JP2016527920A - 免疫腫瘍溶解療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体が本明細書に組込まれる、2013年8月22日に出願された米国特許仮出願第61/868,978号の優先権を主張する。
本発明は、抗腫瘍免疫を促進する、および/またはウイルスに対する宿主抗体応答を軽減するように改変された腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに関する。
腫瘍溶解性ウイルス(OV)は、天然であるか、または腫瘍細胞について選択的であるように操作された複製能力を有するウイルスである1〜3。ワクシニアウイルス(VV)の株を含む、様々な異なるウイルス骨格がOVとして試験されてきた4〜11。vvDD株を含む、少なくとも3つの別々の腫瘍溶解性ワクシニアベクターが、第I相試験を完了している6、7。VV OV、JX-5944、12(Jennerex)により、全身性腫瘍送達を含む、肝細胞癌(HCC)のための第II相試験における非常に有望な応答が最近示された13、14。さらに、有望な第III相の結果が、メラノーマの療法におけるヘルペスウイルスHSV OV(T-Vec、Amgen15、16)について報告されている(対照群における2%と比較して、16%の応答)。そのようなものとして、癌の処置におけるOVの真の潜在能力が示され始めた(依然として任意の市場19における唯一の認可されたOV療法である元のONYX-015(H-101)アデノウイルス株17、18のものを超える)。
本発明は、抗腫瘍免疫を促進する、ならびに/またはウイルスに対する宿主免疫および抗体応答を軽減するように改変された「免疫腫瘍溶解性」ワクシニアウイルスに関する。それは、少なくとも部分的には、グリコシル化の量を減少させる薬剤で処理された、および/もしくはシアリダーゼ酵素(TLR2活性化を減少させ、ウイルスに対する宿主抗体応答を低下させると考えられる)で処理された;ならびに/またはT細胞免疫を減少させる生成物(ウイルスインターロイキン-18結合タンパク質)をコードするウイルスゲノム核酸の改変もしくは欠失を担持する;ならびに/または(i)細胞傷害性Tリンパ球誘導(TRIF)を増強する、および/もしくは(ii)プロスタグランジンE2を減少させることによって腫瘍骨髄球由来抑制細胞(MDSC)を減少させる生成物をコードする核酸を担持する腫瘍溶解性ワクシニアウイルスによる腫瘍増殖(成長)の改善された阻害の発見に基づくものである。
4. 図面の簡単な説明
限定としてではなく、明確に説明するために、本発明の詳細な説明を以下のサブセクションに分割する:
(i)ウイルス骨格の突然変異;
(ii)ウイルスグリコシル化の改変;
(iii)T細胞応答を促進する改変;
(iv)免疫抑制を阻害する改変;
(v)ウイルス拡散および活性を増強する改変;
(vi)改変されたウイルス;
(vii)処置方法;ならびに
(viii)キット。
本発明のある特定の非限定的実施形態においては、VVは、癌細胞中でのウイルスの複製および/または細胞傷害性Tリンパ球(CTL)免疫応答の誘導の増加を好むそのゲノムの1つ以上の突然変異を含有する。突然変異は、天然ウイルスの1つ以上の核酸の挿入、欠失、または置換であってもよい。
本発明のある特定の非限定的実施形態においては、VVを、グリコシル化を改変する薬剤で処理する。例えば、VVを産生する細胞にグリコシル化阻害剤を投与する、および/もしくはそれをグリコシル化阻害剤の存在下で培養するか、またはVVを、グリコシル化を減少させるか、もしくは除去するか、もしくは改変する薬剤で処理することができる。ある特定の実施形態においては、VVを酸処理にかけて、ウイルスのグリコシル化を減少させることができる。ある特定の実施形態においては、本発明のVVを、例えば、1つ以上のグリコシル化酵素中の突然変異のためにグリコシル化活性を有さない細胞株中で産生することができる。
本発明のある特定の非限定的実施形態においては、VVを、T細胞応答を促進するペプチドまたはタンパク質をコードする1つ以上の核酸を含むように改変する。ある特定の実施形態においては、T細胞応答を促進するペプチドまたはタンパク質は、1つまたは複数の前炎症性サイトカインの発現を促進することができる。例えば、限定されるものではないが、前炎症性サイトカインとして、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、CCL5およびIP-10を含んでもよい。
本発明のある特定の非限定的実施形態においては、VVを、免疫抑制を阻害するか、または軽減するペプチドまたはタンパク質またはリボ核酸またはマイクロRNAをコードする1つ以上の核酸を含むように改変する。免疫抑制の尺度の非限定例としては、骨髄由来抑制細胞(「MDSC」)のレベル;M2マクロファージのレベル;およびヘルパーT細胞とサプレッサー調節性T細胞のレベルが挙げられる。特定の非限定的実施形態においては、核酸は、プロスタグランジンE2活性を低下させるペプチドまたはタンパク質またはリボ核酸またはマイクロRNAをコードする(「PGE2アンタゴニスト」)。特定の非限定的実施形態においては、核酸は、PGE2を分解するPGE2アンタゴニスト(この用語は本明細書で用いられる通りである)であるペプチドおよび/またはタンパク質をコードする。特定の非限定例においては、PGE2を分解するタンパク質は、15-PGDH(ヒト)またはHPGD(マウス)である。例えば、限定されるものではないが、15-PGDHは、UniProtKB番号P15428に記載のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも約90パーセント、少なくとも約95パーセントもしくは少なくとも約98パーセント相同なアミノ酸配列を有してもよく、15-PGDHをコードする核酸は、GenBank受託番号U63296.1に記載の核酸配列、またはそれと少なくとも約90パーセント、少なくとも約95パーセントもしくは少なくとも約98パーセント相同な核酸配列を有してもよい。さらなる非限定的実施形態においては、PGE2のための分泌型および可溶化型の細胞外受容体をコードする核酸、例えば、EP3およびEP4がより高い親和性を有する、EP1、EP2、EP3および/またはEP4をコードする核酸を、VV中に含有させることができる。ある特定の実施形態においては、免疫抑制を阻害するか、または軽減する1つ以上のペプチドまたはタンパク質は、限定されるものではないが、CXCL12などの1つ以上の抑制的ケモカインの発現の低下をもたらすことができる。ある特定の実施形態においては、免疫抑制を阻害するか、または軽減する1つ以上のペプチドまたはタンパク質は、限定されるものではないが、CXCL9、CXCL10およびCCL5などの1つ以上の免疫活性化ケモカインの発現の増加をもたらすことができる。
本発明のある特定の非限定的実施形態においては、VVを、ウイルスの拡散および/または活性を増強するように改変する。特定の非限定的実施形態においては、VVを、例えば、以下の突然変異:A34R Lys151からGlu;B5Rの完全もしくは部分的欠失;A36Rの突然変異/欠失および/またはA56Rの突然変異/欠失のうちの1つ以上を導入することにより、産生される細胞外エンベロープ型のウイルスの量を増加させるように改変する。ある特定の実施形態においては、VVを、B5Rの完全または部分的欠失を含むように改変する。
非限定的実施形態においては、本発明は、上記のセクションに記載されたような、以下の改変:
(i)ウイルス骨格突然変異;
(ii)ウイルスグリコシル化の改変;
(iii)T細胞応答を促進する改変;
(iv)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(v)ウイルス拡散および活性を増強する改変
の1つ以上、または2つ以上、または3つ以上、または4つ以上を含む免疫腫瘍溶解性VVを提供する。
(i)ウイルス骨格突然変異;
(ii)T細胞応答を促進する改変;
(iii)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(iv)ウイルス拡散および活性を増強する改変
の1つ以上とを含むVVを提供する。
(i)ウイルス骨格突然変異;
(ii)T細胞応答を促進する改変;
(iii)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(iv)ウイルス拡散および活性を増強する改変
の1つ以上を含むか、または担持するか、または含有するVVを提供する。
(i)ウイルス骨格突然変異;
(ii)T細胞応答を促進する改変;
(iii)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(iv)ウイルス拡散および活性を増強する改変
の1つ以上を含むか、または担持するか、または含有するVVを提供する。
(i)非改変ウイルスと比較してグリコシル化が減少した(例えば、シアル化が減少した)エンベロープ;
(ii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;および/または
(iii)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸
を有するVVを提供する。
(i)非改変ウイルスと比較してグリコシル化が減少した(例えば、シアル化が減少した)エンベロープ;
(ii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iii)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;および/または
(iv)C12L欠失
を有するVVを提供する。
(i)非改変ウイルスと比較してグリコシル化が減少した(例えば、シアル化が減少した)エンベロープ;
(ii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iii)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iv)C12L欠失;および/または
(v)B5R欠失
を有するVVを提供する。
(i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較してグリコシル化が減少した(例えば、シアル化が減少した)エンベロープ;
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;および/または
(iv)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸
を有するVVを提供する。
(i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較してグリコシル化が減少した(例えば、シアル化が減少した)エンベロープ;
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iv)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;および/または
(v)C12L欠失
を有するVVを提供する。
(i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較してグリコシル化が減少した(例えば、シアル化が減少した)エンベロープ;
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iv)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(v)C12L欠失;および/または
(vi)B5R欠失
を有するVVを提供する。
本発明は、対象の癌細胞に、有効量の上記の免疫腫瘍溶解性VVを投与することを含む、癌細胞の増殖を低下させる方法を提供する。癌細胞の増殖の低下を、例えば、細胞死またはより遅い複製速度または細胞を含む腫瘍の増殖速度の低下または癌細胞を含有する対象の生存の延長により明示することができる。
5.8 キット
本発明は、上記の免疫腫瘍溶解性VVを提供するキットをさらに提供する。ある特定の実施形態においては、本発明のキットは、上記の免疫腫瘍溶解性VVまたは免疫腫瘍溶解性VVを含む医薬組成物を含んでもよい。ある特定の実施形態においては、本発明のキットは、使用のための説明書、デバイスおよびさらなる試薬などの1つ以上の構成要素、ならびに上記に開示された方法を実施するためのチューブ、容器および注射筒などの構成要素をさらに含んでもよい。ある特定の実施形態においては、本発明のキットは、免疫腫瘍溶解性VVと共に投与することができる、1つ以上の薬剤、例えば、抗癌剤および/または免疫調節剤をさらに含んでもよい。
Western Reserveチミジンキナーゼ陰性(「TK-])ワクシニアウイルス(VV)を改変して、C12Lを欠失させた。Western Reserveワクシニア株は、BEI Resources(Manassas、VA)から得られたものであり、使用または構築された全ての組換えワクシニアウイルスは、この株に基づくものであった。
ウイルス表面タンパク質のグリコシル化の改変の効果を試験するために、WR TK-VV、N結合および単純O結合グリカン、例えば、シアル酸を、シアリダーゼA(Glyko Sialidase A、コードWS0042)またはN-およびO-グリカナーゼとシアリダーゼAとのカクテル(Glycopro Enzymatic Deglycosylationキット、製品コード:GK80110、Prozyme)を用いてウイルスエンベロープから除去した。ウイルスの脱グリコシル化のための非変性プロトコールは、(i)20μlのウイルスストックを取ること;(ii)17μlの脱イオン水を添加すること;(iii)10μlの5X反応バッファーを添加すること;(iv)1μlのN-グリカナーゼ、シアリダーゼAおよびO-グリカナーゼのそれぞれ(または19μlの脱イオン水と共に用いられたいずれかの酵素のみ)を添加すること;ならびに(v)使用前に37℃で16時間インキュベートすることであった。ウイルスの脱グリコシル化を、ウェスタンブロット分析により確認した(図2A)。
マウスTRIFをコードする核酸を、WR.TK-ウイルス中に導入し、T細胞に対するその効果を評価した。TRIFは、チミジンキナーゼ遺伝子座内から発現され、ウイルス初期/後期ワクシニアp7.5プロモーター(「TK-TRIF」または「WR.TK-.TRIF」;図4A)から発現された。p7.5から発現され、ウイルスチミジンキナーゼ遺伝子の遺伝子座中にクローニングされたマウスDAI(DLM-1/ZBP1)をコードする核酸を有するWR.TK-ウイルスを作成した(「TK-DAI」;図4A)。
上記の6.3で考察されたような、TRIFを発現するように改変されたTK-ウイルスを脱グリコシル化して(「TK-TRIFdeglyc」)、そのような組合せが抗腫瘍細胞応答上に有する効果およびウイルスの抗腫瘍効能を分析した。
上記の改変、すなわち、C12L欠失、脱シアル化、およびTRIFの導入を、一緒に組込んで、新しいVV株UPCI-1812を作出し、この三重に改変されたウイルスの効果を、その治療効果および免疫学的効果について評価した。図12Aに示されるように、UPCI-1812感染は、GM-CSFをコードするWR.TK-よりも有意により良好な生存をもたらした。C12L欠失を有する脱シアル化ウイルス(「vvDD」)と比較して、UPCI-1812は有意により高いレベルのインターフェロンガンマ(IFN-γ)(図12B)およびインターロイキン-12(IL-12)(図12C)を産生した。
腫瘍溶解性ウイルス療法は、最終的に、プラットフォームの現実の可能性を強調する無作為化試験において臨床効能を証明し始めた。しかしながら、現行世代の臨床ベクターのうち、最も成功していることがわかったものは、免疫活性化サイトカイン(GM-CSF)を発現し、免疫応答がウイルス有効性の重要なメディエータであることを示す大量の前臨床データを強化する。しかしながら、この観察にも拘らず、いくらかの患者が良好に応答し、他の患者が腫瘍溶解性ウイルス療法に対して耐性であると考えられる方法または理由は依然として不明である。
図29は、(1e4 PFU)のWRまたはA34Rウイルス遺伝子中にEEVを増強する点突然変異(Lys151からGlu)を有するWRをワクチン接種されたマウスの血清中に存在する抗ワクシニア中和抗体のレベルを示す。A34R突然変異株は、WR-と比較して少ない抗ワクシニア中和抗体を産生する。
Claims (24)
- 以下の改変:
(i)ウイルス骨格の突然変異;
(ii)ウイルスグリコシル化の改変;
(iii)T細胞応答を促進する改変;
(iv)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(v)ウイルスの拡散および活性を増強する改変
のうちの2つ以上を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - ウイルスグリコシル化の改変と、以下の改変:
(i)ウイルス骨格の突然変異;
(ii)T細胞応答を促進する改変;
(iii)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(iv)ウイルスの拡散および活性を増強する改変
の1つ以上とを含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - 宿主への投与の前にグリコシル化の量を減少させる薬剤で処理されるか、またはさもなければ非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有する腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 宿主への投与の前にグリコシル化の量を減少させる薬剤で処理されるか、またはさもなければ非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有し、以下の改変:
(i)ウイルス骨格の突然変異;
(ii)T細胞応答を促進する改変;
(iii)免疫抑制を阻害する改変;ならびに/または
(iv)ウイルスの拡散および活性を増強する改変
の1つ以上を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - ウイルス骨格突然変異が、インターロイキン18結合タンパク質の欠失または機能的欠失である、請求項1、2または4に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ウイルス骨格突然変異が、B8R欠失、B18R欠失、A35R欠失、またはその組合せである、請求項1、2または4に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- T細胞応答を促進する改変が、Toll/IL-1Rドメイン含有アダプター誘導インターフェロンベータ(TRIF)タンパク質またはその機能的ドメインをコードする核酸の組込みである、請求項1、2、4、5または6に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- T細胞応答を促進する改変が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子をコードする核酸の組込みである、請求項1、2、4、5または6に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 免疫抑制を阻害する改変が、プロスタグランジンE2アンタゴニストをコードする核酸の組込みである、請求項1、2、4、5、6、7または8に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- プロスタグランジンE2アンタゴニストが15-PGDHである、請求項9に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- ウイルスの拡散および活性を増強する改変が、産生される細胞外エンベロープ型のウイルスの量を増加させる改変である、請求項1、2、4、5、6、7、8、9または10に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- 改変が、以下の突然変異:A34R Lys151からGlu;B5Rの完全もしくは部分的な欠失;A36Rの突然変異/欠失および/またはA56Rの突然変異/欠失の1つ以上である、請求項11に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- TRIFもしくはその機能的ドメインをコードする核酸および/またはPGE2アンタゴニストをコードする核酸を含む、宿主への投与の前にグリコシル化の量を減少させる薬剤で処理されるか、またはさもなければ非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有する腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
- (i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有するエンベロープ;および/または
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸
を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - (i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有するエンベロープ;および/または
(iii)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸
を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - (i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有するエンベロープ;
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;および/または
(iv)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸
を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - (i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有するエンベロープ;
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iv)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;および/または
(v)C12L欠失
を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - (i)TK欠失;
(ii)非改変ウイルスと比較して減少したグリコシル化を有するエンベロープ;
(iii)TRIF、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(iv)15-PGDH、もしくはその機能的ドメインをコードする核酸;
(v)C12L欠失;および/または
(vi)B5R欠失
を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。 - 癌細胞に、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを投与することを含む、癌細胞の増殖を減少させる方法。
- 腫瘍に、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを投与することを含む、腫瘍の増殖を減少させる方法。
- 癌を有する対象に、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを投与することを含む、前記対象を処置する方法。
- 対象に、有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを投与することを含む、対象において抗癌効果をもたらす方法。
- 抗癌剤、免疫調節剤、およびその組合せからなる群から選択される1つ以上の薬剤を投与することをさらに含む、請求項19、20、21または22に記載の方法。
- 対象における癌の処置における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
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