JP2016526542A - 薬物動態学的な薬剤投与計画の装置および方法 - Google Patents

薬物動態学的な薬剤投与計画の装置および方法 Download PDF

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Abstract

本例示の方法及び装置は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて患者の薬物動態プロファイルを決定するステップを含む。本例示のシステム及び方法は、薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第１の投与量と（ｉｉ）ある時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第１の指定の投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第２の投与量と（ｉｉ）当該時間期間にわたる患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第２の指定の投与間隔向けの第２の投与計画を決定ステップとをさらに含む。本例示のシステム及び方法は、第１の投与計画が第２の投与計画と連携して表示されるようにして、第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイス上に表示するステップをさらに含む。【選択図】図１

Description

背景
[0001]凝固因子ＶＩＩＩは、外傷や出血に応答して活性化される血液凝固タンパク質である。凝固因子ＶＩＩＩのレベルが比較的低い人は、外傷及び／又は原因のない自然発生的な出血に由来して内部又は外部に発現する長引く出血を起こしやすい。皮膚出血が重篤ではない場合でも、関節、筋肉及び臓器の内出血によって恒久的な障害、外観損傷を生じる可能性、又は死亡に至る可能性さえある。
[0002]血友病Ａの患者は、凝固因子ＶＩＩＩを低レベルとさせるような遺伝的な欠陥を有する。患者の凝固因子ＶＩＩＩの量は、正常なレベルを基準とした百分率で表現される。凝固因子ＶＩＩＩが５〜４０％である患者は軽度の血友病Ａにあるとされる一方、凝固因子ＶＩＩＩが１〜５％である患者は中程度の血友病Ａにあるとされている。凝固因子ＶＩＩＩが１％未満である患者は重度の血友病Ａにあるとされている。
[0003]血友病Ａの患者（又は、また別の低レベルの凝固因子ＶＩＩＩを有する患者）に対する処置には、これらの患者に凝固因子濃縮剤（例えば、治療用血漿タンパク質）の定期的な注入を施すことが含まれる。凝固因子濃縮剤は、患者の天然の凝固因子ＶＩＩＩに対する代替物又は補充物の役割をする。このような治療用血漿タンパク質の一例は、Ｂａｘｔｅｒ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＡＤＶＡＴＥ薬である。幾つかの事例において、患者は、制御不能な内出血を有することに応答して治療用血漿タンパク質を受ける。或いは、患者は、将来の出血のおそれを低減するために治療用血漿タンパク質の予防的処置投与計画の処方を受けることがある。この投与計画では、患者は処置を受けるために週３回以上ヘルスケア施術者を訪問すること及び／又は治療用血漿タンパク質を自己注入することが必要となる場合が多い。
[0004]処置投与計画の目的は、治療用血漿タンパク質によって提供されるような凝固因子ＶＩＩＩが、１パーセント（１％）など所定の閾値未満にならないように患者訪問をスケジュール設定することである。しかし、患者に必要な治療用血漿タンパク質の量はその患者の投与量及び代謝に依存する。さらに、集団内における治療用血漿タンパク質代謝の変動は大きいため、多くの患者が意図した目標トラフを維持するような適当な投与を受けていないことがあり得る。したがって、選択した時間間隔にわたって確実に適正な用量が注入されるように個々の患者の治療用血漿タンパク質代謝又は薬物動態プロファイルを決定することが必要である。
[0005]処置投与計画を処方するために、目下のところヘルスケア施術者は、治療用血漿タンパク質の投与用量が処置時間にわたってどのように患者によって代謝されるかを判定し当該患者の薬物動態プロファイルを特定している。患者薬物動態プロファイルの決定には、治療用血漿タンパク質用量の最初の投与から様々な時点において、患者中の治療用血漿タンパク質のレベル又は濃度を決定する（例えば、治療用血漿タンパク質が時間経過に従ってどのように代謝されるのかを決定する）ための５回以上の採血が必要である。これらの複数回の採血には、患者がヘルスケア施設に数日間留まること、又はヘルスケア施設を複数回訪れることが必要である。これらの複数回の訪問及び／又は複数回の採血は、患者及びヘルスケア施設にストレスを掛けることになる。
[0006]患者が所定の閾値未満に陥る可能性を回避するために、多くのヘルスケア施術者は、患者が治療用血漿タンパク質注入を要するのが毎日、２日ごと、３日ごと、又はこれ以上であるような処置投与計画を設計している。毎日又は２日ごとの投与計画は、患者がかなり頻繁に注入を必要とすることによって患者にストレスがかかる。毎日及び２日ごとの投与計画は、ある種の患者では不必要のこともあり得る。しかし、毎日及び２日ごと投与計画によれば、ヘルスケア施術者が患者中の治療用血漿タンパク質レベルを指定のピーク治療用血漿タンパク質レベルより上で高く維持することがより容易及びより実用的となる。
[0007]患者に関する治療用血漿タンパク質投与計画を決定する例示のシステム、方法及び装置を開示する。この例示のシステム、方法及び装置は、以前にサンプリングした患者集団の薬物動態モデル及び／又は個々の患者情報から導出された患者の薬物動態プロファイルを用いて投与計画を決定する。患者の薬物動態プロファイルは、当該患者に対する以前の治療用血漿タンパク質処置及び／又は年齢、体重、他の血漿タンパク質レベル、身体活動レベル、性別、疾病状態、その他などの患者固有の特性に基づいて改良又は修正することができる。このシステム、方法及び装置には、ユーザが投与量、投与間隔及び患者中の治療用血漿タンパク質に関する受け容れ可能な最小濃度を調整して投与計画がどのように変化するかを参照できるようにする患者の薬物動態プロファイルのグラフィックインターフェースを設けている。このような構成によれば、ヘルスケア施術者は、凝固因子ＶＩＩＩのレベルが低いことに起因して患者が出血するリスクを低下させる（又は、防止する）ような最適な投与計画を決定することが可能となる。
[0008]例示の一実施形態では、方法は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて、患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づいた患者の推定薬物動態プロファイルを決定するステップを含む。本例示の方法は、推定薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第１の投与量と（ｉｉ）ある時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第１の指定の投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、推定薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第２の投与量と（ｉｉ）当該時間期間にわたる患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第２の指定の投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、をさらに含む。本方法は、第１の投与計画が第２の投与計画と連携して表示されるようにして第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイス上に表示するステップをさらに含む。
[0009]例示の別の実施形態では、装置は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関するベイズモデルを生成するように構成されたモデル作成器を含み、ここで、ベイズモデルは、患者の年齢又は体重のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含む。本例示の装置は、患者の概算薬物動態プロファイルを、ベイズモデルと患者の年齢又は患者の体重のうちの少なくとも一方とに基づいて決定すると共に、この患者の概算薬物動態プロファイルに基づいて投与量及びある時間期間にわたる治療用血漿タンパク質レベルを含んだ治療用血漿タンパク質投与計画を決定するように構成された薬物動態サーバをさらに含む。この薬物動態サーバは、患者へのその投与量の付与に関する投与間隔の受信に応答して治療用血漿タンパク質投与計画を修正すると共に、この修正済み治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに送信するようにさらに構成されている。
[0010]さらに別の例示の実施形態では、マシンアクセス可能デバイスは、実行したときにマシンに対して少なくとも、患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方を入力するようにユーザにプロンプトを出すステップと、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関する、入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含んだベイズモデルを使用して、ベイズモデルと入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方とに基づいて患者の概算薬物動態プロファイルを決定するステップと、を実行させるように構成された記憶した命令を有する。この例示の命令は、マシンに対してさらに、患者の概算薬物動態プロファイルに基づいてその患者向けの投与量及び投与間隔を含んだ投与計画を決定させている。この例示の命令は、マシンに対してさらに、患者へのその投与量の付与に関する別の投与間隔の受信に応答して投与計画を修正すると共に、投与計画とこの投与計画に基づき時変動する治療用血漿タンパク質レベルとをユーザに表示することを可能にさせている。
[0011]本明細書に記載した主題の態様は単独でも有用であり、また本明細書に記載した１つ又は複数の他の態様と連携しても有用となり得る。上述の記載を限定することなく、本開示の第１の態様では、治療用血漿タンパク質投与計画を実現するための方法は、プロセッサを介して、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づいた当該患者の推定薬物動態プロファイルを決定するステップと、プロセッサを介して、この薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第１の投与量と（ｉｉ）ある時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第１の指定の投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、プロセッサを介して、薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第２の投与量と（ｉｉ）当該時間期間にわたる患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第２の指定の投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、第１の投与計画が第２の投与計画と連携して表示されるようにして第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイス上に表示するステップと、を含む。
[0012]第１の態様と連携して使用し得る本開示の第２の態様によれば、本方法は、プロセッサを介して、患者の以前の処置に基づいて患者の推定薬物動態プロファイルを調整するステップをさらに含む。
[0013]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第３の態様によれば、第２の指定の投与間隔が第１の指定の投与間隔より長い。
[0014]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第４の態様によれば、第１の指定の投与間隔が４８時間であり且つ第２の指定の投与間隔が７２時間である。
[0015]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第５の態様によれば、最小閾値レベルが２０％未満である。
[0016]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第６の態様によれば、第１の投与量が、当該時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルが最小閾値レベル未満にならないように決定される。
[0017]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第７の態様によれば、患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルが最小閾値レベル、第１の投与量又は第１の指定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づいており、且つ患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルが最小閾値レベル、第２の投与量又は第２の指定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づいている。
[0018]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第８の態様によれば、ベイズモデルが、治療用血漿タンパク質が代謝される時間に対応する第１のコンパートメントと、患者内で治療用血漿タンパク質のある量を実現するための用量に対応する第２のコンパートメントと、を有する２コンパートメントモデルを含む。
[0019]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第９の態様によれば、治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに提供するための装置は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関するベイズモデルを生成するように構成されたモデル作成器であって、該ベイズモデルが、患者の年齢又は体重のうちの少なくとも一方に基づいた（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含む、該モデル作成器と、薬物動態サーバであって、患者の概算薬物動態プロファイルを、ベイズモデルと患者の年齢又は患者の体重のうちの少なくとも一方とに基づいて決定すること、患者の概算薬物動態プロファイルに基づいて投与量及びある時間期間にわたる治療用血漿タンパク質レベルを含んだ治療用血漿タンパク質投与計画を決定すること、患者へのその投与量の付与に関する投与間隔の受信に応答して治療用血漿タンパク質投与計画を修正すること、及びこの修正済み治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに送信すること、を実行するように構成された薬物動態サーバと、を含む。
[0020]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１０の態様によれば、投与間隔が２日型投与間隔であり、且つ薬物動態サーバが２日型投与間隔に代わって３日型投与間隔を受信したことに応答して治療用血漿タンパク質投与計画をさらに修正するように構成されている。
[0021]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１１の態様によれば、薬物動態サーバがクライアントデバイスに、治療用血漿タンパク質投与計画及び修正済み治療用血漿タンパク質投与計画を決定するように構成された薬剤投与ツールを送信するように構成されている。
[0022]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１２の態様によれば、薬物動態サーバが患者の日常活動に基づいて治療用血漿タンパク質投与計画を修正するようにさらに構成されている。
[0023]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１３の態様によれば、薬物動態サーバが修正済み治療用血漿タンパク質投与計画を、治療用血漿タンパク質を患者に投与するための注入ポンプに送信するようにさらに構成されている。
[0024]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１４の態様によれば、概算薬物動態プロファイルが患者の第１の治療用血漿タンパク質処置向けに決定された第１の概算薬物動態プロファイルであり、且つ薬物動態サーバが修正済み治療用血漿タンパク質投与計画に基づいて、患者の第２の治療用血漿タンパク質処置向けの患者の第２の概算薬物動態プロファイルを決定するようにさらに構成されている。
[0025]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１５の態様によれば、治療用血漿タンパク質に関する分布ボリューム関係が、凝固因子ＶＩＩＩ及び修正型凝固因子ＶＩＩＩの少なくとも一方に関する関係である。
[0026]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１６の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して少なくとも、患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方を入力するようにユーザにプロンプトを出すステップと、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関する、入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含んだベイズモデルを用いて、ベイズモデルと入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方とに基づいて患者の概算薬物動態プロファイルを決定するステップと、患者の概算薬物動態プロファイルに基づいて患者向けの投与量及び投与間隔を含んだ投与計画を決定するステップと、患者へのその投与量の付与に関する別の投与間隔の受信に応答して投与計画を修正するステップと、投与計画とこの投与計画に基づき時変動する治療用血漿タンパク質レベルとをユーザに表示することを可能にするステップと、を実行させるように構成された記憶した命令を有する。
[0027]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１７の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、２日型投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、３日型投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、及び第１の投与計画の第２の投与計画と連携した表示を可能にするステップと、を実行させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0028]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１８の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、患者に提供される治療用血漿タンパク質の用量に関する少なくとも１つの指示を含んだ、患者内の治療用血漿タンパク質の時変動する量に関するグラフ表現を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0029]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１９の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、（ｉ）最小濃度閾値、（ｉｉ）投与間隔、又は（ｉｉｉ）治療用血漿タンパク質の投与量のうちの少なくとも１つの変更をユーザに可能にするグラフ特徴を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0030]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２０の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、項目（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のうちの任意の１つの変更の受信に応答して投与計画を修正させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0031]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２１の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、項目（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のうちの任意の１つの変更に基づいて、患者内の治療用血漿タンパク質の量の変化に関する時間経過に従ったグラフ表現を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0032]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２２の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、最小濃度閾値を受信させると共に、治療用血漿タンパク質がこの最小濃度閾値未満にある時間量を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0033]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２３の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスは、実行したときにマシンに対して、患者に治療用血漿タンパク質が投与された時点からある時間後における患者内の治療用血漿タンパク質の濃度を含んだ患者計測血液検査データを受信させると共に、この患者計測血液検査データに基づいて概算薬物動態プロファイルを修正させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0034]本開示の第２４の態様によれば、図１〜３１に関連して図示し説明した構造及び機能のいずれかが、図１〜３１のうちの他のもののいずれかに関連して図示し説明した構造及び機能のいずれか及び上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と組み合わせて使用されることがある。
本開示の例示の一実施形態による、例示の薬物動態学的な薬剤投与環境の図である。 本開示の例示の一実施形態による、血友病Ａの幾人かの患者に関する患者サンプルデータの図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、投与計画を決定するための例示の手順を表した流れ図を含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、投与計画を決定するための例示の手順を表した流れ図を含む図である。 ある具体的な患者に関する薬物動態プロファイルが活動レベルに基づいて調整されている例示の一実施形態を含んだ図である。 ある具体的な患者に関する薬物動態プロファイルが活動レベルに基づいて調整されている例示の一実施形態を含んだ図である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、図１の薬物動態学的な薬剤投与環境の例示のモデル作成器、サーバ及び／又はクライアントデバイスに関する詳細ブロック図である。
[0043]本開示は一般に、薬剤投与計画を実現するため、また特にサンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのモデルに基づいて薬物動態学的な薬剤投与計画を実現するための方法、システム及び装置に関する。本明細書に記載した薬物動態学的な薬剤投与計画は、個々の患者に適合させ得る治療用血漿タンパク質の費用対効果の高い使用を実現する。このために、本明細書に記載した例示の薬物動態学的な薬剤投与計画は、ヘルスケア施術者に対して血液検査（だけ）に基づいて、患者固有の薬物動態プロファイルの決定を要することなく比較的迅速且つ正確な患者投与推奨値を可能にするツールを提供する。本開示ではさらに、患者内の滞留平均時間を例えば水溶性タンパク質又はＦＣ融合技術の使用を通じて天然のＦＶＩＩＩの滞留平均時間を超えて延長するように修正された凝固因子ＦＶＩＩＩ製品、及び３日を超える投与スキーム／間隔が企図される。
[0044]現在は、ヘルスケア施術者は、天然起源の凝固因子ＶＩＩＩレベルが低い患者に対する処置投与計画を、患者固有の薬物動態プロファイルを決定し患者が治療用血漿タンパク質を時間経過に従ってどのように代謝するかを特定することによって策定している。患者の薬物動態プロファイルを決定するためにヘルスケア施術者は、患者が治療用血漿タンパク質の投与を受ける前に初期基準線採血を実行する。この基準線採血は、身体中の天然起源の凝固因子ＶＩＩＩの量を決定するために使用される。ヘルスケア施術者は次いで、治療用血漿タンパク質を投与すると共に、４８時間処置後期間にわたって３回以上の採血を実施する。患者は、この時間にわたって、治療用血漿タンパク質を代謝し、患者内の凝固因子ＶＩＩＩの濃度は患者の固有の天然起源レベルまで戻る。ヘルスケア施術者は、患者の採血された血液を検査分析器を介して分析し、各採血時点の患者内の凝固因子ＶＩＩＩの量を決定する。この分析された血液検査データによってヘルスケア施術者は、患者が治療用血漿タンパク質をどの程度迅速に代謝するかを決定することが可能となる。
[0045]一般的な規則として、大部分のヘルスケア施術者は、患者内の凝固因子ＶＩＩＩが１％未満にならないように目標閾値を設定する。凝固因子ＶＩＩＩが１％未満の患者は、制御不能な又は自然発生的な出血を受けやすいとされている。この方針は時には機能するが、多くの患者では代謝及び／又は出血傾向が１日の中、週の中また月の中でもさえも変動しており、また無出血に維持するために必要となる凝固因子ＦＶＩＩＩレベルも異なることがある。これらの変動は多くの場合に、患者体重、年齢、関節健全性及び身体活動レベルに関係する。患者向けに決定される投与計画は通常これらの変動を勘案しておらず、凝固因子ＶＩＩＩが一般に受け容れられた１％の天然基準線閾値未満に下がった場合、及び／又はリスク／身体活動が高い期間における出血の防止に要する値より低い場合に、患者は出血に曝されたままとなる可能性がある。
[0046]本明細書に開示した例示の方法、システム及び装置は、その患者の独自の集約型薬物動態プロファイル設定に基づくだけではなく、代表的なサンプル患者に関する薬物動態プロファイル及び／又は限定数の患者血液サンプルデータ点を最小患者情報と連携して使用する（ベイズ）モデルにも基づいて個々の患者プロファイルを作成することによって患者薬物動態変動を考慮に入れている。本明細書に開示した例示の方法、システム及び装置によってヘルスケア施術者は、患者の以前の処置及び／又は患者の活動レベルに基づいてモデルを改良することが可能である。このような構成によってヘルスケア施術者は、処置を受けている患者と同様の特性を有するサンプリングされた患者の集団に関する知見に基づいて個別化された投与計画を作成し、これにより患者の個々の薬物動態変動の影響を低減すること、及び予防時に患者が出血を経験する回数を減らす（又は、無くす）ことが可能となる。
[0047]例示の開示には、２つの主たる実施形態が含まれる。第１の主たる実施形態は、事前に収集した患者データを用いて１つ又は複数の薬物動態モデルを確立する薬剤投与ツールを含む。この例示の方法、システム及び装置はこのモデルを使用し、患者の身体的属性（例えば、年齢、体重、性別、活動レベル、内因性の凝固因子ＶＩＩＩレベル、その他）と以前の投与処置とに基づいて、患者中で治療用血漿タンパク質が時間と共にどのように変化するかを決定する。ヘルスケア施術者は、このモデルを、患者に対する薬剤投与量及び投与間隔の決定のために使用することがある。
[0048]第２の主たる実施形態は、モバイルコンピュータ（例えば、スマートフォン又はタブレットコンピュータ）上で動作するアプリケーション（「Ａｐｐ」）などの薬剤投与ツールを含む。このアプリケーションは、異なる条件下である特定の治療用血漿タンパク質（例えば、ＢａｘｔｅｒのＡＤＶＡＴＥなどの凝固因子ＶＩＩＩ）がどのようなパフォーマンスになるかを表示するグラフィックインターフェースをヘルスケア施術者に提供することをユーザ（例えば、薬剤販売員）に可能にさせるように構成されている。この第２の実施形態の例示の薬物動態薬剤ツールは、サンプリングされた患者に関する薬物動態モデルを使用してユーザに対して、例えば治療用血漿タンパク質について毎日投与スキームや毎２日型投与スキームではなく、毎３日型投与スキーム、毎４日型投与スキーム、毎５日型投与スキーム、その他を使用することの利点をハイライト提示することを可能にする。本薬剤ツールは、治療用血漿タンパク質濃度、治療用血漿タンパク質投与量レベル、治療用血漿タンパク質投与回数及び患者パラメータの間の関係を使用して、理論患者に関して治療用血漿タンパク質濃度が時間と共にどのように変化するかを計算する。
[0049]本明細書で使用する場合、「凝固因子ＶＩＩＩ」、「ＦＶＩＩＩ」又は「ｒＡＨＦ」という用語は、Ｂドメインインタクトの少なくとも一部分を有する任意のＦＶＩＩＩ分子を意味している（天然のＦＶＩＩＩに関連する生物学的活性を示す）。本開示の一実施形態では、そのＦＶＩＩＩ分子が完全長ＦＶＩＩＩである。このＦＶＩＩＩ分子は、ＦＶＩＩＩ：ＣをコードするＤＮＡにハイブリダイズすることが可能なＤＮＡ配列によってコードされたタンパク質である。このようなタンパク質は、ドメインＡ１−Ａ２−Ｂ−Ａ３−Ｃ１−Ｃ２の間又はこれらの中の様々な箇所にアミノ酸欠損を包含することがある。このＦＶＩＩＩ分子はまた、１つ又は複数のアミノ酸残基が箇所特異的突然変異誘発によって置換されている天然の凝固因子ＦＶＩＩＩの類似体とすることがある。
[0050]「組換え因子ＶＩＩＩ」（ｒＦＶＩＩＩ）という用語は、組換えＤＮＡ技術を介して得られる異種の若しくは天然起源の任意のｒＦＶＩＩＩ、又はその生物学的に活性な誘導体を含むことがある。本明細書で使用する場合に、「内因性ＦＶＩＩＩ」は処置を受けるように意図した哺乳類に由来するＦＶＩＩＩを含む。この用語はさらに、当該哺乳類に存在する導入された又は他の外来のＤＮＡから転写されたＦＶＩＩＩを含む。本明細書で使用する場合に、「外因性ＦＶＩＩＩ」又は治療用血漿タンパク質は、哺乳類に由来しない凝固因子ＦＶＩＩＩを含む。
[0051]ＦＶＩＩＩ分子は天然に存在し、また単一の遺伝子産生物に由来する不均等分布のポリペプチドとして治療用調剤薬中に存在する。「凝固因子ＶＩＩＩ」という用語は本明細書で使用する場合、血漿から導出されたものか又は組換えＤＮＡ技法の使用を通じて産生されたものかによらずこのようなすべてのポリペプチドを意味しており、且つＦＶＩＩＩ模倣剤、ｆｃ−ＦＶＩＩＩコンジュゲート、水溶性ポリマーによる化学的修飾を受けたＦＶＩＩＩ、及び別の形態のＦＶＩＩＩ又はＦＶＩＩＩの誘導体（ただし、これらに限らない）を含む。ＦＶＩＩＩを含有した治療用調剤薬の市場入手可能な例には、ＡＤＶＡＴＥ、ＨＥＭＯＦＩＬ Ｍ及びＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥの商標名で販売されている調剤薬（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国、イリノイ州、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄから入手可能）が含まれる。他の調剤薬には主に、分子のＢドメイン部分が欠けたＦＶＩＩＩ分子の単一の部分集団を含む。
[0052]本開示に有用なＦＶＩＩＩ分子には、完全長タンパク質、タンパク質の前駆体、タンパク質の生物学的に活性である又は機能的であるサブユニット又はフラグメント、及び／又はこれらの機能誘導体、並びに本明細書の以下で記載するようなこれらの変異体が含まれる。凝固因子ＦＶＩＩＩに対する言及は、このようなタンパク質に関する可能なすべての形態を含むとの意味であり、またＦＶＩＩＩの形態のそれぞれは、天然Ｂドメイン配列インタクトの少なくとも一部分又は全部を有する。
[0053]本明細書で使用する場合に「投与間隔」とは、患者に与えられる複数回の投与の間に経過する時間量のことを意味する。凝固因子ＶＩＩＩを含む治療用血漿タンパク質を投与するための投与間隔は少なくとも、ほぼ毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、又は１４日ごと以上の長い間隔とすることができる。投与間隔は、患者の変化する状態／特性、患者内の治療用血漿タンパク質の最小受け容れ可能（例えば、目標トラフ）濃度に対する変更及び／又は投与量に対する変更に基づいて変化することがある。
薬物動態学的な薬剤投与環境
[0054]図１は、上に記載した実施形態の一方又は両方のいずれかにおいて実装され得る例示の薬物動態学的な薬剤投与環境１００の図を示している。環境１００は、サンプリングされた患者データ１０４に基づいて１つ又は複数の患者薬物動態モデル１０６を作成するように構成されたモデル作成器１０２を含む。環境１００はまた、１つ又は複数の薬物動態モデル１０６に基づいて患者、ヘルスケア施術者及び／又は販売員に対してグラフィック式の薬物動態学的薬剤投与ツール１１０を提供するように構成された薬物動態（「ＰＫ」）サーバ１０８を含む。図示した実施形態では、ＰＫサーバ１０８はツール１１０をクライアントデバイス１１２にネットワーク１１４（例えば、インターネット）を介して送信する。他の実施形態では、ＰＫサーバ１０８は、クライアントデバイス１１２によってアクセス可能なツール１１０のホストとなる。これらの他の実施形態では、ＰＫサーバ１０８は単一のサーバを含むことがあり、又は別法として、クラウドコンピューティングのフレームワーク内に分散されることがある。
[0055]例示のＰＫサーバ１０８及び／又はモデル作成器１０２は、患者薬物動態モデル１０６を記憶するように構成されたデータベース１１６に通信可能に結合させることがある。データベース１１６は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気若しくは光ディスク、光メモリ、又は他の記憶媒体を含む任意のタイプのコンピュータ可読媒体を含むことがある。例示のデータベース１１６はまた、ユーザによるツール１１０の使用に応答して作成される情報（例えば、患者情報、投与計画、その他）を記憶することがある。幾つかの事例では、データベース１１６はサードパーティ記憶提供者によって管理されることがある。
[0056]幾つかの事例では、ＰＫサーバ１０８及び／又はモデル作成器１０２は、同じサーバ及び／又はプロセッサによって提供されること、及び／又は同じエンティティによって動作させることがある。これらの事例では、モデル作成器１０２の機能はＰＫサーバ１０８の機能と連携して動作することがある。事例としてモデル作成器１０２は、ＰＫサーバ１０８によってツール１１０を介して受信された治療用血漿タンパク質投与情報及び／又は患者情報を用いて薬物動態モデルを定期的に更新することがある。
[0057]例示のクライアントデバイス１１２ａ、１１２ｂ及び／又は１１２ｃは、ツール１１０を表示、さもなければ動作させることが可能な任意のデバイスを含むことがある。クライアントデバイス１１２の例には、スマートフォン、テーブルコンピュータ、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ワークステーション、サーバ、プロセッサ、スマートアイウェア、スマートウォッチ、その他が含まれる。幾つかの事例では、ツール１１０は、クライアントデバイス１１２上にインストールされることがある。他の事例では、ツール１１０は、ＰＫサーバ１０８に置くように構成された機能に対するインターフェース（例えば、ウェブブラウザ）を提供する。これらの事例では、ＰＫサーバ１０８は、ツール１１０に対して所望のデータ及び／又は機能へのアクセスを可能にするように構成された１つ又は複数のアプリケーションプログラマブルインターフェース（「ＡＰＩ」）を含むことがある。
モデル作成器
[0058]本明細書に記載した実施形態では、正確な患者固有の薬物動態プロファイルを決定することがかなり複雑又は困難であるため、薬物動態モデルを使用して患者の薬物動態プロファイルが推定又は概算される。事例として、血友病Ａに関して患者固有の薬物動態プロファイルを決定するための目下の方法は、複数の血液検査を実行することを含む。これらの血液検査には、患者の凝固因子ＶＩＩＩ基準線を決定するための初期採血の実行が含まれる。次いで、治療用血漿タンパク質が投与された後に、注入後４８時間の期間にわたって５回以上の採血が実行される。このような手順は、別々の多数回の採血のために患者、ヘルスケア施術者及びラボに対してとりわけ厄介なものとなることが理解できよう。したがって、例示のモデル作成器１０２は、様々な年齢、体重、性別及び活動レベルをもつ患者のサンプルに基づいて、比較的正確な薬物動態モデルを作成するように構成されている。次いで、これらのモデルを使用して、患者に採血及び後続の分析のすべてを受けさせることを要することなく、患者の薬物動態プロファイルが決定又は概算される。
[0059]一実施形態では、薬物動態モデル１０６が、１組又は複数組の患者データから選択された患者サンプル１０４を使用して決定される。患者サンプル１０４は例えば、上述の採血手順を使用した治療投与計画に既に申し込んだ患者の中から選択されることがある。患者サンプル１０４はまた、モデル作成の目的で採血手順を受けるように具体的に選択された患者を含むことがある。患者サンプル１０４は、ある１つの病院や医用システムからの患者、及び／又は複数の病院、医用システム、地理的地域、その他から関連付けされる患者を含むことがある。
[0060]患者サンプル１０４は、様々な年齢、体重（又は、体格指標（「ＢＭＩ」）の患者に関するデータ、医学的状態、臨床検査データ、性別及び／又は活動レベルを含む。本明細書に記載した例において、サンプル患者年齢は２歳から１００歳の間で様々である。幾つかの実施形態では、患者のデータを小児及び成人の年齢ブラケットに分け、これにより各ブラケットごとに別のモデルが作成されるようにすることがある。患者データは、追加として又は別法として、体重、性別及び／又は活動レベルに基づいて区切られることがある。
[0061]言及したように、例示の患者サンプル１０４には、患者に治療用血漿タンパク質が注入される前の凝固因子ＶＩＩＩの判定を含む。次いで、ある時間経過後に各患者から注入後血液サンプルが収集される。他の例では、血液サンプルが異なる時点で収集されることがあること、及び／又は収集される血液サンプルの数を少なくすることも又は多くすることもあることを理解されたい。事例として、小児からはより少ない血液サンプル数が収集されることがある。
[0062]図２は、血友病Ａを有する１５２人の患者に関する患者サンプルデータ１０４を含むグラフ２００を示している。サンプルデータ１０４は、１デシリットル（「ｄｌ」）あたりの国際ユニット（「ＩＵ」）を単位とした凝固因子ＶＩＩＩのレベルとして示している。サンプルは、注入前（時刻０で示す）と、注入後の１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、９時間、２４時間、２８時間、３２時間及び４８時間の間隔で収集したものである。患者中の治療用血漿タンパク質によってもたらされる凝固因子ＶＩＩＩの量は、注入された治療用血漿タンパク質を患者が代謝するのに伴って減少することを理解されたい。
[0063]例示のモデル作成器１０２は、治療用血漿タンパク質の注入後の時間の経過に従ったサンプリングされた患者中の凝固因子ＶＩＩＩに関する以前の知見を使用するベイズ分析を実行することによって薬物動態患者モデルを作成する。幾つかの事例では、モデル作成器１０２は、薬物動態モデル１０６の構築にウォッシュアウトデータが不要となるように、サンプリングされた各患者の投与履歴を注入前凝固因子ＶＩＩＩレベルと連携して分析するように構成されている。他の実施形態では、モデル作成器１０２は、注入後凝固因子ＶＩＩＩレベルと連携して患者ウォッシュアウトデータを使用して１つ又は複数の薬物動態モデル１０６を作成することがある。患者ウォッシュアウトデータは、患者がその系統内に治療用血漿タンパク質を含まない場合の基準線に対応する。
[0064]例示のモデル作成器１０２は１つ又は複数の薬物動態モデル１０６を、例えばグラフ２００に示した患者サンプルデータを使用して作成する。モデル作成器１０２は、個々の患者サンプル１０４を１つ又は複数の集団プロファイル（例えば、年齢組、体重組、活動レベル組、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル、その他）の形に統合し、次いでこれを対応する薬物動態モデル１０６に関する基準として使用することがある。事例として、モデル作成器１０２は、年齢、体重及び／又は活動レベルの異なる患者サンプル１０４を異なる組にグループ分けすることがある。モデル作成器１０２は次いで、各組のグループ分けした患者サンプル１０４に対して共変動（ｃｏｖａｒｉａｔｅ）及び統計的モデル化を実行し、当該組に関する集団薬物動態モデル１０６を作成する（これについては、その全体を参照により本明細書に組み込むものとするＢｊｏｒｋｍａｎらによる「Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ − ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｔｏ ａｇｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ」と題する白書に記載されている）。しかし、モデル作成器１０２は、サンプリングされたデータ１０４を他のベイズ分析技法（例えば、単純ベイズ分類器（ｎａｉｖｅ Ｂａｙｅｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ））を使用してモデル化することもあることを理解すべきである。
[0065]図示した例では、モデル作成器１０２によって使用される共変動モデルは、薬物動態パラメータ（例えば、治療用血漿タンパク質がどの程度迅速に代謝されるか、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル、その他）と患者特性（例えば、年齢、体重、臨床検査データ、性別、活動レベル、その他）との間の関係を決定する。モデル作成器１０２は、統計モデルを使用してサンプリングされた患者の間の薬物動態パラメータ変動、さらには患者間の生物学的ばらつき、計測誤差、及びサンプリングされたデータ１０４の薬物動態モデルに対する当て嵌め誤差に由来する残差分散を決定する。
[0066]例示のモデル作成器１０２は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア（ＮＬＭＩＸＥＤ手順）で実現されているような１次積分近似法による非線形混合効果モデル化を使用して共変動及び統計モデル化を実行するように構成されている。図示した例では、モデル作成器１０２は２コンパートメントモデルを使用している。他の例では、モデル作成器１０２は、単一コンパートメントモデル又は３コンパートメント以上のモデルを使用することがある。図示した２コンパートメントの例では、第１のコンパートメントはクリアランス（「ＣＬ」）及び分布ボリューム（Ｖ１）という薬物動態パラメータを含む。
[0067]ＣＬは、患者が治療用血漿タンパク質を代謝する時間量（１キログラム（「ｋｇ」）あたりの毎時ミリリットル（「ｍＬ」）を単位とする）を示している。換言すると、クリアランスとは、患者から治療用血漿タンパク質が除去又は排除される効率及び速度の尺度である。モデル作成器１０２は、例示の式（１）を使用してＣＬを決定する（ここで、ＢＷは体重を意味し、ｉは指定のサンプリングされた患者を意味し、またηは患者間の統計的ばらつきを意味する）。
[0068]Ｖ１は、患者の血液中に目下あるのと同じ濃度を提供するとしたときに治療用血漿タンパク質が占有しなければならない理論ボリュームを示している。この理論ボリュームは、ある凝固因子ＶＩＩＩレベルを達成するための用量に関する推定値を提供する。モデル作成器１０２は、例示の式（２）を用いてＶ１を決定する。本明細書に記載した例では、Ｖ１が約０．０４Ｌ／ｋｇである。
[0069]図示したモデルの第２の成分は、コンパートメント間クリアランス（「Ｑ」）と、患者間ばらつきを勘案していない第２の分布ボリューム（「Ｖ２」）と、を含む。モデル作成器１０２は、例示の式（３）を使用してＱを決定すると共に、式（４）を使用してＶ２を決定する。コンパートメント間クリアランスＱは、第１の分布ボリュームＶ１に対する第２の分布ボリュームＶ２のスケール関係を決定するためにクリアランスＣＬと連携して使用される。この例では、コンパートメント間クリアランスＱは体重と有意な関係になく、このことは定常状態における分布ボリュームの決定に関してＶ１及びＶ２が累積性であることを示している。換言すると、総分布ボリュームはＶ１とＶ２とを加算することによって決定される。一実装形態では、患者サンプルの平均総分布ボリュームが約０．０５３Ｌ／ｋｇであることが分かった。

[0070]上の例示の式（１）〜（４）によって実現されるモデル１０６を作成した後に、この例示のモデル作成器１０２は、サンプリングされた各患者に関するＣＬ、Ｑ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ１＋Ｖ２の個々の値を決定すると共にこれらの結果をモデルと比較することによってモデルを検証することがある。このような比較によって、モデルの確度に関する指示が提供される。幾つかの例では、モデル作成器１０２は、モデルが正確であるかどうかを判定するためにサンプリングされた患者データに関する統計分布を決定することがある。そのモデルが正確でないとされた事例では、モデル作成器１０２は、追加の患者サンプル１０４の収集及び／又は他のモデル化技法の実行を行うことがある。
[0071]１つ又は複数の薬物動態モデル１０６の作成に応じて、モデル作成器１０２はこの薬物動態モデル（複数可）１０６をＰＫサーバ１０８に提供する。送信はローカルエリアネットワークなどのプライベートネットワークを介すること、又はインターネットなどのパブリックネットワークを介することがあり得る。モデル作成器１０２はまたモデル１０６を、１つ又は複数のインターフェースを介してＰＫサーバ１０８によってもアクセスが可能なデータベース１１６に記憶することがある。他の事例では、モデル作成器１０２がＰＫサーバ１０８を一体化することができる。
[0072]ランダムな患者のサンプルに適用されるように上の式（１）〜（４）に基づいた薬物動態モデル１０６を提供することに加えて、例示のモデル作成器１０２は、モデルを、薬剤投与ツールを使用して治療用血漿タンパク質投与を計算しようとする各患者向けに改良することがある。事例として、ＰＫサーバ１０８は、体重、年齢、性別、内因性の凝固因子ＶＩＩＩレベル、及び以前の処置の投与レベルを含む患者固有の情報を受信することがある。モデル作成器１０２は、以前の処置の情報（例えば、投与の量、間隔、その他）を使用し、投与推奨値と薬物動態プロファイルを当該患者により一致させながらも起こり得る患者変動が依然として勘案されるようにモデルを改良又は調整する。モデル作成器１０２は、ＰＫサーバ１０８にこの患者固有のモデルを送信する。
[0073]別法として、ＰＫサーバ１０８は、患者固有の薬物動態変動を勘案するために、モデル作成器１０２によって提供された薬物動態モデル１０６を使用して患者固有のモデルを作成するように構成されることがある。この方式では、１つ又は複数の基本モデル１０６が、ある具体的な患者に関する以前の処置情報の受信に応じてＰＫサーバ１０８によって改良又は調整される。ＰＫサーバ１０８は、同じヘルスケア施術者又は他のヘルスケア施術者によって後で使用するために、患者固有モデルをデータベース１１６に記憶するように構成されることがある。
[0074]さらに他の実施形態では、例示のツール１１０は、患者固有の処置情報に基づいて薬物動態モデルを調整又は改良するように構成されることがある。事例として、ツール１１０は、ユーザに以前の処置情報を提供させるためのフィールドを含むことがある。例示のツール１１０は、ある患者に関する薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定する際にこの以前の処置情報を使用する。追加として又は別法として、ツール１１０は、複数の患者からの処置情報を使用してモデル１０６を改良及び／又は調整することがある。
患者固有ツールの実施形態
[0075]上で検討したように、ＰＫサーバ１０８は、薬剤投与ツール１１０に関する様々な実施形態を提供するように構成することが可能である。図３〜１３は、ある具体的な患者向けの投与計画及び推定／概算の薬物動態プロファイルを１つ又は複数の薬物動態モデル１０６を使用して決定するために薬剤投与ツール１１０によって提供される例示のユーザインターフェースの図を含む。これらのユーザインターフェースは、薬剤投与ツール１１０の構成に基づいて体裁及び／又は機能が修正され得ることを理解されたい。事例として、ユーザインターフェースのグラフ要素は、クライアントデバイス１１２の種別（例えば、スマートフォンディスプレイ、タブレットディスプレイ、パーソナルコンピュータディスプレイ）に基づいて修正されることがある。
[0076]図３は、ヘルスケア施術者による薬剤投与ツール１１０へのアクセスを可能にさせるためのユーザ登録フィールドを含むユーザインターフェース３００の図を含む。インターフェース３００は、ユーザ情報（例えば、名前、習慣、アドレス、連絡情報）に関するデータフィールドを含む。さらに、ユーザインターフェース３００は、ユーザが認可されたヘルスケア専門職であることを確認するためにＰＫサーバ１０８によって使用される麻薬取締局（「ＤＥＡ」）ナンバーに関するフィールドを含む。ヘルスケア専門職がＤＥＡナンバーを有していない事例では、専門職はツール１１０を使用するためのアカウントを手作業でセットアップするためにカスタマーサポートに連絡をとることがある。
[0077]図３のユーザ提供の（適正なＤＥＡナンバーを含む）情報に受信に応じて、例示のＰＫサーバ１０８は図示した実施形態では、ユーザダッシュボードを含むユーザアカウントを作成するように構成されている。図４は、ダッシュボードの患者情報部分に関するユーザインターフェース４００の図を含む。ユーザインターフェース４００は、ユーザの看護下にある患者に関するユーザ管理を実現している。ユーザはこのユーザインターフェース４００を使用して、新たな患者を追加する、目下の患者を再アクティブ化する、以前の処置に関する詳細（以前の決定薬物動態プロファイル及び投与推奨値を含む）を提供するレポートを開く、又は患者情報のレポートを開く。患者を追加するためには、薬剤投与ツール１１０は、名前、アドレス、保険情報、年齢、性別、体重（又は、ＢＭＩ）、医学的状態、臨床検査データ、その他を含む患者情報を求めてユーザにプロンプトを出す別のユーザインターフェースを設けることがある。
[0078]任意の患者について、薬剤投与ツール１１０は、推定／概算の薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定することをユーザに可能にさせている。図５は、新規の患者訪問に関連するユーザインターフェース５００の図を含む。この図示した例では、ユーザインターフェース５００は、治療用血漿タンパク質の注入に関する患者情報のためのフィールドを含む。患者が既にツール１１０に登録済みであるような事例では、フィールドのうちの少なくとも幾つかが事前設定されていることがある。さらに、「ＰＫ注入の用量」フィールドは、当該患者向けに推定薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定するためのステップのユーザによる進捗に応じてツール１１０によって設定済みのことがある。
[0079]例示の薬剤投与ツール１１０はまた、与えられた情報が所定の閾値を超える場合にユーザに警告するように構成されることがある。例えば、ツール１１０は、注入前レベルが２０ＩＵ／ｋｇを超える場合に警告メッセージを提供するように構成されることがある。この警告は、入力された値が当該フィールドに関して一般的でないことの指示をユーザに提供する。しかし、ユーザはそれでも、警告を発生させた情報によるツール１１０の使用を継続することもあり得る。別法として、ツール１１０は、所定の範囲内の情報だけしか受け入れないように構成されることがある。
[0080]患者名、体重、誕生日、注入日、及びウォッシュアウト又は注入前レベル情報を提供した後に、例示の薬剤投与ツール１１０は次のステップに進むようにユーザにプロンプトを出す。図６は、図５のユーザインターフェース５００への情報のユーザの提供に引き続いて表示されるユーザインターフェース６００の図を含む。
[0081]例示のユーザインターフェース６００は、以前の患者処置及び／又は注入前（又は、ウォッシュアウト）情報及び投与量（すなわち、ＰＫ注入）を含んだサンプルに関するレビューを提供する。ユーザは、ツール１１０において患者向けの薬物動態モデル１０６を改良又は調整するように１つ又は複数の以前の処置及び／又はサンプルからのデータを使用するように選択することが可能である。ユーザはこの選択を、インターフェース６００の右側にある「Ｏｎ／Ｏｆｆ」ボタンのトグル切替えによって実施する。事例として、ユーザは、過去３年間に行われた以前の処置及び／又はサンプルをアクティブ解除することがある。この選択の結果として、ツール１１０は、薬物動態モデル１０６の改良のために、アクティブにされた以前の処置及び／又はサンプルのみを使用する。このためツール１１０のこの構成によればユーザは、所望に応じて指定の以前の患者処置及び／又はサンプルだけを使用して薬物動態モデルを改良することが可能となる。幾つかの事例では、ユーザは以前の処置及び／又はサンプルをすべてアクティブ解除し、これによりツール１１０にモデル作成器１０２によって提供された薬物動態モデル１０６を使用させるように選択することがある。
[0082]図示した実施形態では、治療用血漿タンパク質による処置に関する３つの患者サンプルを示している。サンプルの各々は、治療用血漿タンパク質の注入処置からある時点での患者の採血に対応する。事例として、第１のサンプルは注入後６時間に収集され、第２のサンプルは注入後２４時間に収集され、また第３のサンプルは注入後３０時間に収集されたものである。このサンプル情報は、サンプルが収集された時点における患者の血液内の凝固因子ＶＩＩＩの濃度に関する決定を提供する。選択されたある患者サンプルと連携した薬物動態モデル１０６の使用によれば、サンプリングされた集団内に共通する患者変動の補償もしながら、決定される患者薬物動態プロファイルを患者向けに固有なものとするように改良することができることを理解されたい。
[0083]薬物動態モデル１０６内にどの処置及び／又はサンプルを含めるべきかを選択した後に、薬剤投与ツール１１０は、例示のツール１１０に図７のユーザインターフェース７００を表示させる「次のステップ」ボタンを選択するようにユーザにプロンプトを出す。例示のユーザインターフェース７００は、当該患者向けの推定薬物動態プロファイル及び投与推奨値の決定にどの以前の処置及び／又はサンプルを含めるべきかに関するレビューを提供する。選択された以前の処置及び／又はサンプルは、以前に与えられた用量に基づいて投与計画に重みを付与するために使用されることがある。ユーザインターフェース７００は、「計算」ボタンを選択し、薬剤投与ツール１１０（又は、ＰＫサーバ１０８）に対して薬物動態モデル１０６に患者固有の情報を適用させ、当該患者向けの推定又は概算の薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定するようにユーザにプロンプトを出す。幾つかの事例では、ツール１１０は、得られる決定が確実に患者に対してより固有なものとなるように、ユーザが以前の処置及び／又はサンプルを少なくとも所定の数（例えば、３つ）だけ提供し終わるまで「計算」ボタンを利用可能にしないことがある。ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、患者固有情報に関してユーザにプロンプトを出すユーザインターフェース５００及び／又は他のユーザインターフェース内で提供される患者情報と最適一致するような利用可能な薬物動態モデルの薬物動態モデルを選択することを理解されたい。事例として、薬物動態モデルは、患者の年齢、体重、性別及び／又は活動レベルに基づいて選択することがある。
[0084]図８は、ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８による計算後の図７のユーザインターフェース７００で、決定された患者の薬物動態プロファイルが表示されている図を含む。「理論値」フィールドは、以前の患者処置及び／又はサンプルによらず薬物動態モデル１０６だけに基づいたデータに対応する。「調整値」フィールドは、以前の処置及び／又はサンプル情報による調整を受けた薬物動態モデル１０６に基づいた患者に固有の薬物動態プロファイルデータに対応する。「オフセット」フィールドは、「理論値」と「調整値」のそれぞれのフィールドの間の差に対応する。図示した例では、薬物動態プロファイルデータは、治療用血漿タンパク質のクリアランス、分布ボリューム（ｖｄＢｅｔａ）、治療用血漿タンパク質が投与後に達成し得る最大濃度（ＣＭａｘ／Ｐｅａｋ）、治療用血漿タンパク質の半減期（ＦＶＩＩＩ半減期）、及び患者内の治療用血漿タンパク質の濃度に関する最小（又は、低い方の）事前指定の閾値までの時間を含む。他の実施形態では、ユーザインターフェース７００は、より少ないフィールド数を含むことも、Ｖ１及びＶ２及び／又はアッセイ種別を含む薬物動態プロファイルに関する追加のフィールドを含むことも可能であることを理解されたい。
[0085]幾つかの事例では、例示のツール１１０は、薬物動態プロファイルデータのうちのいずれかが薬物動態モデル１０６の作成に使用したサンプリングされた患者集団のうちのある百分率より外れている場合に警告及び／又はアラートを出すことがある。事例として、ツール１００は、調整済みのクリアランス値が処置を受けている患者と同じ集団組内のサンプリングされた患者のクリアランス値の９５％より外れていることを指摘することがある。この警告及び／又はアラートは、入力された患者情報を検証するためのユーザによるトリガとして使用されることがある。この警告及び／又はアラートはまた、その投与計画が異常であること、又は処置を受けている患者と同様の特性を有するサンプリングされた患者に関する投与計画を外れていることの指示として使用されることがある。
[0086]図８に示した薬物動態プロファイルデータの提供に加えて、例示のツール１１０は、推定薬物動態プロファイル及び投与推奨値のグラフ表現も提供する。図９及び１０は、ある具体的な患者に関する投与及び薬物動態情報（例えば、患者中の時変動する治療用血漿タンパク質レベル（例えば、ＣＬ））を表示しているユーザインターフェース９００及び１０００の図を含む。治療用血漿タンパク質レベルは、患者内の凝固因子ＶＩＩＩの正常レベルを基準とした濃度百分率として示される。しかし他の実施形態では、治療用血漿タンパク質レベルを計測単位として示すことがある。
[0087]図９は、患者に関する推定又は概算の薬物動態プロファイル９０２をグラフ表示しているユーザインターフェース９００の図を含む。例示の薬物動態プロファイル９０２は、治療用血漿タンパク質が投与された時点で始まり時間の経過に従って患者中で治療用血漿タンパク質がどのように代謝されるかを示している。患者の薬物動態プロファイル９０２を実線で表している。例示のユーザインターフェース９００はまた、薬物動態モデル１０６の作成に使用したサンプル患者の薬物動態プロファイル９０４（破線で示す）に対する患者の薬物動態プロファイル９０２の比較を含む。ユーザインターフェース９００はまた、サンプル患者の薬物動態プロファイル９０４の±２０％を表した網掛けしたバンド９０６を含む。
[0088]さらに、例示のユーザインターフェース９００は、治療用血漿タンパク質の注入後に患者が１回又は複数回の血液検査を受けた事例における患者サンプルのグラフ表現９０８及び９１０を含む。患者サンプル９０８は、患者の薬物動態プロファイル９０２の決定に含めないように選択したサンプルに対応し、また患者サンプル９１０は患者の薬物動態プロファイル９０２の決定に含めるように選択したサンプルに対応する。この血液検査は、最初の注入後に患者中の治療用血漿タンパク質の量を決定するために実行されており、且つ患者の薬物動態プロファイル９０２をさらに改良するために実行されることがある。事例として、注入後に５回以上の採血を実行するのではなく、例示のＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０が、これより少ない回数の採血からのデータを薬物動態モデル１０６に基づいたサンプル患者の薬物動態プロファイル９０４と連携して使用して患者の薬物動態プロファイル９０２を作成するために使用されることがある。
[0089]図１０の例示のユーザインターフェース１０００によればユーザは、図９に示した患者の薬物動態プロファイル９０２に基づいて投与間隔及び／又は治療用血漿タンパク質の濃度に関する最小の（低い方の）指定の閾値（例えば、目標トラフ）に対する変更に基づいた投与変化をグラフで参照することが可能となる。事例として、図１０は、患者の推定薬物動態プロファイル９０２に基づいて投与された治療用血漿タンパク質がどのように代謝されるかを視覚的に示している投与計画のグラフである。この投与計画は、治療用血漿タンパク質の濃度が３０％の目標トラフ未満とならないようにする７２時間の投与間隔を含む。例示の薬剤投与ツール１１０は、この情報を使用して７２時間ごとに投与すべき推定投与量（例えば、４８．０ＩＵ又は０．７６ＩＵ／ｋｇ）を計算する。例示のツール１１０はまた、治療用血漿タンパク質レベルが目標トラフを超える（例えば、これ未満となる）時間量を計算する。他の事例では、ツール１１０は、治療用血漿タンパク質レベルが目標トラフ未満にある時間（患者が治療用血漿タンパク質により保護されておらず出血を受けやすい状態にある時間量に対応する）に関する指示を提供することがある。
[0090]例示のツール１１０は、インターフェース１０００を介して間隔及び目標トラフを調整すると共に、これに従って投与量及び時間経過に従った治療用血漿タンパク質レベルを含む投与計画を変更することをユーザに対して可能にさせるように構成されている。間隔又は目標トラフのいずれかを変更しても患者の推定薬物動態プロファイル９０２が変わらないことを理解されたい。そうではなく、例示のツール１１０は、決定された患者の薬物動態プロファイル９０２に対して選択された間隔又は目標トラフを適用する。
[0091]例示のツール１００のインターフェース１０００の構成によれば、ヘルスケア施術者は間隔又は目標トラフに対する変更に応じて投与がどのように変わるかを決定することが可能である。事例として、ヘルスケア施術者は、毎２日型投与間隔と毎３日型投与間隔（又は、毎日投与間隔などの追加の間隔）とに関する投与計画を比較して、ある患者について投与間隔を延長する（又は、短縮する）ことが可能かどうかを判定することが可能であり、これにより必要となるヘルスケア施設への訪問回数及び／又は自己処置の回数を減らすことができる。目標トラフによって、ヘルスケア施術者は、患者中の所望の最小治療用血漿タンパク質レベルによって投与計画がどのような影響を受けるのかを決定することが可能である。事例として、ヘルスケア施術者は、ある（比較的活動的な）患者について１０％目標トラフが受け容れ可能であると判定し、これに従ってユーザインターフェース１０００の目標トラフを１０％に設定することがある。目標トラフの選択の受信に応答して、例示のツール１１０は、毎３日型投与間隔を維持しながらも凝固因子ＶＩＩＩの濃度が１０％閾値未満にならないような推定投与量を決定する。これに従ってヘルスケア施術者は、ツール１１０を使用し、１０％目標トラフについて毎３日型投与計画を適用して投与量又はＣＭａｘが安全閾値未満にならないようにできるかどうかを判定する。
[0092]例示の薬剤投与ツール１１０はまた、時間経過に従った治療用血漿タンパク質レベルのグラフと、スケジュール（例えば、週間、月間、年間、その他）に基づいた投与量と、を提供している。事例として、ユーザは、インターフェース１０００の「スケジュール」ボタンを選択し、投与に利用可能な日をツール１１０に表示させることが可能である。ユーザは、どの日に患者に投与を施すべきかを選択し、治療用血漿タンパク質レベルが目標トラフ未満にならないようにツール１１０に投与量及び時間経過に従った治療用血漿タンパク質レベルを決定させている。例えば、図１１は、ユーザに対して治療用血漿タンパク質の投与を施す特定の日（及び／又は、回数）の選択を可能にしている例示のユーザインターフェース１１００の図を示している。例えば、ユーザは、治療用血漿タンパク質の１７５３ＩＵの投与量を、月曜日、水曜日、金曜日及び日曜日に４８時間投与間隔を用いて患者に与えるべきであることをツール１１０に入力することがある。ユーザは、日付／時間及び患者内の指定の凝固因子ＶＩＩＩ濃度を参照するために濃度ライン１１０２のどの箇所を選択することもできる。
[0093]図１２は、ユーザに対して凝固因子ＶＩＩＩの量が指定の濃度を超えている時間量及び指定の濃度未満の時間量の参照を可能にするユーザインターフェース１２００の図を示している。事例として、ユーザは、「未満の時間」を３％とするように、且つ「超える時間」を１０％とするように選択することがある。この情報に応答して、例示のツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、凝固因子ＶＩＩＩの量が１０％を超える及び３％未満となる時間量を決定する。例示のツール１１０はまた、ユーザインターフェース１２００のグラフ内にこの時間をグラフ表示する。この情報は例えば、患者が非保護状態のままとなり得ると共に出血を生じやすい３％未満の時間量と、患者が完全に保護されている時間量と、を示す。
[0094]例示の薬剤投与ツール１１０によればまた、ユーザは、データベース１１６（及び／又は、クライアントデバイス１１２のローカルメモリ）に患者薬物動態プロファイルを投与及び治療用血漿タンパク質レベルデータと連携して記憶することが可能である。事例として、ユーザは、図１０のインターフェース１０００にある「保存」ボタンを選択し、薬剤投与ツール１１０に対して図５〜１２に関連して説明した情報をデータ記憶に保存させることが可能である。この情報はまた、レポートとして保存されることがある。図１３は、図５〜１２に関連して説明した保存情報に関するレポート１３００を含む。ヘルスケア施術者は、ある患者に関して治療用血漿タンパク質の投与計画がどのように計算されたかを判定するためにレポート１３００を参照することがある。
[0095]患者投与情報の提供に加えて、例示のツール１１０は、病院情報システム及び／又は注入ポンプ１２０に対して投与情報を送信するようにＰＫサーバ１０８と連携して構成されることがある。例えば、図１に戻ると、ヘルスケア施術者はクライアントデバイス１１２ｃにあるツール１１０を用いてある患者に関する投与情報を決定することがある。ツール１１０は、この投与情報をＰＫサーバ１０８に送信するように構成されることがある。ヘルスケア施術者はまた、投与を行わせようとする注入ポンプを特定することがある。投与情報の受信に応答して、ＰＫサーバ１０８はこの投与情報を注入ポンプ及び／又は病院情報システムに送信する。別法として、ＰＫサーバ１０８は、注入ポンプによる要求を受けるまで投与情報を保持しておくことがある。ポンプが指定されない事例では、病院情報システムが、どのポンプに患者への注入を行わせるかを決定すると共に、この投与量情報を対応するポンプに送信させる。
[0096]別法として、クライアントデバイス１１２ｃにある例示のツール１１０が、注入ポンプ１２０に（例えば、近距離通信、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、その他を介して）投与量情報を直接通信することがある。事例として、ツール１１０は、クライアントデバイス１１２ｃに対して通信セッションの確立又は近接配置のポンプの位置特定を行わせるように構成されることがある。ポンプ１２０との通信が確立されると、ツール１１０は注入ポンプをプログラムするために投与情報を送信する。
[0097]追加として又は別法として、ツール１１０は、患者によって直接使用されることがある。事例として、例示のツール１１０は、ヘルスケア施術者が投与計画を選択し終えた後に患者にスケジュールを送信するように構成されることがある。例えば、ツール１１０は、患者のクライアントデバイス１１２に対して、治療用血漿タンパク質をどれだけ注入すべきか及びいつ注入すべきかを患者に指令する投与計画又はスケジュールを送信することがある。この投与計画又はスケジュールは、患者が治療用血漿タンパク質の投与を受けるべき具体的な日（及び／又は、回数）を１週間の中、１か月の中、１年の中、その他で指示する（また、注意喚起を含むことがある）。さらに、ツール１１０を患者に対して利用可能とし、以前の処置を参照すること及び投与間隔の変更に基づいて投与計画をどのように変更されるのかを比較することを患者に可能にさせることがある。
マーケティングツールの実施形態
[0098]上述の実施形態では、ヘルスケア施術者は例示のツール１１０を使用して治療用血漿タンパク質を患者に投与するための投与計画を決定する。第２の実施形態では、例示のツール１１０はこれに代えて、ヘルスケア施術者に対して治療用血漿タンパク質の機能をセールス又はマーケティングのプレゼンテーションの一部として実証説明するための一般化された投与計画（例えば、理論患者に関する投与計画）を提供するように構成されることがある。例えば、販売員は、毎２日型及び毎３日型投与計画の下で治療用血漿タンパク質ＡＤＶＡＴＥ薬剤がどのように働くかを実証説明することがある。例示のツール１１０はまた、第１の品名の治療用血漿タンパク質が理論患者についてどのように働くかを、第２の品名の治療用血漿タンパク質と対比して比較することがある。
[0099]図１４〜１８は、このマーケティングツール実施形態における薬剤投与ツール１１０によって提供されるユーザインターフェースを表示している。このユーザインターフェースは、ヘルスケア施術者に対して理論患者の体重及び半減期を勘案しながら理論患者の薬物動態プロファイルに基づいて治療用血漿タンパク質をどのように処方することが可能であるかを実証説明するために販売員が使用し得る理論患者データを示している。半減期は、薬剤が患者の最初の濃度の半分に達するのに要する時間である。
[00100]特に、例示のツール１１０は販売員に対して、指定の理論患者について投与が毎２日対毎３日で実施されたときに治療用血漿タンパク質がどのような働きになるかをヘルスケア施術者に実証説明することを可能にする。図１４〜１８に示したユーザインターフェースは、単なる例示の実施形態であることを理解されたい。他の例では、ユーザインターフェースのレイアウト及び／又は機能は販売員の要件に基づいて変更されることがある。
[00101]図１４は、図１のクライアントデバイス１１２にある薬剤投与ツール１１０に設けられたユーザインターフェース１４００の図を含む。インターフェース１４００は、実際の患者又は理論患者について指定された目下の投与計画を提供させるようにユーザにプロンプトを出すように構成されている。この図示した実施形態では、理論患者は、体重が６０ｋｇであり且つ１２時間の薬剤半減期を有すると指定されている。さらに、ユーザは４８時間ごとに２３００ＩＵという投与計画を指定している。さらに、ユーザは、スクロールバー１４０１を用いてトラフ閾値（例えば、最小又は小さい方の閾値）を１％とするように選択している。トラフは、ユーザインターフェース１４００の中でライン１４０２として示してある。
[00102]患者及び薬剤パラメータの提供に応答して、薬剤投与ツール１１０は、薬物動態モデル（例えば、上に記載した薬物動態モデル１０６）を使用して理論患者の薬物動態プロファイルを決定する。投薬実行ツール１１０は、このプロファイルを用いて投与計画（例えば、投与量及び間隔）を決定する。ツール１１０は、投与計画をある時間期間にわたる理論患者内の治療用血漿タンパク質の濃度としてグラフ表示する（ライン１４０４で示す）。例えば、時点「０」において、２３００ＩＵの薬剤が理論患者に投与されており、このため患者中の治療用血漿タンパク質が７６．７％濃度であることが示されている。治療用血漿タンパク質の濃度は、理論患者に関する決定された薬物動態プロファイルに基づいて次の４８時間にわたって低下する。
[00103]図１５は、ユーザが「２日」ボタンを選択した後の図１４のユーザインターフェース１４００を示している。このボタンの選択によって、理論患者の薬物動態プロファイルに基づいてツール１１０に毎２日型投与計画を決定させている。この投与計画は、用量（例えば、６００ＩＵ）と、当該時間期間にわたる理論患者内の治療用血漿タンパク質濃度のグラフ表示（ライン１４０６で示す）と、を含む。例示のツール１１０は、治療用血漿タンパク質の濃度が指定の１％目標トラフ未満にならないように２日投与間隔に関する用量を決定する。
[00104]図１５のユーザインターフェース１４００はまた、ユーザが最初に提供した投与計画と、ツール１１０が決定した投与計画との比較を提供する。図示した例では、ツール１１０は、ユーザが４８時間ごとに２３００ＩＵではなく６００ＩＵを処方するだけでよいことをグラフ指示している。換言すると、ツール１１０は、治療用血漿タンパク質の濃度を１％目標トラフ未満にならないようにさせるのに必要な投与量を、ユーザが過大に見積っていたことを示している。
[00105]図１６は、ユーザが「３日」ボタンを選択した後の図１４のユーザインターフェース１４００を示している。このボタンの選択によって、理論患者の薬物動態プロファイルに基づいてツール１１０に毎３日型投与計画を決定させている。この投与計画は、用量（例えば、２６００ＩＵ）と、理論患者内の時変動する治療用血漿タンパク質濃度のグラフ表示（ライン１４０８で示す）と、を含む。ツール１１０は、濃度が指定の１％目標トラフ未満にならないように投与計画を決定する。
[00106]図１６のユーザインターフェース１４００はまた、ユーザが最初に提供した投与計画と、ツール１１０を用いて決定した投与計画との比較を表示する。図示した例では、ツール１１０は、投与と投与の間の期間中のいずれにおいても濃度が１％未満にならないようにヘルスケア施術者が毎７２時間に２６００ＩＵを処方しなければならないことをグラフ指示している。販売員は、このグラフ比較を使用して、投与量を毎４８時間に与えられる目下の投与量から若干上昇させるだけで投与間の時間を増大させながらも、出血に対して同じ保護が達成されることをヘルスケア施術者に示すことが可能である。投与間隔が拡大すれば患者にかかるストレスが減る（例えば、ヘルスケア施術者への通所回数が減る）と共に、ヘルスケア施術者にかかるストレスも減る（例えば、実施する投与回数が減る）ことを理解されたい。
[00107]販売員は、図１５及び１６に表示されたグラフを使用して、同じ理論患者について毎２日型投与間隔と毎３日型投与間隔を用いて投与計画がどのように変わるかをヘルスケア施術者にグラフで例示できる。販売員はまたこのツールを使用して、治療用血漿タンパク質を１％閾値を破ることなく３日ごとに患者に投与可能であることを示すことによって、毎３日型間隔を使用する恩恵をグラフでハイライトすることが可能である。販売員は、ユーザインターフェース１４００の中に含まれた「両方」ボタンを選択することによって毎３日型間隔と毎２日型間隔を同時に表示することがある。
[00108]毎２日型投与計画と毎３日型投与計画の間の違いについてのグラフ表示に加えて、例示の薬剤投与ツール１１０はまた、指定のパラメータに基づいて理論患者がどのくらいの期間にわたって非保護状態に置かれるかをグラフで示す。例えば、図１７のユーザインターフェース１４００は、理論患者内の時変動する治療用血漿タンパク質濃度（例えば、ライン１４０４）が目標トラフライン１４０２未満になるとの判定に応じてツール１１０によって表示される指示１４１０を示している。この実施形態では、ユーザは、目標トラフが１３％まで上昇するようにスクロールバー１４０１を高くする。例示のツール１１０は、治療用血漿タンパク質濃度が１３％未満である持続時間を決定すると共に、この持続時間を指示１４１０のところに示す。例示のツール１１０はまた、治療用血漿タンパク質濃度が１３％目標トラフ未満にならないように新たな投与計画（例えば、間隔及び／又は用量）を決定することがある。
[00109]図１８は、理論患者がどのくらいの期間にわたって治療用血漿タンパク質による保護を受けていなかったかに関する指示１８０２を表示したユーザインターフェース１８００の図を含む。指示１８０２は、図１７と連携した決定に従った治療用血漿タンパク質濃度が１３％目標トラフ未満に置かれた持続時間に基づく。例示のツール１１０はまた、治療用血漿タンパク質濃度が目標トラフ未満に置かれた持続時間に基づいて１年あたりの出血回数を予測する。図示した例では、指示１８０２は、理論患者では１週あたり３９時間にわたって非保護状態に置かれることになり、１年あたり２．３回の出血を起こすことになることを示したグラフを含む。販売員は、図１７及び１８に提示された情報を使用して、ヘルスケア施術者に対して、毎３日型投与計画によって患者が治療用血漿タンパク質の恩恵による保護を受けていない時間がどのように短縮される（又は、排除される）のかを示すことが可能である。
例示の薬剤投与ツール使用に関する流れ図の実施形態
[00110]図１９及び２０は本開示の例示の一実施形態による患者（又は、理論患者）に関する投与計画を決定するための例示の手順１９００を示す流れ図を示している。例示の手順１９００は、例えば図１〜１８と連携して説明したＰＫサーバ１０８及び／又は薬剤投与ツール１１０によって実行することができる。手順１９００を図１９及び２０に示した流れ図に関連して説明しているが、手順１９００に関連する機能を実行する他の多くの方法も使用し得ることを理解されたい。例えば、ブロックの多くはその順序を変更することができ、ある種のブロックは他のブロックと組み合わせることができ、且つ記載したブロックの多くは任意選択である。
[00111]手順１９００は、薬剤投与ツール１１０によってユーザ（例えば、ヘルスケア施術者、販売員、患者、その他）が投与計画の決定を希望するとの指示が受信されたとき（ブロック１９０２）に開始される。この指示は、クライアントデバイス１１２上における薬剤投与ツール１１０の動作及び／又はＰＫサーバ１０８上の薬剤投与ツールのアクセスと同時とすることが可能である。投与計画の要求の受信に応答して、薬剤投与ツールは、患者情報（例えば、体重、性別、年齢、活動レベル、その他）を求めるプロンプトを出す（ブロック１９０４）。この患者情報は、実際の患者に対応させることも、又は理論患者に対応させることも可能である。
[00112]例示の薬剤投与ツール１１０はまた、その患者に関する以前の治療用血漿タンパク質処置を求めるプロンプトを出す（ブロック１９０８）。幾つかの実施形態では、薬剤投与ツール１１０は、記憶されたデータ構造（例えば、データベース１１６）から以前の処置情報にアクセスすることができる。例示の薬剤投与ツール１１０は、以前の処置及び／又はサンプルに基づいて、薬物動態モデル（例えば、薬物動態モデル１０６）にアクセスし、これを改良する（ブロック１９１０）。以前の処置情報は、薬剤投与ツール１１０に利用可能でないこと、又は薬剤投与ツール１１０に提供されないことがあることを理解されたい。これらの実施形態では、薬剤投与ツール１１０は無修正の薬物動態モデル１０６を使用する。さらに、この手順１９００において、薬物動態モデル１０６が既に作成済みでＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０に提供済みであることを理解されたい。他の例では、薬物動態モデル１０６はブロック１９０２〜１９１０で指定されたステップの間及び／又は前の任意の時点で患者からのサンプル１０４によって作成されることがある。
[00113]例示の薬剤投与ツール１１０は、（改良済み又は修正済みの）薬物動態モデル及び患者情報を使用して、その患者に関する（推定又は概算の）薬物動態プロファイルを決定する（ブロック１９１２）。薬剤投与ツール１１０は次いで、投与間隔及び／又は目標トラフを求めるプロンプトを出す（ブロック１９１４）。幾つかの事例では、投与ツール１１０は、ユーザによってトラフが提供又は指定されていないときに、デフォルトの目標トラフ（例えば、１％）を使用することがある。薬剤投与ツール１１０は次に、治療用血漿タンパク質の用量と、指定された時間期間にわたる患者中の治療用血漿タンパク質の濃度の推定値と、を決定する（ブロック１９１６）。薬剤投与ツール１１０は、決定された投与及び時間経過に従った濃度を含む投与計画をユーザに対してグラフで提供する（ブロック１９１８）。
[00114]投与計画の提供後に、図示した実施形態の薬剤投与ツール１１０は、ユーザが異なる投与間隔を選択したかどうかを判定する（ブロック１９２０）。事例として、ユーザは毎２日型投与間隔及び毎３日型投与間隔を参照するように選択する可能性がある。ユーザが異なる間隔を設けている場合、例示の薬剤投与ツール１１０はブロック１９１６に戻ると共に、選択された間隔に基づいて新たな投与計画を決定する。
[00115]しかし、ユーザが異なる間隔を選択していない場合、例示の薬剤投与ツール１１０は、ユーザが異なる目標トラフを選択したかどうかを判定する（ブロック１９２２）。ユーザが異なるトラフを選択した場合、例示の薬剤投与ツール１１０は治療用血漿タンパク質濃度がトラフレベルになる経過時間を決定する（ブロック１９２４）。薬剤投与ツール１１０は次いで、この経過時間のグラフ指示をユーザに提供する（ブロック１９２６）。薬剤投与ツール１１０は次に、ユーザが投与ツール１１０に新たに提供された目標トラフに基づいた投与計画を決定させるように選択したかどうか判定する（ブロック１９２８）。ユーザが新たなトラフに基づいた投与計画を希望する場合、例示の手順１９００はブロック１９１６に戻ると共に、薬剤投与ツール１１０は新たな投与計画を決定する。
[00116]しかし、ユーザが新たな投与計画の参照を希望しない場合、例示の薬剤投与ツール１１０は目下の投与計画を記憶させるプロンプトを出す（ブロック１９３０）。投与計画の記憶に応じて、例示の手順１９００は終了する。或いは（例えば、ユーザによって選択された場合）、例示の手順１９００はブロック１９０２に戻り、別の患者に関する投与計画及び／又は同じ患者についてのヘルスケア施術者への別の訪問に関する投与計画を決定する。
患者活動レベル例の実施形態
[00117]図２１及び２２は、ある具体的な患者に関する薬物動態プロファイルが活動レベルに基づいて調整されている例示の一実施形態を示した図である。図２１は、第１の縦列の通常の投与計画（すなわち、予防（ＩＵ））と、第２の縦列の患者の活動レベルと、第３の縦列の投与計画に対する調整と、を含んだデータ構造２１００を示している。データ構造２１００の各横列は曜日に対応する。
[00118]ある具体的な患者（例えば、Ｈｅｍ Ａ）についての推定又は概算の薬物動態プロファイル及び対応する通常の投与計画が、図３〜１３に関連して上で検討した手順を用いて決定される。この実施形態では、図１の例示のＰＫサーバ１０８が、患者の活動に基づいて通常の投与計画を調整するように構成されている。この調整によって、患者中の治療用血漿タンパク質レベルを高い方の閾値を超えるように維持する必要性を上昇させるような活動レベル上昇の結果としての出血のリスクが補償される。上で検討したように、患者内の治療用血漿タンパク質の量又は濃度は、患者の代謝に依存する。
[00119]これらの一時的なリスク上昇を補償するために、例示のＰＫサーバ１０８は、活動の週間スケジュールを求めるプロンプトを患者又はヘルスケア施術者に出すことがある。他の事例では、ＰＫサーバ１０８は、患者によって管理される電子式のカレンダー又は活動ログ記録を介してスケジュールを受信することがある。この実施形態では、強度の低い活動が強度が比較的高い活動と分離されるように、その活動が強度に従って分類される。この強度はまた、活動の持続時間に基づくことがある。ＰＫサーバ１０８は、様々な活動を対応する強度レベル（持続時間にわたって実施される調整を伴う）と関連させたデータ構造を含むことがある。
[00120]例示のＰＫサーバ１０８は、活動及び関連付けされた強度を用いて通常の患者の薬物動態プロファイルを調整し、出血リスクが上昇する一時的な期間に基づいて修正済み薬物動態プロファイルを決定する。ＰＫサーバ１０８は次いで、修正済み薬物動態プロファイルを比較し、計算された治療用血漿タンパク質濃度が目標トラフ未満になるような時間期間が存在するかどうかを判定する。濃度が目標トラフ未満になる時間期間が判定された場合、ＰＫサーバ１０８は、どの時点及びどれだけの追加投与量で患者に治療用血漿タンパク質を与えるべきかを決定する。他の事例では、ＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０は、治療中の患者と同様の活動ライフスタイルをもつサンプル患者を含んだ薬物動態モデル１０６を使用することがある。
[00121]図２１及び２２の例では、ＰＫサーバ１０８は、月曜日に予定されている活動（例えば、マウンテンバイク）が、治療用血漿タンパク質の濃度を目標トラフレベルより高く（例えば、３％）維持する必要性を増大させるような比較的強いものであると判定する。ＰＫサーバ１０８はこれに応じて、治療用血漿タンパク質の濃度が３％未満にならないように、月曜日に１０００ＩＵの追加量を患者に投与すべきであると決定する。
[00122]図２２は、活動関連の出血リスクの一時的変化に基づいた修正済み薬物動態プロファイルのグラフ２２００を示している。グラフ２２００は、第１火曜日の前（追加投与が与えられる前に）、患者中の治療用血漿タンパク質の濃度が３％未満になっていることを示している。グラフ２２００はまた、第２火曜日前に、月曜日に患者に１０００ＩＵが与えられたことを示している。この追加投与によって、治療用血漿タンパク質の濃度を３％目標トラフを超えたままにさせる。この方式により例示のＰＫサーバ１０８は、比較的活動的な患者に関する出血のおそれを低減している。
治療用血漿タンパク質比較の実施形態
[00123]例示のモデル作成器１０２、ＰＫサーバ１０８及び薬剤投与ツール１１０について、ある特定のタイプの治療用血漿タンパク質に関する投与計画の決定に関連して説明した。しかし、幾つかの例では、モデル作成器１０２は、複数のタイプ又は品名の治療用血漿タンパク質に関する薬物動態モデルを作成することができる。これによって例えば、ユーザ（例えば、販売員）は、同じ患者について異なる治療用血漿タンパク質の濃度が同じ又は異なる投与間隔でどのように違うのかの比較が可能になる。
[00124]例えばユーザは、ツール１１０に患者情報を提供することがある。この患者情報は、ツール１１０によって、第１の品名の治療用血漿タンパク質に関する第１の薬物動態モデル及び第２の品名の治療用血漿タンパク質に関する第２の薬物動態モデル内に組み入れられる。ユーザは次いで、第１の治療用血漿タンパク質に関して処方される投与計画と第２の治療用血漿タンパク質に関して処方されるとをツール１１０に入力し、これによりツール１１０に対してユーザインターフェース内に、患者に関するある時間期間にわたる第１の治療用血漿タンパク質と第２の治療用血漿タンパク質の濃度を同時に表示させることがある。例示のツール１１０はまた、変更によって濃度がどのように影響を受けるかを示すために投与間隔及び／又は用量を（製造者治療用血漿タンパク質により許容又は推奨される範囲で）修正することを可能とさせ得る。
[00125]特に、ユーザはツール１１０を使用して、第１の品名の治療用血漿タンパク質が、投与の間に３％の目標トラフを維持しながら、投与量２６００ＩＵの３日投与間隔で提供され得ることを示すことができる。これに比して第２の品名の治療用血漿タンパク質では、ツール１１０は同じ３％目標トラフを超えるように維持するために２日ごとでは２０００ＩＵの投与量を提供すべきであることを示している。この事例では、第１の品名の治療用血漿タンパク質の方が、患者を出血から安全に維持しながら１週間に必要となる注入回数を削減するような、患者に投与するためのより妥当な選択肢となり得る。
処置の実施形態
[00126]上で検討したように、例示の薬剤投与ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、患者に投与する治療用血漿タンパク質（例えば、凝固因子ＶＩＩＩ）の量を決定する。患者に治療用血漿タンパク質を投与するために一態様では、治療用血漿タンパク質は、１つ又は複数の治療において受け容れ可能な担体を含む。「治療において（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」又は「治療において（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）」受け容れ可能とは、当技術分野でよく知られた経路を用いて投与されたときに、安定であり、凝集及び分解産物などのタンパク質劣化が抑制されており、またさらにアレルギーや他の有害反応を発現しないような分子的実体及び組成のことを意味している。「治療において受け容れ可能な担体」には、臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性遅延剤及び吸収遅延剤、その他のいずれか及びすべてが含まれる。
[00127]調合薬の投与は、経口的、局所的、経皮的、非経口的、吸入噴霧による、経膣的、直腸的、又は頭蓋内注入によっている。本明細書で使用する場合に非経口的という用語は、皮下注入、静脈内、筋肉内、槽内注入、又は点滴技法を含む。静脈内、皮内、筋内、乳腺内、腹腔内、髄こう内、眼球後、肺内の注入及び／又はある特定の部位への外科的植え込みによる投与も同様に企図される。一般に、組成には本質的に発熱因子が存在せず、さらには受容者に害を及ぼす可能性がある他の不純物も存在しない。
[00128]治療用血漿タンパク質の単１回投与又は複数回投与は、ヘルスケア施術者によって選択された用量レベル及びパターンで実行される。検討したように、治療用血漿タンパク質に関する投与計画は、年齢、性別、体重、状態、活動レベル、食餌、その他を含む患者の様々な特性に基づく。投与計画はまた、処置しようとする疾患の種別、疾患の重篤度及び経過、治療用血漿タンパク質の投与が予防目的であるか又は治療目的であるか、以前の治療、患者の臨床履歴及び治療用血漿タンパク質に対する応答、並びにヘルスケア施術者の裁量に基づくことがある。一例として、組換え凝固因子ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質の典型的な用量は概ね３０ＩＵ／ｋｇ〜５０ＩＵ／ｋｇである。
[00129]一実施形態では、凝固因子ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質は、治療用血漿タンパク質の治療循環レベルを維持するために最初にボーラスで投与され、続いて連続注入によって投与されることがある。別の実施形態では、創造的な化合物が１回投与で投与されることがある。当業者であれば、個々の患者に関する妥当な医療行為及び臨床条件を例示のツール１１０によって提供される結果と連携させた決定に従って有効投与量及び投与計画を容易に最適化できよう。投与の頻度は、薬剤の薬物動態パラメータ及び投与の経路に依存することがある。最終的な投与計画は、薬剤の作用を修正する様々な要因（例えば、薬剤の具体的な作用、損傷の重篤性及び患者の応答、患者の年齢、状態、体重、性別及び食餌、任意の感染の重篤度、投与の時間、並びに他の臨床要因）を考慮しながらヘルスケア施術者によって決定される。
[00130]治療用血漿タンパク質の有効な用量は、１５〜８５ＩＵ／ｋｇ（１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６２、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４又は８５ＩＵ／ｋｇ）とすると共に、投与間隔は１〜５日、２〜５日、３〜５日、３〜６日、３日、４日、５日、６日、７日又は８日以上ごとに１回とすること、又は１週間に３回、又は１週間に３回以下とすることが好ましい。使用し得る追加の治療投与量は約１０〜約１５０ＩＵ／ｋｇであり、より具体的には約１００〜１１０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０ＩＵ／ｋｇであり、またさらに具体的には、約１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５又は１５０ＩＵ／ｋｇである。この用量は、効能が体現できるだけ十分に大きな量である一方、重篤な副作用を回避できるように大きすぎないようにすべきである。この治療ウィンドウは、環境及び遺伝の要因に従って各患者ごとに異なる。
[00131]患者と処置関連の変数（平均Ｃｍａｘ、目標トラフ未満の時間、指定の閾値（例えば、患者内の治療用血漿タンパク質の濃度の５、１０、２０、３０％及び４０％）を超えている経過時間、並びに予防時の出血のリスク）との関係は、投与計画を最適化するために使用し得る指標である。この方式によって、止血に有効であり非血友病性のＦＶＩＩＩ範囲を有し且つ上昇させた予防的効能を有する個別化された投与計画が作成され且つ実装される。様々な実施形態では、例えば上述のようなＰＫガイド式投与計画に従ったとき、オンデマンドの投与計画と比較して年間出血率（「ＡＢＲ」）が、少なくとも５０、６０、７０、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８又は９９％だけ低下する。
[00132]治療用血漿タンパク質濃度が１ＩＵ ｄＬ（−１）未満の時間が長くなることは、通常の予防投与計画で処置を受ける重篤な血友病Ａ患者における総出血及び関節出血の増大に関連する。７２ｈ間隔でのＰＫガイド式投与を使用してトラフレベルを基準線より上の≧１％に目標設定することは有効な処置方針であることが立証されている。ＦＶＩＩＩトラフを基準線より上の＞１％に目標設定することが一般に有効であるが、この方針だけではすべての患者に（とりわけ、オンデマンド治療に関して高ＡＢＲの最新履歴を有する患者で）適当とならないことがあり得る。このような患者では、より大きなトラフ用量及び／又はより頻繁な治療用血漿タンパク質濃度ピークを実現するためにより大きな用量及び／又はより短い投与間隔を含む代替的な投与計画を必要とすることがある。
[00133]一実施形態では、ＰＫガイド式投与計画を使用した患者は、オンデマンド治療からのＡＢＲの９６％低減を意味するＡＢＲ中央値の２．０（範囲０〜１７．１）を体験した。個々のＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質半減期（中央値：１１．７ｈｒ、範囲：７．３〜３０．７、ＩＱＲ：１０．１〜１３．６、５〜９５％パーセンタイル：７．７〜２１．４）、またしたがってＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質の用量／注入（中央値４１．３（ＩＵ／ｋｇ）、範囲１８．９〜８４．９）は、研究コホートで広範に変動した。これによって、個別化された投与計画を用いた患者における低いＡＢＲの実現においてＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質トラフ以外の処置及び患者関連の変数の役割の検討が可能となった。
[00134]毎３日によるＰＫガイド式投与を処方された患者からのデータ（ｎ＝３４）を検討した。これらの患者の平均Ｃｍａｘは、各患者の個々のＩＶＲ値及び予防的注入１回あたりのその平均用量を用いて推定した。各患者における治療用血漿タンパク質の濃度と、５、１０、２０、３０又は４０％を超える治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩレベルにある（すなわち、止血に有効な非血友病性の範囲内にある）経過時間とを個々のＰＫプロファイル及び実際の注入履歴からのパラメータを用いて推定した。年齢及びＢＭＩを共変動とした分析のためには、負の２項多変量回帰モデルを使用した。
[00135]毎３日型注入スケジュールによるＰＫガイド式投与の患者において、平均Ｃｍａｘの推定値は２４．３〜１６７．５％（中央値７０．９％）の範囲であった。図２３のグラフ２３００に示したように、低いＣｍａｘと出血リスクの上昇の間には有意な関係が見られた。図２４は、平均Ｃｍａｘと出血リスクを提供する表２４００を含む。治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度が２０％を超えている経過時間（関節出血のみ）、治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度が３０％を超えている経過時間、及び治療用血漿タンパク質の濃度が４０％を超えている経過時間は、ＡＢＲの低下と有意な関係を示した。図２５は、治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度が３０％を超える総経過時間の百分率を出血リスクに関連させたグラフ２５００を示している。図２６は、非血友病性範囲にある経過時間を出血リスクに関連させた表２６００を示している。
[00136]検査したすべての治療用血漿タンパク質濃度変数（例えば、５％超、１０％超及び２０％超）について同様の有意な関係が見出された。しかし、係数変数は１週間の間に平均治療用血漿タンパク質濃度の上昇に伴って低下した。図２７は、１週間にわたる平均治療用血漿タンパク質濃度（「ＡＵＣ」）を１年にわたる出血率と関連させたグラフ２７００の図示を含む。図２８は、１週間にわたる平均治療用血漿タンパク質濃度を患者の出血リスクと関連させて示した表２８００を含む。図２９に示したように、平均Ｃｍａｘ、％超時間及び週間ＡＵＣ変数はすべて強い相関があった。
[00137]各患者において予防中でのＡＢＲの大幅な低下が見られた。しかし、図３０のグラフ３０００に示したように、予防時に高ＡＢＲの患者の多くは、先行するオンデマンド期間に出血発症がより多数回あり、また予防時により低い％ＡＢＲ低減であった。これらの結果によって、Ｃｍａｘ値及び／又は「止血に有効な」非血友病性ＦＶＩＩＩ範囲にある経過時間がより大きいことと、毎３日によるＰＫガイド式投与の患者における予防的効能の向上との間の関係性が立証される。逆に、低ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質範囲にある経過期間が増大すると出血のリスクは増大した。ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質トラフの目標を基準線より上に＞１％とすることが一般的に有効であるが、この方針だけではすべての患者に（とりわけ、オンデマンド治療に関して高ＡＢＲの最新履歴を有する患者で）適当とならないことがあり得る。このような患者では、より大きなトラフ用量及び／又はより頻繁なピークを実現するためにより大きな用量及び／又はより短い投与間隔を含む代替的な投与計画を必要とすることがある。
プロセッサ
[00138]例示のコンピューティングデバイスの電気システム（例えば、モデル作成器１０２、ＰＫサーバ１０８及び／又はクライアントデバイス１１２）の詳細ブロック図を図３１に示す。この例では、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２は、１つ又は複数のメモリデバイス３１０８、他のコンピュータ回路３１１０、及び１つ又は複数のインターフェース回路３１１２にアドレス／データバス３１０６によって通信可能に結合させた１つ又は複数のプロセッサ３１０４を含むことが好ましいメインユニット３１０２を含む。プロセッサ３１０４は、ＩＮＴＥＬ ＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）又はＣＯＲＥ（商標）のマイクロプロセッサファミリーからのマイクロプロセッサなどの適当な任意のプロセッサとすることができる。メモリ３１０８は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含むことが好ましい。メモリ３１０８は、上述のように環境１００内の他のデバイスと対話するソフトウェアプログラムを記憶することが好ましい。このプログラムは、適当な任意の方式でプロセッサ３１０４によって実行されることがある。例示の一実施形態では、メモリ３１０８は、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２によってクラウドコンピューティングを使用できるように「クラウド」の一部とすることができる。メモリ３１０８はまた、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２から取り出された（又は、これらを介してロードされた）ドキュメント、ファイル、プログラム、ウェブページ、患者サンプル、薬物動態モデル、患者薬物動態プロファイル、その他を表したデジタルデータを記憶することがある。
[00139]例示のメモリデバイス３１０８は、ソフトウェア命令３１２３、患者サンプル／薬物動態モデル３１２４、アプリケーションインターフェース３１２６、ユーザインターフェースフィーチャ、許可、プロトコル、識別コード、コンテンツ情報、登録情報、イベント情報及び／又は構成を記憶する。メモリデバイス３１０８はまた、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２が使用するために、ネットワーク又はシステムインターフェースフィーチャ、許可、プロトコル、構成及び／又はプレファランス情報３１２８を記憶することがある。メモリデバイス３１０８には、本明細書に開示した方法及び装置の実装を容易にするために他の多くのデータフィールド及び履歴を記憶することがあり得ることが理解されよう。さらに、本明細書に開示した方法及び装置の実装を容易にするために任意のタイプの適当なデータ構造（例えば、フラットファイルデータ構造、リレーショナルデータベース、ツリーデータ構造、その他）を使用し得ることが理解されよう。
[00140]インターフェース回路３１１２は、イーサネットインターフェース及び／又はユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）インターフェースなどの適当な任意のインターフェース標準を用いて実装することができる。メインユニット３１０２にデータ及びコマンドを入力するために、インターフェース回路３１１２に１つ又は複数の入力デバイス３１１４を接続することがある。例えば、入力デバイス３１１４は、キーボード、マウス、タッチ画面、トラックパッド、トラックボール、アイソポイント、イメージセンサ、文字認識、バーコードスキャナ、マイクロフォン及び／又は発話若しくは音声認識システムとすることができる。
[00141]メインユニット３１０２にはインターフェース回路３１１２を介して、１つ又は複数のディスプレイ、プリンタ、スピーカ及び／又は他の出力デバイス３１１６が接続されることもある。ディスプレイは、陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、又は他のタイプの任意のディスプレイとすることができる。ディスプレイは、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２の動作中に生成される視覚表示を生成する。例えば、ディスプレイは、ユーザインターフェースを提供することがあり、またデバイス１０２、１０８及び／又は１１２から受信した１つ又は複数のウェブページを表示することがある。ユーザインターフェースは、リンク、ボタン、タブ、チェックボックス、サムネイル、テキストフィールド、ドロップダウンボックス、その他を含むデバイス１０２、１０８及び／又は１１２のユーザからの人的入力を求めるプロンプトを含むことがあり、またテキスト、静止画、ビデオ、オーディオ及びアニメーションなど、ユーザ入力に応答して様々な出力を提供することがある。
[00142]１つ又は複数の記憶デバイス３１１８はまた、インターフェース回路３１１２を介してメインユニット３１０２に接続されることがある。例えば、メインユニット３１０２には、ハードドライブ、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ及び／又は他の記憶デバイスが接続されることがある。記憶デバイス３１１８は、識別子、識別コード、登録情報、患者サンプル、患者情報、薬物動態モデル、患者薬物動態プロファイル、処置投与計画、統計データ、セキュリティデータ、その他など、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２によって使用し得る任意のタイプのデータを記憶することができる。
[00143]コンピューティングデバイス１０２、１０８及び／又は１１２はまた、ネットワーク３１２１（例えば、インターネット）への接続又はネットワーク３１２１に接続されたワイヤレス送受信機３１２２を介して他のネットワークデバイス３１２０とデータをやり取りすることができる。ネットワークデバイス３１２０は、あるタイプのデータ、また特に１つ又は複数のデータリポジトリに記憶し得る大量のデータを記憶し得る１つ又は複数のサーバを含むことがある。サーバは、データベース、プログラム、ファイル、ライブラリ、識別子、識別コード、登録情報、コンテンツ情報、患者サンプル、患者情報、薬物動態モデル、患者薬物動態プロファイル、処置投与計画、統計データ、セキュリティデータ、その他を含む任意の種類のデータを処理又は管理することがある。サーバは、大量データの受信、送信、処理及び記憶に関係する様々なアプリケーションを記憶し且つ動作させることができる。環境１００のデバイス１０２、１０８及び／又は１１２に対するサポート、管理又は実装のために、１つ又は複数のサーバの様々な構成を使用し得ることを理解されたい。例えばサーバは、ＰＫサーバ１０８の運用者、病院システム、患者、薬剤製造者、サービスプロバイダ、その他を含む様々な異なるエンティティによって動作させることがある。さらに、サーバ上にも記憶されたある種のデータをデバイス１０２、１０８及び／又は１１２のうちの１つに、例えばメモリ３１０８又は記憶デバイス３１１８内に一時的又は恒久的のいずれかで記憶することがある。ネットワーク接続は、イーサネット接続、デジタル加入者線（ＤＳＬ）、電話線、同軸ケーブル、ワイヤレス接続、その他などの任意のタイプのネットワーク接続とすることができる。
[00144]デバイス１０２、１０８及び／又は１１２に対するアクセスは、適当なセキュリティソフトウェア又はセキュリティ対策によって規制することが可能である。個々のサードパーティクライアント又は消費者のアクセスは、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２によって規定すること、並びにある種のデータ及び／又は動作に制限することが可能である。したがって、環境１００のユーザに、１つ又は複数のコンピューティングデバイス１０２、１０８及び／又は１１２での登録が要求されることがある。
結論
[00145]本明細書に記載した開示の方法及び手順のすべては、１つ又は複数のコンピュータプログラム又は構成要素を使用して実装可能であることが理解されよう。これらの構成要素は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気ディスク若しくは光ディスク、光学メモリ、又は他の記憶媒体を含む任意の従来のコンピュータ可読媒体上の一連のコンピュータ命令として設けることができる。これらの命令は、この一連のコンピュータ命令を実行したときに、開示の方法及び手順の全部又は一部を実行する又は実行を容易にするプロセッサによって実行されるように構成することができる。
[00146]本明細書に記載した例示の実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者に明らかであることが理解されよう。このような変更及び修正は、本主題の精神及び趣旨を逸脱することなく、且つ意図した利点を損なうことなく実施可能である。したがって、このような変更及び修正が添付の特許請求の範囲によって包含されるように意図している。
背景
[0001]凝固因子ＶＩＩＩは、外傷や出血に応答して活性化される血液凝固タンパク質である。凝固因子ＶＩＩＩのレベルが比較的低い人は、外傷及び／又は原因のない自然発生的な出血に由来して内部又は外部に発現する長引く出血を起こしやすい。皮膚出血が重篤ではない場合でも、関節、筋肉及び臓器の内出血によって恒久的な障害、外観損傷を生じる可能性、又は死亡に至る可能性さえある。
[0002]血友病Ａの患者は、凝固因子ＶＩＩＩを低レベルとさせるような遺伝的な欠陥を有する。患者の凝固因子ＶＩＩＩの量は、正常なレベルを基準とした百分率で表現される。凝固因子ＶＩＩＩが５〜４０％である患者は軽度の血友病Ａにあるとされる一方、凝固因子ＶＩＩＩが１〜５％である患者は中程度の血友病Ａにあるとされている。凝固因子ＶＩＩＩが１％未満である患者は重度の血友病Ａにあるとされている。
[0003]血友病Ａの患者（又は、また別の低レベルの凝固因子ＶＩＩＩを有する患者）に対する処置には、これらの患者に凝固因子濃縮剤（例えば、治療用血漿タンパク質）の定期的な注入を施すことが含まれる。凝固因子濃縮剤は、患者の天然の凝固因子ＶＩＩＩに対する代替物又は補充物の役割をする。このような治療用血漿タンパク質の一例は、Ｂａｘｔｅｒ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＡＤＶＡＴＥ薬である。幾つかの事例において、患者は、制御不能な内出血を有することに応答して治療用血漿タンパク質を受ける。或いは、患者は、将来の出血のおそれを低減するために治療用血漿タンパク質の予防的処置投与計画の処方を受けることがある。この投与計画では、患者は処置を受けるために週３回以上ヘルスケア施術者を訪問すること及び／又は治療用血漿タンパク質を自己注入することが必要となる場合が多い。
[0004]処置投与計画の目的は、治療用血漿タンパク質によって提供されるような凝固因子ＶＩＩＩが、１パーセント（１％）など所定の閾値未満にならないように患者訪問をスケジュール設定することである。しかし、患者に必要な治療用血漿タンパク質の量はその患者の投与量及び代謝に依存する。さらに、集団内における治療用血漿タンパク質代謝の変動は大きいため、多くの患者が意図した目標トラフを維持するような適当な投与を受けていないことがあり得る。したがって、選択した時間間隔にわたって確実に適正な用量が注入されるように個々の患者の治療用血漿タンパク質代謝又は薬物動態プロファイルを決定することが必要である。
[0005]処置投与計画を処方するために、目下のところヘルスケア施術者は、治療用血漿タンパク質の投与用量が処置時間にわたってどのように患者によって代謝されるかを判定し当該患者の薬物動態プロファイルを特定している。患者薬物動態プロファイルの決定には、治療用血漿タンパク質用量の最初の投与から様々な時点において、患者中の治療用血漿タンパク質のレベル又は濃度を決定する（例えば、治療用血漿タンパク質が時間経過に従ってどのように代謝されるのかを決定する）ための５回以上の採血が必要である。これらの複数回の採血には、患者がヘルスケア施設に数日間留まること、又はヘルスケア施設を複数回訪れることが必要である。これらの複数回の訪問及び／又は複数回の採血は、患者及びヘルスケア施設にストレスを掛けることになる。
[0006]患者が所定の閾値未満に陥る可能性を回避するために、多くのヘルスケア施術者は、患者が治療用血漿タンパク質注入を要するのが毎日、２日ごと、３日ごと、又はこれ以上であるような処置投与計画を設計している。毎日又は２日ごとの投与計画は、患者がかなり頻繁に注入を必要とすることによって患者にストレスがかかる。毎日及び２日ごとの投与計画は、ある種の患者では不必要のこともあり得る。しかし、毎日及び２日ごと投与計画によれば、ヘルスケア施術者が患者中の治療用血漿タンパク質レベルを指定のピーク治療用血漿タンパク質レベルより上で高く維持することがより容易及びより実用的となる。
[0007]患者に関する治療用血漿タンパク質投与計画を決定する例示のシステム、方法及び装置を開示する。この例示のシステム、方法及び装置は、以前にサンプリングした患者集団の薬物動態モデル及び／又は個々の患者情報から導出された患者の薬物動態プロファイルを用いて投与計画を決定する。患者の薬物動態プロファイルは、当該患者に対する以前の治療用血漿タンパク質処置及び／又は年齢、体重、他の血漿タンパク質レベル、身体活動レベル、性別、疾病状態、その他などの患者固有の特性に基づいて改良又は修正することができる。このシステム、方法及び装置には、ユーザが投与量、投与間隔及び患者中の治療用血漿タンパク質に関する受け容れ可能な最小濃度を調整して投与計画がどのように変化するかを参照できるようにする患者の薬物動態プロファイルのグラフィックインターフェースを設けている。このような構成によれば、ヘルスケア施術者は、凝固因子ＶＩＩＩのレベルが低いことに起因して患者が出血するリスクを低下させる（又は、防止する）ような最適な投与計画を決定することが可能となる。
[0008]例示の一実施形態では、方法は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて、患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づいた患者の推定薬物動態プロファイルを決定するステップを含む。本例示の方法は、推定薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第１の投与量と（ｉｉ）ある時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第１の指定の投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、推定薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第２の投与量と（ｉｉ）当該時間期間にわたる患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第２の指定の投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、をさらに含む。本方法は、第１の投与計画が第２の投与計画と連携して表示されるようにして第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイス上に表示するステップをさらに含む。
[0009]例示の別の実施形態では、装置は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関するベイズモデルを生成するように構成されたモデル作成器を含み、ここで、ベイズモデルは、患者の年齢又は体重のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含む。本例示の装置は、患者の概算薬物動態プロファイルを、ベイズモデルと患者の年齢又は患者の体重のうちの少なくとも一方とに基づいて決定すると共に、この患者の概算薬物動態プロファイルに基づいて投与量及びある時間期間にわたる治療用血漿タンパク質レベルを含んだ治療用血漿タンパク質投与計画を決定するように構成された薬物動態サーバをさらに含む。この薬物動態サーバは、患者へのその投与量の付与に関する投与間隔の受信に応答して治療用血漿タンパク質投与計画を修正すると共に、この修正済み治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに送信するようにさらに構成されている。
[0010]さらに別の例示の実施形態では、マシンアクセス可能デバイスは、実行したときにマシンに対して少なくとも、患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方を入力するようにユーザにプロンプトを出すステップと、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関する、入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含んだベイズモデルを使用して、ベイズモデルと入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方とに基づいて患者の概算薬物動態プロファイルを決定するステップと、を実行させるように構成された記憶した命令を有する。この例示の命令は、マシンに対してさらに、患者の概算薬物動態プロファイルに基づいてその患者向けの投与量及び投与間隔を含んだ投与計画を決定させている。この例示の命令は、マシンに対してさらに、患者へのその投与量の付与に関する別の投与間隔の受信に応答して投与計画を修正すると共に、投与計画とこの投与計画に基づき時変動する治療用血漿タンパク質レベルとをユーザに表示することを可能にさせている。
[0011]本明細書に記載した主題の態様は単独でも有用であり、また本明細書に記載した１つ又は複数の他の態様と連携しても有用となり得る。上述の記載を限定することなく、本開示の第１の態様では、治療用血漿タンパク質投与計画を実現するための方法は、プロセッサを介して、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づいた当該患者の推定薬物動態プロファイルを決定するステップと、プロセッサを介して、この薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第１の投与量と（ｉｉ）ある時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第１の指定の投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、プロセッサを介して、薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて（ｉ）第２の投与量と（ｉｉ）当該時間期間にわたる患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルとを含んだ第２の指定の投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、第１の投与計画が第２の投与計画と連携して表示されるようにして第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイス上に表示するステップと、を含む。
[0012]第１の態様と連携して使用し得る本開示の第２の態様によれば、本方法は、プロセッサを介して、患者の以前の処置に基づいて患者の推定薬物動態プロファイルを調整するステップをさらに含む。
[0013]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第３の態様によれば、第２の指定の投与間隔が第１の指定の投与間隔より長い。
[0014]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第４の態様によれば、第１の指定の投与間隔が４８時間であり且つ第２の指定の投与間隔が７２時間である。
[0015]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第５の態様によれば、最小閾値レベルが２０％未満である。
[0016]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第６の態様によれば、第１の投与量が、当該時間期間にわたる患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルが最小閾値レベル未満にならないように決定される。
[0017]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第７の態様によれば、患者中の第１の治療用血漿タンパク質レベルが最小閾値レベル、第１の投与量又は第１の指定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づいており、且つ患者中の第２の治療用血漿タンパク質レベルが最小閾値レベル、第２の投与量又は第２の指定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づいている。
[0018]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第８の態様によれば、ベイズモデルが、治療用血漿タンパク質が代謝される時間に対応する第１のコンパートメントと、患者内で治療用血漿タンパク質のある量を実現するための用量に対応する第２のコンパートメントと、を有する２コンパートメントモデルを含む。
[0019]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第９の態様によれば、治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに提供するための装置は、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関するベイズモデルを生成するように構成されたモデル作成器であって、該ベイズモデルが、患者の年齢又は体重のうちの少なくとも一方に基づいた（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含む、該モデル作成器と、薬物動態サーバであって、患者の概算薬物動態プロファイルを、ベイズモデルと患者の年齢又は患者の体重のうちの少なくとも一方とに基づいて決定すること、患者の概算薬物動態プロファイルに基づいて投与量及びある時間期間にわたる治療用血漿タンパク質レベルを含んだ治療用血漿タンパク質投与計画を決定すること、患者へのその投与量の付与に関する投与間隔の受信に応答して治療用血漿タンパク質投与計画を修正すること、及びこの修正済み治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに送信すること、を実行するように構成された薬物動態サーバと、を含む。
[0020]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１０の態様によれば、投与間隔が２日型投与間隔であり、且つ薬物動態サーバが２日型投与間隔に代わって３日型投与間隔を受信したことに応答して治療用血漿タンパク質投与計画をさらに修正するように構成されている。
[0021]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１１の態様によれば、薬物動態サーバがクライアントデバイスに、治療用血漿タンパク質投与計画及び修正済み治療用血漿タンパク質投与計画を決定するように構成された薬剤投与ツールを送信するように構成されている。
[0022]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１２の態様によれば、薬物動態サーバが患者の日常活動に基づいて治療用血漿タンパク質投与計画を修正するようにさらに構成されている。
[0023]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１３の態様によれば、薬物動態サーバが修正済み治療用血漿タンパク質投与計画を、治療用血漿タンパク質を患者に投与するための注入ポンプに送信するようにさらに構成されている。
[0024]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１４の態様によれば、概算薬物動態プロファイルが患者の第１の治療用血漿タンパク質処置向けに決定された第１の概算薬物動態プロファイルであり、且つ薬物動態サーバが修正済み治療用血漿タンパク質投与計画に基づいて、患者の第２の治療用血漿タンパク質処置向けの患者の第２の概算薬物動態プロファイルを決定するようにさらに構成されている。
[0025]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１５の態様によれば、治療用血漿タンパク質に関する分布ボリューム関係が、凝固因子ＶＩＩＩ及び修正型凝固因子ＶＩＩＩの少なくとも一方に関する関係である。
[0026]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１６の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して少なくとも、患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方を入力するようにユーザにプロンプトを出すステップと、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関する、入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含んだベイズモデルを用いて、ベイズモデルと入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方とに基づいて患者の概算薬物動態プロファイルを決定するステップと、患者の概算薬物動態プロファイルに基づいて患者向けの投与量及び投与間隔を含んだ投与計画を決定するステップと、患者へのその投与量の付与に関する別の投与間隔の受信に応答して投与計画を修正するステップと、投与計画とこの投与計画に基づき時変動する治療用血漿タンパク質レベルとをユーザに表示することを可能にするステップと、を実行させるように構成された記憶した命令を有する。
[0027]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１７の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、２日型投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、３日型投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、及び第１の投与計画の第２の投与計画と連携した表示を可能にするステップと、を実行させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0028]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１８の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、患者に提供される治療用血漿タンパク質の用量に関する少なくとも１つの指示を含んだ、患者内の治療用血漿タンパク質の時変動する量に関するグラフ表現を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0029]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第１９の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、（ｉ）最小濃度閾値、（ｉｉ）投与間隔、又は（ｉｉｉ）治療用血漿タンパク質の投与量のうちの少なくとも１つの変更をユーザに可能にするグラフ特徴を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0030]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２０の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、項目（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のうちの任意の１つの変更の受信に応答して投与計画を修正させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0031]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２１の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、項目（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のうちの任意の１つの変更に基づいて、患者内の治療用血漿タンパク質の量の変化に関する時間経過に従ったグラフ表現を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0032]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２２の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスが、実行したときにマシンに対して、最小濃度閾値を受信させると共に、治療用血漿タンパク質がこの最小濃度閾値未満にある時間量を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0033]上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と連携して使用し得る本開示の第２３の態様によれば、マシンアクセス可能デバイスは、実行したときにマシンに対して、患者に治療用血漿タンパク質が投与された時点からある時間後における患者内の治療用血漿タンパク質の濃度を含んだ患者計測血液検査データを受信させると共に、この患者計測血液検査データに基づいて概算薬物動態プロファイルを修正させるように構成された記憶した命令をさらに備える。
[0034]本開示の第２４の態様によれば、図１〜３１に関連して図示し説明した構造及び機能のいずれかが、図１〜３１のうちの他のもののいずれかに関連して図示し説明した構造及び機能のいずれか及び上記の態様のうちの任意の１つ又は複数と組み合わせて使用されることがある。
本開示の例示の一実施形態による、例示の薬物動態学的な薬剤投与環境の図である。 本開示の例示の一実施形態による、血友病Ａの幾人かの患者に関する患者サンプルデータの図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、ある具体的な患者に関する投与推奨値及び推定薬物動態プロファイルを決定するために図１の薬剤投与ツールによって設けられた例示のユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールによって設けられたユーザインターフェースを含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、投与計画を決定するための例示の手順を表した流れ図を含む図である。 本開示の例示の一実施形態による、投与計画を決定するための例示の手順を表した流れ図を含む図である。 ある具体的な患者に関する薬物動態プロファイルが活動レベルに基づいて調整されている例示の一実施形態を含んだ図である。 ある具体的な患者に関する薬物動態プロファイルが活動レベルに基づいて調整されている例示の一実施形態を含んだ図である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させた表である。 本開示の例示の一実施形態による、投与される治療用血漿タンパク質の濃度を異なる患者に関する出血リスクと相関させたグラフである。 本開示の例示の一実施形態による、図１の薬物動態学的な薬剤投与環境の例示のモデル作成器、サーバ及び／又はクライアントデバイスに関する詳細ブロック図である。
[0043]本開示は一般に、薬剤投与計画を実現するため、また特にサンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのモデルに基づいて薬物動態学的な薬剤投与計画を実現するための方法、システム及び装置に関する。本明細書に記載した薬物動態学的な薬剤投与計画は、個々の患者に適合させ得る治療用血漿タンパク質の費用対効果の高い使用を実現する。このために、本明細書に記載した例示の薬物動態学的な薬剤投与計画は、ヘルスケア施術者に対して血液検査（だけ）に基づいて、患者固有の薬物動態プロファイルの決定を要することなく比較的迅速且つ正確な患者投与推奨値を可能にするツールを提供する。本開示ではさらに、患者内の滞留平均時間を例えば水溶性タンパク質又はＦＣ融合技術の使用を通じて天然のＦＶＩＩＩの滞留平均時間を超えて延長するように修正された凝固因子ＦＶＩＩＩ製品、及び３日を超える投与スキーム／間隔が企図される。
[0044]現在は、ヘルスケア施術者は、天然起源の凝固因子ＶＩＩＩレベルが低い患者に対する処置投与計画を、患者固有の薬物動態プロファイルを決定し患者が治療用血漿タンパク質を時間経過に従ってどのように代謝するかを特定することによって策定している。患者の薬物動態プロファイルを決定するためにヘルスケア施術者は、患者が治療用血漿タンパク質の投与を受ける前に初期基準線採血を実行する。この基準線採血は、身体中の天然起源の凝固因子ＶＩＩＩの量を決定するために使用される。ヘルスケア施術者は次いで、治療用血漿タンパク質を投与すると共に、４８時間処置後期間にわたって３回以上の採血を実施する。患者は、この時間にわたって、治療用血漿タンパク質を代謝し、患者内の凝固因子ＶＩＩＩの濃度は患者の固有の天然起源レベルまで戻る。ヘルスケア施術者は、患者の採血された血液を検査分析器を介して分析し、各採血時点の患者内の凝固因子ＶＩＩＩの量を決定する。この分析された血液検査データによってヘルスケア施術者は、患者が治療用血漿タンパク質をどの程度迅速に代謝するかを決定することが可能となる。
[0045]一般的な規則として、大部分のヘルスケア施術者は、患者内の凝固因子ＶＩＩＩが１％未満にならないように目標閾値を設定する。凝固因子ＶＩＩＩが１％未満の患者は、制御不能な又は自然発生的な出血を受けやすいとされている。この方針は時には機能するが、多くの患者では代謝及び／又は出血傾向が１日の中、週の中また月の中でもさえも変動しており、また無出血に維持するために必要となる凝固因子ＦＶＩＩＩレベルも異なることがある。これらの変動は多くの場合に、患者体重、年齢、関節健全性及び身体活動レベルに関係する。患者向けに決定される投与計画は通常これらの変動を勘案しておらず、凝固因子ＶＩＩＩが一般に受け容れられた１％の天然基準線閾値未満に下がった場合、及び／又はリスク／身体活動が高い期間における出血の防止に要する値より低い場合に、患者は出血に曝されたままとなる可能性がある。
[0046]本明細書に開示した例示の方法、システム及び装置は、その患者の独自の集約型薬物動態プロファイル設定に基づくだけではなく、代表的なサンプル患者に関する薬物動態プロファイル及び／又は限定数の患者血液サンプルデータ点を最小患者情報と連携して使用する（ベイズ）モデルにも基づいて個々の患者プロファイルを作成することによって患者薬物動態変動を考慮に入れている。本明細書に開示した例示の方法、システム及び装置によってヘルスケア施術者は、患者の以前の処置及び／又は患者の活動レベルに基づいてモデルを改良することが可能である。このような構成によってヘルスケア施術者は、処置を受けている患者と同様の特性を有するサンプリングされた患者の集団に関する知見に基づいて個別化された投与計画を作成し、これにより患者の個々の薬物動態変動の影響を低減すること、及び予防時に患者が出血を経験する回数を減らす（又は、無くす）ことが可能となる。
[0047]例示の開示には、２つの主たる実施形態が含まれる。第１の主たる実施形態は、事前に収集した患者データを用いて１つ又は複数の薬物動態モデルを確立する薬剤投与ツールを含む。この例示の方法、システム及び装置はこのモデルを使用し、患者の身体的属性（例えば、年齢、体重、性別、活動レベル、内因性の凝固因子ＶＩＩＩレベル、その他）と以前の投与処置とに基づいて、患者中で治療用血漿タンパク質が時間と共にどのように変化するかを決定する。ヘルスケア施術者は、このモデルを、患者に対する薬剤投与量及び投与間隔の決定のために使用することがある。
[0048]第２の主たる実施形態は、モバイルコンピュータ（例えば、スマートフォン又はタブレットコンピュータ）上で動作するアプリケーション（「Ａｐｐ」）などの薬剤投与ツールを含む。このアプリケーションは、異なる条件下である特定の治療用血漿タンパク質（例えば、ＢａｘｔｅｒのＡＤＶＡＴＥなどの凝固因子ＶＩＩＩ）がどのようなパフォーマンスになるかを表示するグラフィックインターフェースをヘルスケア施術者に提供することをユーザ（例えば、薬剤販売員）に可能にさせるように構成されている。この第２の実施形態の例示の薬物動態薬剤ツールは、サンプリングされた患者に関する薬物動態モデルを使用してユーザに対して、例えば治療用血漿タンパク質について毎日投与スキームや毎２日型投与スキームではなく、毎３日型投与スキーム、毎４日型投与スキーム、毎５日型投与スキーム、その他を使用することの利点をハイライト提示することを可能にする。本薬剤ツールは、治療用血漿タンパク質濃度、治療用血漿タンパク質投与量レベル、治療用血漿タンパク質投与回数及び患者パラメータの間の関係を使用して、理論患者に関して治療用血漿タンパク質濃度が時間と共にどのように変化するかを計算する。
[0049]本明細書で使用する場合、「凝固因子ＶＩＩＩ」、「ＦＶＩＩＩ」又は「ｒＡＨＦ」という用語は、Ｂドメインインタクトの少なくとも一部分を有する任意のＦＶＩＩＩ分子を意味している（天然のＦＶＩＩＩに関連する生物学的活性を示す）。本開示の一実施形態では、そのＦＶＩＩＩ分子が完全長ＦＶＩＩＩである。このＦＶＩＩＩ分子は、ＦＶＩＩＩ：ＣをコードするＤＮＡにハイブリダイズすることが可能なＤＮＡ配列によってコードされたタンパク質である。このようなタンパク質は、ドメインＡ１−Ａ２−Ｂ−Ａ３−Ｃ１−Ｃ２の間又はこれらの中の様々な箇所にアミノ酸欠損を包含することがある。このＦＶＩＩＩ分子はまた、１つ又は複数のアミノ酸残基が箇所特異的突然変異誘発によって置換されている天然の凝固因子ＦＶＩＩＩの類似体とすることがある。
[0050]「組換え因子ＶＩＩＩ」（ｒＦＶＩＩＩ）という用語は、組換えＤＮＡ技術を介して得られる異種の若しくは天然起源の任意のｒＦＶＩＩＩ、又はその生物学的に活性な誘導体を含むことがある。本明細書で使用する場合に、「内因性ＦＶＩＩＩ」は処置を受けるように意図した哺乳類に由来するＦＶＩＩＩを含む。この用語はさらに、当該哺乳類に存在する導入された又は他の外来のＤＮＡから転写されたＦＶＩＩＩを含む。本明細書で使用する場合に、「外因性ＦＶＩＩＩ」又は治療用血漿タンパク質は、哺乳類に由来しない凝固因子ＦＶＩＩＩを含む。
[0051]ＦＶＩＩＩ分子は天然に存在し、また単一の遺伝子産生物に由来する不均等分布のポリペプチドとして治療用調剤薬中に存在する。「凝固因子ＶＩＩＩ」という用語は本明細書で使用する場合、血漿から導出されたものか又は組換えＤＮＡ技法の使用を通じて産生されたものかによらずこのようなすべてのポリペプチドを意味しており、且つＦＶＩＩＩ模倣剤、ｆｃ−ＦＶＩＩＩコンジュゲート、水溶性ポリマーによる化学的修飾を受けたＦＶＩＩＩ、及び別の形態のＦＶＩＩＩ又はＦＶＩＩＩの誘導体（ただし、これらに限らない）を含む。ＦＶＩＩＩを含有した治療用調剤薬の市場入手可能な例には、ＡＤＶＡＴＥ、ＨＥＭＯＦＩＬ Ｍ及びＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥの商標名で販売されている調剤薬（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国、イリノイ州、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄから入手可能）が含まれる。他の調剤薬には主に、分子のＢドメイン部分が欠けたＦＶＩＩＩ分子の単一の部分集団を含む。
[0052]本開示に有用なＦＶＩＩＩ分子には、完全長タンパク質、タンパク質の前駆体、タンパク質の生物学的に活性である又は機能的であるサブユニット又はフラグメント、及び／又はこれらの機能誘導体、並びに本明細書の以下で記載するようなこれらの変異体が含まれる。凝固因子ＦＶＩＩＩに対する言及は、このようなタンパク質に関する可能なすべての形態を含むとの意味であり、またＦＶＩＩＩの形態のそれぞれは、天然Ｂドメイン配列インタクトの少なくとも一部分又は全部を有する。
[0053]本明細書で使用する場合に「投与間隔」とは、患者に与えられる複数回の投与の間に経過する時間量のことを意味する。凝固因子ＶＩＩＩを含む治療用血漿タンパク質を投与するための投与間隔は少なくとも、ほぼ毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、又は１４日ごと以上の長い間隔とすることができる。投与間隔は、患者の変化する状態／特性、患者内の治療用血漿タンパク質の最小受け容れ可能（例えば、目標トラフ）濃度に対する変更及び／又は投与量に対する変更に基づいて変化することがある。
薬物動態学的な薬剤投与環境
[0054]図１は、上に記載した実施形態の一方又は両方のいずれかにおいて実装され得る例示の薬物動態学的な薬剤投与環境１００の図を示している。環境１００は、サンプリングされた患者データ１０４に基づいて１つ又は複数の患者薬物動態モデル１０６を作成するように構成されたモデル作成器１０２を含む。環境１００はまた、１つ又は複数の薬物動態モデル１０６に基づいて患者、ヘルスケア施術者及び／又は販売員に対してグラフィック式の薬物動態学的薬剤投与ツール１１０を提供するように構成された薬物動態（「ＰＫ」）サーバ１０８を含む。図示した実施形態では、ＰＫサーバ１０８はツール１１０をクライアントデバイス１１２にネットワーク１１４（例えば、インターネット）を介して送信する。他の実施形態では、ＰＫサーバ１０８は、クライアントデバイス１１２によってアクセス可能なツール１１０のホストとなる。これらの他の実施形態では、ＰＫサーバ１０８は単一のサーバを含むことがあり、又は別法として、クラウドコンピューティングのフレームワーク内に分散されることがある。
[0055]例示のＰＫサーバ１０８及び／又はモデル作成器１０２は、患者薬物動態モデル１０６を記憶するように構成されたデータベース１１６に通信可能に結合させることがある。データベース１１６は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気若しくは光ディスク、光メモリ、又は他の記憶媒体を含む任意のタイプのコンピュータ可読媒体を含むことがある。例示のデータベース１１６はまた、ユーザによるツール１１０の使用に応答して作成される情報（例えば、患者情報、投与計画、その他）を記憶することがある。幾つかの事例では、データベース１１６はサードパーティ記憶提供者によって管理されることがある。
[0056]幾つかの事例では、ＰＫサーバ１０８及び／又はモデル作成器１０２は、同じサーバ及び／又はプロセッサによって提供されること、及び／又は同じエンティティによって動作させることがある。これらの事例では、モデル作成器１０２の機能はＰＫサーバ１０８の機能と連携して動作することがある。事例としてモデル作成器１０２は、ＰＫサーバ１０８によってツール１１０を介して受信された治療用血漿タンパク質投与情報及び／又は患者情報を用いて薬物動態モデルを定期的に更新することがある。
[0057]例示のクライアントデバイス１１２ａ、１１２ｂ及び／又は１１２ｃは、ツール１１０を表示、さもなければ動作させることが可能な任意のデバイスを含むことがある。クライアントデバイス１１２の例には、スマートフォン、テーブルコンピュータ、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ワークステーション、サーバ、プロセッサ、スマートアイウェア、スマートウォッチ、その他が含まれる。幾つかの事例では、ツール１１０は、クライアントデバイス１１２上にインストールされることがある。他の事例では、ツール１１０は、ＰＫサーバ１０８に置くように構成された機能に対するインターフェース（例えば、ウェブブラウザ）を提供する。これらの事例では、ＰＫサーバ１０８は、ツール１１０に対して所望のデータ及び／又は機能へのアクセスを可能にするように構成された１つ又は複数のアプリケーションプログラマブルインターフェース（「ＡＰＩ」）を含むことがある。
モデル作成器
[0058]本明細書に記載した実施形態では、正確な患者固有の薬物動態プロファイルを決定することがかなり複雑又は困難であるため、薬物動態モデルを使用して患者の薬物動態プロファイルが推定又は概算される。事例として、血友病Ａに関して患者固有の薬物動態プロファイルを決定するための目下の方法は、複数の血液検査を実行することを含む。これらの血液検査には、患者の凝固因子ＶＩＩＩ基準線を決定するための初期採血の実行が含まれる。次いで、治療用血漿タンパク質が投与された後に、注入後４８時間の期間にわたって５回以上の採血が実行される。このような手順は、別々の多数回の採血のために患者、ヘルスケア施術者及びラボに対してとりわけ厄介なものとなることが理解できよう。したがって、例示のモデル作成器１０２は、様々な年齢、体重、性別及び活動レベルをもつ患者のサンプルに基づいて、比較的正確な薬物動態モデルを作成するように構成されている。次いで、これらのモデルを使用して、患者に採血及び後続の分析のすべてを受けさせることを要することなく、患者の薬物動態プロファイルが決定又は概算される。
[0059]一実施形態では、薬物動態モデル１０６が、１組又は複数組の患者データから選択された患者サンプル１０４を使用して決定される。患者サンプル１０４は例えば、上述の採血手順を使用した治療投与計画に既に申し込んだ患者の中から選択されることがある。患者サンプル１０４はまた、モデル作成の目的で採血手順を受けるように具体的に選択された患者を含むことがある。患者サンプル１０４は、ある１つの病院や医用システムからの患者、及び／又は複数の病院、医用システム、地理的地域、その他から関連付けされる患者を含むことがある。
[0060]患者サンプル１０４は、様々な年齢、体重（又は、体格指標（「ＢＭＩ」）の患者に関するデータ、医学的状態、臨床検査データ、性別及び／又は活動レベルを含む。本明細書に記載した例において、サンプル患者年齢は２歳から１００歳の間で様々である。幾つかの実施形態では、患者のデータを小児及び成人の年齢ブラケットに分け、これにより各ブラケットごとに別のモデルが作成されるようにすることがある。患者データは、追加として又は別法として、体重、性別及び／又は活動レベルに基づいて区切られることがある。
[0061]言及したように、例示の患者サンプル１０４には、患者に治療用血漿タンパク質が注入される前の凝固因子ＶＩＩＩの判定を含む。次いで、ある時間経過後に各患者から注入後血液サンプルが収集される。他の例では、血液サンプルが異なる時点で収集されることがあること、及び／又は収集される血液サンプルの数を少なくすることも又は多くすることもあることを理解されたい。事例として、小児からはより少ない血液サンプル数が収集されることがある。
[0062]図２は、血友病Ａを有する１５２人の患者に関する患者サンプルデータ１０４を含むグラフ２００を示している。サンプルデータ１０４は、１デシリットル（「ｄｌ」）あたりの国際ユニット（「ＩＵ」）を単位とした凝固因子ＶＩＩＩのレベルとして示している。サンプルは、注入前（時刻０で示す）と、注入後の１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、９時間、２４時間、２８時間、３２時間及び４８時間の間隔で収集したものである。患者中の治療用血漿タンパク質によってもたらされる凝固因子ＶＩＩＩの量は、注入された治療用血漿タンパク質を患者が代謝するのに伴って減少することを理解されたい。
[0063]例示のモデル作成器１０２は、治療用血漿タンパク質の注入後の時間の経過に従ったサンプリングされた患者中の凝固因子ＶＩＩＩに関する以前の知見を使用するベイズ分析を実行することによって薬物動態患者モデルを作成する。幾つかの事例では、モデル作成器１０２は、薬物動態モデル１０６の構築にウォッシュアウトデータが不要となるように、サンプリングされた各患者の投与履歴を注入前凝固因子ＶＩＩＩレベルと連携して分析するように構成されている。他の実施形態では、モデル作成器１０２は、注入後凝固因子ＶＩＩＩレベルと連携して患者ウォッシュアウトデータを使用して１つ又は複数の薬物動態モデル１０６を作成することがある。患者ウォッシュアウトデータは、患者がその系統内に治療用血漿タンパク質を含まない場合の基準線に対応する。
[0064]例示のモデル作成器１０２は１つ又は複数の薬物動態モデル１０６を、例えばグラフ２００に示した患者サンプルデータを使用して作成する。モデル作成器１０２は、個々の患者サンプル１０４を１つ又は複数の集団プロファイル（例えば、年齢組、体重組、活動レベル組、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル、その他）の形に統合し、次いでこれを対応する薬物動態モデル１０６に関する基準として使用することがある。事例として、モデル作成器１０２は、年齢、体重及び／又は活動レベルの異なる患者サンプル１０４を異なる組にグループ分けすることがある。モデル作成器１０２は次いで、各組のグループ分けした患者サンプル１０４に対して共変動（ｃｏｖａｒｉａｔｅ）及び統計的モデル化を実行し、当該組に関する集団薬物動態モデル１０６を作成する（これについては、その全体を参照により本明細書に組み込むものとするＢｊｏｒｋｍａｎらによる「Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ − ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｔｏ ａｇｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ」と題する白書に記載されている）。しかし、モデル作成器１０２は、サンプリングされたデータ１０４を他のベイズ分析技法（例えば、単純ベイズ分類器（ｎａｉｖｅ Ｂａｙｅｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ））を使用してモデル化することもあることを理解すべきである。
[0065]図示した例では、モデル作成器１０２によって使用される共変動モデルは、薬物動態パラメータ（例えば、治療用血漿タンパク質がどの程度迅速に代謝されるか、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル、その他）と患者特性（例えば、年齢、体重、臨床検査データ、性別、活動レベル、その他）との間の関係を決定する。モデル作成器１０２は、統計モデルを使用してサンプリングされた患者の間の薬物動態パラメータ変動、さらには患者間の生物学的ばらつき、計測誤差、及びサンプリングされたデータ１０４の薬物動態モデルに対する当て嵌め誤差に由来する残差分散を決定する。
[0066]例示のモデル作成器１０２は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア（ＮＬＭＩＸＥＤ手順）で実現されているような１次積分近似法による非線形混合効果モデル化を使用して共変動及び統計モデル化を実行するように構成されている。図示した例では、モデル作成器１０２は２コンパートメントモデルを使用している。他の例では、モデル作成器１０２は、単一コンパートメントモデル又は３コンパートメント以上のモデルを使用することがある。図示した２コンパートメントの例では、第１のコンパートメントはクリアランス（「ＣＬ」）及び分布ボリューム（Ｖ１）という薬物動態パラメータを含む。
[0067]ＣＬは、患者が治療用血漿タンパク質を代謝する時間量（１キログラム（「ｋｇ」）あたりの毎時ミリリットル（「ｍＬ」）を単位とする）を示している。換言すると、クリアランスとは、患者から治療用血漿タンパク質が除去又は排除される効率及び速度の尺度である。モデル作成器１０２は、例示の式（１）を使用してＣＬを決定する（ここで、ＢＷは体重を意味し、ｉは指定のサンプリングされた患者を意味し、またηは患者間の統計的ばらつきを意味する）。
[0068]Ｖ１は、患者の血液中に目下あるのと同じ濃度を提供するとしたときに治療用血漿タンパク質が占有しなければならない理論ボリュームを示している。この理論ボリュームは、ある凝固因子ＶＩＩＩレベルを達成するための用量に関する推定値を提供する。モデル作成器１０２は、例示の式（２）を用いてＶ１を決定する。本明細書に記載した例では、Ｖ１が約０．０４Ｌ／ｋｇである。
[0069]図示したモデルの第２の成分は、コンパートメント間クリアランス（「Ｑ」）と、患者間ばらつきを勘案していない第２の分布ボリューム（「Ｖ２」）と、を含む。モデル作成器１０２は、例示の式（３）を使用してＱを決定すると共に、式（４）を使用してＶ２を決定する。コンパートメント間クリアランスＱは、第１の分布ボリュームＶ１に対する第２の分布ボリュームＶ２のスケール関係を決定するためにクリアランスＣＬと連携して使用される。この例では、コンパートメント間クリアランスＱは体重と有意な関係になく、このことは定常状態における分布ボリュームの決定に関してＶ１及びＶ２が累積性であることを示している。換言すると、総分布ボリュームはＶ１とＶ２とを加算することによって決定される。一実装形態では、患者サンプルの平均総分布ボリュームが約０．０５３Ｌ／ｋｇであることが分かった。
[0070]上の例示の式（１）〜（４）によって実現されるモデル１０６を作成した後に、この例示のモデル作成器１０２は、サンプリングされた各患者に関するＣＬ、Ｑ、Ｖ１、Ｖ２及びＶ１＋Ｖ２の個々の値を決定すると共にこれらの結果をモデルと比較することによってモデルを検証することがある。このような比較によって、モデルの確度に関する指示が提供される。幾つかの例では、モデル作成器１０２は、モデルが正確であるかどうかを判定するためにサンプリングされた患者データに関する統計分布を決定することがある。そのモデルが正確でないとされた事例では、モデル作成器１０２は、追加の患者サンプル１０４の収集及び／又は他のモデル化技法の実行を行うことがある。
[0071]１つ又は複数の薬物動態モデル１０６の作成に応じて、モデル作成器１０２はこの薬物動態モデル（複数可）１０６をＰＫサーバ１０８に提供する。送信はローカルエリアネットワークなどのプライベートネットワークを介すること、又はインターネットなどのパブリックネットワークを介することがあり得る。モデル作成器１０２はまたモデル１０６を、１つ又は複数のインターフェースを介してＰＫサーバ１０８によってもアクセスが可能なデータベース１１６に記憶することがある。他の事例では、モデル作成器１０２がＰＫサーバ１０８を一体化することができる。
[0072]ランダムな患者のサンプルに適用されるように上の式（１）〜（４）に基づいた薬物動態モデル１０６を提供することに加えて、例示のモデル作成器１０２は、モデルを、薬剤投与ツールを使用して治療用血漿タンパク質投与を計算しようとする各患者向けに改良することがある。事例として、ＰＫサーバ１０８は、体重、年齢、性別、内因性の凝固因子ＶＩＩＩレベル、及び以前の処置の投与レベルを含む患者固有の情報を受信することがある。モデル作成器１０２は、以前の処置の情報（例えば、投与の量、間隔、その他）を使用し、投与推奨値と薬物動態プロファイルを当該患者により一致させながらも起こり得る患者変動が依然として勘案されるようにモデルを改良又は調整する。モデル作成器１０２は、ＰＫサーバ１０８にこの患者固有のモデルを送信する。
[0073]別法として、ＰＫサーバ１０８は、患者固有の薬物動態変動を勘案するために、モデル作成器１０２によって提供された薬物動態モデル１０６を使用して患者固有のモデルを作成するように構成されることがある。この方式では、１つ又は複数の基本モデル１０６が、ある具体的な患者に関する以前の処置情報の受信に応じてＰＫサーバ１０８によって改良又は調整される。ＰＫサーバ１０８は、同じヘルスケア施術者又は他のヘルスケア施術者によって後で使用するために、患者固有モデルをデータベース１１６に記憶するように構成されることがある。
[0074]さらに他の実施形態では、例示のツール１１０は、患者固有の処置情報に基づいて薬物動態モデルを調整又は改良するように構成されることがある。事例として、ツール１１０は、ユーザに以前の処置情報を提供させるためのフィールドを含むことがある。例示のツール１１０は、ある患者に関する薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定する際にこの以前の処置情報を使用する。追加として又は別法として、ツール１１０は、複数の患者からの処置情報を使用してモデル１０６を改良及び／又は調整することがある。
患者固有ツールの実施形態
[0075]上で検討したように、ＰＫサーバ１０８は、薬剤投与ツール１１０に関する様々な実施形態を提供するように構成することが可能である。図３〜１３は、ある具体的な患者向けの投与計画及び推定／概算の薬物動態プロファイルを１つ又は複数の薬物動態モデル１０６を使用して決定するために薬剤投与ツール１１０によって提供される例示のユーザインターフェースの図を含む。これらのユーザインターフェースは、薬剤投与ツール１１０の構成に基づいて体裁及び／又は機能が修正され得ることを理解されたい。事例として、ユーザインターフェースのグラフ要素は、クライアントデバイス１１２の種別（例えば、スマートフォンディスプレイ、タブレットディスプレイ、パーソナルコンピュータディスプレイ）に基づいて修正されることがある。
[0076]図３は、ヘルスケア施術者による薬剤投与ツール１１０へのアクセスを可能にさせるためのユーザ登録フィールドを含むユーザインターフェース３００の図を含む。インターフェース３００は、ユーザ情報（例えば、名前、習慣、アドレス、連絡情報）に関するデータフィールドを含む。さらに、ユーザインターフェース３００は、ユーザが認可されたヘルスケア専門職であることを確認するためにＰＫサーバ１０８によって使用される麻薬取締局（「ＤＥＡ」）ナンバーに関するフィールドを含む。ヘルスケア専門職がＤＥＡナンバーを有していない事例では、専門職はツール１１０を使用するためのアカウントを手作業でセットアップするためにカスタマーサポートに連絡をとることがある。
[0077]図３のユーザ提供の（適正なＤＥＡナンバーを含む）情報に受信に応じて、例示のＰＫサーバ１０８は図示した実施形態では、ユーザダッシュボードを含むユーザアカウントを作成するように構成されている。図４は、ダッシュボードの患者情報部分に関するユーザインターフェース４００の図を含む。ユーザインターフェース４００は、ユーザの看護下にある患者に関するユーザ管理を実現している。ユーザはこのユーザインターフェース４００を使用して、新たな患者を追加する、目下の患者を再アクティブ化する、以前の処置に関する詳細（以前の決定薬物動態プロファイル及び投与推奨値を含む）を提供するレポートを開く、又は患者情報のレポートを開く。患者を追加するためには、薬剤投与ツール１１０は、名前、アドレス、保険情報、年齢、性別、体重（又は、ＢＭＩ）、医学的状態、臨床検査データ、その他を含む患者情報を求めてユーザにプロンプトを出す別のユーザインターフェースを設けることがある。
[0078]任意の患者について、薬剤投与ツール１１０は、推定／概算の薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定することをユーザに可能にさせている。図５は、新規の患者訪問に関連するユーザインターフェース５００の図を含む。この図示した例では、ユーザインターフェース５００は、治療用血漿タンパク質の注入に関する患者情報のためのフィールドを含む。患者が既にツール１１０に登録済みであるような事例では、フィールドのうちの少なくとも幾つかが事前設定されていることがある。さらに、「ＰＫ注入の用量」フィールドは、当該患者向けに推定薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定するためのステップのユーザによる進捗に応じてツール１１０によって設定済みのことがある。
[0079]例示の薬剤投与ツール１１０はまた、与えられた情報が所定の閾値を超える場合にユーザに警告するように構成されることがある。例えば、ツール１１０は、注入前レベルが２０ＩＵ／ｋｇを超える場合に警告メッセージを提供するように構成されることがある。この警告は、入力された値が当該フィールドに関して一般的でないことの指示をユーザに提供する。しかし、ユーザはそれでも、警告を発生させた情報によるツール１１０の使用を継続することもあり得る。別法として、ツール１１０は、所定の範囲内の情報だけしか受け入れないように構成されることがある。
[0080]患者名、体重、誕生日、注入日、及びウォッシュアウト又は注入前レベル情報を提供した後に、例示の薬剤投与ツール１１０は次のステップに進むようにユーザにプロンプトを出す。図６は、図５のユーザインターフェース５００への情報のユーザの提供に引き続いて表示されるユーザインターフェース６００の図を含む。
[0081]例示のユーザインターフェース６００は、以前の患者処置及び／又は注入前（又は、ウォッシュアウト）情報及び投与量（すなわち、ＰＫ注入）を含んだサンプルに関するレビューを提供する。ユーザは、ツール１１０において患者向けの薬物動態モデル１０６を改良又は調整するように１つ又は複数の以前の処置及び／又はサンプルからのデータを使用するように選択することが可能である。ユーザはこの選択を、インターフェース６００の右側にある「Ｏｎ／Ｏｆｆ」ボタンのトグル切替えによって実施する。事例として、ユーザは、過去３年間に行われた以前の処置及び／又はサンプルをアクティブ解除することがある。この選択の結果として、ツール１１０は、薬物動態モデル１０６の改良のために、アクティブにされた以前の処置及び／又はサンプルのみを使用する。このためツール１１０のこの構成によればユーザは、所望に応じて指定の以前の患者処置及び／又はサンプルだけを使用して薬物動態モデルを改良することが可能となる。幾つかの事例では、ユーザは以前の処置及び／又はサンプルをすべてアクティブ解除し、これによりツール１１０にモデル作成器１０２によって提供された薬物動態モデル１０６を使用させるように選択することがある。
[0082]図示した実施形態では、治療用血漿タンパク質による処置に関する３つの患者サンプルを示している。サンプルの各々は、治療用血漿タンパク質の注入処置からある時点での患者の採血に対応する。事例として、第１のサンプルは注入後６時間に収集され、第２のサンプルは注入後２４時間に収集され、また第３のサンプルは注入後３０時間に収集されたものである。このサンプル情報は、サンプルが収集された時点における患者の血液内の凝固因子ＶＩＩＩの濃度に関する決定を提供する。選択されたある患者サンプルと連携した薬物動態モデル１０６の使用によれば、サンプリングされた集団内に共通する患者変動の補償もしながら、決定される患者薬物動態プロファイルを患者向けに固有なものとするように改良することができることを理解されたい。
[0083]薬物動態モデル１０６内にどの処置及び／又はサンプルを含めるべきかを選択した後に、薬剤投与ツール１１０は、例示のツール１１０に図７のユーザインターフェース７００を表示させる「次のステップ」ボタンを選択するようにユーザにプロンプトを出す。例示のユーザインターフェース７００は、当該患者向けの推定薬物動態プロファイル及び投与推奨値の決定にどの以前の処置及び／又はサンプルを含めるべきかに関するレビューを提供する。選択された以前の処置及び／又はサンプルは、以前に与えられた用量に基づいて投与計画に重みを付与するために使用されることがある。ユーザインターフェース７００は、「計算」ボタンを選択し、薬剤投与ツール１１０（又は、ＰＫサーバ１０８）に対して薬物動態モデル１０６に患者固有の情報を適用させ、当該患者向けの推定又は概算の薬物動態プロファイル及び投与推奨値を決定するようにユーザにプロンプトを出す。幾つかの事例では、ツール１１０は、得られる決定が確実に患者に対してより固有なものとなるように、ユーザが以前の処置及び／又はサンプルを少なくとも所定の数（例えば、３つ）だけ提供し終わるまで「計算」ボタンを利用可能にしないことがある。ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、患者固有情報に関してユーザにプロンプトを出すユーザインターフェース５００及び／又は他のユーザインターフェース内で提供される患者情報と最適一致するような利用可能な薬物動態モデルの薬物動態モデルを選択することを理解されたい。事例として、薬物動態モデルは、患者の年齢、体重、性別及び／又は活動レベルに基づいて選択することがある。
[0084]図８は、ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８による計算後の図７のユーザインターフェース７００で、決定された患者の薬物動態プロファイルが表示されている図を含む。「理論値」フィールドは、以前の患者処置及び／又はサンプルによらず薬物動態モデル１０６だけに基づいたデータに対応する。「調整値」フィールドは、以前の処置及び／又はサンプル情報による調整を受けた薬物動態モデル１０６に基づいた患者に固有の薬物動態プロファイルデータに対応する。「オフセット」フィールドは、「理論値」と「調整値」のそれぞれのフィールドの間の差に対応する。図示した例では、薬物動態プロファイルデータは、治療用血漿タンパク質のクリアランス、分布ボリューム（ｖｄＢｅｔａ）、治療用血漿タンパク質が投与後に達成し得る最大濃度（ＣＭａｘ／Ｐｅａｋ）、治療用血漿タンパク質の半減期（ＦＶＩＩＩ半減期）、及び患者内の治療用血漿タンパク質の濃度に関する最小（又は、低い方の）事前指定の閾値までの時間を含む。他の実施形態では、ユーザインターフェース７００は、より少ないフィールド数を含むことも、Ｖ１及びＶ２及び／又はアッセイ種別を含む薬物動態プロファイルに関する追加のフィールドを含むことも可能であることを理解されたい。
[0085]幾つかの事例では、例示のツール１１０は、薬物動態プロファイルデータのうちのいずれかが薬物動態モデル１０６の作成に使用したサンプリングされた患者集団のうちのある百分率より外れている場合に警告及び／又はアラートを出すことがある。事例として、ツール１００は、調整済みのクリアランス値が処置を受けている患者と同じ集団組内のサンプリングされた患者のクリアランス値の９５％より外れていることを指摘することがある。この警告及び／又はアラートは、入力された患者情報を検証するためのユーザによるトリガとして使用されることがある。この警告及び／又はアラートはまた、その投与計画が異常であること、又は処置を受けている患者と同様の特性を有するサンプリングされた患者に関する投与計画を外れていることの指示として使用されることがある。
[0086]図８に示した薬物動態プロファイルデータの提供に加えて、例示のツール１１０は、推定薬物動態プロファイル及び投与推奨値のグラフ表現も提供する。図９及び１０は、ある具体的な患者に関する投与及び薬物動態情報（例えば、患者中の時変動する治療用血漿タンパク質レベル（例えば、ＣＬ））を表示しているユーザインターフェース９００及び１０００の図を含む。治療用血漿タンパク質レベルは、患者内の凝固因子ＶＩＩＩの正常レベルを基準とした濃度百分率として示される。しかし他の実施形態では、治療用血漿タンパク質レベルを計測単位として示すことがある。
[0087]図９は、患者に関する推定又は概算の薬物動態プロファイル９０２をグラフ表示しているユーザインターフェース９００の図を含む。例示の薬物動態プロファイル９０２は、治療用血漿タンパク質が投与された時点で始まり時間の経過に従って患者中で治療用血漿タンパク質がどのように代謝されるかを示している。患者の薬物動態プロファイル９０２を実線で表している。例示のユーザインターフェース９００はまた、薬物動態モデル１０６の作成に使用したサンプル患者の薬物動態プロファイル９０４（破線で示す）に対する患者の薬物動態プロファイル９０２の比較を含む。ユーザインターフェース９００はまた、サンプル患者の薬物動態プロファイル９０４の±２０％を表した網掛けしたバンド９０６を含む。
[0088]さらに、例示のユーザインターフェース９００は、治療用血漿タンパク質の注入後に患者が１回又は複数回の血液検査を受けた事例における患者サンプルのグラフ表現９０８及び９１０を含む。患者サンプル９０８は、患者の薬物動態プロファイル９０２の決定に含めないように選択したサンプルに対応し、また患者サンプル９１０は患者の薬物動態プロファイル９０２の決定に含めるように選択したサンプルに対応する。この血液検査は、最初の注入後に患者中の治療用血漿タンパク質の量を決定するために実行されており、且つ患者の薬物動態プロファイル９０２をさらに改良するために実行されることがある。事例として、注入後に５回以上の採血を実行するのではなく、例示のＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０が、これより少ない回数の採血からのデータを薬物動態モデル１０６に基づいたサンプル患者の薬物動態プロファイル９０４と連携して使用して患者の薬物動態プロファイル９０２を作成するために使用されることがある。
[0089]図１０の例示のユーザインターフェース１０００によればユーザは、図９に示した患者の薬物動態プロファイル９０２に基づいて投与間隔及び／又は治療用血漿タンパク質の濃度に関する最小の（低い方の）指定の閾値（例えば、目標トラフ）に対する変更に基づいた投与変化をグラフで参照することが可能となる。事例として、図１０は、患者の推定薬物動態プロファイル９０２に基づいて投与された治療用血漿タンパク質がどのように代謝されるかを視覚的に示している投与計画のグラフである。この投与計画は、治療用血漿タンパク質の濃度が３０％の目標トラフ未満とならないようにする７２時間の投与間隔を含む。例示の薬剤投与ツール１１０は、この情報を使用して７２時間ごとに投与すべき推定投与量（例えば、４８．０ＩＵ又は０．７６ＩＵ／ｋｇ）を計算する。例示のツール１１０はまた、治療用血漿タンパク質レベルが目標トラフを超える（例えば、これ未満となる）時間量を計算する。他の事例では、ツール１１０は、治療用血漿タンパク質レベルが目標トラフ未満にある時間（患者が治療用血漿タンパク質により保護されておらず出血を受けやすい状態にある時間量に対応する）に関する指示を提供することがある。
[0090]例示のツール１１０は、インターフェース１０００を介して間隔及び目標トラフを調整すると共に、これに従って投与量及び時間経過に従った治療用血漿タンパク質レベルを含む投与計画を変更することをユーザに対して可能にさせるように構成されている。間隔又は目標トラフのいずれかを変更しても患者の推定薬物動態プロファイル９０２が変わらないことを理解されたい。そうではなく、例示のツール１１０は、決定された患者の薬物動態プロファイル９０２に対して選択された間隔又は目標トラフを適用する。
[0091]例示のツール１００のインターフェース１０００の構成によれば、ヘルスケア施術者は間隔又は目標トラフに対する変更に応じて投与がどのように変わるかを決定することが可能である。事例として、ヘルスケア施術者は、毎２日型投与間隔と毎３日型投与間隔（又は、毎日投与間隔などの追加の間隔）とに関する投与計画を比較して、ある患者について投与間隔を延長する（又は、短縮する）ことが可能かどうかを判定することが可能であり、これにより必要となるヘルスケア施設への訪問回数及び／又は自己処置の回数を減らすことができる。目標トラフによって、ヘルスケア施術者は、患者中の所望の最小治療用血漿タンパク質レベルによって投与計画がどのような影響を受けるのかを決定することが可能である。事例として、ヘルスケア施術者は、ある（比較的活動的な）患者について１０％目標トラフが受け容れ可能であると判定し、これに従ってユーザインターフェース１０００の目標トラフを１０％に設定することがある。目標トラフの選択の受信に応答して、例示のツール１１０は、毎３日型投与間隔を維持しながらも凝固因子ＶＩＩＩの濃度が１０％閾値未満にならないような推定投与量を決定する。これに従ってヘルスケア施術者は、ツール１１０を使用し、１０％目標トラフについて毎３日型投与計画を適用して投与量又はＣＭａｘが安全閾値未満にならないようにできるかどうかを判定する。
[0092]例示の薬剤投与ツール１１０はまた、時間経過に従った治療用血漿タンパク質レベルのグラフと、スケジュール（例えば、週間、月間、年間、その他）に基づいた投与量と、を提供している。事例として、ユーザは、インターフェース１０００の「スケジュール」ボタンを選択し、投与に利用可能な日をツール１１０に表示させることが可能である。ユーザは、どの日に患者に投与を施すべきかを選択し、治療用血漿タンパク質レベルが目標トラフ未満にならないようにツール１１０に投与量及び時間経過に従った治療用血漿タンパク質レベルを決定させている。例えば、図１１は、ユーザに対して治療用血漿タンパク質の投与を施す特定の日（及び／又は、回数）の選択を可能にしている例示のユーザインターフェース１１００の図を示している。例えば、ユーザは、治療用血漿タンパク質の１７５３ＩＵの投与量を、月曜日、水曜日、金曜日及び日曜日に４８時間投与間隔を用いて患者に与えるべきであることをツール１１０に入力することがある。ユーザは、日付／時間及び患者内の指定の凝固因子ＶＩＩＩ濃度を参照するために濃度ライン１１０２のどの箇所を選択することもできる。
[0093]図１２は、ユーザに対して凝固因子ＶＩＩＩの量が指定の濃度を超えている時間量及び指定の濃度未満の時間量の参照を可能にするユーザインターフェース１２００の図を示している。事例として、ユーザは、「未満の時間」を３％とするように、且つ「超える時間」を１０％とするように選択することがある。この情報に応答して、例示のツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、凝固因子ＶＩＩＩの量が１０％を超える及び３％未満となる時間量を決定する。例示のツール１１０はまた、ユーザインターフェース１２００のグラフ内にこの時間をグラフ表示する。この情報は例えば、患者が非保護状態のままとなり得ると共に出血を生じやすい３％未満の時間量と、患者が完全に保護されている時間量と、を示す。
[0094]例示の薬剤投与ツール１１０によればまた、ユーザは、データベース１１６（及び／又は、クライアントデバイス１１２のローカルメモリ）に患者薬物動態プロファイルを投与及び治療用血漿タンパク質レベルデータと連携して記憶することが可能である。事例として、ユーザは、図１０のインターフェース１０００にある「保存」ボタンを選択し、薬剤投与ツール１１０に対して図５〜１２に関連して説明した情報をデータ記憶に保存させることが可能である。この情報はまた、レポートとして保存されることがある。図１３は、図５〜１２に関連して説明した保存情報に関するレポート１３００を含む。ヘルスケア施術者は、ある患者に関して治療用血漿タンパク質の投与計画がどのように計算されたかを判定するためにレポート１３００を参照することがある。
[0095]患者投与情報の提供に加えて、例示のツール１１０は、病院情報システム及び／又は注入ポンプ１２０に対して投与情報を送信するようにＰＫサーバ１０８と連携して構成されることがある。例えば、図１に戻ると、ヘルスケア施術者はクライアントデバイス１１２ｃにあるツール１１０を用いてある患者に関する投与情報を決定することがある。ツール１１０は、この投与情報をＰＫサーバ１０８に送信するように構成されることがある。ヘルスケア施術者はまた、投与を行わせようとする注入ポンプを特定することがある。投与情報の受信に応答して、ＰＫサーバ１０８はこの投与情報を注入ポンプ及び／又は病院情報システムに送信する。別法として、ＰＫサーバ１０８は、注入ポンプによる要求を受けるまで投与情報を保持しておくことがある。ポンプが指定されない事例では、病院情報システムが、どのポンプに患者への注入を行わせるかを決定すると共に、この投与量情報を対応するポンプに送信させる。
[0096]別法として、クライアントデバイス１１２ｃにある例示のツール１１０が、注入ポンプ１２０に（例えば、近距離通信、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、その他を介して）投与量情報を直接通信することがある。事例として、ツール１１０は、クライアントデバイス１１２ｃに対して通信セッションの確立又は近接配置のポンプの位置特定を行わせるように構成されることがある。ポンプ１２０との通信が確立されると、ツール１１０は注入ポンプをプログラムするために投与情報を送信する。
[0097]追加として又は別法として、ツール１１０は、患者によって直接使用されることがある。事例として、例示のツール１１０は、ヘルスケア施術者が投与計画を選択し終えた後に患者にスケジュールを送信するように構成されることがある。例えば、ツール１１０は、患者のクライアントデバイス１１２に対して、治療用血漿タンパク質をどれだけ注入すべきか及びいつ注入すべきかを患者に指令する投与計画又はスケジュールを送信することがある。この投与計画又はスケジュールは、患者が治療用血漿タンパク質の投与を受けるべき具体的な日（及び／又は、回数）を１週間の中、１か月の中、１年の中、その他で指示する（また、注意喚起を含むことがある）。さらに、ツール１１０を患者に対して利用可能とし、以前の処置を参照すること及び投与間隔の変更に基づいて投与計画をどのように変更されるのかを比較することを患者に可能にさせることがある。
マーケティングツールの実施形態
[0098]上述の実施形態では、ヘルスケア施術者は例示のツール１１０を使用して治療用血漿タンパク質を患者に投与するための投与計画を決定する。第２の実施形態では、例示のツール１１０はこれに代えて、ヘルスケア施術者に対して治療用血漿タンパク質の機能をセールス又はマーケティングのプレゼンテーションの一部として実証説明するための一般化された投与計画（例えば、理論患者に関する投与計画）を提供するように構成されることがある。例えば、販売員は、毎２日型及び毎３日型投与計画の下で治療用血漿タンパク質ＡＤＶＡＴＥ薬剤がどのように働くかを実証説明することがある。例示のツール１１０はまた、第１の品名の治療用血漿タンパク質が理論患者についてどのように働くかを、第２の品名の治療用血漿タンパク質と対比して比較することがある。
[0099]図１４〜１８は、このマーケティングツール実施形態における薬剤投与ツール１１０によって提供されるユーザインターフェースを表示している。このユーザインターフェースは、ヘルスケア施術者に対して理論患者の体重及び半減期を勘案しながら理論患者の薬物動態プロファイルに基づいて治療用血漿タンパク質をどのように処方することが可能であるかを実証説明するために販売員が使用し得る理論患者データを示している。半減期は、薬剤が患者の最初の濃度の半分に達するのに要する時間である。
[00100]特に、例示のツール１１０は販売員に対して、指定の理論患者について投与が毎２日対毎３日で実施されたときに治療用血漿タンパク質がどのような働きになるかをヘルスケア施術者に実証説明することを可能にする。図１４〜１８に示したユーザインターフェースは、単なる例示の実施形態であることを理解されたい。他の例では、ユーザインターフェースのレイアウト及び／又は機能は販売員の要件に基づいて変更されることがある。
[00101]図１４は、図１のクライアントデバイス１１２にある薬剤投与ツール１１０に設けられたユーザインターフェース１４００の図を含む。インターフェース１４００は、実際の患者又は理論患者について指定された目下の投与計画を提供させるようにユーザにプロンプトを出すように構成されている。この図示した実施形態では、理論患者は、体重が６０ｋｇであり且つ１２時間の薬剤半減期を有すると指定されている。さらに、ユーザは４８時間ごとに２３００ＩＵという投与計画を指定している。さらに、ユーザは、スクロールバー１４０１を用いてトラフ閾値（例えば、最小又は小さい方の閾値）を１％とするように選択している。トラフは、ユーザインターフェース１４００の中でライン１４０２として示してある。
[00102]患者及び薬剤パラメータの提供に応答して、薬剤投与ツール１１０は、薬物動態モデル（例えば、上に記載した薬物動態モデル１０６）を使用して理論患者の薬物動態プロファイルを決定する。投薬実行ツール１１０は、このプロファイルを用いて投与計画（例えば、投与量及び間隔）を決定する。ツール１１０は、投与計画をある時間期間にわたる理論患者内の治療用血漿タンパク質の濃度としてグラフ表示する（ライン１４０４で示す）。例えば、時点「０」において、２３００ＩＵの薬剤が理論患者に投与されており、このため患者中の治療用血漿タンパク質が７６．７％濃度であることが示されている。治療用血漿タンパク質の濃度は、理論患者に関する決定された薬物動態プロファイルに基づいて次の４８時間にわたって低下する。
[00103]図１５は、ユーザが「２日」ボタンを選択した後の図１４のユーザインターフェース１４００を示している。このボタンの選択によって、理論患者の薬物動態プロファイルに基づいてツール１１０に毎２日型投与計画を決定させている。この投与計画は、用量（例えば、６００ＩＵ）と、当該時間期間にわたる理論患者内の治療用血漿タンパク質濃度のグラフ表示（ライン１４０６で示す）と、を含む。例示のツール１１０は、治療用血漿タンパク質の濃度が指定の１％目標トラフ未満にならないように２日投与間隔に関する用量を決定する。
[00104]図１５のユーザインターフェース１４００はまた、ユーザが最初に提供した投与計画と、ツール１１０が決定した投与計画との比較を提供する。図示した例では、ツール１１０は、ユーザが４８時間ごとに２３００ＩＵではなく６００ＩＵを処方するだけでよいことをグラフ指示している。換言すると、ツール１１０は、治療用血漿タンパク質の濃度を１％目標トラフ未満にならないようにさせるのに必要な投与量を、ユーザが過大に見積っていたことを示している。
[00105]図１６は、ユーザが「３日」ボタンを選択した後の図１４のユーザインターフェース１４００を示している。このボタンの選択によって、理論患者の薬物動態プロファイルに基づいてツール１１０に毎３日型投与計画を決定させている。この投与計画は、用量（例えば、２６００ＩＵ）と、理論患者内の時変動する治療用血漿タンパク質濃度のグラフ表示（ライン１４０８で示す）と、を含む。ツール１１０は、濃度が指定の１％目標トラフ未満にならないように投与計画を決定する。
[00106]図１６のユーザインターフェース１４００はまた、ユーザが最初に提供した投与計画と、ツール１１０を用いて決定した投与計画との比較を表示する。図示した例では、ツール１１０は、投与と投与の間の期間中のいずれにおいても濃度が１％未満にならないようにヘルスケア施術者が毎７２時間に２６００ＩＵを処方しなければならないことをグラフ指示している。販売員は、このグラフ比較を使用して、投与量を毎４８時間に与えられる目下の投与量から若干上昇させるだけで投与間の時間を増大させながらも、出血に対して同じ保護が達成されることをヘルスケア施術者に示すことが可能である。投与間隔が拡大すれば患者にかかるストレスが減る（例えば、ヘルスケア施術者への通所回数が減る）と共に、ヘルスケア施術者にかかるストレスも減る（例えば、実施する投与回数が減る）ことを理解されたい。
[00107]販売員は、図１５及び１６に表示されたグラフを使用して、同じ理論患者について毎２日型投与間隔と毎３日型投与間隔を用いて投与計画がどのように変わるかをヘルスケア施術者にグラフで例示できる。販売員はまたこのツールを使用して、治療用血漿タンパク質を１％閾値を破ることなく３日ごとに患者に投与可能であることを示すことによって、毎３日型間隔を使用する恩恵をグラフでハイライトすることが可能である。販売員は、ユーザインターフェース１４００の中に含まれた「両方」ボタンを選択することによって毎３日型間隔と毎２日型間隔を同時に表示することがある。
[00108]毎２日型投与計画と毎３日型投与計画の間の違いについてのグラフ表示に加えて、例示の薬剤投与ツール１１０はまた、指定のパラメータに基づいて理論患者がどのくらいの期間にわたって非保護状態に置かれるかをグラフで示す。例えば、図１７のユーザインターフェース１４００は、理論患者内の時変動する治療用血漿タンパク質濃度（例えば、ライン１４０４）が目標トラフライン１４０２未満になるとの判定に応じてツール１１０によって表示される指示１４１０を示している。この実施形態では、ユーザは、目標トラフが１３％まで上昇するようにスクロールバー１４０１を高くする。例示のツール１１０は、治療用血漿タンパク質濃度が１３％未満である持続時間を決定すると共に、この持続時間を指示１４１０のところに示す。例示のツール１１０はまた、治療用血漿タンパク質濃度が１３％目標トラフ未満にならないように新たな投与計画（例えば、間隔及び／又は用量）を決定することがある。
[00109]図１８は、理論患者がどのくらいの期間にわたって治療用血漿タンパク質による保護を受けていなかったかに関する指示１８０２を表示したユーザインターフェース１８００の図を含む。指示１８０２は、図１７と連携した決定に従った治療用血漿タンパク質濃度が１３％目標トラフ未満に置かれた持続時間に基づく。例示のツール１１０はまた、治療用血漿タンパク質濃度が目標トラフ未満に置かれた持続時間に基づいて１年あたりの出血回数を予測する。図示した例では、指示１８０２は、理論患者では１週あたり３９時間にわたって非保護状態に置かれることになり、１年あたり２．３回の出血を起こすことになることを示したグラフを含む。販売員は、図１７及び１８に提示された情報を使用して、ヘルスケア施術者に対して、毎３日型投与計画によって患者が治療用血漿タンパク質の恩恵による保護を受けていない時間がどのように短縮される（又は、排除される）のかを示すことが可能である。
例示の薬剤投与ツール使用に関する流れ図の実施形態
[00110]図１９及び２０は本開示の例示の一実施形態による患者（又は、理論患者）に関する投与計画を決定するための例示の手順１９００を示す流れ図を示している。例示の手順１９００は、例えば図１〜１８と連携して説明したＰＫサーバ１０８及び／又は薬剤投与ツール１１０によって実行することができる。手順１９００を図１９及び２０に示した流れ図に関連して説明しているが、手順１９００に関連する機能を実行する他の多くの方法も使用し得ることを理解されたい。例えば、ブロックの多くはその順序を変更することができ、ある種のブロックは他のブロックと組み合わせることができ、且つ記載したブロックの多くは任意選択である。
[00111]手順１９００は、薬剤投与ツール１１０によってユーザ（例えば、ヘルスケア施術者、販売員、患者、その他）が投与計画の決定を希望するとの指示が受信されたとき（ブロック１９０２）に開始される。この指示は、クライアントデバイス１１２上における薬剤投与ツール１１０の動作及び／又はＰＫサーバ１０８上の薬剤投与ツールのアクセスと同時とすることが可能である。投与計画の要求の受信に応答して、薬剤投与ツールは、患者情報（例えば、体重、性別、年齢、活動レベル、その他）を求めるプロンプトを出す（ブロック１９０４）。この患者情報は、実際の患者に対応させることも、又は理論患者に対応させることも可能である。
[00112]例示の薬剤投与ツール１１０はまた、その患者に関する以前の治療用血漿タンパク質処置を求めるプロンプトを出す（ブロック１９０８）。幾つかの実施形態では、薬剤投与ツール１１０は、記憶されたデータ構造（例えば、データベース１１６）から以前の処置情報にアクセスすることができる。例示の薬剤投与ツール１１０は、以前の処置及び／又はサンプルに基づいて、薬物動態モデル（例えば、薬物動態モデル１０６）にアクセスし、これを改良する（ブロック１９１０）。以前の処置情報は、薬剤投与ツール１１０に利用可能でないこと、又は薬剤投与ツール１１０に提供されないことがあることを理解されたい。これらの実施形態では、薬剤投与ツール１１０は無修正の薬物動態モデル１０６を使用する。さらに、この手順１９００において、薬物動態モデル１０６が既に作成済みでＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０に提供済みであることを理解されたい。他の例では、薬物動態モデル１０６はブロック１９０２〜１９１０で指定されたステップの間及び／又は前の任意の時点で患者からのサンプル１０４によって作成されることがある。
[00113]例示の薬剤投与ツール１１０は、（改良済み又は修正済みの）薬物動態モデル及び患者情報を使用して、その患者に関する（推定又は概算の）薬物動態プロファイルを決定する（ブロック１９１２）。薬剤投与ツール１１０は次いで、投与間隔及び／又は目標トラフを求めるプロンプトを出す（ブロック１９１４）。幾つかの事例では、投与ツール１１０は、ユーザによってトラフが提供又は指定されていないときに、デフォルトの目標トラフ（例えば、１％）を使用することがある。薬剤投与ツール１１０は次に、治療用血漿タンパク質の用量と、指定された時間期間にわたる患者中の治療用血漿タンパク質の濃度の推定値と、を決定する（ブロック１９１６）。薬剤投与ツール１１０は、決定された投与及び時間経過に従った濃度を含む投与計画をユーザに対してグラフで提供する（ブロック１９１８）。
[00114]投与計画の提供後に、図示した実施形態の薬剤投与ツール１１０は、ユーザが異なる投与間隔を選択したかどうかを判定する（ブロック１９２０）。事例として、ユーザは毎２日型投与間隔及び毎３日型投与間隔を参照するように選択する可能性がある。ユーザが異なる間隔を設けている場合、例示の薬剤投与ツール１１０はブロック１９１６に戻ると共に、選択された間隔に基づいて新たな投与計画を決定する。
[00115]しかし、ユーザが異なる間隔を選択していない場合、例示の薬剤投与ツール１１０は、ユーザが異なる目標トラフを選択したかどうかを判定する（ブロック１９２２）。ユーザが異なるトラフを選択した場合、例示の薬剤投与ツール１１０は治療用血漿タンパク質濃度がトラフレベルになる経過時間を決定する（ブロック１９２４）。薬剤投与ツール１１０は次いで、この経過時間のグラフ指示をユーザに提供する（ブロック１９２６）。薬剤投与ツール１１０は次に、ユーザが投与ツール１１０に新たに提供された目標トラフに基づいた投与計画を決定させるように選択したかどうか判定する（ブロック１９２８）。ユーザが新たなトラフに基づいた投与計画を希望する場合、例示の手順１９００はブロック１９１６に戻ると共に、薬剤投与ツール１１０は新たな投与計画を決定する。
[00116]しかし、ユーザが新たな投与計画の参照を希望しない場合、例示の薬剤投与ツール１１０は目下の投与計画を記憶させるプロンプトを出す（ブロック１９３０）。投与計画の記憶に応じて、例示の手順１９００は終了する。或いは（例えば、ユーザによって選択された場合）、例示の手順１９００はブロック１９０２に戻り、別の患者に関する投与計画及び／又は同じ患者についてのヘルスケア施術者への別の訪問に関する投与計画を決定する。
患者活動レベル例の実施形態
[00117]図２１及び２２は、ある具体的な患者に関する薬物動態プロファイルが活動レベルに基づいて調整されている例示の一実施形態を示した図である。図２１は、第１の縦列の通常の投与計画（すなわち、予防（ＩＵ））と、第２の縦列の患者の活動レベルと、第３の縦列の投与計画に対する調整と、を含んだデータ構造２１００を示している。データ構造２１００の各横列は曜日に対応する。
[00118]ある具体的な患者（例えば、Ｈｅｍ Ａ）についての推定又は概算の薬物動態プロファイル及び対応する通常の投与計画が、図３〜１３に関連して上で検討した手順を用いて決定される。この実施形態では、図１の例示のＰＫサーバ１０８が、患者の活動に基づいて通常の投与計画を調整するように構成されている。この調整によって、患者中の治療用血漿タンパク質レベルを高い方の閾値を超えるように維持する必要性を上昇させるような活動レベル上昇の結果としての出血のリスクが補償される。上で検討したように、患者内の治療用血漿タンパク質の量又は濃度は、患者の代謝に依存する。
[00119]これらの一時的なリスク上昇を補償するために、例示のＰＫサーバ１０８は、活動の週間スケジュールを求めるプロンプトを患者又はヘルスケア施術者に出すことがある。他の事例では、ＰＫサーバ１０８は、患者によって管理される電子式のカレンダー又は活動ログ記録を介してスケジュールを受信することがある。この実施形態では、強度の低い活動が強度が比較的高い活動と分離されるように、その活動が強度に従って分類される。この強度はまた、活動の持続時間に基づくことがある。ＰＫサーバ１０８は、様々な活動を対応する強度レベル（持続時間にわたって実施される調整を伴う）と関連させたデータ構造を含むことがある。
[00120]例示のＰＫサーバ１０８は、活動及び関連付けされた強度を用いて通常の患者の薬物動態プロファイルを調整し、出血リスクが上昇する一時的な期間に基づいて修正済み薬物動態プロファイルを決定する。ＰＫサーバ１０８は次いで、修正済み薬物動態プロファイルを比較し、計算された治療用血漿タンパク質濃度が目標トラフ未満になるような時間期間が存在するかどうかを判定する。濃度が目標トラフ未満になる時間期間が判定された場合、ＰＫサーバ１０８は、どの時点及びどれだけの追加投与量で患者に治療用血漿タンパク質を与えるべきかを決定する。他の事例では、ＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０は、治療中の患者と同様の活動ライフスタイルをもつサンプル患者を含んだ薬物動態モデル１０６を使用することがある。
[00121]図２１及び２２の例では、ＰＫサーバ１０８は、月曜日に予定されている活動（例えば、マウンテンバイク）が、治療用血漿タンパク質の濃度を目標トラフレベルより高く（例えば、３％）維持する必要性を増大させるような比較的強いものであると判定する。ＰＫサーバ１０８はこれに応じて、治療用血漿タンパク質の濃度が３％未満にならないように、月曜日に１０００ＩＵの追加量を患者に投与すべきであると決定する。
[00122]図２２は、活動関連の出血リスクの一時的変化に基づいた修正済み薬物動態プロファイルのグラフ２２００を示している。グラフ２２００は、第１火曜日の前（追加投与が与えられる前に）、患者中の治療用血漿タンパク質の濃度が３％未満になっていることを示している。グラフ２２００はまた、第２火曜日前に、月曜日に患者に１０００ＩＵが与えられたことを示している。この追加投与によって、治療用血漿タンパク質の濃度を３％目標トラフを超えたままにさせる。この方式により例示のＰＫサーバ１０８は、比較的活動的な患者に関する出血のおそれを低減している。
治療用血漿タンパク質比較の実施形態
[00123]例示のモデル作成器１０２、ＰＫサーバ１０８及び薬剤投与ツール１１０について、ある特定のタイプの治療用血漿タンパク質に関する投与計画の決定に関連して説明した。しかし、幾つかの例では、モデル作成器１０２は、複数のタイプ又は品名の治療用血漿タンパク質に関する薬物動態モデルを作成することができる。これによって例えば、ユーザ（例えば、販売員）は、同じ患者について異なる治療用血漿タンパク質の濃度が同じ又は異なる投与間隔でどのように違うのかの比較が可能になる。
[00124]例えばユーザは、ツール１１０に患者情報を提供することがある。この患者情報は、ツール１１０によって、第１の品名の治療用血漿タンパク質に関する第１の薬物動態モデル及び第２の品名の治療用血漿タンパク質に関する第２の薬物動態モデル内に組み入れられる。ユーザは次いで、第１の治療用血漿タンパク質に関して処方される投与計画と第２の治療用血漿タンパク質に関して処方されるとをツール１１０に入力し、これによりツール１１０に対してユーザインターフェース内に、患者に関するある時間期間にわたる第１の治療用血漿タンパク質と第２の治療用血漿タンパク質の濃度を同時に表示させることがある。例示のツール１１０はまた、変更によって濃度がどのように影響を受けるかを示すために投与間隔及び／又は用量を（製造者治療用血漿タンパク質により許容又は推奨される範囲で）修正することを可能とさせ得る。
[00125]特に、ユーザはツール１１０を使用して、第１の品名の治療用血漿タンパク質が、投与の間に３％の目標トラフを維持しながら、投与量２６００ＩＵの３日投与間隔で提供され得ることを示すことができる。これに比して第２の品名の治療用血漿タンパク質では、ツール１１０は同じ３％目標トラフを超えるように維持するために２日ごとでは２０００ＩＵの投与量を提供すべきであることを示している。この事例では、第１の品名の治療用血漿タンパク質の方が、患者を出血から安全に維持しながら１週間に必要となる注入回数を削減するような、患者に投与するためのより妥当な選択肢となり得る。
処置の実施形態
[00126]上で検討したように、例示の薬剤投与ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、患者に投与する治療用血漿タンパク質（例えば、凝固因子ＶＩＩＩ）の量を決定する。患者に治療用血漿タンパク質を投与するために一態様では、治療用血漿タンパク質は、１つ又は複数の治療において受け容れ可能な担体を含む。「治療において（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」又は「治療において（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）」受け容れ可能とは、当技術分野でよく知られた経路を用いて投与されたときに、安定であり、凝集及び分解産物などのタンパク質劣化が抑制されており、またさらにアレルギーや他の有害反応を発現しないような分子的実体及び組成のことを意味している。「治療において受け容れ可能な担体」には、臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性遅延剤及び吸収遅延剤、その他のいずれか及びすべてが含まれる。
[00127]調合薬の投与は、経口的、局所的、経皮的、非経口的、吸入噴霧による、経膣的、直腸的、又は頭蓋内注入によっている。本明細書で使用する場合に非経口的という用語は、皮下注入、静脈内、筋肉内、槽内注入、又は点滴技法を含む。静脈内、皮内、筋内、乳腺内、腹腔内、髄こう内、眼球後、肺内の注入及び／又はある特定の部位への外科的植え込みによる投与も同様に企図される。一般に、組成には本質的に発熱因子が存在せず、さらには受容者に害を及ぼす可能性がある他の不純物も存在しない。
[00128]治療用血漿タンパク質の単１回投与又は複数回投与は、ヘルスケア施術者によって選択された用量レベル及びパターンで実行される。検討したように、治療用血漿タンパク質に関する投与計画は、年齢、性別、体重、状態、活動レベル、食餌、その他を含む患者の様々な特性に基づく。投与計画はまた、処置しようとする疾患の種別、疾患の重篤度及び経過、治療用血漿タンパク質の投与が予防目的であるか又は治療目的であるか、以前の治療、患者の臨床履歴及び治療用血漿タンパク質に対する応答、並びにヘルスケア施術者の裁量に基づくことがある。一例として、組換え凝固因子ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質の典型的な用量は概ね３０ＩＵ／ｋｇ〜５０ＩＵ／ｋｇである。
[00129]一実施形態では、凝固因子ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質は、治療用血漿タンパク質の治療循環レベルを維持するために最初にボーラスで投与され、続いて連続注入によって投与されることがある。別の実施形態では、創造的な化合物が１回投与で投与されることがある。当業者であれば、個々の患者に関する妥当な医療行為及び臨床条件を例示のツール１１０によって提供される結果と連携させた決定に従って有効投与量及び投与計画を容易に最適化できよう。投与の頻度は、薬剤の薬物動態パラメータ及び投与の経路に依存することがある。最終的な投与計画は、薬剤の作用を修正する様々な要因（例えば、薬剤の具体的な作用、損傷の重篤性及び患者の応答、患者の年齢、状態、体重、性別及び食餌、任意の感染の重篤度、投与の時間、並びに他の臨床要因）を考慮しながらヘルスケア施術者によって決定される。
[00130]治療用血漿タンパク質の有効な用量は、１５〜８５ＩＵ／ｋｇ（１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６２、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４又は８５ＩＵ／ｋｇ）とすると共に、投与間隔は１〜５日、２〜５日、３〜５日、３〜６日、３日、４日、５日、６日、７日又は８日以上ごとに１回とすること、又は１週間に３回、又は１週間に３回以下とすることが好ましい。使用し得る追加の治療投与量は約１０〜約１５０ＩＵ／ｋｇであり、より具体的には約１００〜１１０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０ＩＵ／ｋｇであり、またさらに具体的には、約１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５又は１５０ＩＵ／ｋｇである。この用量は、効能が体現できるだけ十分に大きな量である一方、重篤な副作用を回避できるように大きすぎないようにすべきである。この治療ウィンドウは、環境及び遺伝の要因に従って各患者ごとに異なる。
[00131]患者と処置関連の変数（平均Ｃｍａｘ、目標トラフ未満の時間、指定の閾値（例えば、患者内の治療用血漿タンパク質の濃度の５、１０、２０、３０％及び４０％）を超えている経過時間、並びに予防時の出血のリスク）との関係は、投与計画を最適化するために使用し得る指標である。この方式によって、止血に有効であり非血友病性のＦＶＩＩＩ範囲を有し且つ上昇させた予防的効能を有する個別化された投与計画が作成され且つ実装される。様々な実施形態では、例えば上述のようなＰＫガイド式投与計画に従ったとき、オンデマンドの投与計画と比較して年間出血率（「ＡＢＲ」）が、少なくとも５０、６０、７０、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８又は９９％だけ低下する。
[00132]治療用血漿タンパク質濃度が１ＩＵ ｄＬ（−１）未満の時間が長くなることは、通常の予防投与計画で処置を受ける重篤な血友病Ａ患者における総出血及び関節出血の増大に関連する。７２ｈ間隔でのＰＫガイド式投与を使用してトラフレベルを基準線より上の≧１％に目標設定することは有効な処置方針であることが立証されている。ＦＶＩＩＩトラフを基準線より上の＞１％に目標設定することが一般に有効であるが、この方針だけではすべての患者に（とりわけ、オンデマンド治療に関して高ＡＢＲの最新履歴を有する患者で）適当とならないことがあり得る。このような患者では、より大きなトラフ用量及び／又はより頻繁な治療用血漿タンパク質濃度ピークを実現するためにより大きな用量及び／又はより短い投与間隔を含む代替的な投与計画を必要とすることがある。
[00133]一実施形態では、ＰＫガイド式投与計画を使用した患者は、オンデマンド治療からのＡＢＲの９６％低減を意味するＡＢＲ中央値の２．０（範囲０〜１７．１）を体験した。個々のＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質半減期（中央値：１１．７ｈｒ、範囲：７．３〜３０．７、ＩＱＲ：１０．１〜１３．６、５〜９５％パーセンタイル：７．７〜２１．４）、またしたがってＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質の用量／注入（中央値４１．３（ＩＵ／ｋｇ）、範囲１８．９〜８４．９）は、研究コホートで広範に変動した。これによって、個別化された投与計画を用いた患者における低いＡＢＲの実現においてＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質トラフ以外の処置及び患者関連の変数の役割の検討が可能となった。
[00134]毎３日によるＰＫガイド式投与を処方された患者からのデータ（ｎ＝３４）を検討した。これらの患者の平均Ｃｍａｘは、各患者の個々のＩＶＲ値及び予防的注入１回あたりのその平均用量を用いて推定した。各患者における治療用血漿タンパク質の濃度と、５、１０、２０、３０又は４０％を超える治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩレベルにある（すなわち、止血に有効な非血友病性の範囲内にある）経過時間とを個々のＰＫプロファイル及び実際の注入履歴からのパラメータを用いて推定した。年齢及びＢＭＩを共変動とした分析のためには、負の２項多変量回帰モデルを使用した。
[00135]毎３日型注入スケジュールによるＰＫガイド式投与の患者において、平均Ｃｍａｘの推定値は２４．３〜１６７．５％（中央値７０．９％）の範囲であった。図２３のグラフ２３００に示したように、低いＣｍａｘと出血リスクの上昇の間には有意な関係が見られた。図２４は、平均Ｃｍａｘと出血リスクを提供する表２４００を含む。治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度が２０％を超えている経過時間（関節出血のみ）、治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度が３０％を超えている経過時間、及び治療用血漿タンパク質の濃度が４０％を超えている経過時間は、ＡＢＲの低下と有意な関係を示した。図２５は、治療用血漿タンパク質ＦＶＩＩＩの濃度が３０％を超える総経過時間の百分率を出血リスクに関連させたグラフ２５００を示している。図２６は、非血友病性範囲にある経過時間を出血リスクに関連させた表２６００を示している。
[00136]検査したすべての治療用血漿タンパク質濃度変数（例えば、５％超、１０％超及び２０％超）について同様の有意な関係が見出された。しかし、係数変数は１週間の間に平均治療用血漿タンパク質濃度の上昇に伴って低下した。図２７は、１週間にわたる平均治療用血漿タンパク質濃度（「ＡＵＣ」）を１年にわたる出血率と関連させたグラフ２７００の図示を含む。図２８は、１週間にわたる平均治療用血漿タンパク質濃度を患者の出血リスクと関連させて示した表２８００を含む。図２９に示したように、平均Ｃｍａｘ、％超時間及び週間ＡＵＣ変数はすべて強い相関があった。
[00137]各患者において予防中でのＡＢＲの大幅な低下が見られた。しかし、図３０のグラフ３０００に示したように、予防時に高ＡＢＲの患者の多くは、先行するオンデマンド期間に出血発症がより多数回あり、また予防時により低い％ＡＢＲ低減であった。これらの結果によって、Ｃｍａｘ値及び／又は「止血に有効な」非血友病性ＦＶＩＩＩ範囲にある経過時間がより大きいことと、毎３日によるＰＫガイド式投与の患者における予防的効能の向上との間の関係性が立証される。逆に、低ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質範囲にある経過期間が増大すると出血のリスクは増大した。ＦＶＩＩＩ治療用血漿タンパク質トラフの目標を基準線より上に＞１％とすることが一般的に有効であるが、この方針だけではすべての患者に（とりわけ、オンデマンド治療に関して高ＡＢＲの最新履歴を有する患者で）適当とならないことがあり得る。このような患者では、より大きなトラフ用量及び／又はより頻繁なピークを実現するためにより大きな用量及び／又はより短い投与間隔を含む代替的な投与計画を必要とすることがある。
プロセッサ
[00138]例示のコンピューティングデバイスの電気システム（例えば、モデル作成器１０２、ＰＫサーバ１０８及び／又はクライアントデバイス１１２）の詳細ブロック図を図３１に示す。この例では、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２は、１つ又は複数のメモリデバイス３１０８、他のコンピュータ回路３１１０、及び１つ又は複数のインターフェース回路３１１２にアドレス／データバス３１０６によって通信可能に結合させた１つ又は複数のプロセッサ３１０４を含むことが好ましいメインユニット３１０２を含む。プロセッサ３１０４は、ＩＮＴＥＬ ＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）又はＣＯＲＥ（商標）のマイクロプロセッサファミリーからのマイクロプロセッサなどの適当な任意のプロセッサとすることができる。メモリ３１０８は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含むことが好ましい。メモリ３１０８は、上述のように環境１００内の他のデバイスと対話するソフトウェアプログラムを記憶することが好ましい。このプログラムは、適当な任意の方式でプロセッサ３１０４によって実行されることがある。例示の一実施形態では、メモリ３１０８は、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２によってクラウドコンピューティングを使用できるように「クラウド」の一部とすることができる。メモリ３１０８はまた、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２から取り出された（又は、これらを介してロードされた）ドキュメント、ファイル、プログラム、ウェブページ、患者サンプル、薬物動態モデル、患者薬物動態プロファイル、その他を表したデジタルデータを記憶することがある。
[00139]例示のメモリデバイス３１０８は、ソフトウェア命令３１２３、患者サンプル／薬物動態モデル３１２４、アプリケーションインターフェース３１２６、ユーザインターフェースフィーチャ、許可、プロトコル、識別コード、コンテンツ情報、登録情報、イベント情報及び／又は構成を記憶する。メモリデバイス３１０８はまた、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２が使用するために、ネットワーク又はシステムインターフェースフィーチャ、許可、プロトコル、構成及び／又はプレファランス情報３１２８を記憶することがある。メモリデバイス３１０８には、本明細書に開示した方法及び装置の実装を容易にするために他の多くのデータフィールド及び履歴を記憶することがあり得ることが理解されよう。さらに、本明細書に開示した方法及び装置の実装を容易にするために任意のタイプの適当なデータ構造（例えば、フラットファイルデータ構造、リレーショナルデータベース、ツリーデータ構造、その他）を使用し得ることが理解されよう。
[00140]インターフェース回路３１１２は、イーサネットインターフェース及び／又はユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）インターフェースなどの適当な任意のインターフェース標準を用いて実装することができる。メインユニット３１０２にデータ及びコマンドを入力するために、インターフェース回路３１１２に１つ又は複数の入力デバイス３１１４を接続することがある。例えば、入力デバイス３１１４は、キーボード、マウス、タッチ画面、トラックパッド、トラックボール、アイソポイント、イメージセンサ、文字認識、バーコードスキャナ、マイクロフォン及び／又は発話若しくは音声認識システムとすることができる。
[00141]メインユニット３１０２にはインターフェース回路３１１２を介して、１つ又は複数のディスプレイ、プリンタ、スピーカ及び／又は他の出力デバイス３１１６が接続されることもある。ディスプレイは、陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、又は他のタイプの任意のディスプレイとすることができる。ディスプレイは、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２の動作中に生成される視覚表示を生成する。例えば、ディスプレイは、ユーザインターフェースを提供することがあり、またデバイス１０２、１０８及び／又は１１２から受信した１つ又は複数のウェブページを表示することがある。ユーザインターフェースは、リンク、ボタン、タブ、チェックボックス、サムネイル、テキストフィールド、ドロップダウンボックス、その他を含むデバイス１０２、１０８及び／又は１１２のユーザからの人的入力を求めるプロンプトを含むことがあり、またテキスト、静止画、ビデオ、オーディオ及びアニメーションなど、ユーザ入力に応答して様々な出力を提供することがある。
[00142]１つ又は複数の記憶デバイス３１１８はまた、インターフェース回路３１１２を介してメインユニット３１０２に接続されることがある。例えば、メインユニット３１０２には、ハードドライブ、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ及び／又は他の記憶デバイスが接続されることがある。記憶デバイス３１１８は、識別子、識別コード、登録情報、患者サンプル、患者情報、薬物動態モデル、患者薬物動態プロファイル、処置投与計画、統計データ、セキュリティデータ、その他など、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２によって使用し得る任意のタイプのデータを記憶することができる。
[00143]コンピューティングデバイス１０２、１０８及び／又は１１２はまた、ネットワーク３１２１（例えば、インターネット）への接続又はネットワーク３１２１に接続されたワイヤレス送受信機３１２２を介して他のネットワークデバイス３１２０とデータをやり取りすることができる。ネットワークデバイス３１２０は、あるタイプのデータ、また特に１つ又は複数のデータリポジトリに記憶し得る大量のデータを記憶し得る１つ又は複数のサーバを含むことがある。サーバは、データベース、プログラム、ファイル、ライブラリ、識別子、識別コード、登録情報、コンテンツ情報、患者サンプル、患者情報、薬物動態モデル、患者薬物動態プロファイル、処置投与計画、統計データ、セキュリティデータ、その他を含む任意の種類のデータを処理又は管理することがある。サーバは、大量データの受信、送信、処理及び記憶に関係する様々なアプリケーションを記憶し且つ動作させることができる。環境１００のデバイス１０２、１０８及び／又は１１２に対するサポート、管理又は実装のために、１つ又は複数のサーバの様々な構成を使用し得ることを理解されたい。例えばサーバは、ＰＫサーバ１０８の運用者、病院システム、患者、薬剤製造者、サービスプロバイダ、その他を含む様々な異なるエンティティによって動作させることがある。さらに、サーバ上にも記憶されたある種のデータをデバイス１０２、１０８及び／又は１１２のうちの１つに、例えばメモリ３１０８又は記憶デバイス３１１８内に一時的又は恒久的のいずれかで記憶することがある。ネットワーク接続は、イーサネット接続、デジタル加入者線（ＤＳＬ）、電話線、同軸ケーブル、ワイヤレス接続、その他などの任意のタイプのネットワーク接続とすることができる。
[00144]デバイス１０２、１０８及び／又は１１２に対するアクセスは、適当なセキュリティソフトウェア又はセキュリティ対策によって規制することが可能である。個々のサードパーティクライアント又は消費者のアクセスは、デバイス１０２、１０８及び／又は１１２によって規定すること、並びにある種のデータ及び／又は動作に制限することが可能である。したがって、環境１００のユーザに、１つ又は複数のコンピューティングデバイス１０２、１０８及び／又は１１２での登録が要求されることがある。
結論
[00145]本明細書に記載した開示の方法及び手順のすべては、１つ又は複数のコンピュータプログラム又は構成要素を使用して実装可能であることが理解されよう。これらの構成要素は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気ディスク若しくは光ディスク、光学メモリ、又は他の記憶媒体を含む任意の従来のコンピュータ可読媒体上の一連のコンピュータ命令として設けることができる。これらの命令は、この一連のコンピュータ命令を実行したときに、開示の方法及び手順の全部又は一部を実行する又は実行を容易にするプロセッサによって実行されるように構成することができる。
[00146]本明細書に記載した例示の実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者に明らかであることが理解されよう。このような変更及び修正は、本主題の精神及び趣旨を逸脱することなく、且つ意図した利点を損なうことなく実施可能である。したがって、このような変更及び修正が添付の特許請求の範囲によって包含されるように意図している。

Claims (23)

  1. 治療用血漿タンパク質投与計画を提供するための方法であって、
    プロセッサを介して、サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて、患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づいた患者の推定薬物動態プロファイルを決定するステップと、
    プロセッサを介して、前記推定薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて、（ｉ）第１の投与量と（ｉｉ）前記患者中のある時間期間にわたる第１の治療用血漿タンパク質レベルとを含む第１の指定の投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、
    プロセッサを介して、前記推定薬物動態プロファイルに少なくとも基づいて、（ｉ）第２の投与量と（ｉｉ）前記患者中の前記時間期間にわたる第２の治療用血漿タンパク質レベルとを含む第２の指定の投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、
    前記第１の投与計画が前記第２の投与計画と連携して表示されるようにして前記第１の投与計画及び前記第２の投与計画をクライアントデバイス上に表示するステップと、
    を含む方法。
  2. 前記プロセッサを介して、前記患者の以前の処置に従って前記患者の前記推定薬物動態プロファイルを調整するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
  3. 前記第２の指定の投与間隔が前記第１の指定の投与間隔より長い、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第１の指定の投与間隔が４８時間であり且つ前記第２の指定の投与間隔が７２時間である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記最小閾値レベルが２０％未満である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記第１の投与量が、前記時間期間にわたる前記患者中の前記第１の治療用血漿タンパク質レベルが前記最小閾値レベル未満にならないように決定される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記患者中の前記第１の治療用血漿タンパク質レベルが、最小閾値レベル、前記第１の投与量又は前記第１の指定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づいており、且つ前記患者中の前記第２の治療用血漿タンパク質レベルが前記最小閾値レベル、前記第２の投与量又は前記第２の指定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づいている、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ベイズモデルが、前記治療用血漿タンパク質が代謝される時間に対応する第１のコンパートメントと前記患者内で前記治療用血漿タンパク質のある量を実現するための用量に対応する第２のコンパートメントとを有する２コンパートメントモデルを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 治療用血漿タンパク質投与計画をクライアントデバイスに提供するための装置であって、
    サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルに関するベイズモデルを生成するように構成されたモデル作成器であって、該ベイズモデルが、患者の年齢又は体重のうちの少なくとも一方に基づいた（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含む、該モデル作成器と、
    薬物動態サーバであり、
    患者の概算薬物動態プロファイルを、前記ベイズモデルと前記患者の年齢又は前記患者の体重のうちの少なくとも一方とに基づいて決定すること、
    前記患者の前記概算薬物動態プロファイルに基づいて、投与量及びある時間期間にわたる治療用血漿タンパク質レベルを含んだ前記治療用血漿タンパク質投与計画を決定すること、
    前記患者への前記投与量の付与に関する投与間隔の受信に応答して前記治療用血漿タンパク質投与計画を修正すること、及び
    前記修正済みの治療用血漿タンパク質投与計画を前記クライアントデバイスに送信すること、
    を行うように構成された薬物動態サーバと、
    を備える装置。
  10. 前記投与間隔が２日型投与間隔であり、
    前記薬物動態サーバが前記２日型投与間隔に代わって３日型投与間隔を受信したことに応答して前記治療用血漿タンパク質投与計画をさらに修正するように構成されている、請求項９に記載の装置。
  11. 前記薬物動態サーバが、前記治療用血漿タンパク質投与計画及び前記修正済み治療用血漿タンパク質投与計画を決定するように構成された薬剤投与ツールを前記クライアントデバイスに送信するように構成されている、請求項９に記載の装置。
  12. 前記薬物動態サーバが、前記患者の日常活動に基づいて前記治療用血漿タンパク質投与計画を修正するようにさらに構成されている、請求項９に記載の装置。
  13. 前記薬物動態サーバが、前記修正済み治療用血漿タンパク質投与計画を、前記治療用血漿タンパク質を前記患者に投与するための注入ポンプに送信するようにさらに構成されている、請求項９に記載の装置。
  14. 前記概算薬物動態プロファイルが前記患者の第１の治療用血漿タンパク質処置向けに決定された第１の概算薬物動態プロファイルであり、
    前記薬物動態サーバが、前記修正済み治療用血漿タンパク質投与計画に基づいて前記患者の第２の治療用血漿タンパク質処置向けの前記患者の第２の概算薬物動態プロファイルを決定するようにさらに構成されている、請求項９に記載の装置。
  15. 前記治療用血漿タンパク質の前記分布ボリューム関係が、凝固因子ＶＩＩＩ及び修正型凝固因子ＶＩＩＩの少なくとも一方に関する関係である、請求項９に記載の装置。
  16. 実行したときにマシンに対して少なくとも、
    患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方を入力するようにユーザにプロンプトを出すステップと、
    サンプリングされた患者の薬物動態プロファイルのベイズモデルを用いて、前記ベイズモデルと前記入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方とに基づいて患者の概算薬物動態プロファイルを決定するステップであって、前記ベイズモデルが前記入力された患者の体重又は年齢のうちの少なくとも一方に基づいて（ｉ）治療用血漿タンパク質クリアランスと（ｉｉ）治療用血漿タンパク質の分布ボリューム関係とを含む、決定するステップと、
    前記患者の前記概算薬物動態プロファイルに基づいて前記患者の投与量及び投与間隔を含む投与計画を決定するステップと、
    前記患者への前記投与量の付与に関する別の投与間隔の受信に応答して前記投与計画を修正するステップと、
    前記投与計画と前記投与計画に基づく時変動する治療用血漿タンパク質レベルとをユーザに表示することを可能にするステップと、
    を実行させるように構成された命令を記憶したマシンアクセス可能デバイス。
  17. 実行したときに前記マシンに対して、
    ２日型投与間隔向けの第１の投与計画を決定するステップと、
    ３日型投与間隔向けの第２の投与計画を決定するステップと、
    前記第１の投与計画の前記第２の投与計画と連携した表示を可能にするステップと、
    を実行させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項１６に記載のマシンアクセス可能デバイス。
  18. 実行したときに前記マシンに対して、前記患者内の前記治療用血漿タンパク質の時変動する量に関する、前記患者に提供される前記治療用血漿タンパク質の用量に関する少なくとも１つの指示を含んだグラフ表現を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項１６に記載のマシンアクセス可能デバイス。
  19. 実行したときに前記マシンに対して
    （ｉ）最小濃度閾値、
    （ｉｉ）前記投与間隔、又は
    （ｉｉｉ）前記治療用血漿タンパク質の前記投与量、
    のうちの少なくとも１つの変更をユーザに可能にさせるグラフ特徴を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項１６に記載のマシンアクセス可能デバイス。
  20. 実行したときに前記マシンに対して、前記項目（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のうちの任意の１つの変更の受信に応答して前記投与計画を修正させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項１９に記載のマシンアクセス可能デバイス。
  21. 実行したときに前記マシンに対して、前記項目（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のうちの任意の１つの変更に基づいて前記患者内の前記治療用血漿タンパク質の量の変化に関する時間経過に従ったグラフ表現を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項２０に記載のマシンアクセス可能デバイス。
  22. 実行したときに前記マシンに対して、最小濃度閾値を受信させると共に、前記治療用血漿タンパク質が前記最小濃度閾値未満にある時間量を表示させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項２０に記載のマシンアクセス可能デバイス。
  23. 実行したときに前記マシンに対して、
    前記患者に前記治療用血漿タンパク質が投与された時点からある時間後における前記患者内の前記治療用血漿タンパク質の濃度を含む患者計測血液検査データを受信するステップと、
    前記患者計測血液検査データに基づいて前記概算薬物動態プロファイルを修正するステップと、
    を実行させるように構成された記憶した命令をさらに備える請求項１６に記載のマシンアクセス可能デバイス。
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