒着、ペーロニー病、デュピュイトラン拘縮、および癒着性関節嚢炎を含み得る。
幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、インスリンスーパーファミリーに属するアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤の１つ以上の領域は、インスリンのアミノ酸配列に基づく又は由来するアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、治療剤のアミノ酸は、全体的または部分的に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約５０％同一であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約７０％同一であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約８０％同一であるアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに少なくとも約１００％同一であるアミノ酸配列を含み得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％相同であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００またはそれ以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する１０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する５０以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する１００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来する２００以上のアミノ酸を含むアミノ酸配列を含み得る。アミノ酸は連続し得る。代替的に、またはさらに、アミノ酸は連続していない。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに由来するアミノ酸およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに由来しないアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７の１つ以上に由来するアミノ酸およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに由来しないアミノ酸を含み得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７の１つ、２つ、３つ、または４つに由来するアミノ酸を含む。
治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６−２２６のいずれか１つに基づく又は由来する核酸配列によってコード化され得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６−２２６のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であり得る核酸配列によってコード化され得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６−２２６のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上相同であり得る核酸配列によってコード化され得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６−２２６のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であり得る核酸配列によってコード化され得る。治療剤は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６−２２６のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であり得る核酸配列によってコード化され得る。
治療剤は、プロテアーゼ切断部位を含み得る。プロテアーゼ切断部位は、治療剤内に挿入され得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、第１治療剤領域および第２治療剤領域を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、第１治療剤領域と第２治療剤領域との間に配置されたプロテアーゼ切断部位を含む。幾つかの実施形態では、第１治療剤領域および第２治療剤領域は、同じタンパク質またはアミノ酸配列のセットに由来する。幾つかの実施形態では、第１治療剤領域および第２治療剤領域は、異なるタンパク質またはアミノ酸配列のセットに由来する。１つ以上のプロテアーゼ切断部位は、治療剤の領域のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。
治療剤は、１つ以上の内部リンカーペプチドを含み得る。治療剤は、２つ以上の内部リンカーペプチドを含み得る。治療剤は、３、４、５、６、７またはそれ以上の内部リンカーペプチドを含み得る。リンカーペプチドは、異なり得る。リンカーペプチドは、同じであり得る。リンカーペプチドは、治療剤内に挿入され得る。幾つかの実施形態では、治療剤は、第１治療剤領域、第２治療剤領域、第１治療剤領域と第２治療剤領域の間に位置付けられた１つ以上のリンカーペプチドを含む。１つ以上のリンカーペプチドは、治療剤の領域のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。幾つかの実施形態では、リンカーペプチドは、プロテアーゼ切断部位である。幾つかの実施形態では、リンカーペプチドは、アフィニティータグなどのタグである。アフィニティータグの一例は、６Ｘ（ＨＨＨＨＨＨ）ヒスチジンタグである。幾つかの実施形態では、内部リンカーは、繰り返し配列を有するアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、内部リンカーは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の繰り返し配列を有する。幾つかの実施形態では、内部リンカーは、低免疫原性である。幾つかの実施形態では、内部リンカーは、生分解性である。
治療剤は、抗体領域へと挿入され得る。抗体領域への治療剤の挿入は、抗体領域からの１つ以上のアミノ酸の除去または欠失を含み得る。
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の伸長ペプチドを含む。１つ以上の伸長ペプチドは、治療剤のＮ末端、Ｃ末端またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上のリンカーペプチドを含む。１つ以上のリンカーは、治療剤のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。
幾つかの実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の分解性切断部位を含む。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。
幾つかの実施形態では、治療剤は、伸長ペプチドの助力なしで抗体領域に連結され得る。治療剤は、１つ以上のリンカーを介して抗体に連結され得る。
リンカー
免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、非抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、非抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のリンカーをさらに含み得る。伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。伸長融合領域は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上のリンカーをさらに含み得る。
１つ以上のリンカーは、治療剤のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられる。１つ以上のリンカーは、伸長ペプチドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられる。１つ以上のリンカーは、タンパク質分解性切断部位のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられる。１つ以上のリンカーは、治療剤、伸長ペプチド、タンパク質分解性切断部位、伸長融合領域、抗体領域、またはそれらの組み合わせに付けられ得る。
幾つかの実施形態では、リンカーペプチドは、連結ペプチドまたは連結ペプチドの部分である。
１つ以上のリンカーは、配列（ＸｅＸｆＸｇＸｈ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６）を含み得る。一実施形態では、ｎは、約１と約２０の間である。一実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のいずれか１つである。一実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。一実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。一実施形態では、ｎは、約１と約３の間である。一実施形態では、Ｘｅ、ＸｆおよびＸｇは、疎水性アミノ酸から独立して選択される。Ｘｈは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。リンカー配列は、１つ以上のシステイン（Ｃ）残基をさらに含み得る。１つ以上のシステイン残基は、Ｎ末端、Ｃ末端、またはその組み合わせにある。リンカーペプチドは、配列ＣＸｅＸｆＸｇＸｈ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７）を含み得る。一実施形態では、Ｘｅ、ＸｆおよびＸｇは、疎水性アミノ酸から独立して選択される。Ｘｈは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。リンカーペプチドは、配列ＸｅＸｆＸｇＸｈＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８）を含み得る。一実施形態では、Ｘｅ、ＸｆおよびＸｇは、疎水性アミノ酸から独立して選択される。Ｘｈは、極性の荷電していないアミノ酸であり得る。
１つ以上のリンカーは、配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を含み得る。一実施形態では、ｎは、約１と約２０の間である。一実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のいずれか１つである。一実施形態では、ｎは、約１と約１０の間である。一実施形態では、ｎは、約１と約５の間である。一実施形態では、ｎは、約１と約３の間である。
１つ以上のリンカーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６−１８１のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のリンカーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６−１８１のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のリンカーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６−１８１のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のリンカーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６−１８１のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のリンカーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６−１８１のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
タンパク質切断部位
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、２つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、３つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、４、５、６、７またはそれ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。本明細書に開示される治療剤は、１つ以上のタンパク質分解性切断部位をさらに含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、抗体領域と非抗体領域との間に１つ以上の切断部位を有する配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、抗体領域と伸長融合領域との間に１つ以上の切断部位を有する配列を含み得る。幾つかの実施形態では、タンパク質分解性切断部位は、連結ペプチドまたは連結ペプチドの部分である。
１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療用ペプチドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、伸長ペプチドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、リンカーペプチドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に付けられ得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療用ペプチド、伸長ペプチド、リンカー、伸長融合領域、免疫グロブリン領域、非免疫グロブリン領域、またはそれらの組み合わせに付けられ得る。
タンパク質分解性切断部位の消化は、結果的に免疫グロブリン融合タンパク質からの治療剤のＮ末端またはＣ末端の放出をもたらし得る。タンパク質分解性切断部位は、治療剤のＮ末端およびＣ末端上にあり得る。タンパク質分解性切断部位の消化は、結果的に免疫グロブリン融合タンパク質からの治療剤の放出をもたらし得る。
代替的に、またはさらに、タンパク質分解性切断部位は、治療剤、伸長ペプチド、抗体領域、またはそれらの組み合わせのアミノ酸配列内に位置付けられる。治療剤は、そのアミノ酸配列内に１つ以上のタンパク質分解性切断部位を含み得る。
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９は、２つの内部タンパク質分解性切断部位を含むリラキシンタンパク質を開示する。リラキシンタンパク質内のタンパク質分解性切断部位の消化は、結果的にリラキシンタンパク質の内部断片の放出をもたらし得る。
２つ以上のタンパク質分解性切断部位は、治療剤、伸長ペプチド、リンカー、抗体領域、またはそれらの組み合わせを取り囲み得る。タンパク質分解性切断部位の消化は、結果的に２つ以上のタンパク質分解性切断部位間に位置付けられたペプチド断片の放出をもたらし得る。例えば、タンパク質分解性切断部位は、治療剤リンカーペプチドを挟み得る。タンパク質分解性切断部位の消化は、結果的に治療剤リンカーの放出をもたらし得る。
タンパク質分解性切断部位は、１つ以上のプロテアーゼによって認識され得る。１つ以上のプロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパルタートプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、エキソペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ、またはそれらの組み合わせであり得る。プロテアーゼは、因子ＶＩＩまたは因子Ｘａを含む群から選択され得る。プロテアーゼの更なる例は、限定されないが、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、およびエラスターゼを含む。プロテアーゼは、プロホルモンコンベルターゼ２（ＰＣ２）であり得る。
１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２−１８５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２−１８５のいずれか１つに少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２−１８５のいずれか１つに、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上相同であるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２−１８５のいずれか１つに少なくとも約７０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。１つ以上のタンパク質分解性切断部位は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２−１８５のいずれか１つに少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含み得る。
ベクター、宿主細胞および組み換え法
免疫グロブリン融合タンパク質は、本明細書に開示されるように、組み換え法によって発現され得る。一般に、免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸は、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために、単離されて、複製可能なベクターに挿入され得る。免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するＤＮＡは、ＰＣＲ増幅によって調製され得、従来の手順を使用して（例えば、免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するヌクレオチドに特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）配列決定され得る。典型的な実施形態では、免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸は、ＰＣＲ増幅され、制限酵素で消化され、およびゲル精製される。消化された核酸は、複製可能なベクターへと挿入され得る。消化された免疫グロブリン融合タンパク質の挿入を包含している複製可能なベクターは、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために、宿主細胞へと形質転換または形質導入され得る。宿主細胞は、原核細胞または真核細胞であり得る。
免疫グロブリン融合タンパク質のポリペプチド成分（例えば、抗体領域、伸長ペプチド、治療剤）をコード化するポリヌクレオチド配列は、ＰＣＲ増幅によって得られ得る。ポリヌクレオチド配列は、ポリペプチド成分をコード化する核酸を含有している細胞から単離されて配列決定され得る。代替的に、またはさらに、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド・シンセサイザーまたはＰＣＲ技術を使用して合成され得る。ポリペプチド成分をコード化する配列は、一度得られると、原核細胞及び／又は真核細胞の宿主中で異種ポリヌクレオチドを複製および発現することができる組み換えベクターへと挿入され得る。
さらに、宿主微生物と適合性のあるレプリコンおよび制御の配列を包含しているファージベクターは、これらの宿主に関連する形質転換ベクターとして使用されてもよい。例えば、λＧＥＭ（商標）−１１などバクテリオファージは、大腸菌ＬＥ３９２などの敏感な宿主細胞を形質転換するために使用され得る組み換えベクターを製造する際に利用され得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、細胞内（例えば、細胞質）または細胞外（例えば、分泌）で発現され得る。細胞外発現のために、ベクターは、細胞の外部への免疫グロブリン融合タンパク質の転位を可能にする分泌シグナルを含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するベクターのクローニングまたは発現に適切な宿主細胞は、原核細胞または真核細胞を含む。宿主細胞は、真核生物であり得る。真核細胞の例は、限定されないが、ヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、菌類、酵母、無脊髄細胞（例えば、植物細胞および昆虫細胞）、リンパ球系細胞（例えば、ＹＯ、ＮＳＯ、Ｓｐ２０細胞）を含む。適切な哺乳動物の宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞；サル腎培養細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頚癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；）ＢＵＦラット（ｂｕｆｆａｌｏ ｒａｔ）肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；ＴＲ１細胞；ＭＲＣ５細胞；およびＦＳ４細胞である。宿主細胞は、原核細胞（例えば、大腸菌）であり得る。
宿主細胞は、免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するヌクレオチドを含有しているベクターで形質転換され得る。形質転換された宿主細胞は、培地中で培養され得る。培地は、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、所望の配列をコード化する遺伝子を増幅または発現するための、１つ以上の薬剤を補足され得る。宿主細胞を形質転換するための方法は、当該技術分野で知られており、電気穿孔、塩化カルシウムまたはポリエチレングリコール／ＤＭＳＯを含み得る。
代替的に、宿主細胞は、免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するヌクレオチドを含有しているベクターでトランスフェクトまた形質導入され得る。トランスフェクトまたは形質導入された宿主細胞は、培地中で培養され得る。培地は、プロモーターを誘導する、トランスフェクトまたは形質導入された細胞を選択する、または所望の配列をコード化する遺伝子を発現するための、１つ以上の薬剤を補足され得る。
宿主細胞は、１つ以上のプロテアーゼをコード化するヌクレオチドを含むベクターでトランスフェクトまたは形質導入され得る。ベクターを含むプロテアーゼは、本明細書に開示される任意の免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するベクターによりコトランスフェクトされ得る。プロテアーゼは、因子ＸａおよびＰＣ２を含む。
発現された免疫グロブリン融合タンパク質は、宿主細胞のペリプラスムへと分泌され、そこから回収され得るか、または培地へと運ばれ得る。ペリプラスムからのタンパク質回収は、宿主細胞の妨害を伴い得る。宿主細胞の破壊は、浸透圧衝撃、音波処理または溶解を含み得る。遠心分離またはろ過は、細胞片または細胞全体を除去するために使用され得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、例えば、親和性樹脂クロマトグラフィーによってさらに精製され得る。
代替的に、培地へと分泌される免疫グロブリン融合タンパク質は、その中に単離され得る。細胞は、培養液から除去され得、培養上清が、生成されるタンパク質のさらなる精製のためにろ過され、濃縮される。発現されたポリペプチドは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＰＡＧＥ）およびウェスタンブロットアッセイなどの一般に知られている方法を使用して、さらに単離され、識別され得る。
免疫グロブリン融合タンパク質の生成は、発酵プロセスによって大量に行われ得る。様々な大規模の流加回分発酵手順が、組み換えタンパク質の生成に利用可能である。大規模の発酵は、少なくとも１，０００リットルの容積、好ましくは、約１，０００乃至１００，０００リットルの容積を有する。これらの発酵槽は、酸素および栄養素、特にグルコース（好ましい炭素／エネルギー源）を分配するために、撹拌インペラー（ａｇｉｔａｔｏｒ ｉｍｐｅｌｌｅｒ）を使用する。小規模の発酵は、わずかおよそ１００リットルの容積である発酵槽中の発酵を一般に指し、約１リットルから至約１００リットルの範囲であり得る。
発酵プロセスでは、細胞が適切な条件下で所望の密度（例えば、約１８０−２２０のＯＤ５５０）に成長された後、タンパク質発現の誘発が、典型的に開始され、この段階では、細胞は、初期の定常期にある。様々な誘発因子が、当該技術分野で知られる及び本明細書に記載されるものとして、利用されるベクター構築物に従って使用され得る。細胞は、誘発前のより短い期間に成長させられ得る。より長いかより短い誘導時間は使用されてもよいが、細胞は約１２−５０時間通常誘発される。
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質の生産収率および性質を向上させるために、様々な発酵条件は、変更され得る。例えば、分泌された免疫グロブリン融合タンパク質ポリペプチドの適切な構築およびフォールディングを向上させるために、宿主原核細胞を共同形質転換するために、Ｄｓｂタンパク質（ＤｓｂＡ、ＤｓｂＢ、ＤｓｂＣ、ＤｓｂＤ、及び／又はＤｓｂＧ）またはＦｋｐＡ（シャペロン活性を有するペプチジルプロリルシス，トランスイソメラーゼ）などの、シャペロンタンパク質を過剰発現する追加のベクターが使用されてもよい。シャペロンタンパク質は、細菌性宿主細胞中で生成された異種タンパク質の適切なフォールディングおよび溶解性を促進することが実証されてきた。
発現された異種タンパク質（特に、タンパク質分解感受性であるもの）のタンパク質分解を最小限にするために、タンパク質分解酵素が欠損している宿主株が、本開示に使用されてもよい。例えば、宿主細胞株は、プロテアーゼＩＩＩ、ＯｍｐＴ、ＤｅｇＰ、Ｔｓｐ、プロテアーゼＩ、プロテアーゼＭｉ、プロテアーゼＶ、プロテアーゼＶＩ、およびそれらの組み合わせなどの、既知の細菌プロテアーゼをコード化する遺伝子中の遺伝子突然変異を達成するために変更されてもよい。幾つかの大腸菌プロテアーゼ欠損株が利用可能である。
当該技術分野で既知の標準のタンパク質精製法が利用され得る。以下の手順は、適切な精製手順の典型である：免疫親和性またはイオン交換カラム上の分別、エタノール沈澱、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上またはＤＥＡＥなどの陽イオン交換樹脂上のクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、硫安沈澱、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、および例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−７５を使用する，親和性クロマトグラフィーおよびゲル濾過。
免疫グロブリン融合タンパク質は、市販のタンパク質濃度フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎまたは Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）限外濾過ユニットを使用して濃縮され得る。
免疫グロブリン融合タンパク質のタンパク質分解を阻害するために、プロテアーゼ阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤カクテルが、前述の工程のいずれかに含まれ得る。
幾つかの場合には、免疫グロブリン融合タンパク質は、単離後に生物学的に活性ではないかもしれない。ポリペプチドをその三次構造に「リフォールディングする（ｒｅｆｏｌｄｉｎｇ）」または変換する及びジスルフィド結合を生成するための様々な方法が、生物学的活性を回復するために使用されてもよい。そのような方法は、可溶化されたポリペプチドを、通常７を超えるｐＨに、およびカオトロープの特定の濃度の存在下にさらす工程を含む。カオトロープの選択は、封入体の可溶化に使用される選択に非常に類似しているが、通常、カオトロープは、より低い濃度で使用され、必ずしも溶解化に使用されるカオトロープと同じではない。ほとんどの場合、リフォールディング／酸化の溶液はまた、ジスルフィドの混合（ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）をタンパク質のシステイン架橋の形成に生じさせる特定の酸化還元電位を生成するために、特定の割合で、還元剤または還元剤＋その酸化形を含有する。一般に使用される酸化還元対の幾つかは、システイン／シスタミン、グルタチオン（ＧＳＨ）／ジチオビスＧＳＨ、塩化第二銅、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）／ジチアンＤＴＴ、および２−メルカプトエタノール（ｂＭＥ）／ジ−チオ−ｂ（ＭＥ）を含む。多くの例では、リフォールディングの効率を増大するために、助溶剤が使用されてもよく、この目的に使用される共通の試薬は、グリセロール、様々な分子量のポリエチレングリコール、アルギニンなどを含む。
組成物
本明細書には、免疫グロブリン融合タンパク質及び／又は本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質の成分を含む組成物が開示される。組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、異なり得る。代替的に、免疫グロブリン融合タンパク質は、同じあり得るか又は類似し得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、異なる抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、治療剤またはそれらの組み合わせを含み得る。
組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤またはビヒクルをさらに含み得る。本医薬組成物に使用される、薬学的に許容可能な塩、賦形剤、またはビヒクルは、担体、賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、着色料、香味料および賦形剤（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、充填剤、増量剤、バッファー、送達ビヒクル、等張化剤、助溶剤、浸潤剤、錯化剤、緩衝剤、抗菌剤、および界面活性剤を含む。
中性緩衝食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は、典型的に適切な担体である。医薬組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤；低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどの、タンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどの、アミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの、塩を形成する対イオン；及び／又はＴｗｅｅｎ、プルロニック、またはポリエテレングリコール（ＰＥＧ）などの、非イオン性界面活性剤、を含み得る。また、一例として、適切な張度促進剤は、アルカリ金属ハロゲン化物（好ましくはナトリウムまたは塩化カリウム）、マンニトール、ソルビトールなどを含む。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸などを含む。過酸化水素もまた、防腐剤として使用され得る。適切な助溶剤は、グリセリン、プロピレングリコール、およびＰＥＧを含む。適切な錯化剤は、カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリンまたはヒドロキシ−プロピル−ベータ−シクロデキストリンを含む。適切な界面活性剤または浸潤剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート８０などのポリソルベート、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）などを含む。バッファーは、酢酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、またはＴｒｉｓ−ＨＣｌなどの、従来のバッファーであってよい。緩衝酢酸溶液は、約ｐＨ４−５．５であり得、Ｔｒｉｓバッファーは、約ｐＨ７−８．５であり得る。追加の薬剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０に明記される。
組成物は、液体形態あるいは凍結乾燥または冷凍乾燥された形態であり得、１つ以上の結乾燥防止剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、賦形剤、界面活性剤、高分子量の構造的（ｓｔｒｕｃｔｕａｌ）添加剤及び／又は増量剤を含み得る（例えば、米国特許第６，６８５，９４０号、第６，５６６，３２９号、および第６，３７２，７１６号を参照）。一実施形態では、結乾燥防止剤が含まれ、これは、スクロース、ラクトースまたはトレハロースなどの非還元糖である。一般に含まれる結乾燥防止剤の量は、再構築後に、結果として生じる製剤が等張性となるような量であるが、高張性またはわずかに低張性の製剤もまた適切であり得る。さらに、結乾燥防止剤の量は、凍結乾燥後のタンパク質の許容不可能な量の分解及び／又は凝集を防ぐのに十分な量であるべきである。予め凍結乾燥された製剤中の糖（例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース）に対する典型的な結乾燥防止剤の濃度は、約１０ｍＭ乃至約４００ｍＭである。別の実施形態では、例えば、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０）；ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８）；ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｅｌ ｓｕｌｆａｔｅ）；オクチルグリコシドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｃｔｙｌ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−、またはセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステラミドプロピル−ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステラミドプロピル−ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル−、または二ナトリウムメチルオレイル（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌ ｏｆｅｙｌ）−タウレート；ＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｐａｔｅｒｓｏｎ， Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールのコポリマー（例えばプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ＰＦ６８など）、などの非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤などの界面活性剤が含まれる。予め凍結乾燥された製剤中に存在し得る界面活性剤の典型的な量は、約０．００１−０．５％である。高分子量の構造的添加物（例えば充填剤、結合剤）は、例えば、アカシア、アルブミン、アルギン酸、リン酸カルシウム、セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストレート、スクロース、チロース、α化デンプン、硫酸カルシウム、アミロース、グリシン、ベントナイト、マルトース、ソルビトール（二塩基性）、エチルセルロース、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ピロ亜硫酸二ナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン、グルコース、グアーガム、液状グルコース、圧縮糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガント微結晶性セルロース、デンプン、およびゼインを含み得る。高分子量の構造的添加剤の典型的な濃度は、０．１重量％乃至１０重量％である。他の実施形態では、増量剤（例えば、マンニトール、グリシン）が含まれ得る。
組成物は、非経口投与に適し得る。典型的な組成物は、関節内、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、大脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、病巣内の経路などの、当業者に利用可能な経路による動物への注射または注入に適している。非経口製剤は、典型的に、随意に薬学的に許容可能な防腐剤を含有している、無菌の、パイロジェンを含まない、等張性水溶液になる。
非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機酸エステルである。水性担体は、生理食塩水および緩衝培地を含む、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース（Ｒｉｎｇｅｒｓ’ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油を含む。静脈内ビヒクルは、流体、およびリンゲルのデキストロースに基づくものなどの、栄養素の補液、電解質補液を含む。防腐剤および他の添加剤はまた、例えば、抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどとして存在し得る。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １６ｔｈ Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｅｄｓ．， １９８０を参照。
本明細書に記載される組成物は、生成物の局所濃度を提供する方法での送達の制御または持続（例えば、ボーラス、デポ効果）及び／又は特定の局所環境での安定性または半減期の増加のために製剤され得る。組成物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物の微粒子調製物に加えて、生分解性マトリックス、注射用ミクロスフェア、マイクロカプセル粒子、マイクロカプセル、生体内分解性粒子状ビーズ（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｂｅａｄｓ）、リポソームなどの薬剤、およびその後、蓄積注射として送達され得る活性剤の制御または持続した放出を提供する埋め込み可能な送達デバイスとともに、本明細書に開示される、免疫グロブリン融合タンパク質、ポリペプチド、核酸、またはベクターの製剤を含み得る。そのような持続または制御した送達手段のための技術は、公知であり、様々なポリマーが、薬物の制御放出および送達のために開発および使用されてきた。そのようなポリマーは、典型的に生分解性且つ生体適合性である。生理活性タンパク質薬剤の捕捉に伴う軽度（ｍｉｌｄ）および水性の条件が原因で薬物のデポ効果を提供するために、エナンチオマーのポリマーまたはポリペプチド断片の錯体生成によって形成されたものを含むポリマーヒドロゲル、および温度またはｐＨ感受特性を有するヒドロゲルが望ましいかもしれない。例えば、ＷＯ ９３／１５７２２における医薬組成物の送達のための制御放出の多孔質ポリマー微粒子の記載を参照。
この目的に適切な物質は、ポリラクチド（例えば、米国特許第３，７７３，９１９号を参照）、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８Ａ）などの、ポリ−（ａ−ヒドロキシカルボン酸）のポリマー、Ｌ−グルタミン酸およびガンマエチル−Ｌ−グルタミン酸塩（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ， ２２： ５４７−５５６ （１９８３））のコポリマー、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ．， １５： １６７−２７７ （１９８１）， ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ， Ｃｈｅｍ． Ｔｅｃｈ．， １２： ９８−１０５ （１９８２））、エチレン酢酸ビニル、またはポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸、を含む。他の生分解性ポリマーは、ポリ（ラクトン）、ポリ（アセタール）、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（オルトカルボネート）を含む。持続放出組成物はまた、リポソームを含み得、これは、当該技術分野に既知の幾つかの方法のいずれかによって調製され得る（例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８２： ３６８８−９２ （１９８５）を参照）。担体自体またはその分解生成物は、標的組織において無毒であるべきであり、疾病をさらに悪化させるべきではない。これは、標的の障害の動物モデルにおいて、またはそのようなモデルが利用不可能である場合に、正常動物において、日常的なスクリーニングによって測定され得る。
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質は、マイクロカプセル化され得る。
本明細書に開示される医薬組成物は、限定されないが、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、鞘内、硝子体内、注入、または局所）、局所、経口、または経鼻の投与を含む、任意の適切な投与経路によって被験体に投与され得る。
筋肉内、皮下、腫瘍周辺、または静脈内の注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌した注射剤又は分散剤への再構築のための滅菌した粉末を含むことができる。適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモホールなど）を含む、希釈剤、溶媒、またはビヒクル、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持される。皮下注射に適切な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加剤を含有する。
静脈注射のために、活性剤は、随意に、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または緩衝生理食塩水などの、生理学的に相溶性のあるバッファー中で製剤される。
非経口注射は、随意に、ボーラス注入または持続注入を伴う。注射のための製剤は、随意に、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、加えられた防腐剤とともに提供される。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルジョンとして、非経口注射に適切な形態であり得、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの、調合剤を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性剤の水溶液を含む。さらに、懸濁液は、随意に、適切な油性の注射懸濁液として調製される。
代替的に又はさらに、組成物は、埋め込みを介して、膜、スポンジ、または本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質が吸収された又はカプセル化された他の適切な物質の患部へと局所に投与され得る。埋め込みデバイス（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ）が使用される場合、デバイスは、任意の適切な組織または臓器へと埋め込まれ得、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質、核酸、またはベクターの送達は、ボーラスを介して、または連続投与を介して、または持続注入を使用するカテーテルを介して、デバイスに直接通され得る。
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む医薬組成物は、例えば、乾燥粉末などとして吸引のために製剤され得る。吸引溶液はまた、エアロゾル送達のために液化された推進剤中で製剤され得る。また別の製剤において、溶液は霧化され得る。経肺投与のための更なる医薬組成物は、例えば、ＷＯ ９４／２００６９に記載されるものを含み、これは、化学的に修飾されたタンパク質の肺送達を開示している。肺送達に関して、粒径は、末梢の肺への送達に適していなければならない。例えば、粒径は、１μｍ乃至５μｍであり得るが、例えば、各粒子がかなり多孔性である場合、より大きな粒子が使用され得る。
本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む特定の製剤は、経口で投与され得る。この方法で投与される製剤は、錠剤およびカプセルなどの固体剤形の調剤に慣習的に使用されるこれらの担体とともに又は担体なしで製剤され得る。例えば、カプセルは、バイオアベイラビリティが最大限にされ、前全身性分解（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が最小限にされるときの胃腸管中の時点で製剤の活性部分を放出するように設計され得る。選択的結合剤の吸収を促進するために、さらなる薬剤が含まれ得る。希釈剤、香味料、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁化剤、錠剤、崩壊剤、および結合剤も利用され得る。
別の調製は、錠剤の製造に適した無毒な賦形剤との混合物中で有効量の免疫グロブリン融合タンパク質を包含し得る。滅菌水、または別の適切なビヒクル中で錠剤を溶解することによって、溶液は、ユニット剤形で調製され得る。適切な賦形剤は、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、ラクトース、またはリン酸カルシウムなどの、不活性な賦形剤；またはデンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの、結合剤；あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの、平滑剤、を含む。
適切な及び／又は好ましい医薬製剤は、意図した投与経路、送達様式、および所望の投与量に依存して、本開示および製剤技術の存在する一般知識を考慮して決定され得る。投与の方法にかかわらず、有効量は、患者の体重、体表面積、または臓器サイズに従って計算され得る。
本明細書に記載される製剤の各々に伴う処置に適切な投与量を決定するための計算のさらなる精査が、当該技術分野で慣例的になされ、これは、当該技術分野で慣例的に行われた作業の範囲内にある。適切な投与量は、適切な用量反応データの使用を介して確認され得る。
本明細書に開示される組成物は、予後情報または診断情報を提供するのに有用であり得る。
「薬学的に許容可能な」とは、連邦政府または州政府の規制機関によって認可された又は認可可能であること、あるいはＵ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａまたはヒトを含む動物における使用のための他の一般に承認された薬局方にリストされていることを指し得る。
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能である及び親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指し得る。
「薬学的に許容可能な賦形剤、担体またはアジュバント」は、本開示の少なくとも１つの抗体とともに被験体に投与され得る、およびその薬理学的活性を破壊せず、治療上の量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに無毒である、賦形剤、担体またはアジュバントを指し得る。
「薬学的に許容可能なビヒクル」は、本開示の少なくとも１つの抗体とともに投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指し得る。
キット
本明細書にはさらに、１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質またはその成分を含むキットが開示される。免疫グロブリン融合タンパク質は、本開示の方法を実施するための使用を促進する方法でパッケージ化され得る。例えば、キットは、容器に添付されたラベルまたは該方法の実施の際の免疫グロブリン融合タンパク質の用途を記載する添付文書とともに、容器内にパッケージ化された本明細書に記載される免疫グロブリン融合タンパク質を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、滅菌した点検口を有し得る（例えば、容器は、皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであり得る）。キットは、容器を含み得、その中に免疫グロブリン融合タンパク質が包含される。キットは、（ａ）免疫グロブリン融合タンパク質の抗体領域；（ｂ）免疫グロブリン融合タンパク質の伸長融合領域；（ｃ）伸長融合領域の伸長ペプチド；（ｄ）伸長融合領域の治療剤；または（ｅ）（ａ）−（ｄ）の組み合わせ、を有する容器を含み得る。キットは、特定の疾病を処置するために使用され得る第１および第２の組成物を示す添付文書をさらに含み得る。代替的に、またはさらに、キットは、薬学的に許容可能なバッファー（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液）を含む、第２（または第３）容器をさらに含み得る。キットは、限定されないが、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商用およびユーザーの見地から望ましい他の材料をさらに含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、ユニット剤形でパッケージ化され得る。キットは、投与の特定経路に従って免疫グロブリン融合タンパク質を投与するのに、またはスクリーニングアッセイを実施するのに適したデバイスをさらに含み得る。キットは、免疫グロブリン融合タンパク質の組成物の用途を記載するラベルを包含し得る。
免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物は、ヒト、ウシ、ネコ、イヌ、およびネズミなどの哺乳動物への静脈内投与に適応した医薬組成物として日常的な手順に従って製剤され得る。典型的に、静脈内投与のための組成物は、滅菌した等張性水性バッファー中の溶液を含む。必要に応じて、組成物はまた、注射の部位で痛みを緩和するために、可溶化剤及び／又はリグノカインなどの局所麻酔薬を含み得る。一般に、成分は、別々に供給されるか、またはユニット剤形で一緒に混合され得る。例えば、免疫グロブリン融合タンパク質は、免疫グロブリン融合タンパク質の量を示すアンプルまたは小袋などの密封容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮液として供給され得る。組成物は、注入によって投与されることになっている場合、滅菌した製薬等級の純水または生理食塩水を包含している注入ボトルで調合され得る。組成物が注入によって投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合され得るように提供され得る。
異常な発現及び／又は治療剤の活性に関係する疾患または障害の処置、阻害及び／又は予防に有効となる本明細書に記載される組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定され得る。さらに、インビトロアッセイは、随意に、最適な投与量範囲を特定するのを助けるために利用され得る。製剤中で利用される正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重症度に依存し得、実施者および各患者の環境の判断に従って決定されるべきである。有効量は、インビトロの動物モデルの試験システムまたは臨床試験に由来する用量−反応曲線から推定され得る。
治療用途
本明細書にはさらに、１つ以上の疾患及び／又は疾病を処置、軽減、阻害及び／又は予防するための免疫グロブリン融合タンパク質およびその方法が開示される。該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含む。伸長融合領域は、１つ以上の治療剤を含む。幾つかの実施形態では、非免疫グロブリン領域は、１つ以上の伸長ペプチドを含む。幾つかの実施形態では、伸長融合領域は、１つ以上の伸長ペプチドを含む。一実施形態では、伸長ペプチドは、アルファヘリックスの二次構造を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、伸長ペプチドは、ベータストランドの二次構造を有するアミノ酸配列を含まない。幾つかの実施形態では、非免疫グロブリン領域は、１つ以上のリンカーペプチドを含む。幾つかの実施形態では、伸長融合領域は、１つ以上のリンカーペプチドを含む。一実施形態では、リンカーペプチドは、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を有するアミノ酸配列を含まない。
組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物はウシである。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。治療剤は、ＧＣＳＦ、ウシＧＣＳＦ、ヒトＧＣＳＦ、Ｍｏｋａ１、Ｖｍ２４、Ｍａｍｂａ１、ヒトＧＬＰ−１、エキセンディン−４、ヒトＥＰＯ、ヒトＦＧＦ２１、ヒトＧＭＣＳＦ、ヒトインターフェロン−ベータ、ヒトインターフェロン−アルファ、リラキシン、オキシントモジュリン、ｈＬｅｐｔｉｎ、ベータトロフィン、成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）、副甲状腺ホルモン、アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）、ＩＬ−１１、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、エラフィンまたはその誘導体または変異体であり得る。
代替的に、またはさらに、治療剤は、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＩＬ−２１、ジコノチド、ソマトスタチン、クロロトキシン、ＳＤＦ１アルファまたはその誘導体または変異体である。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。疾患または疾病は、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患または疾病、炎症性疾患、病原性感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患または疾病、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、骨疾患または癌であり得る。他の例では、疾患または疾病は、血液疾患である。幾つかの例では、疾患または疾病は、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血症、または疼痛である。治療剤は、ｈＧＣＳＦであり得、疾患または疾病は、好中球減少症であり得る。治療剤は、ｈＬｅｐｔｉｎであり得、疾患または疾病は、糖尿病であり得る。治療剤は、ｈＧＨであり得、疾患または疾病は、成長障害であり得る。治療剤は、ＩＦＮ−アルファであり得、疾患または疾病は、ウイルス感染であり得る。治療剤は、Ｍａｍｂａ１であり得、疾患または疾病は、疼痛であり得る。治療剤は、エラフィンであり得、疾患または疾病は、炎症であり得る。治療剤は、ＩＦＮ−アルファでよびエラスターゼ阻害剤ペプチドであり得、疾患または疾病は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であり得る。
疾患及び／又は疾病は、慢性疾患または疾病であり得る。代替的に、疾患及び／又は疾病は、急性疾患または疾病である。疾患または疾病は、再発性、難治性、加速性であり得るか、または寛解期にあり得る。疾患または疾病は、１つ以上の細胞タイプに影響を与え得る。１つ以上の疾患及び／又は疾病は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、循環器疾患、代謝障害、妊娠、および細胞増殖性疾患であり得る。
疾患または疾病は、自己免疫性疾患であり得る。幾つかの場合には、自己免疫性疾患は、強皮症、汎発性強皮症または全身性強皮症であり得る。
疾患または疾病は、炎症性疾患であり得る。幾つかの場合には、炎症性疾患は、肝炎、線維筋痛または乾癬であり得る。
疾患または疾病は、リウマチ性疾患であり得る。幾つかの場合には、リウマチ性疾患は、強直性脊椎症、背痛、滑液包炎、腱炎、肩痛、関節痛、二頭筋痛、下肢痛、膝痛、足首痛、股関節痛、アキレス腱痛、関節包炎、頸痛、変形性関節症、全身性狼瘡、エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、ベーチェット病、ライター症候群、または乾癬性関節炎であり得る。リウマチ性疾患は、慣性であり得る。代替的に、リウマチ性疾患は、急性である。
疾患または疾病は、循環器疾患であり得る。幾つかの場合には、循環器疾患は、急性心不全、うっ血性心不全、代償性心不全、非代償性心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患または虚血性脳血管障害であり得る。循環器疾患は、心臓肥大であり得る。
疾患または疾病は、代謝障害であり得る。幾つかの場合には、代謝障害は、高コレステロール血症、低βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、脂質異常症、ケトーシス、低脂血症、不応性貧血、食欲制御、胃内容排出、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、メタボリック症候群であり得る。代謝障害は、Ｉ型糖尿病であり得る。代謝障害は、ＩＩ型糖尿病であり得る。
疾患または疾病は、妊娠であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、子癇前症を処置する又は陣痛を誘発するために使用され得る。
疾患または疾病は、細胞増殖性疾患であり得る。細胞増殖性疾患は、白血病、リンパ腫、癌腫、肉腫、またはそれらの組み合わせであり得る。細胞増殖性疾患は、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、好中球性白血病、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、大細胞型リンパ腫、混合細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、再発性小リンパ球性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、巨核芽球性白血病、単芽球性白血病、単球性白血病、赤血白血病、赤白血病、肝細胞癌、固形腫瘍、リンパ腫、白血病、脂肪肉腫（進行性／転移性）、骨髄性悪性腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、膵臓癌、および脳の悪性神経膠腫、であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。一実施形態では、治療剤は、オキシントモジュリンである。疾患または疾病は、代謝障害であり得る。代謝障害は、糖尿病であり得る。糖尿病は、ＩＩ型糖尿病であり得る。糖尿病は、Ｉ型糖尿病であり得る。代謝障害は、肥満症であり得る。さらなる代謝障害は、限定されないが、メタボリック症候群、食欲制御または胃内容排出を含む。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。一実施形態では、治療剤は、リラキシンである。疾患または疾病は、循環器疾患であり得る。循環器疾患は、急性心不全であり得る。さらなる循環器疾患は、限定されないが、うっ血性心不全、代償性心不全または非代償性心不全を含む。疾患または疾病は、自己免疫障害であり得る。自己免疫障害は、強皮症、汎発性強皮症または全身性強皮症であり得る。疾患または疾病は、炎症性疾患であり得る。炎症性疾患は、線維筋痛であり得る。疾患または疾病は、線維症であり得る。代替的に、疾患または疾病は、妊娠である。免疫グロブリン融合タンパク質は、子癇前症を処置する又は陣痛を誘発するために使用され得る。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、ベータ−トロフィンである。疾患または疾病は、代謝障害であり得る。代謝障害は、肥満症であり得る。代替的に、代謝障害は、糖尿病である。糖尿病は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。一実施形態では、治療剤は、ＦＧＦ２１である。疾患または疾病は、代謝障害であり得る。代謝障害は、肥満症であり得る。代謝障害は、糖尿病であり得る。糖尿病は、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病または妊娠糖尿病であり得る。さらなる代謝障害は、限定されないが、食欲制御および非アルコール性脂肪肝疾患を含む。疾患または疾病は、細胞増殖性疾患であり得る。細胞増殖性疾患は、乳癌であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。一実施形態では、治療剤は、ＧＤＦ１１である。疾患または疾病は、細胞増殖性疾患であり得る。細胞増殖性疾患は、急性、慣性、再発性、難治性、加速性であり得るか、寛解期、第１期、第２期、第３期、第４期、若年期または成人期にあり得る。細胞増殖性疾患は、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、好中球性白血病、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、大細胞型リンパ腫、混合細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、再発性小リンパ球性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、巨核芽球性白血病、単芽球性白血病、単球性白血病、赤血白血病、赤白血病、肝細胞癌、固形腫瘍、リンパ腫、白血病、脂肪肉腫（進行性／転移性）、骨髄性悪性腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、膵臓癌、および脳の悪性神経膠腫、であり得る。疾患または疾病は、循環器疾患であり得る。循環器疾患は、加齢性心臓病であり得る。疾患または疾病は、心臓肥大であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、治療剤を含む伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む。一実施形態では、治療剤は、アンジオポエチン様３である。代謝障害は、高コレステロール血症、低βリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、脂質異常症、低脂血症またはケトーシスであり得る。疾患または疾病は、循環器疾患であり得る。循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患または虚血性脳血管障害であり得る。疾患または疾病は、リウマチ性疾患であり得る。リウマチ性疾患は、強直性脊椎症、背痛、滑液包炎、腱炎、肩痛、関節痛、二頭筋痛、下肢痛、膝（膝蓋）痛、足首痛、股関節痛、アキレス腱痛、関節包炎、頸痛、変形性関節症、全身性狼瘡、エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、ベーチェット病、ライター症候群、乾癬性関節炎であり得る。幾つかの場合では、疾患または疾病は、細胞増殖性疾患であり得る。細胞増殖性疾患は、肝細胞癌または卵巣癌であり得る。疾患または疾病は、炎症性疾患であり得る。
炎症性疾患は、肝炎であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において疾患または疾病を予防または処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の免疫グロブリン重鎖、軽鎖、またはその組み合わせを含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９および１２２−１４３のいずれかのアミノ酸配列に対する、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を共有する配列を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質をコード化するヌクレオチド配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７−６７および１００−１２１のいずれかのヌクレオチド配列に対する、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上のヌクレオチド配列同一性を共有する配列を含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３によって提供される重鎖配列に対する、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を共有する配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖を含み得る。免疫グロブリン重鎖ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７および２９−３５によって提供される重鎖配列に対する、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を共有する配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖を含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８、８０、９４、９８、および１２２によって提供される軽鎖配列に対する、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を共有する配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン軽鎖を含み得る。免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、および３６によって提供される軽鎖配列に対する、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上のアミノ酸配列同一性を共有する配列を含み得る。抗体領域は、免疫グロブリン重鎖を含み得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９および１２２−１４３のいずれか１つのヌクレオチド配列に、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２−２７、２９−３５、６９−７９、８１−９３、９５−９７、９９、および１２３−１４３に、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。免疫グロブリン軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−２１、２８、３６、６８、８０、９４、９８、および１２２に、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％またはそれ以上相同であるヌクレオチド配列によってコード化され得る。
免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上の伸長ペプチドを含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上のリンカーを含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、１つ以上のタンパク質分解性切断部位を含み得る。疾患または疾病は、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患または疾病、炎症性疾患、病原性感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患または疾病、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、骨疾患または癌であり得る。疾患または疾病は、血液疾患であり得る。幾つかの例では、疾患または疾病は、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血症、または疼痛であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において自己免疫性疾患を予防または処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、Ｍｏｋａ１またはその誘導体または変異体であり得る。治療剤は、ＶＭ２４またはその誘導体または変異体であり得る。治療剤は、ベータ−インターフェロンまたはその誘導体または変異体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質または抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。抗体、抗体領域または伸長融合領域は、リンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、Ｍｏｋａ１、ＶＭ２４、ベータ−インターフェロンまたはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介性自己免疫性疾患であり得る。Ｔ細胞媒介性自己免疫性疾患は、限定されないが、多発性硬化症、１型糖尿病、および乾癬を含む。他の例では、自己免疫性疾患は、狼瘡、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ、皮膚筋炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、尋常性白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、グッドパスチャー症候群、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、および外陰部痛を含む。狼瘡は、限定されないが、急性皮膚エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、慢性皮膚エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、小児期円板状エリテマトーデス、全身性円板状エリテマトーデス、限局性円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス（ハッチンソン（ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ））、エリテマトーデス−扁平苔癬オーバーラップ症候群、エリテマトーデス性脂肪織炎（深在性エリテマトーデス）、腫脹性エリテマトーデス（ｔｕｍｉｄ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、疣贅性エリテマトーデス（肥大性エリテマトーデス）、補体欠損症候群、薬剤誘発性エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、および全身性エリテマトーデスを含むことができる。疾患または疾病は、多発性硬化症であり得る。疾患または疾病は、糖尿病であり得る。
本明細書にはさらに、必要としている被験体においてカリウム電位依存性チャネルの変調から恩恵を得る疾患または疾病を予防または処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。カリウム電位依存性チャネルは、ＫＣＮＡ３またはＫｖ１．３チャネルであり得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、Ｍｏｋａ１またはその誘導体または変異体であり得る。治療剤は、ＶＭ２４またはその誘導体または変異体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質または抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドにＭｏｋａ１、ＶＭ２４、またはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。疾患または疾病は、自己免疫性疾患であり得る。自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介性自己免疫性疾患であり得る。疾患または疾病は、発作性運動失調症、卒中、または神経ミオトニーであり得る。カリウム電位依存性チャネルの変調は、カリウム電位依存性チャネルを阻害または遮断することを含み得る。カリウム電位依存性チャネルの変調は、カリウム電位依存性チャネルを活性化することを含み得る。
本明細書には、必要としている被験体において代謝疾患を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４、ＦＧＦ２１またはその誘導体または変異体であり得る。ＧＬＰ−１は、ヒトＧＬＰ−１であり得る。ＦＧＦ２１は、ヒトＦＧＦ２１であり得る。抗体または抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４、ＦＧＦ２１、またはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。代謝疾患及び／又は疾病は、糖質代謝異常、アミノ酸代謝、有機酸代謝（有機酸性尿症）、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝、ポルフィリン代謝、プリンまたはピリミジン代謝、ステロイド代謝、ミトコンドリア機能、ペルオキシゾーム機能、尿素サイクル異常症、尿素サイクル欠損症またはリソソーム蓄積症を含み得る。代謝疾患または疾病は、糖尿病であり得る。他の例では、代謝疾患または疾病は、糖原病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、グルタル酸血症１型、カルバモイルリン酸シンテターゼＩ欠損症、アルカプトン尿症、中位鎖アシル補酵素Ａデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤＤ）、急性間欠性ポルフィリン症、レッシュ‐ナイハン症候群、先天性リポイド過形成、先天性副腎過形成、カーンズ−セイヤ症候群副腎過形成、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、またはニーマン‐ピック病であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において中枢神経系（ＣＮＳ）障害を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４またはその誘導体または変異体であり得る。ＧＬＰ−１は、ヒトＧＬＰ−１であり得る。抗体は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、免疫グロブリンドメインまたはその断片に、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４またはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。ＣＮＳ障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）であり得る。さらなるＣＮＳ障害は、限定されないが、脳炎、髄膜炎、熱帯性痙性脊髄麻痺、クモ膜嚢胞、ハンチントン病、閉込め症候群、パーキンソン病、トゥーレット症候群および多発性硬化症を含む。
本明細書には、必要としている被験体においてＧＬＰ−１Ｒ及び／又はグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）アゴニストから恩恵を得る疾患または疾病を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４またはその誘導体または変異体であり得る。ＧＬＰ−１は、ヒトＧＬＰ−１であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質または抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４またはその誘導体または変異体を付け得る。他の例では、リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付ける。疾患または疾病は、代謝疾患または障害であり得る。疾患または疾病は、糖尿病であり得る。他の例では、疾患または疾病は、肥満症であり得る。ＧＬＰ−１Ｒ及び／又はＧＣＧＲアゴニストから恩恵を得る更なる疾患及び／又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、循環器疾患および脂肪肝疾患を含む。
本明細書には、必要としている被験体において血液疾患を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦまたはその誘導体または変異体であり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。ＧＭＣＳＦは、ヒトＧＭＣＳＦであり得る。抗体は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、エリスロポエチン、ＧＭＣＳＦまたはその誘導体または変異体を付けるかもしれない。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。血液疾患は、貧血症であり得る。貧血症の例は、限定されないが、遺伝性乾燥赤血球症、先天性赤血球生成不全性貧血、Ｒｈ陰性疾患、伝染性単核症関連の貧血症、薬物関連の貧血症、再生不良性貧血、小球性貧血、大赤血球性貧血症、正球性貧血、溶血性貧血、変形赤血球性貧血、球状赤血球性貧血、鎌状赤血球性貧血、正色素性貧血、高色素性貧血、低色素性貧血、大赤血球性−色素性貧血、小球性−低色素性貧血、正球性−正色素性貧血、鉄欠乏性貧血、悪性貧血、葉酸欠乏性貧血、サラセミア、鉄芽球性貧血、出血後貧血、鎌状赤血球貧血、慢性貧血、非利用性貧血、自己免疫溶血性貧血、クーリー貧血、薬剤誘発性免疫溶血性貧血、赤芽球性貧血、低形成性貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、ピアソン貧血、一過性貧血、ファンコーニ貧血、レデラー貧血、骨髄障害性貧血、栄養性貧血、棘細胞性貧血、ヤクシュ貧血、鉄芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、アルファサラセミア、ベータサラセミア、ヘモグロビンｈ疾患、急性後天性溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、冷式自己免疫性溶血性貧血、一次性冷式自己免疫性溶血性貧血、続発性冷式自己免疫性溶血性貧血、続発性自己免疫性溶血性貧血、一次性自己免疫性溶血性貧血、Ｘ連鎖性鉄芽球性貧血、ピリドキシン反応性貧血、栄養鉄芽球性貧血、ピリドキシン欠乏誘発性鉄芽球性貧血、銅欠乏誘発性鉄芽球性貧血、シクロセリン誘発性鉄芽球性貧血、クロラムフェニコール誘発性鉄芽球性貧血、エタノール誘発性鉄芽球性貧血、イソニアジド誘発性鉄芽球性貧血、薬剤誘発性鉄芽球性貧血、毒素誘発性鉄芽球性貧血、小球性高色素性貧血、大赤血球性高色素性貧血、巨赤血球性正色素性貧血、薬剤誘発性溶血性貧血、非遺伝性球状赤血球性貧血、遺伝性球状赤血球性貧血、および先天性球状赤血球性貧血、を含む。他の例では、血液疾患は、マラリアであり得る。代替的に、血液疾患は、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群であり得る。血液疾患は、好中球減少症、シュワッハマン・ダイアモンド症候群、コストマン症候群、慢性肉芽腫症、白血球接着不全、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、またはチェディアック‐東症候群であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において白血球産生の刺激または増大から恩恵を得る疾患または障害を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ＧＭＣＳＦまたはその誘導体または変異体であり得る。ＧＭＣＳＦは、ヒトＧＭＣＳＦであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質または抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。疾患または障害は、好中球減少症、シュワッハマン・ダイアモンド症候群、コストマン症候群、慢性肉芽腫症、白血球接着不全、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、またはチェディアック‐東症候群であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において赤血球産生の刺激または増大から恩恵を得る疾患または障害を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、エリスロポエチンまたはその誘導体または変異体であり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。抗体は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、エリスロポエチン、またはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、伸長融合領域に抗体領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。疾患または障害は、貧血症であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において肥満症を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１またはその誘導体または変異体であり得る。ＧＬＰ−１は、ヒトＧＬＰ−１であり得る。治療剤は、ＦＧＦ２１またはその誘導体または変異体であり得る。ＦＧＦ２１は、ヒトＦＧＦ２１であり得る。治療剤は、エキセンディン−４またはその誘導体または変異体であり得る。抗体は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、ＧＬＰ−１、エキセンディン−４、ＦＧＦ２１、またはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。
本明細書には、必要としている被験体において疼痛を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。被験体は、哺乳動物であり得る。特定の例では、哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、Ｍａｍｂａ１またはその誘導体または変異体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドにＭａｍｂａ１またはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。
本明細書には、必要としている被験体においてナトリウムイオンチャネルの変調から恩恵を得る疾患または疾病を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。被験体は、哺乳動物であり得る。特定の例では、哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。１つ以上の抗体、抗体断片、または免疫グロブリン構築物は、リンカーをさらに含む。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。
本明細書には、必要としている被験体において酸感受性イオンチャネル（ＡＳＩＣ）の変調から恩恵を得る疾患または疾病を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。被験体は、哺乳動物であり得る。特定の例では、哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、Ｍａｍｂａ１またはその誘導体または変異体であり得る。治療剤は、好中球エラスターゼ阻害剤またはその誘導体または変異体であり得る。１つ以上の抗体、抗体断片、または免疫グロブリン構築物は、リンカーをさらに含む。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。ＡＳＩＣの変調は、ＡＳＩＣを阻害または遮断することを含み得る。ＡＳＩＣの変調は、ＡＳＩＣを活性化することを含み得る。疾患または疾病は、中枢神経系障害であり得る。他かの実施形態では、疾患または疾病は、疼痛である。
本明細書には、必要としている被験体において病原性感染を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、アルファ−インターフェロンまたはその誘導体または変異体であり得る。治療剤は、ベータ−インターフェロンまたはその誘導体または変異体であり得る。抗体は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロンまたはその誘導体または変異体を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。病原性感染は、細菌感染であり得る。病原性感染は、真菌感染であり得る。病原性感染は、寄生虫感染であり得る。病原性感染は、ウイルス感染であり得る。ウイルス感染は、ヘルペスウイルスであり得る。
本明細書には、必要としている被験体において癌を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ベータ−インターフェロンまたはその誘導体または変異体であり得る。抗体は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものであり得る。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域、及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。癌は、血液悪性腫瘍であり得る。血液悪性腫瘍は、白血病またはリンパ腫であり得る。血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄白血病、マントル細胞リンパ腫、結節型リンパ腫、バーキットリンパ腫、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、または小リンパ性白血病であり得る。
本明細書には、必要としている被験体において受容体の変調から恩恵を得る疾患または疾病を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される組成物を被験体に投与する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含む１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。被験体は、哺乳動物であり得る。特定の例では、哺乳動物は、ヒトであり得る。代替的に、哺乳動物は、ウシであり得る。治療剤は、ｈＧＣＳＦまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＧＣＳＦＲであり得る。治療剤は、エリスロポエチンまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＥＰＯＲであり得る。治療剤は、エキセンディン−４またはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＧＬＰ１Ｒであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１またはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＧＬＰ１Ｒであり得る。治療剤は、ｈＬｅｐｔｉｎまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＬｅｐＲであり得る。治療剤は、ｈＧＨまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＧＨＲであり得る。治療剤は、インターフェロン−アルファまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＩＦＮＲであり得る。治療剤は、インターフェロン−ベータまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＩＦＮＲであり得る。治療剤は、リラキシンまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＬＧＲ７であり得る。治療剤は、ＧＭＣＳＦまたはその誘導体または変異体であり得、受容体は、ＧＭＣＳＦＲであり得る。１つ以上の抗体、抗体断片、または免疫グロブリン構築物は、リンカーをさらに含む。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。疾患または疾病は、自己免疫性疾患であり得る。自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介性自己免疫性疾患であり得る。疾患または疾病は、代謝障害であり得る。代謝障害は、糖尿病であり得る。疾患または疾病は、炎症性障害であり得る。炎症性障害は、多発性硬化症であり得る。疾患または疾病は、細胞増殖性疾患であり得る。疾患または疾病は、血液疾患であり得る。血液疾患は、好中球減少症であり得る。血液疾患は、貧血症であり得る。疾患または疾病は、病原性感染であり得る。病原性感染は、ウイルス感染であり得る。疾患または疾病は、成長障害であり得る。疾患または疾病は、心血管疾患であり得る。心血管疾患は、急性心不全であり得る。受容体の変調は、受容体を阻害または遮断することを含み得る。受容体の変調は、受容体を活性化することを含み得る。治療剤は、受容体アゴニストとして作用し得る。治療剤は、受容体アンタゴニストとして作用し得る。
本明細書には、必要としている哺乳動物において疾患を予防または処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、疾患は、感染病であり得る。特定の実施形態では、感染病は、乳腺炎であり得る。幾つかの実施形態では、感染病は、呼吸器疾患であり得る。特定の実施形態では、呼吸器疾患は、船積熱のウシ呼吸器疾患であり得る。特定の実施形態では、必要としている哺乳動物は、雌ウシ、ラクダ、ロバ、ヤギ、ウマ、トナカイ、ヒツジ、水牛、オオジカおよびヤクを含むリストから選択される乳畜であり得る。幾つかの実施形態では、必要としている哺乳動物は、ウシであり得る。
乳畜において乳腺炎を予防または処置する方法が提供され得、該方法は、本明細書に開示される１つ以上の免疫グロブリン融合タンパク質を含む有効な量の組成物を前記乳畜に提供する工程を含む。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、伸長融合領域は、（ａ）アルファヘリックスを含むアミノ酸配列および（ｉ）超長ＣＤＲ３に基づく又は由来する７以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列または（ｉｉ）超長ＣＤＲ３を含まないアミノ酸配列を含む、伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤、を含む。治療剤は、ＧＣＳＦであり得る。ＧＣＳＦは、ウシＧＣＳＦであり得る。ＧＣＳＦは、ヒトＧＣＳＦであり得る。幾つかの実施形態では、乳畜は、雌ウシまたは水牛であり得る。
本明細書に記載される有効量の免疫グロブリン融合タンパク質または医薬組成物を被験体に投与することによって、それを必要としている被験体において、疾患または疾病を処置、阻害、および予防する方法が提供される。免疫グロブリン融合タンパク質は、実質的に精製され得る（例えば、その効果を制限する又は望まれない副作用をもたらす物質が実質的にない）。被験体は、限定されないが、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌ、マウスなどの動物を含む、動物であり得る。被験体は、哺乳動物であり得る。被験体は、ヒトであり得る。被験体は、ヒト以外の霊長類であり得る。
代替的に、被験体は、ウシであり得る。被験体は、鳥類、爬虫類または両生類であり得る。
さらなる使用
本明細書にはさらに、疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質（ＩＦＰ）の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。本明細書には、疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示され、該免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含む。本明細書にはさらに、疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示され、ＩＦＰは、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は治療剤を含む。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。非抗体領域は、抗体領域内に挿入され得る。非抗体領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。非抗体領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。非抗体領域は、抗体領域に結合され得る。非抗体領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、ＧＣＳＦを含み得る。ＧＣＳＦは、ヒトＧＣＳＦであり得る。治療剤は、Ｍｏｋａ１であり得る。治療剤は、ＶＭ２４であり得る。治療剤は、エキセンディン−４であり得る。治療剤は、エリスロポエチンであり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。治療剤は、ｈＬｅｐｔｉｎであり得る。治療剤は、成長ホルモン（ＧＨ）であり得る。成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であり得る。治療剤は、インターフェロン−アルファであり得る。治療剤は、インターフェロン−ベータであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１であり得る。治療剤は、好中球エラスターゼ阻害剤であり得る。治療剤は、リラキシンであり得る。治療剤は、Ｍａｍｂａ１であり得る。治療剤は、エラフィンであり得る。治療剤は、ベータトロフィンであり得る。治療剤は、ＧＤＦ１１であり得る。治療剤は、ＧＭＣＳＦであり得る。疾患または疾病は、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患または疾病、炎症性疾患、病原性感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患または疾病、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、骨疾患または癌であり得る。他の例では、疾患または疾病は、血液疾患である。幾つかの例では、疾患または疾病は、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血症、または疼痛である。疾患または疾病は、成長障害であり得る。
本明細書には、細胞増殖性疾患の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。細胞増殖性疾患は、癌であり得る。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。非抗体領域は、抗体領域内に挿入され得る。非抗体領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。非抗体領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。非抗体領域は、抗体領域に結合され得る。非抗体領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。
本明細書には、代謝障害の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。代謝障害は、糖尿病であり得る。糖尿病は、Ｉ型糖尿病であり得る。糖尿病は、ＩＩ型糖尿病であり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、エキセンディン−４であり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１であり得る。治療剤は、ｈＬｅｐｔｉｎであり得る。治療剤は、ベータトロフィンであり得る。
本明細書には、自己免疫性疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、Ｍｏｋａ１であり得る。治療剤は、ＶＭ２４であり得る。
本明細書には、炎症性疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。炎症性疾患または疾病は、多発性硬化症であり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、エラフィンであり得る。治療剤は、インターフェロン−ベータであり得る。
本明細書には、中枢神経系の疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。中枢神経系の疾患または疾病は、疼痛であり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、Ｍａｍｂａ１であり得る。
本明細書には、循環器疾患または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。循環器疾患または疾病は、急性心不全であり得る。循環器疾患または疾病は、心臓肥大であり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、リラキシンであり得る。治療剤は、ＧＤＦ１１であり得る。
本明細書には、血液病または疾病の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。血液病または疾病は、貧血症であり得る。血液病または疾病は、好中球減少症であり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、ＧＣＳＦであり得る。ＧＣＳＦは、ヒトＧＣＳＦであり得る。治療剤は、エリスロポエチンであり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。治療剤は、ＧＭＣＳＦであり得る。
本明細書には、病原性感染の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。病原性感染は、ウイルス感染であり得る。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、インターフェロン−アルファであり得る。
本明細書には、成長障害の処置のための薬剤の製造における免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。成長障害の例は、限定されないが、軟骨異栄養症、子供における軟骨異栄養症、先端巨大症、脂肪性器性異栄養症、小人症（ｄｗａｒｆｉｓｍ）、巨人症、ブルック・グリーンバーグ（Ｂｒｏｏｋｅ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、片側肥大、軟骨低形成症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、コワルスキー症候群（Ｋｏｗａｒｓｋｉ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レリー・ワイル軟骨骨形成不全（Ｌｅｒｉ−Ｗｅｉｌｌ ｄｙｓｃｈｏｎｄｒｏｓｔｅｏｓｉｓ）、局所的な巨人症（ｌｏｃａｌ ｇｉｇａｎｔｉｓｍ）、脂肪腫生巨大症、マイエフスキー多指症症候群（Ｍａｊｅｗｓｋｉ’ｓ ｐｏｌｙｄａｃｔｙｌｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、小頭の頭骨異形成原発性小人症ＩＩ型、小人症（ｍｉｄｇｅｔ）、過成長症候群、易捻挫性小人症（ｐａｒａｓｔｒｅｍｍａｔｉｃ ｄｗａｒｆｉｓｍ）、原発性小人症、偽性軟骨形成不全症、心理社会性低身長症、ゼッケル症候群、短肋骨多指症候群およびシルバー・ラッセル症候群、を含む。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、成長ホルモンであり得る。成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であり得る。
本明細書にはさらに、疾患または疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、ＧＣＳＦを含み得る。ＧＣＳＦは、ヒトＧＣＳＦであり得る。治療剤は、Ｍｏｋａ１であり得る。治療剤は、ＶＭ２４であり得る。治療剤は、エキセンディン−４であり得る。治療剤は、エリスロポエチンであり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。治療剤は、ｈＬｅｐｔｉｎであり得る。治療剤は、成長ホルモン（ＧＨ）であり得る。成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であり得る。治療剤は、インターフェロン−アルファであり得る。治療剤は、インターフェロン−ベータであり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１であり得る。治療剤は、リラキシンであり得る。治療剤は、好中球エラスターゼ阻害剤であり得る。治療剤は、Ｍａｍｂａ１であり得る。治療剤は、エラフィンであり得る。治療剤は、ベータトロフィンであり得る。治療剤は、ＧＤＦ１１であり得る。治療剤は、ＧＭＣＳＦであり得る。疾患または疾病は、自己免疫性疾患、異種免疫性疾患または疾病、炎症性疾患、病原性感染、血栓塞栓障害、呼吸器疾患または疾病、代謝疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、骨疾患または癌であり得る。他の例では、疾患または疾病は、血液疾患である。幾つかの例では、疾患または疾病は、肥満症、糖尿病、骨粗鬆症、貧血症、または疼痛である。疾患または疾病は、成長障害であり得る。
本明細書には、必要としている被験体における細胞増殖性疾患の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。細胞増殖性疾患は、癌であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。
本明細書には、必要としている被験体における代謝障害の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。代謝障害は、糖尿病であり得る。糖尿病は、Ｉ型糖尿病であり得る。糖尿病は、ＩＩ型糖尿病であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、エキセンディン−４であり得る。治療剤は、ＧＬＰ−１であり得る。治療剤は、ｈＬｅｐｔｉｎであり得る。治療剤は、ベータトロフィンであり得る。
本明細書には、必要としている被験体における自己免疫性疾患または疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、Ｍｏｋａ１であり得る。治療剤は、ＶＭ２４であり得る。
本明細書には、必要としている被験体における炎症性疾患または疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。炎症性疾患または疾病は、多発性硬化症であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、エラフィンであり得る。治療剤は、インターフェロン−ベータであり得る。
本明細書には、必要としている被験体における中枢神経系の疾患または疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。中枢神経系の疾患または疾病は、疼痛であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、Ｍａｍｂａ１であり得る。
本明細書には、必要としている被験体における循環器疾患または疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。循環器疾患または疾病は、急性心不全であり得る。循環器疾患または疾病は、心臓肥大であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、リラキシンであり得る。治療剤は、ＧＤＦ１１であり得る。
本明細書には、必要としている被験体における血液病または疾病の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。血液病または疾病は、貧血症であり得る。血液病または疾病は、好中球減少症であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、ＧＣＳＦであり得る。ＧＣＳＦは、ヒトＧＣＳＦであり得る。治療剤は、エリスロポエチンであり得る。エリトロポイエチンは、ヒトエリスロポエチンであり得る。治療剤は、ＧＭＣＳＦであり得る。
本明細書には、必要としている被験体における病原性感染の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。病原性感染は、ウイルス感染であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、インターフェロン−アルファであり得る。
本明細書には、必要としている被験体における成長障害の処置のための免疫グロブリン融合タンパク質の使用が開示される。成長障害の例は、限定されないが、軟骨異栄養症、子供における軟骨異栄養症、先端巨大症、脂肪性器性異栄養症、小人症、巨人症、ブルック・グリーンバーグ、片側肥大、軟骨低形成症、ヤンセン骨幹端軟骨異形成症、コワルスキー症候群、レリー・ワイル軟骨骨形成不全、局所的な巨人症、脂肪腫生巨大症、マイエフスキー多指症症候群、小頭の頭骨異形成原発性小人症ＩＩ型、小人症、過成長症候群、易捻挫性小人症、原発性小人症、偽性軟骨形成不全症、心理社会性低身長症、ゼッケル症候群、短肋骨多指症候群およびシルバー・ラッセル症候群、を含む。ＩＦＰは、本明細書に開示されるＩＦＰのいずれかであり得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、非抗体領域に付けられた抗体領域を含み得る。非抗体領域は、治療剤を含み得る。非抗体領域は、伸長ペプチドを含み得る。非抗体領域は、リンカーペプチドを含み得る。非抗体領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み得る。伸長融合領域は、治療剤を含み得る。伸長融合領域は、伸長ペプチドを含み得る。伸長融合領域は、リンカーペプチドを含み得る。伸長融合領域は、タンパク質分解性切断部位を含み得る。ＩＦＰは、抗体領域に付けられた非抗体領域を含み得、ここで、該抗体領域は、超長ＣＤＲ３の６以下のアミノ酸を含む。非抗体領域は、１つ以上の治療剤を含み得る。幾つかの例では、免疫グロブリン融合タンパク質は、伸長融合領域に付けられた抗体領域を含み、ここで、該伸長融合領域は、（ａ）少なくとも１つの二次構造を含む伸長ペプチド；および（ｂ）治療剤を含む。伸長融合領域は、抗体領域内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン重鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域の免疫グロブリン軽鎖内に挿入され得る。伸長融合領域は、抗体領域に結合され得る。伸長融合領域は、抗体領域内の位置に結合され得る。抗体領域は、１つ以上の免疫グロブリンドメインを含み得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリンＡ、免疫グロブリンＤ、免疫グロブリンＥ、免疫グロブリンＧ、または免疫グロブリンＭであり得る。免疫グロブリンドメインは、免疫グロブリン重鎖領域またはその断片であり得る。幾つかの例では、免疫グロブリンドメインは、哺乳動物の抗体からのものである。代替的に、免疫グロブリンドメインは、キメラ抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、操作した抗体または組み換えの抗体からのものであり得る。免疫グロブリンドメインは、ヒト化抗体、ヒト操作した抗体、または完全ヒト抗体からのものであり得る。哺乳動物の抗体は、ウシ抗体であり得る。哺乳動物の抗体は、ヒト抗体であり得る。他の例では、哺乳動物の抗体は、ネズミ抗体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質、抗体領域及び／又は伸長融合領域は、１つ以上のリンカーをさらに含み得る。リンカーは、伸長ペプチドに治療剤を付け得る。リンカーは、抗体領域に伸長融合領域を付け得る。リンカーは、抗体領域、伸長融合領域、伸長ペプチド、または治療剤に、タンパク質分解性切断部位を付け得る。治療剤は、ペプチドまたはその誘導体または変異体であり得る。代替的に、治療剤は小分子である。治療剤は、成長ホルモンであり得る。成長ホルモンは、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）であり得る。
薬理学的性質
本明細書にはさらに、治療剤の１つ以上の薬理学的性質を改善する方法が開示される。該方法は、本明細書に記載される免疫グロブリン融合タンパク質を生成する工程を含み得る。薬理学的性質の例は、限定されないが、半減期、安定性、溶解性、免疫原性、毒性、バイオアベイラビリティ、吸収、遊離、分配、代謝および分泌を含み得る。遊離は、医薬製剤から治療剤を放出するプロセスを指し得る。吸収は、血液循環に入る物質のプロセスを指し得る。分配は、身体の流体および組織にわたる物質の分散または散布を指し得る。代謝（または生体内変化、あるいは不活性化）は、異物が存在することの生体による認識、および娘の（ｄａｕｇｈｔｅｒ）代謝物質への親化合物の不可逆変化を指し得る。
分泌は、身体からの物質の除去を指し得る。
治療剤の半減期は、非共役の治療剤の半減期より長いかもしれない。治療剤の半減期は、被験体に投与されたときに、４時間より長い、６時間より長い、１２時間より長い、２４時間より長い、３６時間より長い、２日より長い、３日より長い、４日より長い、５日より長い、６日より長い、７日より長い、８日より長い、９日より長い、１０日より長い、１１日より長い、１２日より長い、１３日より長い、または１４日より長いかもしれない。治療剤の半減期は、被験体に投与されたときに、４時間より長いかもしれない。治療剤の半減期は、被験体に投与されたときに、６時間より長いかもしれない。
治療剤の半減期は、少なくとも約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０時間、またはそれより長く増加し得る。治療剤の半減期は、少なくとも約２時間増加し得る。治療剤の半減期は、少なくとも約４時間増加し得る。治療剤の半減期は、少なくとも約６時間増加し得る。治療剤の半減期は、少なくとも約８時間増加し得る。
治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０倍以上長いかもしれない。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０倍以上長いかもしれない。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約２倍以上長いかもしれない。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約５倍以上長いかもしれない。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約１０倍以上長いかもしれない。
本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９７％以上であり得る。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約１０％以上であり得る。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約２０％以上であり得る。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約３０％以上であり得る。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約４０％以上であり得る。本明細書に記載される抗体の治療剤の半減期は、非共役の治療上のペプチドの半減期より、少なくとも約５０％以上であり得る。
実施例１：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質ベクターの構築
ウシＧＣＳＦ（ｂＧＣＳＦ）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。免疫グロブリン融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｂＧＣＳＦフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｂＧＣＳＦ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｂＧＣＳＦ遺伝子をコード化するＰＣＲはフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブのｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域を、三重の突然変異体（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を包含しているｈＩｇＧ４ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域と交換するように、トラスツズマブ−コイルベースのｂＧＣＳＦ融合タンパク質を修飾して、トラスツズマブ−コイルｂＧＣＳＦ ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）を生成した。トラスツズマブ−コイルベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーション（ｉｎ−ｆｒａｍｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ）によって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例２：哺乳動物細胞中の発現のためのウシ−コイル−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質ベクターの構築
ウシＧＣＳＦ（ｂＧＣＳＦ）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。免疫グロブリン融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｂＧＣＳＦフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｂＧＣＳＦ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｂＧＣＳＦ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってウシＩｇＧ抗体（ＢＬＶ１Ｈ１２）の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、ウシ−コイルｂＧＣＳＦ ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）を生成した。ウシ−コイルベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、ウシＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例３：トラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦおよびウシ−コイル−ｂＧＣＳＦベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。ウシ−コイル−ｂＧＣＳＦベースの融合タンパク質を、ウシ−コイル−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）およびウシ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。図４で示されるように、レーン１はタンパク質ラダーを示し、レーン２はウシ−コイルＩｇＧを示し、レーン３はＤＴＴで処置したウシ−コイルＩｇＧを示し、レーン４はウシ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧを示し、レーン５はＤＴＴで処置したウシ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧを示し、レーン６はトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧを示し、レーン７はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧを示し、レーン８はトラスツズマブＩｇＧを示し、およびレーン９はＤＴＴで処置したトラスツズマブＩｇＧを示す。
実施例４：マウスＮＦＳ−６０細胞に対するトラスツズマブ−コイルｂＧＣＳＦ融合タンパク質およびウシ−コイルｂＧＣＳＦ融合タンパク質の増殖活性に関するインビトロ研究
マウスＮＦＳ−６０細胞を、米国培養菌保存施設（ＡＴＣＣ），ＶＡから得て、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールおよび６２ｎｇ／ｍｌのヒトマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。増殖アッセイのために、マウスＮＦＳ−６０細胞を、ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回洗浄し、１．５×１０５細胞／ｍｌの密度で１０％のＦＢＳおよび０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールを有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で再懸濁した。９６ウェルのプレートにおいて、１００μｌの細胞懸濁液を各ウェルに加え、その後、様々な濃度のトラスツズマブＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２および１９）、トラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９および１９）、ウシ−コイルＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６および２７１）、ウシ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０および３６）、およびｂＧＣＳＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７）を加えた。プレートを、７２時間５％のＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートした。その後、細胞を、３７℃で４時間ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（細胞懸濁液の１／１０容量）で処置した。細胞の生存率を示すために各ウェルに対する５９５ｎｍの蛍光を読み取り、表１３に示す。図６は、データのグラフ表示を示す。トラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧのＥＣ５０は、２．４９±０．２６ｎｇ／ｍＬであった。ウシ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧのＥＣ５０は、２．５５±０．３８ｎｇ／ｍＬであった。ｂＧＣＳＦのＥＣ５０は、４．８７±０．２９ｎｇ／ｍＬであった。
実施例５：Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦの結合
Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の結合親和性を、ＥＬＩＳＡによって検査した。ヒトＨｅｒ２−Ｆｃキメラ（５ｕｇ／ｍＬ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、４℃で一晩、９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート上にコーティングし、その後、３７℃で２時間、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）において１％のＢＳＡで遮断した。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０での洗浄後、様々な濃度のトラスツズマブＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２および１９）およびトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９および１９）の融合タンパク質を、各ウェルに加え、３７℃で２時間インキュベートした。続いて、ＨＲＰ抱合体（Ｓｉｇｍａ）を有するヤギのポリクローナル抗ヒトκ軽鎖抗体を加え、３７℃で２時間インキュベートした。続いて、ウェルを洗浄し、各ウェルに蛍光発生のペルオキシダーゼ基質を加えることによって、結合親和性を、４２５ｎｍの蛍光強度に基づいて検査した。以下の表は、トラスツズマブＩｇＧおよびトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧの４２５ｎｍでの蛍光強度を示す。図７は、表１４のデータのグラフ表示を示す。図７に示されるように、ライン１はトラスツズマブＩｇＧを表わし、ライン２はトラスツズマブ−コイル−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧを表わす。トラスツズマブＩｇＧのＥＣ５０は、１１０±１４ｐＭであった。
実施例６：哺乳動物細胞中の発現のためのＢＬＶ１Ｈ１２ ベータトロフィンベースの融合タンパク質ベクターの構築
ベータトロフィンをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９８）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ベータトロフィンフラグメントの両端上に加えた。続いて、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、生成するべき重複伸長ＰＣＲの利用によってウシＩｇＧ抗体（ＢＬＶ１Ｈ１２）の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植して、ＢＬＶ１Ｈ１２−直接ベータトロフィン融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８）を生成する。ＢＬＶ１Ｈ１２−コイルベータトロフィンベースの融合タンパク質を生成するために、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ベータトロフィン−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加える。続いて、ベータトロフィン、リンカー、および伸長ペプチドを含むＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってＢＬＶ１Ｈ１２抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植して、トラスツズマブ−コイルベータトロフィン（ＣＤＲＨ３）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）を生成する。ＢＬＶ１Ｈ１２−ベータトロフィンにベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、ＢＬＶ１Ｈ１２抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例７：ＢＬＶ１Ｈ１２ベータトロフィン融合タンパク質の発現および精製
ＢＬＶ１Ｈ１２−直接ベータトロフィン融合タンパク質を、ＢＬＶ１Ｈ１２−直接ベータトロフィン融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０）およびＢＬＶ１Ｈ１２軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。ＢＬＶ１Ｈ１２−コイルベータトロフィン融合タンパク質を、ＢＬＶ１Ｈ１２−コイルベータトロフィン融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）およびＢＬＶ１Ｈ１２軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した（図８）。図８に示されるように、レーン１はタンパク質ラダーを包含し；レーン２はＤＴＴで処置したＢＬＶ１Ｈ１２−コイルベータトロフィン融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７および３６）を包含し；およびレーン３はＢＬＶ１Ｈ１２−コイルベータトロフィン融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７および３６）を包含している。
実施例８：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦタンパク質ベクターの構築
ｂＧＣＳＦをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｂＧＣＳＦフラグメントの両端上に加えた。続いて、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植して、トラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）を生成する。トラスツズマブ−ｂＧＣＳＦベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例９：トラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質を、トラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した（図１０）。図１０に示されるように、レーン１はタンパク質ラダーを包含し；レーン２はトラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３および１９）を包含し；およびレーン３はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３および１９）を包含している。
実施例１０：マウスＮＦＳ−６０細胞に対するトラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ融合タンパク質の増殖活性に関するインビトロ研究
マウスＮＦＳ−６０細胞を、米国培養菌保存施設（ＡＴＣＣ），ＶＡから得て、ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回洗浄し、１．５×１０５細胞／ｍＬの密度で１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）および０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールを補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で再懸濁した。９６ウェルのプレートにおいて、１００μｌの細胞懸濁液を各ウェルに加え、その後、様々な濃度のトラスツズマブ−直接ｂＧＣＳＦ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３および１９）およびｂＧＣＳＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７）を加えた。プレートを、７２時間５％のＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でインキュベートした。その後、細胞を、３７℃で４時間ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（細胞懸濁液の１／１０容量）で処置した。細胞の生存率を示すために各ウェルに対する５９５ｎｍの蛍光を読み取った。図１１は、データのグラフ表示を描写する。トラスツズマブ直接的な−ｂＧＣＳＦ ＩｇＧのＥＣ５０は１．８±０．４ｎｇ／ｍＬであった。ｂＧＣＳＦのＥＣ５０は１．３±０．２ｎｇ／ｍＬであった。
実施例１１：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４融合タンパク質ベクターの構築
エキセンディン−４（Ｅｘ−４）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。因子Ｘａ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２）の切断部位を、Ｅｘ−４のＮ末端の前に置いた。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を増加させるために、因子Ｘａプロテアーゼ切断部位およびＧＧＧＧＳＣリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８）が、Ｅｘ−４遺伝子断片のＣ末端の端部に加えられる直前に、可動性ＣＧＧＧＧＳリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７）を加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、エキセンディン−４リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾し、トラスツズマブ−コイル−Ｅｘ４ ＨＣ融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）を生成した。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例１２：トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。トラスツズマブ−コイルベースのＥｘ−４融合タンパク質を、製造業者のプロトコルに従って、因子Ｘａプロテアーゼ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でさらに処置し、融合ペプチドのＮ末端を放出した。処置後、融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇアフィニティーカラムによって再精製して、プロテアーゼを除去し、図１２に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。レーン１はタンパク質マーカーである。レーン２は、トラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）である。レーン３は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）である。レーン４はタンパク質マーカーである。レーン５は、因子Ｘａでの切断後のトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）であり、これは、Ｅｘ−４ペプチドのＮ末端を放出して、トラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＲＮ ＩｇＧを生成する（ここで、ＲＮは放出されたＮ末端に対する略語である）。レーン６は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＲＮ ＩｇＧである。
実施例１３：トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＩｇＧのエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、１０μｇの精製したトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４重鎖（ＨＣ）融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。融合タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。クロマトグラフを図１３に示す。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＨＣに対する予想される分子量は、５６，８８０Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＨＣに対する観察された分子量は、５６，７４８Ｄａであった。観察された分子量は、第１アミノ酸グルタミン酸（Ｅ）なしの予想される分子量に相互に関連している。
実施例１４：トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＲＮ ＩｇＧのエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の１０μｇの精製した因子Ｘａ切断したトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４重鎖（ＨＣ）融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。切断した融合タンパク質フラグメントを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。Ｎ末端フラグメントのクロマトグラフを、図１４Ａに示し、Ｃ末端フラグメントのクロマトグラフを、図１４Ｂに示す。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＨＣ ＲＮ Ｎ末端フラグメントに対する予想される分子量は、１３，３０９Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＨＣ ＲＮ Ｎ末端フラグメントに対する観察された分子量は、１３，３０７Ｄａであった。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＨＣ ＲＮ Ｃ末端フラグメントに対する予想される分子量は、４３，５８９Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４ ＨＣ ＲＮ Ｃ末端フラグメントに対する観察された分子量は、４３，４５８Ｄａであった。
実施例１５：ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）に対するトラスツズマブ−コイルエキセンディン−４融合タンパク質活性化の活性に関するインビトロ研究
表面ＧＬＰ−１ＲおよびｃＡＭＰ応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、１ウェル当たり５，０００個の細胞の密度で３８４ウェルのプレートに播種した。５％のＣＯ２による３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞を、様々な濃度のエキセンディン−４ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８）、トラスツズマブ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２２）、トラスツズマブ−コイルエキセンディン−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）、およびトラスツズマブ−コイルエキセンディン−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）ＲＮで処置し、さらに２４時間インキュベートした。続いて、ルシフェラーゼアッセイを、製造業者の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って、Ｏｎｅ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を使用して行った。図１５は、データのグラフ表示を示す。エキセンディン−４のＥＣ５０は、０．０３±０．００４ｎＭであった。トラスツズマブ−コイルエキセンディン−４のＥＣ５０は、３．８±０．２ｎＭであった。トラスツズマブ−コイルエキセンディン−４ ＲＮのＥＣ５０は、０．０１±０．００１ｎＭであった。
実施例１６：トラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４融合タンパク質のグルカゴン受容体の活性化アッセイに関するインビトロ研究
グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）およびＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％のＣＯ２により３７℃で１０％のＦＢＳを用いてＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を、１ウェル当たり５，０００個の細胞の密度で３８４ウェルのプレートに播種し、５％のＣＯ２により３７℃で２４時間、様々な濃度のグルカゴン、エキセンディン−４ペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８）、トラスツズマブ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２２）、トラスツズマブ−コイルエキセンディン−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）、およびトラスツズマブ−コイルエキセンディン−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）ＲＮの融合タンパク質で処置した。その後、発光強度を、製造業者の指示に従って、Ｏｎｅ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＷＩ）ルシフェラーゼ試薬を使用して測定した。図１６は、データのグラフ表示を示す。
実施例１７：マウス中のトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＲＮ融合タンパク質の薬物動態
Ｅｘ−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８）（１．６ｍｇ／ｋｇ）およびトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）ＲＮ融合タンパク質（２．８ｍｇ／ｋｇ）を、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（Ｓ．Ｃ．）の注入によってＣＤ１マウス（Ｎ＝３）に投与した。血液サンプルを、Ｅｘ−４ペプチド用に０日目から８日目に、およびトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＲＮ融合タンパク質用に０日目から１４日目に収集した。残存活性を、ＨＥＫ２９３−ＧＬＰ−１Ｒ−ＣＲＥ−Ｌｕｃ細胞を使用して分析した。データを、静脈注射のために第１時間点（３０分）で最高濃度をとることによって正規化した。データを、皮下注射のために第２時間点（１日）で最高濃度をとることによって正規化した。最高濃度のパーセンテージを、血液サンプル収集の時間点に対して図示し、データを一次反応式（＝Ａ０ｅ−ｋｔ）に適合されることによって、半減期を測定し、式中、Ａ０は初期濃度であり、ｔは時間であり、およびｋは一次反応定数である。図１７Ａおよび図１７Ｂは、データのグラフ表示を示す。図１７Ａは、静脈内注射を示す。図１７Ｂは、皮下注射を示す。エキセンディン−４（ｉ．ｖ．）のｔ１／２は、１．５±０．２時間であった。トラスツズマブ−コイルエキセンディン−４ ＲＮ（ｉ．ｖ．）のｔ１／２は、２．４±０．１日であった。トラスツズマブ−コイルエキセンディン−４ ＲＮ（Ｓ．Ｃ．）のｔ１／２は、３．９±１．２日であった。
実施例１８：マウス中のトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＲＮ融合タンパク質の薬力学
Ｅｘ−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８）（２０μｇ／ｋｇ）、トラスツズマブ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２２）（８ｍｇ／ｋｇ）、および様々な濃度のトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４ ＲＮ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）の融合タンパク質の単回投与量を、皮下（Ｓ．Ｃ．）注射によってＣＤ１マウス（Ｎ＝５）に投与した。グルコース（３ｇ／ｋｇ、経口投与（ｐ．ｏ．））を、単回投与処置の３０分、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、および２１６時間後に与え、その後、グルコース負荷の直前およびその１５、３０、４５、６０、および１２０分後に、血中グルコース測定を行った。図１８Ａ−Ｒは、単回投与処置の３０分、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、および２１６時間後のデータのグラフ表示を示す。
実施例１９：マウス中のトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４融合タンパク質の薬力学
Ｅｘ−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２８）（２０μｇ／ｋｇ）、トラスツズマブ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２２）（８ｍｇ／ｋｇ）、および様々な濃度のトラスツズマブ−コイル−Ｅｘ−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）の融合タンパク質の単回投与量を、皮下（Ｓ．Ｃ．）注射によってＣＤ１マウス（Ｎ＝５）に投与した。グルコース（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、単回投与処置の２、２４、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間後に与え、その後、グルコース負荷の直前およびその１５、３０、４５、６０、および１２０分後に血中グルコース測定を行った。図１９Ａ−Ｎは、単回投与処置の２、２４、４８、７２、１４４、１６８、および２１６時間後のデータのグラフ表示を示す。
実施例２０：Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４の結合
Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４融合タンパク質の結合親和性を、ＥＬＩＳＡによって検査する。ヒトＨｅｒ２−Ｆｃキメラ（５ｕｇ／ｍＬ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、４℃で一晩、９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート上にコーティングし、その後、３７℃で２時間、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）において１％のＢＳＡで遮断した。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０での洗浄後、様々な濃度のトラスツズマブＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２２）およびトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）の融合タンパク質を加えて、３７℃で２時間インキュベートした。続いて、ＨＲＰ抱合体（Ｓｉｇｍａ）を有するヤギのポリクローナル抗ヒトκ軽鎖抗体を加え、３７℃で２時間インキュベートする。続いて、ウェルを洗浄し、蛍光発生のペルオキシダーゼ基質を各ウェルに加えることによって、結合親和性を、４２５ｎｍの蛍光強度に基づいて検査する。
実施例２１：ＨＥＲ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−エキセンディン−４結合のフローサイトメトリー解析
ＨＥＲ２を過剰発現するＳＫＢＲ３細胞を、１０％のＦＢＳと１％のペニシリンおよびストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中で成長させる。細胞を、冷たいＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡで遮断し、軽く混合しながら４℃で２時間、１０または１００ｎＭのトラスツズマブ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２２）およびトラスツズマブ−ＣＤＲ融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１および１９）でインキュベートする。非結合抗体を、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡによって洗浄することによって除去する。その後、細胞を、軽く混合しながら４℃で１時間、ＦＩＴＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ＫＰＬ， Ｉｎｃ．， Ｍ）で染色し、その後、ＰＢＳで洗浄して、フローサイトメトリーによる解析を行う。
実施例２２：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ融合タンパク質ベクターの構築
Ｍｏｋａをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、Ｍｏｋａフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ＭｏｋａリンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてＭｏｋａ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブのｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域を、三重の突然変異体（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を包含しているｈＩｇＧ４ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域と交換するように、トラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａベースの融合タンパク質をさらに修飾して、トラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）を生成した。トラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例２３：トラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させる。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取する。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、図２０に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析する。レーン１はタンパク質分子量マーカーを示す。レーン２は精製したトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ ＩｇＧを示す。レーン３は、ＤＴＴで処置された精製したトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ ＩｇＧを示す。
実施例２４：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４融合タンパク質ベクターの構築
ＶＭ２４をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ＶＭ２４フラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ＶＭ２４リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブのｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域を、三重の突然変異体（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を包含しているｈＩｇＧ４ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域と交換するように、トラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４ベースの融合タンパク質をさらに修飾して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を生成した。トラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４ベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例２５：トラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４ベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させる。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取する。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、図２０に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析する。レーン１はタンパク質分子量マーカーを示す。レーン４は、精製したトラスツズマブ−コイル−Ｖｍ２４ ＩｇＧを示す。レーン５は、ＤＴＴで処置された精製したトラスツズマブ−コイル−Ｖｍ２４ ＩｇＧを示す。
実施例２６：ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）／Ｔ細胞の活性化に対するトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ融合タンパク質およびトラスツズマブ−コイル−Ｖｍ２４融合タンパク質の阻害活性に関するインビトロ研究
ヒトＰＢＭＣを、フィコール勾配遠心分離によって健康なドナーの新鮮な静脈血から単離し、その後、１０％のＦＢＳによるＲＰＭＩ１６４０培地中で再懸濁し、１×１０６細胞／ｍＬの密度で９６ウェルのプレートに蒔いた。ヒトＴ細胞を、Ｔ細胞富化キットを使用して、単離したＰＢＭＣから精製した。精製したＰＢＭＣおよびＴ細胞を、様々な濃度の精製したトラスツズマブ−コイルＭｏｋａ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２および１９）およびトラスツズマブ−コイルＶｍ２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３および１９）の融合タンパク質とともに５％のＣＯ２により３７℃で１時間、前処理し、その後、抗ＣＤ３およびＣＤ２８抗体によって活性化した。２４時間の処置後、分泌されたＴＮＦ−αのレベルの測定のためにＥＬＩＳＡキットを使用して、上清を収集した。図２１は、Ｔ細胞活性化データに関するインビトロ阻害のグラフ表示を示す。トラスツズマブ−コイルＭｏｋａ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２および１９）のＥＣ５０は、２６９±４６ｎＭであった。トラスツズマブ−コイルＶｍ２４ ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３および１９）のＥＣ５０は、１７８±１０４ｎＭであった。
実施例２７：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質ベクターの構築
ヒトＧＣＳＦ（ｈＧＣＳＦ）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｈＧＣＳＦフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｈＧＣＳＦ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。ＣＤＲＨ３融合を生成するために、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ３）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。ＣＤＲＨ２融合を生成するために、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ２）の相補性決定領域２へと移植し、Ｔｈｒ５４−Ａｓｎ５５を交換した。ＣＤＲＬ３融合を生成するために、対象の遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖（ＣＤＲＬ３）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｈｒ９３−Ｐｒｏ９５を交換した。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾した。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例２８：トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質（ＣＤＲＨ３）重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）とトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質（ＣＤＲＨ２）重鎖とトラスツズマブ軽鎖、およびトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質（ＣＤＲＬ３）軽鎖とトラスツズマブ重鎖をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させる。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取する。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析する。図２２は、精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質を示す。レーン１は、精製したトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）ＩｇＧを示す。レーン２は、ＤＴＴで処置された精製したトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）ＩｇＧを示す。レーン３はタンパク質分子量マーカーを示す。レーン４は、精製したトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧを示す。レーン５は、ＤＴＴで処置された精製したトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＩｇＧを示す。
実施例２９：トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、１０μｇの精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。融合タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。クロマトグラフは図２３Ａに示される。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）ＨＣに対する予想される分子量は、７１，４７２Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）ＨＣに対する観察された分子量は、７２，３００Ｄａであった。観察された分子量は、ｈＧＣＳＦ上のＯ−グリコシル化に相互に関連する。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、１０μｇの精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。融合タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。クロマトグラフは図２３Ｂに示される。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＬＣに対する予想される分子量は、４５，７４６Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＬＣに対する観察された分子量は、４６，６９２Ｄａであった。観察された分子量は、ｈＧＣＳＦ上のＯ−グリコシル化に相互に関連する。
実施例３０：ＨＥＲ２受容体へのトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質の結合
ＨＥＲ２を過剰発現するＳＫＢＲ３細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリンとストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を、冷たいＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡにより遮断し、軽く混合しながら４℃で２時間、１０または１００ｎＭのトラスツズマブおよびトラスツズマブ−ＣＤＲ融合タンパク質、トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）およびトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）でインキュベートした。非結合抗体を、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡによって洗浄することによって除去した。その後、細胞を、軽く混合しながら４℃で１時間、ＦＩＴＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ＫＰＬ， Ｉｎｃ．， Ｍ）で染色し、その後、ＰＢＳで洗浄して、フローサイトメトリーによる解析を行った。図２４はフローサイトメトリーヒストグラムを示す。
実施例３１：マウスＮＦＳ−６０細胞に対するトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ融合タンパク質の増殖活性に関するインヴビトロ研究。
マウスＮＦＳ−６０細胞を、１０％のＦＢＳ、０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールおよび６２ｎｇ／ｍｌのヒトマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。トラスツズマブ−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質の増殖活性を検査するために、細胞を、１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地で３回洗浄し、１．５×１０５細胞／ｍｌの密度で１０％のＦＢＳおよび０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールを有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で再懸濁し、様々な濃度のｈＧＣＳＦ、トラスツズマブ、トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）、およびトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）とともに９６ウェルのプレート（１ウェル当たり１．５×１０４細胞）に蒔き、および５％のＣＯ２により３７℃で７２時間インキュベートした。その後、細胞を、３７℃で４時間、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＣＡ）で処置した。５９５ｎｍで測定された蛍光強度は、細胞生存率に比例する。図２５は、データのグラフ表示を示す。ｈＧＣＳＦのＥＣ５０は、１．７±０．３ｎｇ／ｍＬであった。トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＨ２）のＥＣ５０は、０．４±０．１ｎｇ／ｍＬであった。トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）のＥＣ５０は、０．９±０．１ｎｇ／ｍＬであった。
実施例３２：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ融合タンパク質ベクターの構築
ｈＥＰＯをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９２）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。免疫グロブリン融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｈＥＰＯフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｈＥＰＯ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＥＰＯ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）重鎖のＣＨ１−ＣＨ３定常領域を、三重の変異（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を包含しているヒトＩｇＧ４ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域と交換して、トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣを生成した。トラスツズマブ−コイルベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例３３：トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ融合タンパク質重鎖およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。図２６で示されるように、レーン１はタンパク質ラダーを示し、レーン２は精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）およびトラスツズマブＬＣを示し、およびレーン３はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）およびトラスツズマブＬＣを示す。
実施例３４：トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯベースの融合タンパク質のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、１０μｇの精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。融合タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。クロマトグラフを図２７に示す。トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣに対する予想される分子量は、７０，３０７Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣに対する観察された分子量は、７０，１７７Ｄａであった。観察された分子量は、ｈＥＰＯ上のＯグリコシル化および第１アミノ酸グルタミン酸（Ｅ）の欠如に相互に関連する。
実施例３５：ＨＥＲ２受容体へのトラスツズマブ−コイルｈＥＰＯベースの融合タンパク質の結合
ＨＥＲ２を過剰発現するＳＫＢＲ３細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリンとストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を、冷たいＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡにより遮断し、軽く混合しながら４℃で２時間、１０または１００ｎＭのトラスツズマブおよびトラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＬ３）でインキュベートした。非結合抗体を、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡによって洗浄することによって除去した。その後、細胞を、軽く混合しながら４℃で１時間、ＦＩＴＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ＫＰＬ， Ｉｎｃ．， Ｍ）で染色し、その後、ＰＢＳで洗浄して、フローサイトメトリーによる解析を行った。図２８はフローサイトメトリーヒストグラムを示す。
実施例３６：ＴＦ−１細胞に対するトラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ融合タンパク質のインビトロでの増殖活性アッセイ
ヒトＴＦ−１細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリンおよびストレプトマイシン（５０Ｕ／ｍＬ）、および２ｎｇ／ｍｌのヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を包含しているＲＰＭＩ−１６４０培地中で５％のＣＯ２により３７℃で培養した。トラスツズマブ−ｈＥＰＯ融合タンパク質の増殖活性を検査するために、細胞を、１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地で３回洗浄し、１．５×１０５細胞／ｍｌの密度で１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で再懸濁し、様々な濃度のｈＥＰＯ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）の融合タンパク質とともに９６ウェルのプレート（１ウェル当たり１．５×１０４細胞）に蒔き、および５％のＣＯ２により３７℃で７２時間インキュベートした。その後、細胞を、３７℃で４時間、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＣＡ）で処置した。５９５ｎｍで測定された蛍光強度は、細胞生存率に比例する。ＥＣ５０値を、データをロジスティックシグモイド関数：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ｘ０）ｐ）に適合させることによって測定し、式中、Ａ１は初期値であり、Ａ２は最終値であり、ｘ０は曲線の変曲点であり、およびｐはパワーである。図２９は、データのグラフ表示を示す。ｈＥＰＯのＥＣ５０は、０．１±０．０２ｎＭであった。トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）のＥＣ５０は、０．１±０．０１ｎＭであった。
実施例３７：トラスツズマブｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質の構築
ｈＥＰＯをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９２）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。免疫グロブリン融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｈＥＰＯフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｈＥＰＯ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＥＰＯ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）重鎖のＣＨ１−ＣＨ３定常領域を、三重の変異（Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ）を包含しているヒトＩｇＧ４ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域と交換して、トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）を生成した。
ヒトＧＣＳＦ（ｈＧＣＳＦ）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｈＧＣＳＦフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｈＧＣＳＦ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。ｈＧＣＳＦ−リンカー−伸長をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖（ＣＤＲＬ３）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｈｒ９３−Ｐｒｏ９５を交換した。トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾して、トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＬＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）を生成した。トラスツズマブ−コイルベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。
実施例３８：トラスツズマブｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）およびトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＬＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された二重融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。図３０に示されるように、レーン１はタンパク質ラダーを示し、レーン２はトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質を示し、およびレーン３はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質を示す。
実施例３９：トラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯベースの融合タンパク質のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、１０μｇの精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。融合タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。
クロマトグラフを図３１Ａに示す。トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＬＣに対する予想される分子量は、４５，７４６Ｄａである。トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ（ＣＤＲＬ３）ＬＣに対する観察された分子量は、４６，６９０Ｄａであった。観察された分子量は、ｈＧＣＳＦ上のＯグリコシル化に相互に関連する。
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の、１０μｇの精製したトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３）を、１μＬ（５００ユニット）のペプチド−Ｎ−グリコシダーゼ（ＮＥＢ）により３７℃で一晩処置し、その後、５０ｍＭのＤＴＴを加えた。融合タンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの６５２０ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳを使用して、ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。クロマトグラフを図３１Ｂに示す。トラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣに対する予想される分子量は、７０，３０７Ｄａである。トラスツズマブ−コイル−ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣに対する観察された分子量は、７０，１７９Ｄａ（第１アミノ酸グルタミン酸なしのトラスツズマブ−コイルｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）ＨＣの質量に相互に関連する）および７１，１２６Ｄａ（ｈＥＰＯ上のＯグリコシル化に相互に関連する）であった。
実施例４０：ＨＥＲ２受容体へのトラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯベースの融合タンパク質の結合
ＨＥＲ２を過剰発現するＳＫＢＲ３細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリンとストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を、冷たいＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡにより遮断し、軽く混合しながら４℃で２時間、１０または１００ｎＭのトラスツズマブおよびトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ／ＥＰＯ二重融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３）でインキュベートした。非結合抗体を、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡによって洗浄することによって除去した。その後、細胞を、軽く混合しながら４℃で１時間、ＦＩＴＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ＫＰＬ， Ｉｎｃ．， Ｍ）で染色し、その後、ＰＢＳで洗浄して、フローサイトメトリーによる解析を行った。図３２はフローサイトメトリーヒストグラムを示す。
実施例４１：ＴＦ−１細胞に対するトラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯ融合タンパク質のインビトロでの増殖活性アッセイ
ヒトＴＦ−１細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリンおよびストレプトマイシン（５０Ｕ／ｍＬ）、および２ｎｇ／ｍｌのヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を包含しているＲＰＭＩ−１６４０培地中で５％のＣＯ２により３７℃で培養した。トラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯ融合タンパク質の増殖活性を検査するために、細胞を、１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地で３回洗浄し、１．５×１０５細胞／ｍｌの密度で１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で再懸濁し、様々な濃度のｈＥＰＯ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３）とともに９６ウェルのプレート（１ウェル当たり１．５×１０４細胞）に蒔き、および５％のＣＯ２により３７℃で７２時間インキュベートした。その後、細胞を、３７℃で４時間、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＣＡ）で処置した。５９５ｎｍで測定された蛍光強度は、細胞生存率に比例する。図３３は、データのグラフ表示を示す。ｈＥＰＯのＥＣ５０は、０．１±０．０２ｎＭであった。トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯのＥＣ５０は、０．２±０．０３ｎＭであった。
実施例４２：マウスＮＦＳ−６０細胞に対するトラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯ融合タンパク質の増殖活性に関するインビトロ研究
マウスＮＦＳ−６０細胞を、１０％のＦＢＳ、０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールおよび６２ｎｇ／ｍｌのヒトマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。トラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯ融合タンパク質の増殖活性を検査するために、細胞を、１０％のＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地で３回洗浄し、１．５×１０５細胞／ｍｌの密度で１０％のＦＢＳおよび０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールを有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で再懸濁し、様々な濃度のｈＧＣＳＦ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯ（ＣＤＲＨ３）の融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２、６３）とともに９６ウェルのプレート（１ウェル当たり１．５×１０４細胞）に蒔き、および５％のＣＯ２により３７℃で７２時間インキュベートした。その後、細胞を、３７℃で４時間、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＣＡ）で処置した。５９５ｎｍで測定された蛍光強度は、細胞生存率に比例する。図３４は、データのグラフ表示を示す。ｈＧＣＳＦのＥＣ５０は、１．７±０．３ｎＭであった。トラスツズマブ−コイルｈＧＣＳＦ／ｈＥＰＯのＥＣ５０は、３．１±０．１ｎＭであった。
実施例４３：哺乳動物細胞中の発現のためのハーセプチンｈＧＨ融合タンパク質ベクターの構築
ｈＧＨをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０１）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。免疫グロブリン融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｈＧＨフラグメントの両端上に加えられた。ハーセプチン−コイルｈＧＨ融合タンパク質を生成するために、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｈＧＨ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。トラスツズマブ−直接ｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）を生成するために、リンカーを用いてｈＧＨ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってハーセプチンＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ２）の相補性決定領域２へと移植した。トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）を生成するために、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＧＨ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってハーセプチンＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ３）の相補性決定領域３へと移植した。トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）融合タンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）を生成するために、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＧＨ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってハーセプチンＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ２）の相補性決定領域２へと移植した。トラスツズマブｈＧＨベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例４４：トラスツズマブｈＧＨベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−直接ｈＧＨベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−直接ｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８）、およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）、およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。図３５で示されるように、レーン１はタンパク質ラダーを示し、レーン２はトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５、１９）を示し、レーン３はＤＴで処置したトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５、１９）を示し、レーン４はタンパク質ラダーを示し、レーン５はトラスツズマブ−直接ｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８および１９）を示し、レーン６はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−直接ｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８および１９）を示し、レーン７はトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６および１９）を示し、およびレーン８はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６および１９）を示す。
実施例４５：トラスツズマブｈＧＨベースの融合タンパク質の活性アッセイ
ｈＧＨＲ−Ｂａ／Ｆ３増殖アッセイ：ネズミＢａ／Ｆ３細胞株を、ＥＦ１αプロモーター下でｈＧＨ受容体（ｈＧＨＲ）で安定して形質導入した。クローン的に選択されたｈＧＨＲ−Ｂａ／Ｆ３を、１０％のＦＢＳ、ＲＰＭＩ１６４０、および５０ｎｇ／ｍＬのｈＧＨで維持した。増殖アッセイを、１ウェル当たり２００μＬのアッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０中に１０％のＦＢＳ）中に２０，０００個の細胞を含む９６ウェルの培養プレートで行った。増加する濃度のｈＧＨ、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）、およびトラスツズマブ−直接（ＣＤＲＨ２）を、７２時間細胞でインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、２０μｌのＰｒｅｓｔｏｂｌｕｅを各ウェルに加え、蛍光シグナルを、５５０ｎｍの励起とともに５９０ｎｍでＳｐｅｃｔｒａｍａｘ蛍光プレートリーダーに記録した。ｈＧＨおよびトラスツズマブｈＧＨ融合に対するＥＣ５０値を表１５に示す。
ＮＢ２増殖アッセイ：ラットＮｂ２−１１細胞株（Ｓｉｇｍａ）を、１０％のＦＢＳ、５５μＭのβ−ＭＥを有するＲＰＭＩ中の１０％のウマ血清（ＨＳ）中で維持した。増殖アッセイを、１ウェル当たり２００μＬのアッセイ培地（５５ｕＭのβ−ＭＥを有するＲＰＭＩ中に１０％のＨＳ）中に５０，０００個の細胞を含む９６ウェルの培養プレートで行った。増加する濃度のｈＧＨ、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）、およびトラスツズマブ−直接（ＣＤＲＨ２）を、７２時間細胞でインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、２０μｌのＰｒｅｓｔｏｂｌｕｅを各ウェルに加え、蛍光シグナルを、５５０ｎｍの励起による５９０ｎｍでＳｐｅｃｔｒａｍａｘ蛍光プレートリーダーに記録した。ｈＧＨおよびトラスツズマブｈＧＨ融合に対するＥＣ５０値を表１５に示す。
Ｓｔａｔ５リン酸化アッセイ：
ヒトＩＭ９細胞（ＡＴＣＣ）を、ＲＰＭＩ１６４０中の１０％のＦＢＳ中で維持した。リン酸化アッセイの前夜に、２ｘ１０ｅ５ ＩＭ９細胞を、２００μＬのアッセイ培地（ＲＰＭＩ中に１％のチャコールを除去したＦＢＳ）中でＶ底の９６ウェルのプレートへと播種し、培地をし、一晩飢餓にした。リン酸化実験の日に、飢餓細胞を、３７℃で１０分間の様々な濃度で、ｈＧＨ、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）、トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ２）、およびトラスツズマブ−直接（ＣＤＲＨ２）で刺激した。刺激後、細胞を、１０分間３７℃で４％のホルムアルデヒドによって固定し、その後、９０％のメタノールで透過処理した。その後、細胞を、１０分間室温で５％のＢＳＡで遮断し、製造業者の示されたプロトコルに従って、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８共役の抗ｐＳｔａｔ５（Ｔｙｒ６９４）（Ｃ７１Ｅ５）ウサギｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．）で染色した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、フローサイトメーターによって分析した。ｈＧＨおよびトラスツズマブｈＧＨ融合に対するＥＣ５０値を表１５に示す。
ＮＤ＝測定されず。
実施例４６：トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）薬物動態研究
トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）およびジェノトロピンを、１処置当たり３匹のラットでＳＤ雌ラットへとＰＢＳ中の２ｍｇ／ｋｇで２つの別々の実験群に静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（Ｓ．Ｃ．）に注射した。血漿サンプルを、以下の時間点に収集した：３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、２４時間、４８時間、３日、４日、７日、１０日、および１４日。ジェノトロピンの量を、ｈＧＨ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｒｅｃｔ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ （Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって定量化した。トラスツズマブ−コイルｈＧＨン（ＣＤＲＨ３）を、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用して定量化した。簡潔に、マキシソープ（ｍａｘｉｓｏｒｂ）ＥＬＩＳＡプレートを、３７℃で１時間、ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ａｂｃａｍ，ａｂ９８６１６）でコーティングし、その後、５％のＢＳＡで遮断した。血漿の適切な希釈液を、遮断したウェルに加え、ウェルを、室温で１時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ビオチン化したポリクローナル抗ｈＧＨ抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＢＡＦ１０６７）を、１時間ウェルに適用した。プレートを、洗浄し、室温で１時間、高感度のストレプトアビジン−ＨＲＰ抱合体（Ｐｉｅｒｃｅ，２１１３０）でインキュベートした。ＱｕａｎｔａＢｌｕの蛍光発生ＥＬＩＳＡ基質を、広範囲な洗浄後に適用し、シグナルを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ蛍光プレートリーダーによって得た。標準曲線の線形領域（シグナル対濃度）へとシグナルを外挿する（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｎｇ）ことによって、血漿サンプル中のトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）融合の量を定量化した。各収集時間点でのジェノトロピンおよびトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）の濃度を、図示し、図３６Ａ−Ｂに示した。図３６Ａは、静脈注射による薬物動態を示す。図３６Ｂは、皮下注射による薬物動態を示す。
実施例４７：トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）の薬力学研究
トラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）融合の薬力学性能を、標準的な下垂体切除したラットアッセイにおいて評価した。下垂体切除した雄ラットを、Ｈａｒｌａｎから購入し、手術／移動後の体重の正常化をモニタリングするために、研究前の数日間予めスクリーニングした。最初の重量によって一致したラットを、以下の幾つかの治療のうちの１つで処置した：１４日間のジェノトロピンの毎日の皮下注射（０．１ｍｇ／ｋｇ）；またはジェノトロピン（０．３ｍｇ／ｋｇ）またはトラスツズマブ−コイルｈＧＨ（ＣＤＲＨ３）（１．０ｍｇ／ｋｇ）の週２回の投与。動物を毎日計量した。処置期間の終わりに、動物を屠殺し、骨端の厚さを測定した。１日目からの体重のパーセント変化を、１日当たりで図示し、図３７に示す。
実施例４８：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎベースの融合タンパク質ベクターの構築
ｈＬｅｐｔｉｎをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９７）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。免疫グロブリン融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を最適化するために、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、ｎ＝１）の可動性リンカーを、ｈＬｅｐｔｉｎフラグメントの両端上に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ｈＬｅｐｔｉｎ−リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＬｅｐｔｉｎ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ３）の相補性決定領域３へと移植した。トラスツズマブの定常領域を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾して、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）を生成した。ＣＤＲＬ３融合を生成するために、伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＬｅｐｔｉｎ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖（ＣＤＲＬ３）の相補性決定領域３へと移植して、Ｔｈｒ９３−Ｐｒｏ９５を交換し、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）を生成した。伸長ペプチドおよびリンカーを用いてｈＬｅｐｔｉｎ遺伝子をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によって、トラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲＨ２）の相補性決定領域２へと移植し、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）を生成した。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎベースの融合タンパク質の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例４９：トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）ＨＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）ＬＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）およびトラスツズマブ重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。図３８で示されるように、レーン１はトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９、１９）を示し、レーン２はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９、１９）を示し、レーン３、４および７はタンパク質分子量マーカーを示し、レーン５はトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８、１９）を示し、レーン６はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８、１９）を示し、レーン８はトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９、４）を示し、およびレーン９はＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９、４）を示す。
実施例５０：ヒトレプチン受容体（ＬｅｐＲ）を活性化する際のトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎベースの融合タンパク質のインビトロ活性
ヒトレプチン受容体（ＬｅｐＲ）を過剰発現するＢａｆ３の安定した細胞を、９６ウェルのプレートに播種し、７２時間、異なる量のｈＬｅｐｔｉｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３８）、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９、１９）、およびトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８、１９）で処置した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬を、１／１０容量で加え、２時間インキュベートし、蛍光を、５６０ｎｍの励起下で５９０ｎｍで測定した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を使用して分析した。図３９Ａおよび図３９Ｂは、データのグラフ表示を示す。ｈＬｅｐｔｉｎのＥＣ５０は、１２９．４±４６．０９ρＭであった（図３９Ａ）。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）のＥＣ５０は、５５．３８±１４．０４ρＭであった。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）のＥＣ５０は、９９．４１±１８．９１ρＭであった。ｈＬｅｐｔｉｎのＥＣ５０は、５８．１９±１０．８８ρＭであった（図３９Ｂ）。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＬ３）のＥＣ５０は、６６５．１±６２．７０ρＭであった。
実施例５１：トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎベースの融合タンパク質のＳＫＢＲ３結合
ＳＫＢＲ３細胞を、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリンとストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を、冷たいＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡにより遮断し、軽く混合しながら４℃で２時間、１０または１００ｎＭのトラスツズマブ、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９、１９）、およびトラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８、１９）でインキュベートした。非結合抗体を、ＰＢＳ中で２％のＢＳＡによって洗浄することによって除去した。その後、細胞を、軽く混合しながら４℃で１時間、ＦＩＴＣ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ＫＰＬ， Ｉｎｃ．， Ｍ）で染色し、その後、ＰＢＳで洗浄して、フローサイトメトリーによる解析を行った。図４０Ａは、トラスツズマブのフローサイトメトリーヒストグラムを示す。図４０Ｂは、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ２）のフローサイトメトリーヒストグラムを示す。図４０Ｃは、トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ（ＣＤＲＨ３）のフローサイトメトリーヒストグラムを示す。
実施例５２：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイル−エラフィン融合タンパク質ベクターの構築
エラフィンをコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１７）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。可動性ＧＧＧＧＳリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、エラフィン遺伝子断片のＮ末端およびＣ末端に加え、融合タンパク質のフォールディングおよび安定性を増加させた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、エラフィンリンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、リンカーおよび伸長フラグメントを用いてエラフィンをコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイル−エラフィンベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾し、トラスツズマブ−コイル−エラフィンＨＣ融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）を生成した。トラスツズマブ−コイル−エラフィン（ＣＤＲＨ３）の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例５３：トラスツズマブ−コイル−エラフィンベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイル−エラフィン（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルエラフィン融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、図４１に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。レーン１はタンパク質マーカーである。レーン２は、トラスツズマブ−コイル−エラフィン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５および１９）である。レーン３は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル−エラフィン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５および１９）である。
実施例５４：エラスターゼ阻害アッセイ
ヒトエラスターゼを、Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．から購入した。増加する濃度のエラフィン（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５８）およびトラスツズマブ−コイルエラフィン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５および１９）を、室温でエラスターゼによりインキュベートし、エラスターゼの残存活性を、蛍光発生のエラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の付加によって分析した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ蛍光プレートリーダー上で３２５ｎｍの励起による４２０ｎｍの波長でモニタリングすることによって、反応の勾配（ｓｌｏｐｅ）を得た。各データポイントを３回繰り返し（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅｄ）、方程式へｔｒｉｐｌｉｃａｔｅｄされ適合させられた：
Ｑ＝（Ｋｉ＊（１＋（Ｓ／Ｋｍ）））。Ｙ＝Ｖｏ＊（１−（（（（Ｅｔ＋Ｘ＋Ｑ）−（（（Ｅｔ＋Ｘ＋Ｑ）＾２）−４＊Ｅｔ＊Ｘ）＾０．５））／（２＊Ｅｔ）））。
図４２Ａは、エラフィンによるエラスターゼの阻害を示す。図４２Ｂは、トラスツズマブ−コイルエラフィン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧによるエラスターゼの阻害を示す。
実施例５５：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイルＧＬＰ２融合タンパク質ベクターの構築
ＧＬＰ２をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２２）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。可動性ＣＧＧＧＧＳリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７）を、ＧＬＰ２のＮ末端に加え、可動性ＧＧＧＧＳＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８）を、ＧＬＰ２のＣ末端に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、ＧＬＰ２リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、リンカーおよび伸長フラグメントを用いてＧＬＰ２をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２ベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾し、トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２（ＣＤＲＨ３）ＨＣ融合（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）を生成した。トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２（ＣＤＲＨ３）の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例５６：トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２ベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、図４３に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。レーン１はタンパク質マーカーである。レーン２は、トラスツズマブ−コイルＧＬＰ２（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６および１９）である。レーン３は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルＧＬＰ２（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６および１９）である。
実施例５７：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）融合タンパク質ベクターの構築
リラキシン（インスリンｃペプチド）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。可動性のＧＧＧＧＳリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、リラキシンのＮ末端に加え、可動性のＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、リラキシンのＣ末端に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、リラキシンリンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、リンカーおよび伸長フラグメントを用いてリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）ベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾し、トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）（ＣＤＲＨ３）ＨＣ融合を生成した。トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）（ＣＤＲＨ３）の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例５８：トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）ベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）融合タンパク質重鎖およびトラスツズマブ軽鎖をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、図４４に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。レーン１は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン２は、トラスツズマブ−コイルリラキシン（インスリンｃ−ペプチド）（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン３はタンパク質マーカーである。
実施例５９：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイルリラキシン融合タンパク質ベクターの構築
因子ＸａおよびＰＣ２（ＩＥＧＲＫＫＲ）に対する内部プロテアーゼ切断部位を含むリラキシンをコード化する遺伝子を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。可動性ＧＧＧＧＳリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、リラキシンのＮ末端に加え、可動性ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、リラキシンのＣ末端に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、リラキシンリンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、プロテアーゼ切断部位、リンカーおよび伸長フラグメントを用いてリラキシンをコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイルリラキシンベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾し、トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）ＨＣ融合を生成した。トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例６０：トラスツズマブ−コイルリラキシンベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルリラキシン融合タンパク質重鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）およびトラスツズマブ軽鎖（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、図４５に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。レーン１はタンパク質マーカーである。レーン２は、トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン３は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイル型リラキシン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン４は、プロテアーゼＰＣ２と同時発現されたトラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン５は、ＰＣ２同時発現され、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。
実施例６１：哺乳動物細胞中の発現のためのトラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）融合タンパク質ベクターの構築
ＰＣ２（ＲＫＫＲ）に対する内部６ｘＨＩＳおよびプロテアーゼ切断部位を含むリラキシン（ＸＴＥＮ３５）をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２４）を、ＧｅｎｓｃｒｉｐｔまたはＩＤＴによって合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅した。可動性ＧＧＧＧＳリンカー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、リラキシン（ＸＴＥＮ３５）のＮ末端に加え、可動性ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９）を、リラキシン（ＸＴＥＮ３５）のＣ末端に加えた。その後、逆平行コイルドコイルを形成する、伸長ペプチドＧＧＳＧＡＫＬＡＡＬＫＡＫＬＡＡＬＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１）およびＥＬＡＡＬＥＡＥＬＡＡＬＥＡＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１）をコード化する配列を、リラキシン（ＸＴＥＮ３５）リンカーフラグメントのＮ末端およびＣ末端の端部に加えた。続いて、リンカーおよび伸長フラグメントを用いてリラキシン（ＸＴＥＮ３５）をコード化するＰＣＲフラグメントを、重複伸長ＰＣＲの利用によってトラスツズマブＩｇＧ抗体の重鎖（ＣＤＲ３Ｈ）の相補性決定領域３へと移植し、Ｔｒｐ９９−Ｍｅｔ１０７ループを交換した。トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）ベースの融合タンパク質を、７つの変異（Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、ΔＧ２３６、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ）を包含しているヒトｈＩｇＧ１ ＣＨ１−ＣＨ３定常領域で修飾し、トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）ＨＣ融合を生成した。トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＣＤＲＨ３）の発現ベクターを、ｐＦｕｓｅバックボーンベクター（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，ＣＡ）に対する増幅した融合遺伝子のインフレームでのライゲーションによって生成した。同様に、トラスツズマブＩｇＧ抗体の軽鎖をコード化する遺伝子（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）を、ｐＦｕｓｅバックボーンベクターへとクローニングした。得られた発現ベクターは、ＤＮＡ塩基配列決定によって確証された。
実施例６２：トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）ベースの融合タンパク質の発現および精製
トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）（ＣＤＲＨ３）ベースの融合タンパク質を、トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）融合タンパク質重鎖およびトラスツズマブ軽鎖をコード化するベクターでの浮遊性ＨＥＫ２９３細胞の一過性のトランスフェクションによって発現させた。発現された融合タンパク質を、培養培地へと分泌し、トランスフェクションの４８時間および９６時間後に採取した。融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇクロマトグラフィー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＩＬ）によって精製し、プロテアーゼＰＣ２で切断し、図４６に示されるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって分析した。レーン１は、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン２は、トラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン３は、ＰＣ２と同時発現され、ＤＴＴで処置したトラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン４は、ＰＣ２と同時発現されたトラスツズマブ−コイルリラキシン（ＸＴＥＮ３５）（ＣＤＲＨ３）ＩｇＧである。レーン５はタンパク質分子量マーカーである。
実施例６３：Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦタンパク質の結合
Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質の結合親和性を、ＥＬＩＳＡによって検査する。ヒトＨｅｒ２−Ｆｃキメラ（５μｇ／ｍＬ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、４℃で一晩、９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート上にコーティングし、その後、３７℃で２時間、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で１％のＢＳＡにより遮断する。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０により洗浄した後に、様々な濃度のトラスツズマブＩｇＧおよびトラスツズマブ−コイル−ｈＧＣＳＦ融合タンパク質を、３７℃での２時間のインキュベーションのためにプレートに加える。続いて、ＨＲＰ抱合体（Ｓｉｇｍａ）を有するヤギのポリクローナル抗ヒトκ軽鎖抗体をプレートに加え、プレートを、３７℃で２時間インキュベートする。続いて、ウェルを洗浄し、蛍光発生のペルオキシダーゼ基質を各ウェルに加えることによって、結合親和性を、４２５ｎｍの蛍光強度に基づいて検査する。
実施例６４：Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４の結合
Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４融合タンパク質の結合親和性を、ＥＬＩＳＡによって検査する。ヒトＨｅｒ２−Ｆｃキメラ（５μｇ／ｍＬ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、４℃で一晩、９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート上にコーティングし、その後、３７℃で２時間、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で１％のＢＳＡにより遮断する。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０により洗浄した後に、様々な濃度のトラスツズマブＩｇＧおよびトラスツズマブ−コイル−ＶＭ２４融合タンパク質を、３７℃で２時間プレートに加える。続いて、ＨＲＰ抱合体（Ｓｉｇｍａ）を有するヤギのポリクローナル抗ヒトκ軽鎖抗体をプレートに加え、プレートを、３７℃で２時間インキュベートする。続いて、ウェルを洗浄し、蛍光発生のペルオキシダーゼ基質を各ウェルに加えることによって、結合親和性を、４２５ｎｍの蛍光強度に基づいて検査する。
実施例６５：トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ−エキセンディン−４二重融合タンパク質の構築
レプチンおよびエキセンディン−４を、操作したコイルドコイルのストーク（ｓｔａｌｋ）を有するトラスツズマブバックボーンにおけるＣＤＲ−３ＨおよびＣＤＲ−３Ｌの領域に融合する。生成したヒト化の生物学的に活性な融合タンパク質は、関連する疾患の処置のための薬理学的性質を改善し得る。さらに、ｈＬｅｐｔｉｎおよびＥｘ−４の組み合わせは、相乗効果を有し得る。トラスツズマブ−コイルｈＬｅｐｔｉｎ／Ｅｘ４融合は、融合したｈＬｅｐｔｉｎおよびＥｘ−４のフラグメントの各末端のＧＧＧＧＳリンカーおよび抗体の塩基にコイルドコイルを連結するためのＧＧＳＧリンカーを包含している。
実施例６６：Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ ＩｇＧの結合
Ｈｅｒ２受容体へのトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ融合タンパク質の結合を、ＥＬＩＳＡによって検査する。ヒトＨｅｒ２−Ｆｃキメラ（５μｇ／ｍＬ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、４℃で一晩、９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート上にコーティングし、その後、３７℃で２時間、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で１％のＢＳＡにより遮断する。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０により洗浄した後に、様々な濃度のトラスツズマブＩｇＧおよびトラスツズマブ−コイル−Ｍｏｋａ融合タンパク質を、各ウェルに加え、プレートを３７℃で２時間インキュベートする。続いて、ＨＲＰ抱合体（Ｓｉｇｍａ）を有するヤギのポリクローナル抗ヒトκ軽鎖抗体をプレートに加え、プレートを、３７℃で２時間インキュベートする。続いて、ウェルを洗浄し、蛍光発生のペルオキシダーゼ基質を各ウェルに加えることによって、結合親和性を、４２５ｎｍの蛍光強度に基づいて検査する。
前の記載は、本発明の原則を単に例証している。当業者が、本明細書に明確に記載され又は示されていないが、本発明の原則を具体化し、その精神および範囲内に含まれる、様々な構成を考案することができることが認識される。さらに、本明細書に詳述されるすべての実施例および条件付きの言語は、読み手が本発明の原則および発明者による当該技術分野の促進に起因した概念を理解する助けとなるように主に意図され、そのような具体的に詳述された実施例および条件に対する制限がないものとして解釈されるべきである。その上、本発明の原則、態様、および実施形態並びにその具体的な例を詳述する本明細書におけるすべての記述は、その構造的および機能的な同等物の両方を包含するように意図される。さらに、そのような同等物が、現在知られている同等物、および今後開発される同等物、すなわち、構造にかかわらず、同じ機能を実行する開発される要素の両方を含むことが意図される。本発明の範囲は、それ故、本明細書に示される且つ記載される典型的な実施形態に限定されるようには意図されない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の請求項によって具体化される。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の請求項が本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
本明細書に言及されるすべての参照は、その全体が引用によって組み込まれ、および個々の公報または特許または特許出願が、すべての目的のためにその全体が引用によって組み込まれるように具体的に又は個々に示されるのと同じ程度まで、すべての目的のために組み込まれる。

Claims (101)

  1. 免疫グロブリン融合タンパク質であって、
    ａ．一次抗体領域、
    ｂ．第１治療剤、および
    ｃ．連結ペプチドを含み、
    ここで、第１治療剤が、連結ペプチドによって一次抗体領域に付けられ、
    連結ペプチドが、ベータストランドの二次構造を有する領域を含まない、免疫グロブリン融合タンパク質。
  2. 連結ペプチドが、第１伸長ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  3. 第１伸長ペプチドが、アルファヘリックスの二次構造を有する１つ以上の領域を含むことを特徴とする、請求項２に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  4. 第１伸長ペプチドが、ウシ超長ＣＤＲ３アミノ酸配列に基づく又は由来する７つを超える連続するアミノ酸を含まないことを特徴とする、請求項２または３に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  5. 連結ペプチドが、第１結合ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  6. 第１結合ペプチドが、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含まないことを特徴とする、請求項５に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  7. 第１連結ペプチドが、一次抗体領域のＣＤＲに付けられていることを特徴とする、請求項２乃至６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  8. 第１治療剤が、一次抗体領域の１つ以上の領域に取って代わることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  9. 第１連結ペプチドが、一次抗体領域の１つ以上の領域に取って代わることを特徴とする、請求項１または８に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  10. 第２連結ペプチドをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  11. 第２連結ペプチドが、第２伸長ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  12. 第２伸長ペプチドが、アルファヘリックスの二次構造を有する１つ以上の領域を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  13. 第２連結ペプチドが、第２結合ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  14. 第２結合ペプチドが、アルファヘリックスまたはベータストランドの二次構造を含まないことを特徴とする、請求項１３に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  15. 第２治療剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  16. 一次抗体領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  17. 一次抗体領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  18. 一次抗体領域が、トラスツズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  19. 一次抗体領域が、トラスツズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  20. 一次抗体領域が、パリビズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  21. 一次抗体領域が、パリビズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  22. 二次抗体領域をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至２１のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  23. 一次抗体領域が、抗体軽鎖の領域を含み、二次抗体領域が、抗体重鎖の領域を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  24. 一次抗体領域が、抗体重鎖の領域を含み、二次抗体領域が、抗体軽鎖の領域を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  25. 一次抗体領域が、抗体軽鎖の第１領域を含み、二次抗体領域が、抗体軽鎖の第２領域を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  26. 一次抗体領域が、抗体重鎖の第１領域を含み、二次抗体領域が、抗体重鎖の第２領域を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  27. 二次抗体領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  28. 二次抗体領域が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９−３６および２７１−２７３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  29. 二次抗体領域が、トラスツズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  30. 二次抗体領域が、トラスツズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  31. 二次抗体領域が、パリビズマブ免疫グロブリンに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  32. 二次抗体領域が、パリビズマブ免疫グロブリンのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２２乃至２６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  33. 第１連結ペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至３２のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  34. 第１連結ペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至３２のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  35. 第２連結ペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  36. 第２連結ペプチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４−１８５のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  37. 第１連結ペプチドが、プロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１乃至３６のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  38. 第２連結ペプチドが、プロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  39. 第１治療剤が、プロテアーゼによる認識のために構成されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至３８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  40. 第２治療剤が、プロテアーゼによる認識のために構成されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  41. 第１連結ペプチドが、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のリンカーペプチドを含むことを特徴とする、請求項１乃至４０のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  42. 第１連結ペプチドが、１つ以上の伸長ペプチド、１つ以上のリンカーペプチド、および１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１乃至４０のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  43. 第１連結ペプチドが、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１乃至４０のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  44. 第１連結ペプチドが、１つ以上のリンカーペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１乃至４０のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  45. 第２連結ペプチドが、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のリンカーペプチドを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  46. 第２連結ペプチドが、１つ以上の伸長ペプチド、１つ以上のリンカーペプチド、および１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  47. 第２連結ペプチドが、１つ以上の伸長ペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  48. 第２連結ペプチドが、１つ以上のリンカーペプチドおよび１つ以上のプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  49. 第１治療剤が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  50. 第１治療剤が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  51. 第１治療剤が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  52. 第１治療剤が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに相同である約５乃至約３５０のアミノ酸を含む約５乃至約１，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  53. 第１治療剤が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに対する少なくとも５０％の相同性を有している約５乃至約３５０のアミノ酸を含む約５乃至約１，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  54. 第１治療剤が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２７−２６７のいずれか１つに対する少なくとも８０％の相同性を有している約５乃至約３５０のアミノ酸を含む約５乃至約１，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１乃至４８のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  55. 免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２乃至４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  56. 免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２乃至４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  57. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２乃至４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  58. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに相同である約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項２乃至４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  59. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに対する少なくとも５０％の相同性を有している約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項２乃至４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  60. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８−９９のいずれか１つに対する少なくとも８０％の相同性を有している約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項２乃至４のいずれかに記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  61. 請求項５５乃至６０のいずれか１つの免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸を含む、第１遺伝子構築物。
  62. 請求項６１の遺伝子構築物を含む、第１発現ベクター。
  63. 請求項６２の第１発現ベクターを含む、哺乳動物の発現宿主。
  64. 免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法であって、
    ａ）哺乳動物の細胞培養物中で請求項６２の発現ベクターを一時的にトランスフェクトする工程、
    ｂ）制御された温度およびＣＯ２パーセンテージで発現培地中の細胞培養物を成長させる工程、および
    ｃ）分泌された免疫グロブリン融合タンパク質を採取する工程を含む、方法。
  65. 免疫グロブリン融合タンパク質を精製する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
  66. 必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法であって、該方法が、請求項５５乃至６０のいずれかの治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
  67. 請求項５５乃至６０のいずれかの免疫グロブリン融合タンパク質を含む、医薬組成物。
  68. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. 免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに基づく又は由来するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  70. 免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約５０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  71. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つのアミノ酸配列に少なくとも約８０％相同であるアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  72. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに相同である約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  73. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに対する少なくとも約５０％の相同性を有している約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  74. 第１免疫グロブリン融合タンパク質が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２−１４３のいずれか１つに対する少なくとも約８０％の相同性を有している約５０乃至約７００のアミノ酸を含む約５乃至約３，０００のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項５または６に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  75. 請求項６９乃至７４のいずれか１つの免疫グロブリン融合タンパク質をコード化する核酸を含む、第１遺伝子構築物。
  76. 請求項７５の遺伝子構築物を含む、第１発現ベクター。
  77. 請求項７６の第１発現ベクターを含む、哺乳動物の発現宿主。
  78. 免疫グロブリン融合タンパク質を生成する方法であって、
    ｄ）哺乳動物の細胞培養物中で請求項７６の発現ベクターを一時的にトランスフェクトする工程、
    ｅ）制御された温度およびＣＯ２パーセンテージで発現培地中の細胞培養物を成長させる工程、および
    ｃ）分泌された免疫グロブリン融合タンパク質を採取する工程を含む、方法。
  79. 免疫グロブリン融合タンパク質を精製する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項７８に記載の方法。
  80. 必要としている被験体において疾患または疾病を処置する方法であって、該方法が、請求項６９乃至７４のいずれかの治療上有効な量の免疫グロブリン融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
  81. 請求項６９乃至７４のいずれかの免疫グロブリン融合タンパク質を含む、医薬組成物。
  82. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項８１に記載の医薬組成物。
  83. 第１治療用ペプチドが、好中球減少症及び／又は好中球減少症に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  84. 第１治療用ペプチドが、糖尿病及び／又は糖尿病に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  85. 第１治療用ペプチドが、肥満症及び／又は肥満症に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  86. 第１治療用ペプチドが、自己免疫性疾患及び／又は自己免疫性に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  87. 第１治療用ペプチドが、貧血症及び／又は貧血症に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  88. 第１治療用ペプチドが、成長ホルモン欠損症及び／又は成長ホルモンに関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  89. 第１治療用ペプチドが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又はＣＯＰＤに関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  90. 第１治療用ペプチドが、疼痛を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  91. 第１治療用ペプチドが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び／又はＩＢＳに関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  92. 第１治療用ペプチドが、クローン病及び／又はクローン病に関連する病気を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  93. 第１治療用ペプチドが、好中球減少症及び／又は好中球減少症に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  94. 第１治療用ペプチドが、代謝障害及び／又は前記代謝障害から結果として生じる疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  95. 代謝障害が、リポジストロフィー、糖尿病、および高トリグリセリド血症を含むことを特徴とする、請求項９４に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  96. 第１治療用ペプチドが、短腸症候群及び／又は短腸症候群に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  97. 第１治療用ペプチドが、心不全の患者を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  98. 第１治療用ペプチドが、線維症及び／又は線維症に関連する疾患を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  99. 第１治療用ペプチドが、肺高血圧症、未熟な肺の人工呼吸器誘発性の損傷及び／又は肺移植拒絶反応を処置するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  100. 結合ペプチドが、約０乃至約５０のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項５に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
  101. 連結ペプチドが、約０乃至約５０のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１に記載の免疫グロブリン融合タンパク質。
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