KR102397974B1 - 약물동역학 약물 투약 요법의 제공 - Google Patents

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Abstract

치료 혈장 단백질 투약 요법을 제공하기 위한 시스템 및 방법은 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 사용하여 환자의 약물동역학 프로파일을 결정하는 것을 포함한다. 예시적인 시스템 및 방법은 적어도 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제1 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제1 규정된 투약 간격에 대한 제1 투약 요법을 결정하는 것, 및 적어도 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제2 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제2 규정된 투약 간격에 대한 제2 투약 요법을 결정하는 것을 또한 포함한다. 예시적인 시스템 및 방법은 제1 투약 요법이 제2 투약 요법과 관련하여 디스플레이되도록 클라이언트 장치 상에서 제1 투약 요법 및 제2 투약 요법을 디스플레이하는 것을 추가로 포함한다.

Description

약물동역학 약물 투약 요법의 제공 {PROVIDING A PHARMACOKINETIC DRUG DOSING REGIMEN}
응고 인자 Ⅷ은 상처 또는 출혈에 응답하여 활성화되는 혈액 응고 단백질이다. 상대적으로 낮은 수준의 응고 인자 Ⅷ을 가진 사람은 상처 및/또는 원인 불명의 자발적 출혈로부터 생성된 장기간 출혈의 내부 또는 외부 에피소드에 걸리기 쉽다. 피부 출혈은 심각하지 않지만, 관절, 근육, 및 장기의 내부 출혈은 영구적인 손상, 외모 변형, 또는 심지어 사망을 일으킬 수 있다.
A형 혈우병을 가진 환자는 낮은 수준의 응고 인자 Ⅷ을 야기하는 유전적 결함을 갖는다. 환자 내의 응고 인자 Ⅷ의 양은 정상 수준에 대한 백분율로서 표현된다. 5 내지 40%의 응고 인자 Ⅷ을 가진 환자는 경도의 A형 혈우병을 가진 것으로 간주되고, 1 내지 5%의 응고 인자 Ⅷ을 가진 환자는 중도의 A형 혈우병을 가진 것으로 간주된다. 1% 미만의 응고 인자 Ⅷ을 가진 환자는 고도의 A형 혈우병을 가진 것으로 간주된다.
A형 혈우병을 가진 환자 (또는 다른 낮은 수준의 응고 인자 Ⅷ을 가진 환자)의 처치는 이러한 환자에게 응고 인자 농축물(예컨대, 치료 혈장 단백질)의 주기적 주입을 제공하는 것을 포함한다. 응고 인자 농축물은 환자의 자연 발생 응고 인자 Ⅷ에 대한 대체물 또는 보충물로서 작용한다. 그러한 치료 혈장 단백질의 하나의 예는 백스터 헬스케어(Baxter Healthcare)의 아드베이트(ADVATE) 약물이다. 몇몇 경우에, 환자는 제어되지 않은 내부 출혈을 갖는 것에 응답하여 치료 혈장 단백질을 받는다. 대안적으로, 환자는 미래의 출혈의 가능성을 감소시키기 위해 치료 혈장 단백질의 예방적 처치 요법을 처방받을 수 있다. 흔히, 이러한 요법은 환자가 처치를 받기 위해 주당 3회 이상 의료인을 방문하고 그리고/또는 치료 혈장 단백질을 자가 주입할 것을 요구한다.
처치 요법의 목적은 치료 혈장 단백질에 의해 제공되는 바와 같은 응고 인자 Ⅷ이 1퍼센트(1%)와 같은 미리 결정된 임계치 아래로 떨어지지 않도록 환자 방문을 편성하는 것이다. 그러나, 환자에게 필요한 치료 혈장 단백질의 양은 투약량 및 환자의 대사에 의존한다. 추가로, 집단 내에서 치료 혈장 단백질 대사에 있어서 넓은 가변성이 있기 때문에, 많은 환자가 의도된 목표 최저치를 유지하기 위해 적절하게 투여받을 수 없다. 따라서, 적절한 투약량이 선택된 시간 간격 동안 주입되도록 보장하기 위해, 개별 환자의 치료 혈장 단백질 대사 또는 약물동역학 프로파일을 결정하는 것이 필요하다.
처치 요법을 처방하기 위해, 현재 의료인은 환자의 약물동역학 프로파일을 식별하기 위해 치료 혈장 단백질의 투여되는 투약량이 처치 시간에 걸쳐 환자에 의해 어떻게 대사되는 지를 결정한다. 흔히, 환자 약물동역학 프로파일의 결정은 치료 혈장 단백질 투약량의 초기 투여로부터 상이한 시간에 환자 내의 치료 혈장 단백질의 수준 또는 농도를 결정하기 위해 (예컨대, 치료 혈장 단백질이 시간에 걸쳐 어떻게 대사되는 지를 결정하기 위해) 5회 이상의 혈액 채취를 요구한다. 이러한 복수의 혈액 채취는 환자가 수일 동안 의료 시설 내에 체류하거나 의료 시설을 복수 회 방문하도록 요구한다. 이러한 복수 회 방문 및/또는 복수 회 혈액 채취는 환자 및 의료 시설에 대해 부담을 준다.
환자가 미리 결정된 임계치 아래로 떨어질 임의의 가능성을 회피하기 위해, 많은 의료인은 환자가 날마다, 2일마다, 3일마다, 또는 그 이상으로 치료 혈장 단백질 주입을 받도록 요구하는 처치 요법을 설계한다. 1일 1회 요법 또는 2일 1회 요법은 환자가 상대적으로 빈번하게 주입하도록 요구함으로써 환자에게 부담을 준다. 1일 1회 요법 및 2일 1회 요법은 또한 몇몇 환자에 대해 불필요할 수 있다. 그러나, 1일 1회 요법 및 2일 1회 요법은 의료인이 규정된 피크 치료 혈장 단백질 수준 위에서의 환자 내의 더 높은 치료 혈장 단백질 수준을 유지하는 것을 더 쉽고 더 실질적으로 만든다.
환자에 대한 치료 혈장 단백질 투약 요법을 결정하는 예시적인 시스템, 방법, 및 장치가 개시된다. 예시적인 시스템, 방법, 및 장치는 기존 표본 환자 집단의 약물동역학 모델 및/또는 개별 환자 정보로부터 도출되는 환자의 약물동역학 프로파일을 사용하여 투약 요법을 결정한다. 환자의 약물동역학 프로파일은 환자의 이전의 치료 혈장 단백질 처치, 및/또는 연령, 체중, 다른 혈장 단백질 수준, 신체 활동 수준, 성별, 질병 상태 등과 같은 환자 특이적 특징에 기초하여 수정 또는 변형될 수 있다. 시스템, 방법, 및 장치는 사용자가 투약 요법이 어떻게 변화하는 지를 관찰하기 위해 투약량, 투약 간격, 및 환자 내의 치료 혈장 단백질의 최소 허용 가능 농도를 조정하는 것을 가능케 하는 환자의 약물동역학 프로파일의 그래픽 인터페이스를 제공한다. 그러한 구성은 의료인이 낮은 수준의 응고 인자 Ⅷ을 갖는 결과로서의 출혈의 위험을 환자에게서 감소시키거나 (방지하는) 최적 투약 요법을 결정하는 것을 가능케 한다.
예시적인 실시예에서, 방법은 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언(Bayesian) 모델을 사용하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 결정하는 단계를 포함하고, 추정된 약물동역학 프로파일은 환자의 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초한다. 예시적인 방법은 적어도 추정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제1 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제1 규정된 투약 간격에 대한 제1 투약 요법을 결정하는 단계, 및 적어도 추정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제2 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제2 규정된 투약 간격에 대한 제2 투약 요법을 결정하는 단계를 또한 포함한다. 방법은 제1 투약 요법이 제2 투약 요법과 관련하여 디스플레이되도록 클라이언트 장치 상에서 제1 투약 요법 및 제2 투약 요법을 디스플레이하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 예시적인 실시예에서, 장치는 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 생성하도록 구성된 모델 발생기를 포함하고, 베이시언 모델은 (ⅰ) 치료 혈장 단백질 제거율(clearance) 및 (ⅱ) 환자 연령 또는 체중 중 적어도 하나에 기초한 치료 혈장 단백질에 대한 분포 체적 관계를 포함한다. 예시적인 장치는 베이시언 모델과, 환자의 연령 또는 환자의 체중 중 적어도 하나에 기초하여 환자의 근사치 약물동역학 프로파일을 결정하고, 환자의 근사치 약물동역학 프로파일에 기초하여 투약량 및 일정 기간에 걸친 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 치료 혈장 단백질 투약 요법을 결정하도록 구성된 약물동역학 서버를 또한 포함한다. 약물동역학 서버는 또한 환자에게 투약량을 적용하기 위한 투약 간격을 수신하는 것에 응답하여 치료 혈장 단백질 투약 요법을 변형시키고, 변형된 치료 혈장 단백질 투약 요법을 클라이언트 장치로 송신하도록 구성된다.
또 다른 예시적인 실시예에서, 기계-접근 가능 장치는, 실행될 때, 기계가 적어도, 환자 체중 또는 연령 중 적어도 하나를 입력하도록 사용자를 안내하고, 베이시언 모델과, 입력된 환자 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초하여 환자의 근사치 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 사용하게 하도록 구성된 저장된 명령어를 갖고, 베이시언 모델은 (ⅰ) 치료 혈장 단백질 제거율 및 (ⅱ) 입력된 환자 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초한 치료 혈장 단백질에 대한 분포 체적 관계를 포함한다. 예시적인 명령어는 또한 기계가 환자의 근사치 약물동역학 프로파일에 기초하여 환자에 대한 투약 요법을 결정하게 하고, 투약 요법은 투약량 및 투약 간격을 포함한다. 예시적인 명령어는 아울러 기계가 환자에게 투약량을 적용하기 위한 다른 투약 간격을 수신하는 것에 응답하여 투약 요법을 변형시키고, 투약 요법 및 투약 요법에 기초한 시변 치료 혈장 단백질 수준이 사용자에게 디스플레이되는 것을 가능케 하게 한다.
본원에서 설명되는 보호 대상의 태양은 단독으로 또는 본원에서 설명되는 하나 이상의 다른 태양과 조합하여 유용할 수 있다. 상기 설명을 제한하지 않고서, 본 개시내용의 제1 태양에서, 치료 혈장 단백질 투약 요법을 제공하기 위한 방법은 프로세서에 의해, 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 사용하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 결정하는 단계 - 추정된 약물동역학 프로파일은 환자의 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초함 -, 프로세서에 의해, 적어도 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제1 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제1 규정된 투약 간격에 대한 제1 투약 요법을 결정하는 단계, 프로세서에 의해, 적어도 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제2 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제2 규정된 투약 간격에 대한 제2 투약 요법을 결정하는 단계, 및 제1 투약 요법이 제2 투약 요법과 관련하여 디스플레이될 수 있도록 클라이언트 장치 상에서 제1 투약 요법 및 제2 투약 요법을 디스플레이하는 단계를 포함한다.
제1 태양과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제2 태양에 따르면, 방법은 프로세서에 의해, 환자의 이전의 처치에 기초하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제3 태양에 따르면, 제2 규정된 투약 간격은 제1 규정된 투약 간격보다 더 길다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제4 태양에 따르면, 제1 규정된 투약 간격은 48시간이고, 제2 규정된 투약 간격은 72시간이다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제5 태양에 따르면, 최소 임계 수준은 20% 미만이다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제6 태양에 따르면, 제1 투약량은 일정 기간에 걸친 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준이 최소 임계 수준 아래로 떨어지지 않도록 결정된다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제7 태양에 따르면, 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준은 최소 임계 수준, 제1 투약량, 또는 제1 규정된 투약 간격 중 적어도 하나에 기초하고, 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준은 최소 임계 수준, 제2 투약량, 또는 제2 규정된 투약 간격 중 적어도 하나에 기초한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제8 태양에 따르면, 베이시언 모델은 치료 혈장 단백질을 대사하기 위한 시간에 대응하는 제1 구획 및 환자 내에서 소정량의 치료 혈장 단백질을 달성하기 위한 투약량에 대응하는 제2 구획을 갖는 2-구획 모델을 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제9 태양에 따르면, 클라이언트 장치에 치료 혈장 단백질 투약 요법을 제공하기 위한 장치는 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 생성하도록 구성된 모델 발생기 - 베이시언 모델은 (ⅰ) 치료 혈장 단백질 제거율 및 (ⅱ) 환자 연령 또는 체중 중 적어도 하나에 기초한 치료 혈장 단백질에 대한 분포 체적 관계를 포함함 -, 및 베이시언 모델과, 환자의 연령 또는 환자의 체중 중 적어도 하나에 기초하여 환자의 근사치 약물동역학 프로파일을 결정하고, 환자의 근사치 약물동역학 프로파일에 기초하여 투약량 및 일정 기간에 걸친 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 치료 혈장 단백질 투약 요법을 결정하고, 환자에게 투약량을 적용하기 위한 투약 간격을 수신하는 것에 응답하여 치료 혈장 단백질 투약 요법을 변형시키고, 변형된 치료 혈장 단백질 투약 요법을 클라이언트 장치로 송신하도록 구성된 약물동역학 서버를 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제10 태양에 따르면, 투약 간격은 2일 투약 간격이고, 약물동역학 서버는 2일 투약 간격 대신에 3일 투약 간격을 수신하는 것에 응답하여 치료 혈장 단백질 투약 요법을 추가로 변형시키도록 구성된다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제11 태양에 따르면, 약물동역학 서버는 약물 투약 도구를 클라이언트 장치로 송신하도록 구성되고, 약물 투약 도구는 치료 혈장 단백질 투약 요법 및 변형된 치료 혈장 단백질 투약 요법을 결정하도록 구성된다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제12 태양에 따르면, 약물동역학 서버는 환자의 일상 활동에 기초하여 치료 혈장 단백질 투약 요법을 변형시키도록 추가로 구성된다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제13 태양에 따르면, 약물동역학 서버는 환자에게 치료 혈장 단백질을 투여하기 위해 변형된 치료 혈장 단백질 투약 요법을 주입 펌프로 송신하도록 추가로 구성된다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제14 태양에 따르면, 근사치 약물동역학 프로파일은 환자의 제1 치료 혈장 단백질 처치를 위해 결정된 제1 근사치 약물동역학 프로파일이고, 약물동역학 서버는 변형된 치료 혈장 단백질 투약 요법에 기초하여 환자의 제2 치료 혈장 단백질 처치를 위한 환자에 대한 제2 근사치 약물동역학 프로파일을 결정하도록 추가로 구성된다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제15 태양에 따르면, 치료 혈장 단백질에 대한 분포 체적 관계는 응고 인자 Ⅷ 및 응고 인장 Ⅷ의 변형된 형태 중 적어도 하나에 대한 관계이다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제16 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가 적어도, 환자 체중 또는 연령 중 적어도 하나를 입력하도록 사용자를 안내하고, 베이시언 모델과, 입력된 환자 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초하여 환자의 근사치 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 사용하고 - 베이시언 모델은 (ⅰ) 치료 혈장 단백질 제거율 및 (ⅱ) 입력된 환자 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초한 치료 혈장 단백질에 대한 분포 체적 관계를 포함함 -, 환자의 근사치 약물동역학 프로파일에 기초하여 환자에 대한 투약 요법을 결정하고 - 투약 요법은 투약량 및 투약 간격을 포함함 -, 환자에게 투약량을 적용하기 위한 다른 투약 간격을 수신하는 것에 응답하여 투약 요법을 변형시키고, 투약 요법 및 투약 요법에 기초한 시변 치료 혈장 단백질 수준이 사용자에게 디스플레이되는 것을 가능케 하게, 하도록 구성된 저장된 명령어를 갖는다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제17 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가, 2일 투약 간격에 대한 제1 투약 요법을 결정하고, 3일 투약 간격에 대한 제2 투약 요법을 결정하고, 제2 투약 요법과 관련한 제1 투약 요법의 디스플레이를 가능케 하게, 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제18 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가 환자에게 제공되는 치료 혈장 단백질의 투약량의 적어도 하나의 표시를 포함하는, 환자 내의 치료 혈장 단백질의 시변량의 그래픽적 표현을 디스플레이하게 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제19 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 사용자가 (ⅰ) 최소 농도 임계치; (ⅱ) 투약 간격; 또는 (ⅲ) 치료 혈장 단백질의 투약량 중 적어도 하나를 변화시키는 것을 가능케 하는 그래픽적 특징을 기계가 디스플레이하게 하게 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제20 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가 항목 (ⅰ), (ⅱ), 또는 (ⅲ) 중 임의의 하나의 변화를 수신하는 것에 응답하여 투약 요법을 변형시키게 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제21 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가 항목 (ⅰ), (ⅱ), 또는 (ⅲ) 중 임의의 하나의 변화에 기초하여 시간에 걸친 환자 내의 치료 혈장 단백질의 양의 변화의 그래픽적 표현을 디스플레이하게 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제22 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가 최소 농도 임계치를 수신하고, 치료 혈장 단백질 수준이 최소 농도 임계치 아래에 있는 시간의 양을 디스플레이하게 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있는 본 개시내용의 제23 태양에 따르면, 기계-접근 가능 장치는 실행될 때, 기계가, 치료 혈장 단백질이 환자에게 투여된 때로부터 일정 시간 후에 환자 내의 치료 혈장 단백질의 농도를 포함하는 환자 측정 혈액 실험실 데이터를 수신하고, 환자 측정 혈액 실험실 데이터에 기초하여 근사치 약물동역학 프로파일을 변형시키게, 하도록 구성된 저장된 명령어를 추가로 포함한다.
본 발명의 제24 태양에 따르면, 도 1 내지 도 31과 관련하여 도시되고 설명된 구조 및 기능 중 임의의 하나는 도 1 내지 도 31 중 임의의 다른 하나와 관련하여 도시되고 설명된 구조 및 기능 중 임의의 하나와 그리고 상기 태양들 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 사용될 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 예시적인 약물동역학 약물 투약 환경의 도면을 도시한다.
도 2는 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, A형 혈우병을 가진 다수의 환자에 대한 환자 표본 데이터의 도면을 도시한다.
도 3 내지 도 13은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 특정 환자에 대한 투약량 권장 및 추정된 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 도 1의 약물 투약 도구에 의해 제공되는 예시적인 사용자 인터페이스를 포함하는 도면을 도시한다.
도 14 내지 도 18은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 마케팅 도구 실시예의 도 1의 약물 투약 도구에 의해 제공되는 사용자 인터페이스를 포함하는 도면을 도시한다.
도 19 및 도 20은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 투약 요법을 결정하기 위한 예시적인 절차를 도시하는 흐름도를 포함하는 도면을 도시한다.
도 21 및 도 22는 특정 환자에 대한 약물동역학 프로파일이 활동 수준에 기초하여 조정되는 예시적인 실시예를 포함하는 도면을 도시한다.
도 23 내지 도 30은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 투여되는 치료 혈장 단백질의 농도를 상이한 환자들에 대한 출혈 위험과 연관시키는 표 및 그래프의 도면을 도시한다.
도 31은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 도 1의 약물동역학 약물 투약 환경의 예시적인 모델 발생기, 서버, 및/또는 클라이언트 장치의 상세 블록 선도를 도시한다.
본 개시내용은 대체로 약물 투약 요법을 제공하기 위한, 특히 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 모델에 기초하여 약물동역학 약물 투약 요법을 제공하기 위한, 방법, 시스템, 및 장치에 관한 것이다. 본원에서 설명되는 약물동역학 약물 투약 요법은 개별 환자에 대해 맞춰질 수 있는 치료 혈장 단백질의 비용 효과적인 사용을 제공한다. 이와 같이, 본원에서 설명되는 예시적인 약물동역학 약물 투약 요법은 (전적으로) 혈액 검사에 기초하여 환자 특이적 약물동역학 프로파일을 결정할 필요가 없이 상대적으로 빠르고 정확한 환자 투약량 권장을 가능케 하는 도구를 의료인에게 제공한다. 본 개시내용은 또한, 예를 들어, 수용성 단백질 또는 FC 융합 기술, 및 3일보다 더 긴 투약 일정/간격의 사용을 통해, 환자 내에서의 체류 평균 시간을 자연적인 FⅧ의 체류 시간을 넘어 연장시키도록 변형된 응고 인자 FⅧ 생성물을 고려한다.
현재, 의료인은 환자가 시간에 걸쳐 치료 혈장 단백질을 어떻게 대사하는 지를 식별하기 위해 환자 특이적 약물동역학 프로파일을 결정함으로써 낮은 수준의 자연 발생 응고 인자 Ⅷ을 가진 환자에 대한 처치 요법을 조성한다. 환자의 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해, 의료인은 환자가 치료 혈장 단백질을 투여받기 전에 초기 기본 혈액 채취를 수행한다. 이러한 기본 혈액 채취는 체내의 자연 발생 응고 인자 Ⅷ의 양을 결정하기 위해 사용된다. 의료인은 그 다음 치료 혈장 단백질을 투여하고, 48시간 처치후 기간에 걸쳐 3회 이상의 혈액 채취를 수행한다. 이러한 시간에 걸쳐, 환자는 치료 혈장 단백질을 대사하여, 환자 내의 응고 인자 Ⅷ의 농도는 환자 자신의 자연 발생 수준으로 복귀한다. 의료인은 각각의 혈액 채취 시에 환자 내의 응고 인자 Ⅷ의 양을 결정하기 위해 실험실 분석기에 의해 환자의 채취된 혈액을 분석한다. 이러한 분석된 혈액 실험실 데이터는 의료인이 환자가 치료 혈장 단백질을 얼마나 빨리 대사하는 지를 결정하는 것을 가능케 한다.
일반적으로, 대부분의 의료인은 환자 내의 응고 인자 Ⅷ이 1% 아래로 떨어지지 않도록 목표 임계치를 설정한다. 1% 미만의 응고 인자 Ⅷ을 가진 환자는 제어되지 않는 출혈 또는 자발적인 출혈에 걸리기 쉬운 것으로 간주된다. 이러한 접근이 때때로 효과가 있지만, 많은 환자는 그들의 대사 및/또는 출혈 경향에 있어서 일단위, 주단위, 또는 심지어 월단위 변동을 가지며, 출혈이 없이 유지하기 위해 상이한 응고 인자 FⅧ 수준을 필요로 할 수 있다. 이러한 변동은 흔히 환자 체중, 연령, 관절 건강, 및 신체 활동 수준에 관련된다. 환자에 대해 결정된 투약 요법은 보통 이러한 변동을 고려하지 않고, 이는 응고 인자 Ⅷ이 일반적으로 허용되는 1% 자연 기본 임계치 아래로 떨어지고 그리고/또는 더 높은 위험/신체 활동의 기간 중에 출혈을 방지하기 위해 필요한 것보다 더 낮으면, 잠재적으로 환자를 출혈에 노출되게 방치한다.
본원에서 개시되는 예시적인 방법, 시스템, 및 장치는 환자 자신의 집중적인 약물동역학 프로파일링뿐만 아니라, 표본 대표 환자들의 집합의 약물동역학 프로파일을 사용하는 (베이시언) 모델 및/또는 최소의 환자 정보와 관련된 제한된 수의 환자 혈액 표본 데이터 지점에 기초하여, 개별 환자 프로파일을 생성함으로써 환자 약물동역학 변동을 고려한다. 본원에서 개시되는 예시적인 방법, 시스템, 및 장치는 의료인이 환자의 이전의 처치 및/또는 환자의 활동 수준에 기초하여 모델을 수정하는 것을 가능케 한다. 그러한 구성은 의료인이 처치를 받는 환자와 유사한 특징을 갖는 표본 환자들의 집단에 대한 지식에 기초하여 개별화된 투약 요법을 생성하는 것을 가능케 하고, 이에 의해 환자의 개별적인 약물동역학 변동의 효과를 감소시키고, 예방 시에 환자가 경험하는 출혈의 회수를 감소시키거나 (방지한다).
예시적인 개시내용은 2개의 주요 실시예를 포함한다. 제1 주 실시예는 하나 이상의 약물동역학 모델을 확립하기 위해 이전에 수집된 환자 데이터를 사용하는 약물 투약 도구를 포함한다. 예시적인 방법, 시스템, 및 장치는 환자의 신체적 속성(예컨대, 연령, 체중, 성별, 활동 수준, 내생 응고 인자 Ⅷ 수준 등) 및 이전의 투약 처치에 기초하여 치료 혈장 단백질이 환자 내에서 시간에 걸쳐 어떻게 변화하는 지를 결정하기 위해 이러한 모델을 사용한다. 의료인은 환자에 대한 약물 투약량 및 투약 간격을 결정하기 위해 모델을 사용할 수 있다.
제2 주 실시예는 이동식 컴퓨터(예컨대, 스마트폰 또는 태블릿 컴퓨터) 상에서 작동하는 어플리케이션("앱(App)")과 같은 약물 투약 도구를 포함한다. 어플리케이션은 사용자(예컨대, 약물 판매 대리인)가 특정 치료 혈장 단백질(예컨대, 백스터의 아드베이트와 같은 응고 인자 Ⅷ)이 상이한 조건들 하에서 어떻게 작용하는 지를 디스플레이하는 그래픽 인터페이스를 의료인에게 제공하는 것을 가능케 하도록 구성된다. 이러한 제2 실시예의 예시적인 약물동역학 약물 도구는 사용자가 치료 혈장 단백질에 대한 1일 1회 또는 2일 1회 투약 일정 대신에, 예를 들어, 3일 1회 투약 일정, 4일 1회 투약 일정, 5일 1회 투약 일정 등을 사용하는 이점을 강조하는 것을 가능케 하도록 표본 환자의 약물동역학 모델을 사용한다. 약물 도구는 치료 혈장 단백질 농도가 이론적인 환자에 대해 시간에 걸쳐 어떻게 변화하는 지를 계산하기 위해, 치료 혈장 단백질 농도, 치료 혈장 단백질 투약량 수준, 치료 혈장 단백질 투약 횟수, 및 환자 파라미터 사이의 관계를 사용한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "응고 인자 Ⅷ", "FⅧ", 또는 "rAHF"라는 용어는 B 도메인의 적어도 일 부분을 온전하게 가지며, 자연 FⅧ과 관련된 생리학적 활성을 보이는 임의의 FⅧ 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 하나의 실시예에서, FⅧ 분자는 전체 길이의 FⅧ이다. FⅧ 분자는 FⅧ:C를 암호화하는 DNA로 혼성될 수 있는 DNA 서열에 의해 암호화되는 단백질이다. 그러한 단백질은 도메인(A1-A2-B-A3-C1-C2)들 사이의 또는 그 안의 다양한 부위에서 아미노산 결실을 포함할 수 있다. FⅧ 분자는 또한 자연 응고 인자 FⅧ의 유사체일 수 있고, 여기서 하나 이상의 아미노산 잔기가 부위 지향성 돌연변이 생성에 의해 교체될 수 있다.
"재조합 인자 Ⅷ"(rFⅧ)이라는 용어는 재조합 DNA 기술에 의해 얻어진, 비상동 또는 자연 발생의 임의의 rFⅧ, 또는 그의 생리학적 활성 유도체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "내생 FⅧ"은 처치를 받도록 의도된 포유류로부터 기원하는 FⅧ을 포함한다. 이러한 용어는 전이 유전자 또는 포유류 내에 존재하는 임의의 다른 외래 DNA로부터 전사된 FⅧ을 또한 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "외생 FⅧ" 또는 치료 혈장 단백질은 포유류로부터 기원하지 않는 응고 인자 FⅧ을 포함한다.
FⅧ 분자는 자연적으로 그리고 단일 유전자 생성물로부터 발생하는 폴리펩타이드의 이질적 분배물인 치료 제제 내에 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "응고 인자 Ⅷ"이라는 용어는 혈액 혈장으로부터 도출되었든지 재조합 DNA 기술의 사용을 통해 생성되었든지 간에, 모든 그러한 폴리펩타이드를 지칭하고, FⅧ 모방체, fc-FⅧ 접합체, 수용성 중합체에 의해 화학적으로 변형된 FⅧ, 및 FⅧ의 다른 형태 또는 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. FⅧ을 함유하는 치료 제제의 상업적으로 구입 가능한 예는 (미국 일리노이주 디어필드 소재의 백스터 헬스케어 코포레이션으로부터 구입 가능한) 아드베이트, 헤모필 엠(HEMOFIL M), 및 리컴비네이트(RECOMBINATE)라는 상표명으로 판매되는 것들을 포함한다. 다른 제제는 분자의 B 도메인 부분이 결여된 FⅧ 분자의 단일 아개체군을 주로 포함한다.
본 개시내용에 대해 유용한 FⅧ 분자는 전체 길이 단백질, 단백질의 전구체, 단백질의 생리학적 활성 또는 기능성 서브유닛 또는 분획, 및/또는 이들의 기능적 유도체와, 본원에서 아래에서 설명되는 바와 같은 이들의 변이체를 포함한다. 응고 인자 FⅧ에 대한 언급은 그러한 단백질의 모든 잠재적인 형태를 포함하도록 의도되고, FⅧ의 각각의 형태는 자연 B 도메인 서열의 적어도 일 부분 또는 전부를 온전하게 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "투약 간격"은 환자에게 투여되는 복수의 투약 사이에서 경과하는 시간의 양을 의미한다. 응고 인자 Ⅷ을 포함하는 치료 혈장 단백질을 투여하기 위한 투약 간격은 적어도 약 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 5일 1회, 6일 1회, 7일 1회, 8일 1회, 9일 1회, 10일 1회, 11일 1회, 12일 1회, 13일 1회, 또는 14일 1회, 또는 그 이상일 수 있다. 투약 간격은 환자의 변화하는 상태/특징, 환자 내의 치료 혈장 단백질의 최소로 허용 가능한 (예컨대, 목표 최저치) 농도에 대한 변화, 및/또는 투약량에 대한 변화에 기초하여 변화할 수 있다.
약물동역학 약물 투약 환경
도 1은 위에서 설명된 실시예들 중 하나 또는 모두에서 구현될 수 있는 예시적인 약물동역학 약물 투약 환경(100)의 도면을 도시한다. 환경(100)은 표본 환자 데이터(104)에 기초한 하나 이상의 환자 약물동역학 모델(106)을 발생시키도록 구성된 모델 발생기(102)를 포함한다. 환경(100)은 하나 이상의 약물동역학 모델(106)에 기초한 그래픽 약물동역학 약물 투약 도구(110)를 환자, 의료인, 및/또는 판매 대리인에게 제공하도록 구성되는 약물동역학("PK: PharmacoKinetic") 서버(108)를 또한 포함한다. 도시된 실시예에서, PK 서버(108)는 도구(110)를 네트워크(114)(예컨대, 인터넷)를 거쳐 클라이언트 장치(112)로 송신한다. 다른 실시예에서, PK 서버(108)는 클라이언트 장치(112)에 의해 접근 가능한 도구(110)를 호스팅한다. 이러한 다른 실시예에서, PK 서버(108)는 단일 서버를 포함할 수 있거나, 대안적으로 클라우드 컴퓨팅 프레임워크 내에 분포될 수 있다.
예시적인 PK 서버(108) 및/또는 모델 발생기(102)는 환자의 약물동역학 모델(106)을 저장하도록 구성된 데이터베이스(116)에 통신 결합될 수 있다. 데이터베이스(116)는 RAM, ROM, 플래시 메모리, 자기 또는 광학 디스크, 광학 메모리, 또는 다른 저장 매체와 같은, 임의의 유형의 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함할 수 있다. 예시적인 데이터베이스(116)는 또한, 예를 들어, 환자 정보, 투약 요법 등을 포함한, 도구(110)를 사용하여 사용자에 응답하여 발생되는 정보를 저장할 수 있다. 몇몇 경우에, 데이터베이스(116)는 분리된 제3자 저장소 제공자에 의해 관리될 수 있다.
몇몇 경우에, PK 서버(108) 및/또는 모델 발생기(102)는 동일한 서버 및/또는 프로세서에 의해 제공될 수 있고 그리고/또는 동일한 객체에 의해 작동될 수 있다. 이러한 경우에, 모델 발생기(102)의 기능은 PK 서버(108)의 기능과 관련하여 작동할 수 있다. 예를 들어, 모델 발생기(102)는 도구(110)를 거쳐 PK 서버(108) 내에 수신된 치료 혈장 단백질 투약 정보 및/또는 환자 정보에 의해 약물동역학 모델을 주기적으로 갱신할 수 있다.
예시적인 클라이언트 장치(112a, 112b, 및/또는 112c)는 도구(110)를 디스플레이하거나 그렇지 않으면 작동시킬 수 있는 임의의 장치를 포함할 수 있다. 클라이언트 장치(112)의 예는 스마트폰, 태블릿 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 워크스테이션, 서버, 프로세서, 스마트 아이웨어, 스마트 워치 등을 포함한다. 몇몇 경우에, 도구(110)는 클라이언트 장치(112) 상에 설치될 수 잇다. 다른 경우에, 도구(110)는 PK 서버(108)에 상주하도록 구성된 기능에 대한 인터페이스(예컨대, 웹 브라우저)를 제공한다. 이러한 경우에, PK 서버(108)는 도구(110)가 원하는 데이터 및/또는 기능에 접근하는 것을 가능케 하도록 구성된 하나 이상의 어플리케이션 프로그램 가능 인터페이스("API: Application Programmable Interface")를 포함할 수 있다.
모델 발생기
본원에서 설명되는 실시예에서, 약물동역학 모델은 정밀한 환자 특이적 약물동역학 프로파일이 상대적으로 복잡하고 결정하기 어렵기 때문에, 환자의 약물동역학 프로파일을 추정하거나 근사화하기 위해 사용된다. 예를 들어, A형 혈우병에 대한 환자 특이적 약물동역학 프로파일을 결정하기 위한 현재의 방법은 복수의 혈액 검사를 수행하는 것을 포함한다. 이러한 혈액 검사는 환자 내의 응고 인자 Ⅷ 기준치를 결정하기 위해 초기 혈액 채취를 수행하는 것을 포함한다. 그 다음, 치료 혈장 단백질이 투여된 후에, 5회 이상의 혈액 채취가 48시간 주입후 기간에 걸쳐 수행된다. 이해할 수 있는 바와 같이, 그러한 절차는 많은 별개의 혈액 채취 때문에, 환자, 의료인, 및 실험실에 대해 특히 부담이 된다. 따라서, 예시적인 모델 발생기(102)는 다양한 연령, 체중, 성별, 및 활동 수준을 가진 환자의 표본에 기초하여 상대적으로 정확한 약물동역학 모델을 발생시키도록 구성된다. 이러한 모델은 그 다음 환자가 모든 혈액 채취 및 이후의 분석을 받게 할 필요가 없이, 환자의 약물동역학 프로파일을 결정하거나 근사화하기 위해 사용된다.
일 실시예에서, 약물동역학 모델(106)은 환자 데이터의 하나 이상의 세트로부터 선택된 환자 표본(104)을 사용하여 결정된다. 환자 표본(104)은, 예를 들어, 위에서 설명된 혈액 채취 절차를 사용하는 치료 투약 요법을 이미 신청한 환자들 중에서 선택될 수 있다. 환자 표본(104)은 모델을 생성할 목적으로 혈액 채취 절차를 받도록 특별히 선택된 환자를 또한 포함할 수 있다. 환자 표본(104)은 하나의 병원 또는 의료 시스템으로부터의 환자 및/또는 복수의 병원, 의료 시스템, 지리적 영역 등으로부터의 관련된 환자를 포함할 수 있다.
환자 표본(104)은 다양한 연령, 체중 (또는 체질량 지수("BMI: Body Mass Index")), 질환, 임상 실험실 데이터, 성별, 및/또는 활동 수준의 환자에 대한 데이터를 포함한다. 본원에서 설명되는 예에서, 표본 환자 연령은 2세와 100세 사이에서 변한다. 몇몇 실시예에서, 환자에 대한 데이터는 분리된 모델이 각각의 계층에 대해 발생되도록, 어린이 및 성인 연령 계층으로 분리될 수 있다. 환자 데이터는 추가적으로 또는 대안적으로 체중, 성별, 및/또는 활동 수준에 기초하여 분할될 수 있다.
언급된 바와 같이, 예시적인 환자 표본(104)은 치료 혈장 단백질이 환자 내로 주입되기 전에 응고 인자 Ⅷ의 결정을 포함한다. 그 다음, 주입후 혈액 표본이 소정의 지속 시간 후에 각각의 환자로부터 수집된다. 다른 예에서, 혈액 표본은 상이한 시간에 수집될 수 있고 그리고/또는 수집되는 혈액 표본의 개수는 더 적거나 더 많을 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 더 적은 혈액 표본이 어린이로부터 수집될 수 있다.
도 2는 A형 혈우병을 가진 152명의 환자에 대한 환자 표본 데이터(104)를 포함하는 그래프(200)의 도면을 도시한다. 표본 데이터(104)는 데시리터("dl")당 국제 단위("IU")의 응고 인자 Ⅷ의 수준으로서 도시되어 있다. 표본은 (시간 0에 도시된) 주입전에 그리고 15분, 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 24시간, 28시간, 32시간, 및 48시간의 간격으로 주입후에 수집되었다. 환자 내의 치료 혈장 단백질에 의해 제공되는 응고 인자 Ⅷ의 양은 환자가 주입된 치료 혈장 단백질을 대사함에 따라 시간에 걸쳐 감소함을 이해하여야 한다.
예시적인 모델 발생기(102)는 치료 혈장 단백질의 주입 후에 시간에 걸친 표본 환자 내의 응고 인자 Ⅷ에 대한 이전의 지식을 사용하는 베이시언 분석을 수행함으로써 약물동역학 환자 모델을 생성한다. 몇몇 경우에, 모델 발생기(102)는 주입전 응고 인자 Ⅷ 수준과 관련된 각각의 환자의 표본 투약 이력을 분석하도록 구성되어, 약물동역학 모델(106)을 구성하기 위해 배출 데이터가 필요하지 않다. 다른 실시예에서, 모델 발생기(102)는 하나 이상의 약물동역학 모델(106)을 생성하기 위해 주입전 응고 인자 Ⅷ 수준과 관련하여 환자 배출 데이터를 사용할 수 있다. 환자 배출 데이터는 환자가 전신적으로 치료 혈장 단백질을 포함하지 않는 기준치에 대응한다.
예시적인 모델 발생기(102)는, 예를 들어, 그래프(200)에 도시된 환자 표본 데이터를 사용하여 하나 이상의 약물동역학 모델(106)을 생성한다. 모델 발생기(102)는 개별 환자 표본(104)을 하나 이상의 집단 프로파일(예컨대, 연령 집합, 체중 집합, 활동 수준 집합, 내생 응고 인자 Ⅷ 수준 등) 내로 조합할 수 있고, 이는 그 다음 각각의 약물동역학 모델(106)에 대한 기초로서 사용된다. 예를 들어, 모델 발생기(102)는 상이한 연령, 체중, 및/또는 활동 수준에 대한 환자 표본(104)을 상이한 집합으로 그룹화할 수 있다. 모델 발생기(102)는 그 다음 본원에서 전체적으로 참조로 통합된, 뵈르크만(Bjoerkman) 등의 "재조합 인자 Ⅷ의 집단 약물동역학 - 연령 및 체중에 대한 약물동역학의 관계(Population pharmacokinetics of recombinant factor Ⅷ - the relationships of pharmacokinetics to age and body weight)"라는 제목의 백서에 설명되어 있는 바와 같이, 각각의 집합의 그룹화된 환자 표본(104)에 대한 공변량 및 통계적 모델링을 수행하여, 그러한 집합에 대한 집단 약물동역학 모델(106)을 생성한다. 그러나, 모델 발생기(102)는 다른 베이시언 분석 기술(예컨대, 나이브 베이즈 분류기(naive Bayes classifier))을 사용하여 표본 데이터(104)를 모델링할 수 있다는 것을 유의하여야 한다.
도시된 예에서, 모델 발생기(102)에 의해 사용되는 공변량 모델은 약물동역학 파라미터(예컨대, 치료 혈장 단백질이 얼마나 빨리 대사되는 지, 내생 응고 인자 Ⅷ 수준 등)와 환자 특징(예컨대, 연령, 체중, 임상 실험실 데이터, 성별, 활동 수준 등) 사이의 관계를 결정한다. 모델 발생기(102)는 환자, 측정 오차, 및 약물동역학 모델에 대한 표본 데이터(104)의 맞춤에서의 오차 사이의 생물학적 가변성의 결과로서의 잔류 변동에 추가하여 표본 환자들 사이의 약물동역학 파라미터의 변동을 결정하기 위해 통계적 모델을 사용한다.
예시적인 모델 발생기(102)는 SAS® 소프트웨어(NLMIXED 절차)에서 제공되는 바와 같이, 1차 적분 근사화 방법에 의한 비선형 혼합 효과 모델링을 사용하여 공변량 및 통계적 모델링을 수행하도록 구성된다. 도시된 예에서, 모델 발생기(102)는 2-구획 모델을 사용한다. 다른 예에서, 모델 발생기(102)는 단일 구획 모델 또는 3 또는 그 이상의 구획 모델을 사용할 수 있다. 도시된 2-구획 예에서, 제1 구획은 제거율("CL") 및 분포 체적(V1)의 약물동역학 파라미터를 포함한다.
CL은 킬로그램("kg")당 시간당 밀리리터("mL")로 환자가 치료 혈장 단백질을 대사하는 시간의 양을 지칭한다. 바꾸어 말하면, 제거율은 치료 혈장 단백질이 환자로부터 제거되거나 방출되는 효율 및 속도의 척도이다. 모델 발생기(102)는 CL을 결정하기 위해 예시적인 방정식 (1)을 사용하고, 여기서 BW는 체중을 표시하고, i는 특정 표본 환자를 표시하고, η는 통계적 환자간 변동성을 표시한다.
Figure 112022004099235-pat00001
V1은 치료 혈장 단백질이 현재 환자의 혈액 내에 있을 때와 동일한 농도를 제공하기 위해 점유해야 하는 이론적인 체적을 지칭한다. 이러한 이론적인 체적은 소정의 응고 인자 Ⅷ 수준을 달성하기 위한 투약량에 대한 추정을 제공한다. 모델 발생기(102)는 V1을 결정하기 위해 예시적인 방정식 (2)를 사용한다. 본원에서 설명되는 예에서, V1은 약 0.04L/kg이다.
Figure 112022004099235-pat00002
도시된 모델의 제2 구성요소는 구획간 제거율("Q") 및 환자간 변동성을 고려하지 않은 제2 분포 체적("V2")을 포함한다. 모델 발생기(102)는 Q를 결정하기 위해 예시적인 방정식 (3)을 그리고 V2를 결정하기 위해 방정식 (4)를 사용한다. 구획간 제거율(Q)은 제1 분포 체적(V1)에 대한 제2 분포 체적(V2)의 스케일링 관계를 결정하기 위해 제거율(CL)과 관련하여 사용된다. 이러한 예에서, 구획간 제거율(Q)은 체중에 상당하게 관련되지 않고, 이는 V1과 V2가 정상 상태에서의 분포 체적을 결정하기 위해 누적됨을 표시한다. 바꾸어 말하면, 총 분포 체적은 V1과 V2를 합산함으로써 결정된다. 하나의 구현예에서, 환자 표본의 평균 총 분포 체적은 약 0.053L/kg인 것으로 발견되었다.
Figure 112022004099235-pat00003
Figure 112022004099235-pat00004
상기 예시적인 방정식 (1) 내지 방정식 (4)에 의해 제공되는 모델(106)을 발생시킨 후에, 예시적인 모델 발생기(102)는 각각의 표본 환자에 대한 CL, Q, V1, V2, 및 V1+V2에 대한 개별 값을 결정하고 결과를 모델에 대해 비교함으로써, 모델을 검증할 수 있다. 그러한 비교는 모델의 정확성에 관한 표시를 제공한다. 몇몇 예에서, 모델 발생기(102)는 모델이 정확한 지를 결정하기 위해 표본 환자 데이터의 통계적 분포를 결정할 수 있다. 모델이 정확한 것으로 보이지 않는 경우에, 모델 발생기(102)는 추가의 환자 표본(104)을 편집하고 그리고/또는 다른 모델링 기술을 수행할 수 있다.
하나 이상의 약물동역학 모델(106)을 생성하는 것에 응답하여, 모델 발생기(102)는 약물동역학 모델(106)(들)을 PK 서버(108)에 제공한다. 송신은 근거리 네트워크와 같은 사설 네트워크 또는 인터넷과 같은 공중 네트워크를 거칠 수 있다. 모델 발생기(102)는 하나 이상의 인터페이스를 거쳐 PK 서버(108)에 의해 접근 가능한 데이터베이스(116)에 모델(106)을 저장할 수도 있다. 다른 경우에, 모델 발생기(102)는 PK 서버(108)와 통합될 수 있다.
무작위 환자들의 표본에 적용되는 바와 같이 상기 방정식 (1) 내지 방정식 (4)에 기초하여 약물동역학 모델(106)을 제공하는 것에 추가하여, 예시적인 모델 발생기(102)는 치료 혈장 단백질 투약량이 약물 투약 도구를 사용하여 계산되는 각각의 환자에 대한 모델을 수정할 수 있다. 예를 들어, PK 서버(108)는 체중, 연령, 성별, 내생 응고 인자 Ⅷ 수준, 및 이전의 처치에 대한 투약량 수준을 포함한 환자 특이적 정보를 수신할 수 있다. 모델 발생기(102)는 투약량 권장 및 약물동역학 프로파일이 특정 환자에 대해 더 정렬되지만 잠재적인 환자 변동을 여전히 고려하도록, 모델을 수정 또는 조정하기 위해 이전의 처치 정보(예컨대, 투약량, 간격 등)를 사용한다. 모델 발생기(102)는 환자 특이적 모델을 PK 서버(108)로 송신한다.
대안적으로, PK 서버(108)는 환자 특이적 약물동역학 변동을 고려하기 위해 모델 발생기(102)에 의해 제공되는 약물동역학 모델(106)을 사용하여 환자 특이적 모델을 생성하도록 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 하나 이상의 기본 모델(106)이 특정 환자에 대한 이전의 처치 정보를 수신하는 것에 응답하여 PK 서버(108)에 의해 수정 또는 조정된다. PK 서버(108)는 동일한 의료인 또는 다른 의료인에 의한 이후의 사용을 위해 데이터베이스(116)에 환자 특이적 모델을 저장하도록 구성될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 예시적인 도구(110)는 환자 특이적 처치 정보에 기초하여 약물동역학 모델을 조정 또는 수정하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도구(110)는 이전의 처치 정보를 제공하기 위해 사용자에 대한 필드를 포함할 수 있다. 예시적인 도구(110)는 환자에 대한 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장을 결정할 때 이러한 이전의 처치 정보를 사용한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 도구(110)는 모델(106)을 수정 및/또는 조정하기 위해 복수의 환자로부터의 처치 정보를 사용할 수 있다.
환자 특이적 도구 실시예
위에서 설명된 바와 같이, PK 서버(108)는 약물 투약 도구(110)의 상이한 실시예들을 제공하도록 구성될 수 있다. 도 3 내지 도 13은 하나 이상의 약물동역학 모델(106)을 사용하여 특정 환자에 대한 투약 요법 및 추정된/근사치 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 약물 투약 도구(110)에 의해 제공되는 예시적인 사용자 인터페이스의 도면을 포함한다. 사용자 인터페이스는 약물 투약 도구(110)의 구성에 기초하여 외양 및/또는 기능에 있어서 변형될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 사용자 인터페이스의 그래픽 요소는 클라이언트 장치(112)의 유형(예컨대, 스마트폰 디스플레이, 태블릿 디스플레이, 개인용 컴퓨터 디스플레이)에 기초하여 변형될 수 있다.
도 3은 의료인이 약물 투약 도구(110)에 접근하는 것을 가능케 하기 위한 사용자 등록 필드를 포함하는 사용자 인터페이스(300)의 도면을 포함한다. 인터페이스(300)는 사용자 정보에 대한 데이터 필드(예컨대, 성명, 병원, 주소, 연락 정보)를 포함한다. 또한, 사용자 인터페이스(300)는 사용자가 공인된 의료 인력임을 인증하기 위해 PK 서버(108)에 의해 사용되는 미국 마약 단속국("DEA: Drug Enforcement Administration") 번호에 대한 필드를 포함한다. 의료 인력이 DEA 번호를 갖지 않는 경우에, 의료 인력은 도구(110)를 사용하기 위한 계정을 수동으로 설정하기 위해 고객 지원에 접속할 수 있다.
(적절한 DEA 번호를 포함한) 도 3의 사용자 제공 정보를 수신하는 것에 응답하여, 예시적인 PK 서버(108)는 도시된 실시예에서, 사용자 대시보드를 포함하는 사용자 계정을 생성하도록 구성된다. 도 4는 대시보드의 환자 정보 부분에 대한 사용자 인터페이스(400)의 도면을 포함한다. 사용자 인터페이스(400)는 사용자의 보호 하에 있는 환자의 사용자 관리를 제공한다. 사용자는 새로운 환자를 추가하거나, 현재의 환자를 재활성화하거나, (이전에 결정된 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장을 포함한) 이전의 처치에 관한 상세를 제공하는 기록을 열거나, 환자 정보의 기록을 열기 위해, 사용자 인터페이스(400)를 사용한다. 환자를 추가하기 위해, 약물 투약 도구(110)는 성명, 주소, 보험 정보, 연령, 성별, 체중 (또는 BMI), 질환, 임상 실험실 데이터 등을 포함한 환자 정보에 대해 사용자를 안내하는 다른 사용자 인터페이스를 제공할 수 있다.
임의의 환자에 대해, 약물 투약 도구(110)는 사용자가 추정된/근사치 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장을 결정하는 것을 가능케 한다. 도 5는 새로운 환자 방문과 관련된 사용자 인터페이스(500)의 도면을 포함한다. 이러한 도시된 예에서, 사용자 인터페이스(500)는 치료 혈장 단백질의 주입에 관한 환자 정보에 대한 필드를 포함한다. 환자가 이미 도구(110)에 등록된 경우에, 필드들 중 적어도 일부는 미리 채워질 수 있다. 추가로, 'PK 주입을 위한 투약량' 필드는 사용자가 환자에 대한 추정된 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장을 결정하기 위한 단계를 진행하는 것에 응답하여 도구(110)에 의해 채워질 수 있다.
예시적인 약물 투약 도구(110)는 또한 제공된 정보가 미리 결정된 임계치를 초과하면, 사용자에게 경고하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도구(110)는 예비 주입 수준이 20IU/kg을 초과하면 경고 메시지를 제공하도록 구성될 수 있다. 이러한 경고는 입력된 값이 그러한 필드에 대해 전형적이지 않다는 표시를 사용자에게 제공한다. 그러나, 사용자는 그럼에도 경고가 발생되게 한 정보와 함께 도구(110)를 계속하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 도구(110)는 미리 결정된 범위 내의 정보만을 허용하도록 구성될 수 있다.
환자 성명, 체중, 생년월일, 주입 일자, 및 배출 또는 예비 주입 수준 정보를 제공한 후에, 예시적인 약물 투약 도구(110)는 사용자에게 다음 단계로 진행하도록 안내한다. 도 6은 도 5의 사용자 인터페이스(500) 내로의 정보의 사용자 제공에 이어서 디스플레이되는 사용자 인터페이스(600)의 도면을 포함한다.
예시적인 사용자 인터페이스(600)는 예비 주입 (또는 배출) 정보 및 투약량(즉, PK 주입)을 포함한 이전의 환자 처치 및/또는 표본의 검토를 제공한다. 사용자는 환자에 대한 약물동역학 모델(106)을 수정 또는 조정하기 위해 도구(110)에 의해 하나 이상의 이전의 처치 및/또는 표본으로부터의 데이터를 사용하는 것을 선택할 수 있다. 사용자는 인터페이스(600)의 우측 상의 'On/Off' 버튼을 토글링함으로써 이러한 선택을 한다. 예를 들어, 사용자는 과거 3년에 걸쳐 발생한 이전의 처치 및/또는 표본을 비활성화할 수 있다. 이러한 선택의 결과로서, 도구(110)는 약물동역학 모델(106)을 수정하는 데 있어서 활성화된 이전의 처치 및/또는 표본만을 사용한다. 이에 의해, 도구(110)의 이러한 구성은 사용자가 규정된 이전의 환자 처치 및/또는 표본만을 사용하여 원하는 대로 약물동역학 모델을 수정하는 것을 가능케 한다. 몇몇 경우에, 사용자는 모든 이전의 처치 및/또는 표본을 비활성화하는 것을 선택할 수 있고, 이에 의해 도구(110)가 모델 발생기(102)에 의해 제공되는 바와 같은 약물동역학 모델(106)을 사용하게 한다.
도시된 실시예에서, 3개의 환자 표본이 치료 혈장 단백질에 의한 처치에 대해 도시되어 있다. 각각의 표본은 치료 혈장 단백질의 주입 처치로부터의 일정 시간에서의 환자의 혈액 채취에 대응한다. 예를 들어, 제1 표본은 주입 후 6시간에 수집되었고, 제2 표본은 주입 후 24시간에 수집되었고, 제3 표본은 주입 후 30시간에 수집되었다. 표본 정보는 표본이 수집된 시간에서의 환자의 혈액 내의 응고 인자 Ⅷ의 농도의 결정을 포함한다. 소정의 선택된 환자 표본과 관련된 약물동역학 모델(106)의 사용은 결정된 환자 약물동역학 프로파일을 환자에 대해 특이적이도록 수정하고, 또한 표본 집단 내에서 공통적인 환자 변동을 보상할 수 있음을 이해하여야 한다.
어떤 처치 및/또는 표본이 약물동역학 모델(106) 내에 포함되어야 하는 지를 선택한 후에, 약물 투약 도구(110)는 사용자가 '다음 단계' 버튼을 선택하도록 안내하여, 예시적인 도구(110)가 도 7의 사용자 인터페이스(700)를 디스플레이하게 한다. 예시적인 사용자 인터페이스(700)는 어떤 이전의 처치 및/또는 표본이 환자에 대한 추정된 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장의 결정에 포함되어야 하는 지의 검토를 포함한다. 선택된 이전의 처치 및/또는 표본은 이전에 제공된 투약량에 기초하여 투약 요법에 대한 가중치를 제공하도록 사용될 수 있다. 사용자 인터페이스(700)는 약물 투약 도구(110) (또는 PK 서버(108))가 환자에 대한 추정된 또는 근사치 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장을 결정하기 위해 약물동역학 모델(106)에 대해 환자 특이적 정보를 적용하게 하도록 사용자가 '계산' 버튼을 선택하도록 안내한다. 몇몇 경우에, 도구(110)는 최종 결정이 환자에 대해 더 특이적이도록 보장하기 위해, 사용자가 적어도 미리 결정된 수(예컨대, 3개)의 이전의 처치 및/또는 표본을 제공할 때까지, '계산' 버튼을 이용 가능하게 하지 않을 수 있다. 도구(110) 및/또는 PK 서버(108)는 사용자 인터페이스(500) 및/또는 사용자를 환자 특이적 정보에 대해 안내하는 다른 사용자 인터페이스 내에서 제공되는 환자 정보와 가장 잘 정합하는 이용 가능한 약물동역학 모델들 중의 약물동역학 모델을 선택함을 이해하여야 한다. 예를 들어, 약물동역학 모델은 환자의 연령, 체중, 성별, 및/또는 활동 수준에 기초하여 선택될 수 있다.
도 8은 도구(110) 및/또는 PK 서버(108)에 의한 계산 후에 환자의 결정된 약물동역학 프로파일을 이제 디스플레이하는, 도 7의 사용자 인터페이스(700)의 도면을 포함한다. '이론적' 필드는 이전의 환자 처치 및/또는 표본이 없이 약물동역학 모델(106)에만 기초하는 데이터에 대응한다. '조정된' 필드는 이전의 처치 및/또는 표본 정보에 의해 조정된 약물동역학 모델(106)에 기초한 환자에 대해 특이적인 약물동역학 프로파일 데이터에 대응한다. '편차' 필드는 각각의 '이론적' 필드와 '조정된' 필드 사이의 차이에 대응한다. 도시된 예에서, 약물동역학 프로파일 데이터는 치료 혈장 단백질의 제거율, 분포 체적(vdBeta), 치료 혈장 단백질이 투약 후에 달성할 수 있는 최대 농도(CMax/Peak), 치료 혈장 단백질의 반감기(FⅧ 반감기), 및 환자 내의 치료 혈장 단백질의 농도의 최소 (또는 낮은) 미리 규정된 임계치까지의 시간을 포함한다. 다른 실시예에서, 사용자 인터페이스(700)는 더 적은 필드, 또는 V1 및 V2 및/또는 검정 유형을 포함한 약물동역학 프로파일에 대한 추가의 필드를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
몇몇 경우에, 예시적인 도구(110)는 임의의 약물동역학 프로파일 데이터가 약물동역학 모델(106)을 생성하기 위해 사용되는 표본 환자 집단의 소정의 백분율의 외부에 있으면, 경고 및/또는 알림을 제공할 수 있다. 예를 들어, 도구(100)는 조정된 제거율 값이 처치를 받는 환자와 동일한 집단 집합 내의 표본 환자의 제거율 값의 95%의 외부에 있음을 표시할 수 있다. 경고 및/또는 알림은 입력된 환자 정보를 검증하기 위한 사용자에 의한 트리거로서 사용될 수 있다. 경고 및/또는 알림은 투약 요법이 비정상적이거나 처치를 받는 환자와 유사한 특징을 가진 표본 환자에 대한 투약 요법의 외부에 있다는 표시로서 사용될 수도 있다.
도 8에 도시된 약물동역학 프로파일 데이터를 제공하는 것에 추가하여, 예시적인 도구(110)는 또한 추정된 약물동역학 프로파일 및 투약량 권장의 그래픽적 표현을 제공한다. 도 9 및 도 10은 특정 환자에 대한 투약량 및 약물동역학 정보(예컨대, 환자 내의 시변 치료 혈장 단백질 수준(예컨대, CL))를 디스플레이하는 사용자 인터페이스(900, 1000)의 도면을 포함한다. 치료 혈장 단백질 수준은 환자 내의 응고 인자 Ⅷ의 정상 수준에 대한 농도 백분율로서 도시되어 있다. 그러나, 다른 실시예에서, 치료 혈장 단백질 수준은 측정 단위로서 도시될 수 있다.
도 9는 환자의 추정된 또는 근사치 약물동역학 프로파일(902)을 그래프로 디스플레이하는 사용자 인터페이스(900)의 도면을 포함한다. 예시적인 약물동역학 프로파일(902)은 치료 혈장 단백질이 투여되는 시점에서 시작하여 시간에 걸쳐 치료 혈장 단백질이 환자 내에서 어떻게 대사되는 지를 도시한다. 환자의 약물동역학 프로파일(902)은 실선에 의해 표시되어 있다. 예시적인 사용자 인터페이스(900)는 점선에 의해 표시된 약물동역학 모델(106)을 생성하기 위해 사용되는 표본 환자의 약물동역학 프로파일(904)에 대한 환자의 약물동역학 프로파일(902)의 비교를 또한 포함한다. 사용자 인터페이스(900)는 표본 환자의 약물동역학 프로파일(904)의 ±20%를 나타내는 음영 대역(906)을 또한 포함한다.
또한, 예시적인 사용자 인터페이스(900)는 환자가 치료 혈장 단백질의 주입 후에 1회 이상의 혈액 검사를 받는 경우에서의 환자 표본(908, 910)의 그래픽적 표현을 포함한다. 환자 표본(908)은 환자의 약물동역학 프로파일(902)의 결정에 포함되도록 선택되지 않은 표본에 대응하고, 환자 표본(910)은 환자의 약물동역학 프로파일(902)의 결정에 포함되도록 선택된 표본에 대응한다. 혈액 검사는 초기 주입 후에 환자 내의 치료 혈장 단백질의 양을 결정하기 위해 수행되고, 환자의 약물동역학 프로파일(902)을 추가로 수정하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 주입 후에 5회 이상의 혈액 채취를 수행하는 대신에, 예시적인 PK 서버(108) 및/또는 도구(110)는 약물동역학 모델(106)에 기초하여 표본 환자의 약물동역학 프로파일(904)과 관련하여 더 적은 혈액 채취로부터의 데이터를 사용하여 환자의 약물동역학 프로파일(902)을 생성하기 위해 사용될 수 있다.
도 10의 예시적인 사용자 인터페이스(1000)는 사용자가 도 9에 도시된 환자의 약물동역학 프로파일(902)에 기초하여 투약 간격 및/또는 치료 혈장 단백질의 농도의 최소 (낮은) 규정된 임계치(예컨대, 목표 최저치)에 대한 변화에 기초한 투약량 변화를 그래프로 보는 것을 가능케 한다. 예를 들어, 도 10은 투여된 치료 혈장 단백질이 환자의 추정된 약물동역학 프로파일(902)에 기초하여 어떻게 대사되는 지를 시각적으로 표시하는 투약 요법의 그래프를 도시한다. 투약 요법은 치료 혈장 단백질의 농도가 30%의 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 72시간의 투약 간격을 포함한다. 예시적인 약물 투약 도구(110)는 72시간마다 투여되는 추정된 투약량(예컨대, 48.0IU 또는 0.76IU/kg)을 계산하기 위해 이러한 정보를 사용한다. 예시적인 도구(110)는 또한 치료 혈장 단백질 수준이 목표 최저치를 초과하는 (예컨대, 그 아래에 있는) 시간의 양을 계산한다. 다른 경우에, 도구(110)는 환자가 치료 혈장 단백질에 의해 보호되지 않고 출혈에 걸리기 쉬운 시간의 양에 대응하는, 치료 혈장 단백질 수준이 목표 최저치 아래에 있는 시간의 표시를 제공할 수 있다.
예시적인 도구(110)는 사용자가 인터페이스(1000)를 거쳐 간격 및 목표 최저치를 조정하고, 따라서 투약량 및 시간에 걸친 치료 혈장 단백질 수준을 포함하여 투약 요법을 변화시키는 것을 가능케 하도록 구성된다. 간격 또는 목표 최저치를 변화시키는 것은 환자의 추정된 약물동역학 프로파일(902)을 변화시키지 않음을 이해하여야 한다. 대신에, 예시적인 도구(110)는 환자의 결정된 약물동역학 프로파일(902)에 대해 선택된 간격 또는 목표 최저치를 적용한다.
예시적인 도구(100)의 인터페이스(1000) 구성은 의료인이 투약량이 간격 또는 목표 최저치에 기초하여 어떻게 변화하는 지를 결정하는 것을 가능케 한다. 예를 들어, 의료인은 투약 간격이 환자에 대해 연장 (또는 감소)되어, 의료 시설로의 더 적은 방문 및/또는 더 적은 자가 처치를 요구할 수 있는 지를 결정하기 위해 2일 1회 투약 간격과 3일 1회 투약 간격 (또는 1일 1회 투약 간격과 같은 추가의 간격)에 대한 투약 요법을 비교할 수 있다. 목표 최저치는 의료인이 투약 요법이 환자 내의 원하는 최소 치료 혈장 단백질 수준에 의해 어떻게 영향을 받는 지를 결정하는 것을 가능케 한다. 예를 들어, 의료인은 10% 목표 최저치가 (상대적으로 활동적인) 환자에 대해 허용 가능하다고 결정할 수 있고, 따라서 목표 최저치를 사용자 인터페이스(1000) 상에서 10%로 설정한다. 목표 최저치의 선택을 수신하는 것에 응답하여, 예시적인 도구(110)는 응고 인자 Ⅷ의 농도가 3일 1회 투약 간격을 유지하면서 10% 임계치 아래로 떨어지지 않도록 추정된 투약량을 결정한다. 따라서, 의료인은 투약량 또는 CMax가 안전 임계치를 초과하지 않도록 3일 1회 투약 요법이 10% 목표 최저치에 대해 적절한 지를 결정하기 위해 도구(110)를 사용한다.
예시적인 약물 투약 도구(110)는 또한 시간에 걸친 그래프 치료 혈장 단백질 수준 및 스케줄(예컨대, 주, 월, 년 등)에 기초한 투약량을 제공한다. 예를 들어, 사용자는 인터페이스(1000) 내에서 '스케줄' 버튼을 선택하여, 도구(110)가 투약을 위해 이용 가능한 일수를 디스플레이하게 할 수 있다. 사용자는 며칠 투약량이 환자에게 제공되어야 하는 지를 선택하여, 도구(110)가 치료 혈장 단백질 수준이 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 투약량 및 시간에 걸친 치료 혈장 단백질 수준을 결정하게 한다. 예를 들어, 도 11은 사용자가 치료 혈장 단백질의 투약량을 제공하기 위한 특정 일수 (및/또는 회수)를 선택하는 것을 가능케 하는 예시적인 사용자 인터페이스(1100)의 도면을 도시한다. 예를 들어, 사용자는 치료 혈장 단백질의 1753IU 투약량이 48시간 투약 간격을 사용하여 월요일, 수요일, 금요일, 및 일요일에 환자에게 제공되어야 함을 도구(110) 내로 입력할 수 있다. 사용자는 날짜/시간 및 환자 내의 응고 인자 Ⅷ의 특정 농도를 관찰하기 위해 농도 라인(1102) 상의 어디라도 선택할 수 있다.
도 12는 사용자가 응고 인자 Ⅷ의 양이 규정된 농도 위에 있는 시간량 및 규정된 농도 아래에 있는 시간량을 관찰하는 것을 가능케 하는 사용자 인터페이스(1200)의 도면을 도시한다. 예를 들어, 사용자는 '시간 미만'을 3%로 그리고 '시간 초과'를 10%로 선택할 수 있다. 이러한 정보에 응답하여, 예시적인 도구(110) 및/또는 PK 서버(108)는 응고 인자 Ⅷ의 양이 10% 위에 있는 시간량 및 3% 아래에 있는 시간량을 결정한다. 예시적인 도구(110)는 또한 사용자 인터페이스(1200)의 그래프 내에서 이러한 시간을 그래프로 디스플레이한다. 이러한 정보는, 예를 들어, 환자가 보호되지 않고 방치될 수 있으며 출혈에 걸리기 쉬운 3% 아래의 시간량, 및 환자가 완전히 보호되는 시간량을 보여준다.
예시적인 약물 투약 도구(110)는 또한 사용자가 투약량 및 치료 혈장 단백질 수준 데이터와 관련하여 환자 약물동역학 프로파일을 데이터베이스(116) (및/또는 클라이언트 장치(112)의 로컬 메모리)에 저장하는 것을 가능케 한다. 예를 들어, 사용자는 도 10의 인터페이스(1000) 내의 '저장' 버튼을 선택하여, 약물 투약 도구(110)가 도 5 내지 도 12와 관련하여 설명된 정보를 데이터 저장소에 저장하게 할 수 있다. 정보는 또한 기록으로서 저장될 수 있다. 도 13은 도 5 내지 도 12와 관련하여 설명된 저장된 정보의 기록(1300)의 도면을 포함한다. 의료인은 치료 혈장 단백질의 투약 요법이 환자에 대해 어떻게 계산되었는 지를 결정하기 위해 기록(1300)을 볼 수 있다.
환자 투약 정보를 제공하는 것에 추가하여, 예시적인 도구(110)는 투약 정보를 병원 정보 시스템 및/또는 주입 펌프(120)로 송신하기 위해 PK 서버(108)와 관련하여 구성될 수 있다. 예를 들어, 도 1로 돌아가면, 의료인은 환자에 대한 투약 정보를 결정하기 위해 클라이언트 장치(112c) 상에서 도구(110)를 사용할 수 있다. 도구(110)는 PK 서버(108)로 투약 정보를 송신하도록 구성될 수 있다. 의료인은 또한 투약량을 제공할 주입 펌프를 식별할 수 있다. 투약량 정보를 수신하는 것에 응답하여, PK 서버(108)는 투약량 정보를 주입 펌프 및/또는 병원 정보 시스템으로 송신한다. 대안적으로, PK 서버(108)는 주입 펌프에 의해 요구될 때까지 투약량 정보를 보유할 수 있다. 펌프가 규정되지 않은 경우에, 병원 정보 시스템은 어떤 펌프가 환자에게 주입을 제공할 지를 결정하고, 투약량 정보가 적절한 펌프로 송신되게 한다.
대안적으로, 클라이언트 장치(112c) 상의 예시적인 도구(110)는 투약량 정보를 (예컨대, 근거리 통신, 블루투스® 등을 거쳐) 주입 펌프(120)로 직접 전달할 수 있다. 예를 들어, 도구(110)는 클라이언트 장치(112c)가 통신 세션을 확립하거나 인접하여 위치된 펌프를 찾게 하도록 구성될 수 있다. 펌프(120)와의 통신을 확립하면, 도구(110)는 주입 펌프를 프로그램하기 위해 투약량 정보를 송신한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 도구(110)는 환자에 의해 직접 사용될 수 있다. 예를 들어, 예시적인 도구(110)는 의료인이 투약 요법을 선택한 후에, 환자에게 스케줄을 송신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도구(110)는 얼마나 많은 치료 혈장 단백질을 주입해야 하는 지 그리고 언제 주입해야 하는 지를 환자에게 지시하는 투약 요법 또는 스케줄을 환자의 클라이언트 장치(112)로 송신할 수 있다. 투약 요법 또는 스케줄은 환자가 치료 혈장 단백질의 투약량을 받아야 하는 주, 월, 년 등의 특정 일자 (및/또는 시간)을 표시하고 (리마인더를 포함할 수 있다). 아울러, 도구(110)는 환자가 이전의 처치를 보고 투약 요법이 투약 간격의 변화에 기초하여 어떻게 변화하는 지를 비교하는 것을 가능케 하도록 환자에게 이용 가능할 수 있다.
마케팅 도구 실시예
이전의 실시예에서, 의료인은 환자에게 치료 혈장 단백질을 투여하기 위한 투약 요법을 결정하기 위해 예시적인 도구(110)를 사용한다. 제2 실시예에서, 예시적인 도구(110)는 대신에 판매 또는 마케팅 프리젠테이션의 일부로서 치료 혈장 단백질의 능력을 의료인에게 입증하기 위해 일반화된 투약 요법(예컨대, 이론적인 환자에 대한 투약 요법)을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 판매 대리인은 치료 혈장 단백질 아드베이트 약물이 2일 1회 및 3일 1회 투약 요법 하에서 어떻게 작용하는 지를 입증할 수 있다. 예시적인 도구(110)는 또한 제1 상표의 치료 혈장 단백질이 제2 상표의 치료 혈장 단백질에 비교하여 이론적인 환자에 대해 어떻게 작용하는 지를 비교할 수 있다.
도 14 내지 도 18은 이러한 마케팅 도구 실시예에서 약물 투약 도구(110)에 의해 제공되는 사용자 인터페이스를 디스플레이한다. 사용자 인터페이스는 치료 혈장 단백질이 이론적인 환자의 체중 및 반감기 시간을 고려하여 이론적인 환자의 약물동역학 프로파일에 기초하여 어떻게 처방될 수 있는 지를 의료인에게 입증하기 위해 판매 대리인이 사용할 수 있는 이론적인 환자 데이터를 도시한다. 반감기 시간은 약물이 환자 내에서 그의 원래의 농도의 절반에 도달하는 시간이다.
특히, 예시적인 도구(110)는 판매 대리인이 투약이 규정된 이론적인 환자에 대해 2일 1회 대 3일 1회로 수행될 때, 치료 혈장 단백질이 어떻게 작용하는 지를 의료인에게 입증하는 것을 가능케 한다. 도 14 내지 도 18에 도시된 사용자 인터페이스는 단지 예시적인 실시예임을 이해하여야 한다. 다른 예에서, 사용자 인터페이스의 배치 및/또는 기능은 판매 대리인의 요구에 기초하여 변화할 수 있다.
도 14는 도 1의 클라이언트 장치(112) 상의 약물 투약 도구(110)에 의해 제공되는 사용자 인터페이스(1400)의 도면을 포함한다. 인터페이스(1400)는 실제 환자 또는 이론적인 환자에 대해 규정된 현재의 투약 요법을 제공하도록 사용자를 안내하도록 구성된다. 이러한 도시된 실시예에서, 이론적인 환자는 체중 60kg이며 12시간의 약물 반감기를 갖는 것으로 규정된다. 아울러, 사용자는 48시간마다 2300IU의 투약 요법을 규정한다. 또한, 사용자는 스크롤 바(1401)를 사용하여 최저 임계치(예컨대, 최소 임계치 또는 낮은 임계치)를 1%로 선택한다. 최저치는 사용자 인터페이스(1400) 내에서 라인(1402)으로서 도시되어 있다.
환자 및 약물 파라미터를 제공하는 것에 응답하여, 약물 투약 도구(110)는 이론적인 환자의 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 약물동역학 모델(예컨대, 위에서 설명된 약물동역학 모델(106))을 사용한다. 약물 투약 도구(110)는 투약 요법(예컨대, 투약량 및 간격)을 결정하기 위해 이러한 프로파일을 사용한다. 도구(110)는 (라인(1404)으로서 도시된) 기간에 걸친 이론적인 환자 내의 치료 혈장 단백질의 농도로서 투약 요법을 그래프로 디스플레이한다. 예를 들어, '0'의 시간에서, 2300IU의 약물이 이론적인 환자에게 분배되어, 환자 내에서 치료 혈장 단백질의 76.7% 농도를 생성하는 것으로 도시되어 있다. 치료 혈장 단백질의 농도는 이론적인 환자의 결정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 다음 48시간에 걸쳐 감소한다.
도 15는 사용자가 '2 일' 버튼을 선택한 후의 도 14의 사용자 인터페이스(1400)를 도시한다. 이러한 버튼의 선택은 도구(110)가 이론적인 환자의 약물동역학 프로파일에 기초하여 2일 1회 투약 요법을 결정하게 한다. 이러한 요법은 투약량(예컨대, 600IU) 및 (라인(1406)으로서 도시된) 기간에 걸친 이론적인 환자 내의 치료 혈장 단백질 농도의 그래프 디스플레이를 포함한다. 예시적인 도구(110)는 치료 혈장 단백질의 농도가 규정된 1% 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 2일 투약 간격에 대한 투약량을 결정한다.
도 15의 사용자 인터페이스(1400)는 또한 사용자에 의해 초기에 제공된 투약 요법과 도구(110)에 의해 결정된 투약 요법의 비교를 제공한다. 도시된 예에서, 도구(110)는 사용자가 48시간마다 2300IU 대신에 단지 600IU를 처방할 필요가 있음을 그래프로 표시한다. 바꾸어 말하면, 도구(110)는 사용자가 치료 혈장 단백질의 농도가 1% 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 요구되는 투약량을 과추정했음을 표시한다.
도 16은 사용자가 '3 일' 버튼을 선택한 후의 도 14의 사용자 인터페이스(1400)를 도시한다. 이러한 버튼의 선택은 도구(110)가 이론적인 환자의 약물동역학 프로파일에 기초하여 3일 1회 투약 요법을 결정하게 한다. 이러한 요법은 투약량(예컨대, 2600IU) 및 (라인(1408)으로서 도시된) 이론적인 환자 내의 시변 치료 혈장 단백질 농도의 그래프 디스플레이를 포함한다. 도구(110)는 농도가 규정된 1% 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 요법을 결정한다.
도 16의 사용자 인터페이스(1400)는 또한 사용자에 의해 초기에 제공된 투약 요법과 도구(110)를 사용하여 결정된 투약 요법의 비교를 디스플레이한다. 도시된 예에서, 도구(110)는 농도가 투약 간의 임의의 시간 중에 1% 아래로 떨어지지 않도록 의료인이 72시간마다 2600IU를 처방해야 함을 그래프로 표시한다. 판매 대리인은 투약 간의 시간량을 증가시키면서 출혈로부터의 동일한 보호를 달성하기 위해 투약량은 48시간마다 제공되는 현재의 투약량으로부터 약간만 증가될 필요가 있음을 의료인에게 보여주기 위해 이러한 그래프 비교를 사용할 수 있다. 투약 간격의 연장은 환자에 대해 스트레스를 덜 주고 (예컨대, 의료인에 대한 더 적은 방문), 의료인에 대해 스트레스를 덜 주는 (예컨대, 투여기로의 더 적은 투약) 것을 이해하여야 한다.
판매 대리인은 투약 요법이 2일 1회 투약 간격 및 3일 1회 투약 간격을 사용하여 동일한 이론적인 환자에 대해 어떻게 변화하는 지를 의료인에게 그래프로 예시하기 위해 도 15 및 도 16에 디스플레이된 그래프를 사용한다. 판매 대리인은 또한 치료 혈장 단백질이 1% 임계치를 위반하지 않고서 3일마다 환자에게 투여될 수 있음을 보여줌으로써 3일 1회 간격을 사용하는 이점을 그래프로 강조하기 위해 도구를 사용할 수 있다. 판매 대리인은 사용자 인터페이스(1400) 내에 포함된 '모두' 버튼을 선택함으로써 3일 1회 간격 및 2일 1회 간격을 동시에 디스플레이할 수 있다.
2일 1회 투약 요법과 3일 1회 투약 요법 사이의 차이의 그래프 디스플레이를 제공하는 것에 추가하여, 예시적인 약물 투약 도구(110)는 또한 이론적인 환자가 규정된 파라미터에 기초하여 보호되지 않은 채로 얼마나 오래 방치되는 지를 그래프로 도시한다. 예를 들어, 도 17의 사용자 인터페이스(1400)는 이론적인 환자 내의 시변 치료 혈장 단백질 농도(예컨대, 라인(1404))가 목표 최저치 라인(1402) 아래로 떨어지는 것을 결정한 것에 응답하여 도구(110)에 의해 디스플레이되는 표시(1410)를 도시한다. 이러한 실시예에서, 사용자는 목표 최저치가 13%로 증가되도록 스크롤 바(1401)를 상승시킨다. 예시적인 도구(110)는 치료 혈장 단백질 농도가 13% 아래에 있는 지속 시간을 결정하고, 표시(1410)에서 이러한 지속 시간을 도시한다. 예시적인 도구(110)는 또한 치료 혈장 단백질 농도가 13% 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 새로운 투약 요법(예컨대, 간격 및/또는 투약량)을 결정할 수 있다.
도 18은 이론적인 환자가 치료 혈장 단백질에 의해 보호되지 않고 얼마나 오래 방치되는 지에 관한 표시(1802)를 디스플레이하는 사용자 인터페이스(1800)의 도면을 포함한다. 표시(1802)는 도 17과 관련하여 결정된 바와 같이, 치료 혈장 단백질 농도가 13% 목표 최저치 아래에 머무르는 지속 시간에 기초한다. 예시적인 도구(110)는 또한 치료 혈장 단백질 농도가 목표 최저치 아래에 머무르는 지속 시간에 기초하여 연간 출혈 회수를 예측한다. 도시된 예에서, 표시(1802)는 연간 2.3회 출혈을 일으킬 수 있는, 이론적인 환자가 주당 39시간 동안 보호되지 않은 채로 방치되는 것을 도시하는 그래프를 포함한다. 판매 대리인은 3일 1회 투약 요법이 환자가 치료 혈장 단백질의 효과로부터 보호받지 않는 시간을 어떻게 감소시키거나 (제거하는) 지를 의료인에게 보여주기 위해 도 17 및 도 18에 제시된 정보를 사용할 수 있다.
예시적인 약물 투약 도구 사용 실시예의 흐름도
도 19 및 도 20은 본 개시내용의 예시적인 실시예에 따른, 환자 (또는 이론적인 환자)에 대한 투약 요법을 결정하기 위한 예시적인 절차(1900)를 도시하는 흐름도를 도시한다. 예시적인 절차(1900)는, 예를 들어, 도 1 내지 도 18과 관련하여 설명된 PK 서버(108) 및/또는 약물 투약 도구(110)에 의해 수행될 수 있다. 절차(1900)가 도 19 및 도 20에 도시된 흐름도를 참조하여 설명되지만, 절차(1900)와 관련된 기능을 수행하는 많은 다른 방법이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 블록들 중 많은 것들의 순서가 변화될 수 있고, 소정의 블록이 다른 블록과 조합될 수 있고, 설명된 블록들 중 많은 것들이 선택적이다.
절차(1900)는 약물 투약 도구(110)가 사용자(예컨대, 의료인, 판매 대리인, 환자 등)가 투약 요법을 결정하기 원한다는 표시를 수신할 때 시작한다 (블록 1902). 표시는 클라이언트 장치(112) 상의 약물 투약 도구(110)를 작동시키는 것 그리고/또는 PK 서버(108) 상의 약물 투약 도구에 접근하는 것과 일치할 수 있다. 투약 요법에 대한 요구를 수신하는 것에 응답하여, 약물 투약 도구는 환자 정보(예컨대, 체중, 성별, 연령, 활동 수준 등)에 대한 프롬프트를 제공한다 (블록 1904). 환자 정보는 실제 환자 또는 이론적인 환자에 대응할 수 있다.
예시적인 약물 투약 도구(110)는 또한 환자에 대한 이전의 치료 혈장 단백질 처치에 대한 프롬프트를 제공한다 (블록 1908). 몇몇 실시예에서, 약물 투약 도구(110)는 저장된 데이터 구조(예컨대, 데이터베이스(116))로부터 이전의 처치 정보에 접근할 수 있다. 예시적인 약물 투약 도구(110)는 이전의 처치 및/또는 표본에 기초하여 약물동역학 모델(예컨대, 약물동역학 모델(106))에 접근하여 수정한다 (블록 1910). 이전의 처치 정보가 이용 가능하지 않거나 약물 투약 도구(110)에 제공되지 않을 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 실시예에서, 약물 투약 도구(110)는 약물동역학 모델(106)을 변형 없이 사용한다. 이러한 절차(1900)에서, 약물동역학 모델(106)은 이미 생성되어 PK 서버(108) 및/또는 도구(110)에 제공되었음을 또한 이해하여야 한다. 다른 예에서, 약물동역학 모델(106)은 블록(1902 내지 1910)에서 규정된 단계들 도중에 그리고/또는 그 이전에 언제라도 표본(104)으로부터의 환자로부터 생성될 수 있다.
예시적인 약물 투약 도구(110)는 환자에 대한 (추정된 또는 근사치) 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 (수정된 또는 변형된) 약물동역학 모델 및 환자 정보를 사용한다 (블록 1912). 약물 투약 도구(110)는 그 다음 투약 간격 및/또는 목표 최저치에 대한 프롬프트를 제공한다 (블록 1914). 몇몇 경우에, 투약 도구(110)는 최저치가 사용자에 의해 제공되거나 규정되지 않을 때, 기본 목표 최저치(예컨대, 1%)를 사용할 수 있다. 약물 투약 도구(110)는 그 다음 치료 혈장 단백질의 투약량, 및 규정된 기간에 걸친 환자 내의 치료 혈장 단백질의 농도의 추정치를 결정한다 (블록 1916). 약물 투약 도구(110)는 결정된 투약량 및 시간에 걸친 농도를 포함한 투약 요법을 사용자에게 그래프로 제공한다 (블록 1918).
투약 요법을 제공한 후에, 도시된 실시예의 약물 투약 도구(110)는 사용자가 상이한 투약 간격을 선택했는 지를 결정한다 (블록 1920). 예를 들어, 사용자는 2일 1회 투약 간격 및 3일 1회 투약 간격을 보는 것을 선택할 수 있다. 사용자가 상이한 간격을 제공하면, 예시적인 약물 투약 도구(110)는 블록(1916)으로 복귀하여 선택된 간격에 기초하여 새로운 투약 요법을 결정한다.
그러나, 사용자가 상이한 간격을 선택하지 않으면, 예시적인 약물 투약 도구(110)는 사용자가 상이한 목표 최저치를 선택했는 지를 결정한다 (블록 1922). 사용자가 상이한 최저치를 선택하면, 예시적인 약물 투약 도구(110)는 치료 혈장 단백질 농도가 최저치 수준 미만인 지속 시간을 결정한다 (블록 1924). 약물 투약 도구(110)는 그 다음 이러한 지속 시간의 그래프 표시를 사용자에게 제공한다 (블록 1926). 약물 투약 도구(110)는 다음으로 사용자가 투약 도구(110)가 새롭게 제공된 목표 최저치에 기초하여 투약 요법을 결정하도록 선택하는 지를 결정한다 (블록 1928). 사용자가 새로운 최저치에 기초한 투약 요법을 원하면, 예시적인 절차(1900)는 블록(1916)으로 복귀하고, 약물 투약 도구(110)는 새로운 요법을 결정한다.
그러나, 사용자가 새로운 투약 요법을 보기를 원치 않으면, 예시적인 약물 투약 도구(110)는 현재의 투약 요법을 저장하기 위한 프롬프트를 제공한다 (블록 1930). 투약 요법을 저장하는 것에 응답하여, 예시적인 절차(1900)는 종료한다. 대안적으로, (예컨대, 사용자에 의해 선택되는 바와 같이) 예시적인 절차(1900)는 블록(1902)으로 복귀하여, 다른 환자에 대한 투약 요법 및/또는 동일한 환자의 의료인에게로의 다른 방문에 대한 투약 요법을 결정한다.
환자 활동 수준 예시적 실시예
도 21 및 도 22는 특정 환자에 대한 약물동역학 프로파일이 활동 수준에 기초하여 조정되는 예시적인 실시예를 도시하는 도면이다. 도 21은 제1 칼럼 내에서 정상 투약 요법(즉, 예방(IU))을, 제2 칼럼 내에서 환자에 대한 활동 수준을, 그리고 제3 칼럼 내에서 투약 요법에 대한 조정을 포함하는 데이터 구조(2100)를 도시한다. 데이터 구조(2100) 내의 각각의 열은 요일에 대응한다.
추정된 또는 근사치 약물동역학 프로파일 및 대응하는 정상 투약 요법이 도 3 내지 도 13과 관련하여 위에서 설명된 절차를 사용하여 특정 환자(예컨대, Hem A)에 대해 결정된다. 이러한 실시예에서, 도 1의 예시적인 PK 서버(108)는 환자의 활동에 기초하여 정상 투약 요법을 조정하도록 구성된다. 이러한 조정은 환자 내의 치료 혈장 단백질 수준을 더 높은 임계치 위로 유지할 필요를 증가시키는, 증가된 활동 수준의 결과로서의 출혈에 대한 위험의 증가를 보상한다. 위에서 설명된 바와 같이, 환자 내의 치료 혈장 단백질의 양 또는 농도는 환자의 대사에 의존한다.
이러한 일시적인 위험의 증가를 보상하기 위해, 예시적인 PK 서버(108)는 환자 또는 의료인에게 주간 활동 스케줄에 대해 안내할 수 있다. 다른 경우에, PK 서버(108)는 환자에 의해 관리되는 전자 달력 또는 활동 로그를 거쳐 스케줄을 수신할 수 있다. 이러한 실시예에서, 활동은 낮은 강도의 활동이 상대적으로 더 높은 강도를 가진 활동으로부터 분리되도록 강도에 의해 분류된다. 강도는 또한 활동의 지속 시간에 기초할 수 있다. PK 서버(108)는 상이한 활동들을 대응하는 강도 수준(지속 시간에 대해 이루어진 조정)과 관련시키는 데이터 구조를 포함할 수 있다.
예시적인 PK 서버(108)는 증가된 출혈 위험의 일시적인 기간에 기초하여 변형된 약물동역학 프로파일을 결정하기 위해 환자의 정상 약물동역학 프로파일을 조정하도록 활동 및 관련 강도를 사용한다. PK 서버(108)는 그 다음 계산된 치료 혈장 단백질 농도가 목표 최저치 아래로 떨어지는 기간이 있는 지를 결정하기 위해 변형된 약물동역학 프로파일을 비교한다. 농도가 목표 최저치 아래로 떨어지는 기간이 결정되면, PK 서버(108)는 언제 그리고 얼마나 많이 치료 혈장 단백질의 추가의 투약량이 환자에게 제공되어야 하는 지를 결정한다. 다른 경우에, PK 서버(108) 및/또는 도구(110)는 보호받는 환자와 유사한 활동적인 생활 방식을 가진 표본 환자를 포함하는 약물동역학 모델(106)을 사용할 수 있다.
도 21 및 도 22의 예에서, PK 서버(108)는 월요일에 대해 계획된 활동(예컨대, 산악 자전거)이 상대적으로 강하다는 것을 결정하고, 이는 치료 혈장 단백질의 농도를 목표 최저치 수준(예컨대, 3%) 위로 유지할 필요를 증가시킨다. 따라서, PK 서버(108)는 1000IU의 추가의 투약량이 치료 혈장 단백질의 농도가 3% 아래로 떨어지지 않도록 월요일에 환자에게 투여되어야 함을 결정한다.
도 22는 활동 관련 출혈 위험의 시간적 변화에 기초하여 변형된 약물동역학 프로파일의 그래프(2200)를 도시한다. 그래프(2200)는 첫번째 화요일 이전에 (추가의 투약량이 적용되기 전에), 환자 내의 치료 혈장 단백질의 농도가 3% 아래로 떨어짐을 도시한다. 그래프(2200)는 또한 두번째 화요일 이전에, 1000IU가 월요일에 환자에게 제공됨을 도시한다. 이러한 추가의 투약량은 치료 혈장 단백질의 농도가 3% 목표 최저치 위에서 유지되게 한다. 이러한 방식으로, 예시적인 PK 서버(108)는 상대적으로 활동적인 환자에 대한 출혈의 기회를 감소시킨다.
치료 혈장 단백질 비교 실시예
예시적인 모델 발생기(102), PK 서버(108), 및 약물 투약 도구(110)가 하나의 특정 유형의 치료 혈장 단백질에 대한 투약 요법을 결정하는 것과 관련하여 설명되었다. 그러나, 몇몇 예에서, 모델 발생기(102)는 복수의 유형 또는 상표의 치료 혈장 단백질에 대한 약물동역학 모델을 발생시킬 수 있다. 이는, 예를 들어, 사용자(예컨대, 판매 대리인)가 상이한 치료 혈장 단백질들의 농도가 동일하거나 상이한 투약 간격에 대해 동일한 환자에 대해 어떻게 상이한 지를 비교하는 것을 가능케 한다.
예를 들어, 사용자는 도구(110)에 환자 정보를 제공할 수 있다. 환자 정보는 도구(110)에 의해 제1 상표의 치료 혈장 단백질에 대한 제1 약물동역학 모델 및 제2 상표의 치료 혈장 단백질에 대한 제2 약물동역학 모델 내로 통합된다. 사용자는 그 다음 제1 치료 혈장 단백질에 대해 처방된 투약 요법 및 제2 치료 혈장 단백질에 대해 처방된 투약 요법을 도구(110) 내로 입력할 수 있고, 이는 도구(110)가 환자에 대한 기간에 걸친 제1 치료 혈장 단백질 및 제2 치료 혈장 단백질의 농도를 사용자 인터페이스 내에서 동시에 디스플레이하게 한다. 예시적인 도구(110)는 또한 변화가 농도에 어떻게 영향을 주는 지를 보여주기 위해 투약 간격 및/또는 투약량이 (제조사 치료 혈장 단백질에 의해 허용되거나 권장되는 정도까지) 변형되는 것을 가능케 할 수 있다.
특히, 사용자는 제1 상표의 치료 혈장 단백질이 투약 간에 3%의 목표 최저치 위에서 유지되면서 2600IU의 투약량에서 3일 투약 간격으로 제공될 수 있음을 보여주기 위해 도구(110)를 사용할 수 있다. 비교하자면, 도구(110)는 제2 상표의 치료 혈장 단백질이 동일한 3% 목표 최저치 위에서 유지되면서 2000IU의 투약량에서 2일마다 제공되어야 함을 보여준다. 이러한 경우에, 제1 상표의 치료 혈장 단백질은 환자를 출혈로부터 안전하기 유지하면서 주당 요구되는 주입의 회수를 감소시키기 위해 환자에게 투여하는 더 양호한 대안일 수 있다.
처치 실시예
위에서 설명된 바와 같이, 예시적인 약물 투약 도구(110) 및/또는 PK 서버(108)는 환자에게 투여하기 위한 치료 혈장 단백질(예컨대, 응고 인자 Ⅷ)의 양을 결정한다. 환자에게 치료 혈장 단백질을 투여하기 위해, 하나의 태양에서, 치료 혈장 단백질은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. "약학적으로" 또는 "약물학적으로" 허용 가능한이라는 문구는 본 기술 분야에 공지된 경로를 사용하여 투여될 때, 안정적이고, 응집 및 분할 생성물과 같은 단백질 분해를 억제하고, 또한 알러지 또는 다른 부작용을 생성하지 않는 분자 개체 및 조성물을 지칭한다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 그리고 모든 임상적으로 유용한 용제, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
약학적 제제는 경구로, 국소적으로, 경피로, 비경구로, 흡입 분사에 의해, 질내로, 직장내로, 또는 두개내 주사에 의해 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 비경구라는 용어는 피하 주사, 정맥, 근육내, 낭내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥, 피내, 근육내, 유방내, 복막내, 척수강내, 구후, 폐내 주사 및/또는 특정 부위에서의 외과적 이식에 의한 투여가 또한 고려된다. 일반적으로, 조성물은 발열원, 및 수용자에게 해로울 수 있는 다른 불순물이 본질적으로 없다.
치료 혈장 단백질의 1회 또는 복수회 투여는 의료인에 의해 선택된 투약량 수준 및 패턴으로 수행된다. 설명된 바와 같이, 치료 혈장 단백질에 대한 투약 요법은 연령, 성별, 체중, 질환, 활동 수준, 식이 등을 포함한 환자의 다양한 특징에 기초한다. 투약 요법은 또한 처치되어야 하는 질병의 유형, 질병의 심각도 및 경과, 치료 혈장 단백질이 예방 목적으로 투여되는 지 또는 치료 목적으로 투여되는 지의 여부, 이전의 치료, 치료 혈장 단백질에 대한 환자의 임상 이력 및 응답, 및 의료인의 판단에 기초할 수 있다. 예로써, 재조합 응고 인자 FⅧ 치료 혈장 단백질의 전형적인 투약량은 대략 30IU/kg 내지 50IU/kg이다.
하나의 실시예에서, 응고 인자 FⅧ 치료 혈장 단백질은 초기 볼루스 및 이어서 치료 혈장 단백질의 치료 순환 수준을 유지하기 위한 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 1회 투약량으로서 투여될 수 있다. 본 기술 분야의 통상의 기술자는 예시적인 도구(110)에 의해 제공되는 결과와 관련하여 우수 의약품 관리 기준 및 개별 환자의 임상 상태에 의해 결정되는 바와 같이 효과적인 투약량 및 투여 요법을 쉽게 최적화할 것이다. 투약 빈도는 제제의 약물동역학 파라미터 및 투여 경로에 의존할 수 있다. 최종 투약 요법은 약물의 작용, 예컨대, 약물의 특정 활성, 손상의 심각도 및 환자의 응답성, 연령, 질환, 체중, 성별, 환자의 식이, 임의의 감염의 심각도, 투여 시간, 및 다른 임상 인자를 변형시키는 다양한 인자를 고려하여, 의료인에 의해 결정된다.
바람직하게는, 치료 혈장 단백질의 효과적인 투약량은 15 - 85IU/kg(15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 또는 85IU/kg)이고, 투약 간격은 1 - 5, 2 - 5, 3 - 5, 3 - 6, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8일에 한번 또는 그 이상, 또는 주당 3회, 또는 주당 3회 이하이다. 사용될 수 있는 추가의 치료 투약량은 약 10 내지 약 150IU/kg, 더 구체적으로, 약 100 - 110, 110 - 120, 120 - 130, 130 - 140, 140 - 150IU/kg, 더 구체적으로, 약 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 또는 150IU/kg이다. 투약량은 효능을 경험하기에 충분히 높아야 하지만, 심각한 부작용을 회피하기 위해 너무 높지 않아야 한다. 이러한 치료 창은 각각의 환자, 주어진 환경, 및 유전 인자에 대해 상이하다.
환자, 및 평균 Cmax, 목표 최저치 아래 시간, 및 환자 내의 치료 혈장 단백질의 농도의 규정된 임계치, 예를 들어, 5, 10, 20, 30, 및 40% 위에서 경과된 시간을 포함한 처치 관련 변수와, 예방 시의 출혈에 대한 위험 사이의 관계는 투약 요법을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 지표이다. 이러한 방식으로, 지혈에 효과적이며, 비혈우병적 FⅧ 범위 및 증가된 예방 효능을 갖는 개별화된 요법이 생성되고 구현된다. 다양한 실시예에서, 연간 출혈 비율("ABR: Annual Bleeding Rates")은 요구형 투약 요법에 비교하여, 예를 들어, 위에서 설명된 바와 같은 PK-안내형 투약 요법을 따를 때, 적어도 50, 60, 70, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%만큼 감소한다.
치료 혈장 단백질 농도가 1IUdL(-1) 아래에 있는 시간을 증가시키는 것은 규칙적인 예방 요법으로 처치받는 중증 A형 혈우병 환자의 증가된 총 출혈 및 관절혈종과 관련된다. 72시간 간격에서의 PK-안내형 투약을 사용한 기준선 위 ≥1%에서 최저치 수준을 목표화하는 것이 효과적인 처치 전략인 것으로 입증되었다. 기준선 위 >1%에서 FⅧ 최저치를 목표화하는 것이 대체로 효과적이지만, 이러한 전략은 단독으로는 모든 환자, 특히 요구형 치료법에서 높은 ABR의 최근의 이력을 가진 환자에 대해서는 적합하지 않을 수 있다. 그러한 환자는 치료 혈장 단백질 농도의 더 높은 최저치 및/또는 더 빈번한 피크를 달성하기 위해 더 높은 투약량 및/또는 더 짧은 투약 간격을 포함하는 대안적인 투약 요법을 요구할 수 있다.
하나의 실시예에서, PK-안내형 투약 요법을 사용하는 환자는 요구형 치료법으로부터의 ABR의 96% 감소를 나타내는 2.0(0 - 17.1 범위)의 중앙 ABR을 경험하였다. 개별적인 FⅧ 치료 혈장 단백질 반감기(중앙값: 11.7시간; 범위: 7.3 - 30.7; IQR: 10.1 - 13.6; 5 - 95% 백분위: 7.7 - 21.4)와, FⅧ 치료 혈장 단백질 투약/주입(중앙값 41.3(IU/kg), 범위 18.9 - 84.9)은 연구 코호트 내에서 넓게 변하였다. 이는 개별화된 요법을 사용하는 환자 내에서 낮은 ABR을 달성하는 데 있어서 FⅧ 치료 혈장 단백질 최저치 이외의 처치 관련 및 환자 관련 변수의 역할의 조사를 가능케 했다.
3일마다 주어지는 PK-안내형 투약량을 처방받는 환자로부터의 데이터(n = 34)가 조사되었다. 이러한 환자들에 대한 평균 Cmax는 각각의 환자에 대한 개별 IVR 값 및 예방 주입당 그들의 평균 투약량을 사용하여 추정되었다. 각각의 환자 내에서의 5, 10, 20, 30, 또는 40% 치료 혈장 단백질 FⅧ 수준 위에서의 (즉, 지혈에 효과적이며, 비혈우병 범위 내의) 치료 혈장 단백질의 농도 및 경과 시간은 개별 PK 프로파일 및 실제 주입 기록으로부터의 파라미터를 사용하여 추론되었다. 네거티브 이항 다변수 회귀 모델이 공변량으로서 연령 및 BMI와 함께 분석을 위해 사용되었다.
평균 Cmax에 대한 추정치는 3일 1회 주입 스케줄에 의한 PK-안내형 투약 시에 환자 내에서 24.3 내지 167.5%의 범위(중앙값 70.9%)였다. 도 23의 그래프(2300)에 도시된 바와 같이, 더 낮은 Cmax와 증가된 출혈에 대한 위험 사이의 중요한 관계가 보였다. 도 24는 평균 Cmax 및 출혈에 대한 위험을 제공하는 표(2400)를 포함한다. 치료 혈장 단백질 FⅧ의 20% 농도(관절 출혈만임) 위에서의 경과 시간, 치료 혈장 단백질 FⅧ의 30% 농도 위에서의 경과 시간, 및 치료 혈장 단백질의 40% 농도 위에서의 경과 시간이 더 낮은 ABR과의 중요한 관계를 보여주었다. 도 25는 출혈 위험에 관련된 치료 혈장 단백질 FⅧ의 30% 농도 위에서의 총 경과 시간의 퍼센트의 그래프(2500)를 도시한다. 도 26은 출혈 위험에 관련된 비혈우병 범위 내에서의 경과 시간의 표(2600)를 도시한다.
유사한 중요한 관계가 시험된 모든 치료 혈장 단백질 농도 변수(예컨대, 5%, 10%, 및 20% 위)에서 발견되었다. 그러나, 계수 변수는 1주의 기간에 걸쳐 증가하는 평균 치료 혈장 단백질 농도에서 감소하였다. 도 27은 1년의 기간에 걸친 출혈 비율에 관련된 1주의 기간에 걸친 평균 치료 혈장 단백질 농도의 그래프(2700)("AUC")의 도면을 포함한다. 도 28은 환자 출혈에 대한 위험에 관련된 1주의 기간에 걸친 평균 치료 혈장 단백질 농도를 도시하는 표(2800)를 포함한다. 도 29에 도시된 바와 같이, 평균 Cmax, % 위 시간, 및 주간 AUC 변수가 모두 강하게 상관되었다.
예방 중의 ABR의 실질적인 감소가 각각의 환자 내에서 보였다. 그러나, 예방 시에 더 높은 ABR을 가진 많은 환자는 도 30의 그래프(3000)에 도시된 바와 같이, 이전의 요구형 기간 중에 더 많은 출혈 에피소드를 가졌던 것으로 보이고, 예방 시에 더 낮은 % ABR 감소를 가졌다. 이러한 결과는 "지혈에 효과적인" 비혈우병 FⅧ 범위 내의 더 높은 Cmax 값 및/또는 경과 시간과, 3일마다 주어지는 PK-안내형 투약에 대한 환자의 더 양호한 예방 효능 사이의 관계를 입증한다. 역으로, 더 낮은 FⅧ 치료 혈장 단백질 범위 내에서의 경과 시간을 증가시키는 것은 출혈에 대한 위험을 증가시켰다. 기준선 위 >1%에서 FⅧ 치료 혈장 단백질 최저치를 목표화하는 것이 대체로 효과적이지만, 이러한 전략은 단독으로는 모든 환자, 특히 요구형 치료법에서 높은 ABR의 최근의 이력을 가진 환자에 대해서는 적합하지 않을 수 있다. 그러한 환자는 더 높은 최저치 및/또는 더 빈번한 피크를 달성하기 위해 더 높은 투약량 및/또는 더 짧은 투약 간격을 포함하는 대안적인 투약 요법을 요구할 수 있다.
프로세서
예시적인 컴퓨팅 장치(예컨대, 모델 발생기(102), PK 서버(108), 및/또는 클라이언트 장치(112))의 전기 시스템의 상세 블록 선도가 도 31에 도시되어 있다. 이러한 예에서, 장치(102, 108, 및/또는 112)는 어드레스/데이터 버스(3106)에 의해, 하나 이상의 메모리 장치(3108), 다른 컴퓨터 회로(3110), 및 하나 이상의 인터페이스 회로(3112)에 통신 결합된 하나 이상의 프로세서(3104)를 바람직하게 포함하는 메인 유닛(3102)을 포함한다. 프로세서(3104)는 인텔 펜티엄® 또는 코어™ 패밀리의 마이크로 프로세서로부터의 마이크로 프로세서와 같은 임의의 적합한 프로세서일 수 있다. 메모리(3108)는 바람직하게는 휘발성 메모리 및 비휘발성 메모리를 포함한다. 바람직하게는, 메모리(3108)는 위에서 설명된 바와 같이, 환경(100) 내의 다른 장치와 상호 작용하는 소프트웨어 프로그램을 저장한다. 이러한 프로그램은 임의의 적합한 방식으로 프로세서(3104)에 의해 실행될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 메모리(3108)는 "클라우드"의 일부일 수 있어서, 클라우드 컴퓨팅이 장치(102, 108, 및/또는 112)에 의해 이용될 수 있다. 메모리(3108)는 또한 장치(102, 108, 및/또는 112)로부터 회수되거나 (그를 거쳐 로딩되는) 문서, 파일, 프로그램, 웹페이지, 환자 표본, 약물동역학 모델, 환자 약물동역학 프로파일 등을 표시하는 디지털 데이터를 저장할 수 있다.
예시적인 메모리 장치(3108)는 소프트웨어 명령어(3123), 환자 표본/약물동역학 모델(3124), 어플리케이션 인터페이스(3126), 사용자 인터페이스 특징, 권한, 프로토콜, 식별 코드, 콘텐트 정보, 등록 정보, 이벤트 정보, 및/또는 구성을 저장한다. 메모리 장치(3108)는 또한 네트워크 또는 시스템 인터페이스 특징, 권한, 프로토콜, 구성, 및/또는 선호도 정보(3128)를 장치(102, 108, 및/또는 112)에 의해 사용하기 위해 저장할 수 있다. 많은 다른 데이터 필드 및 레코드가 본원에서 개시되는 방법 및 장치의 구현을 용이하게 하도록 메모리 장치(3108) 내에 저장될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 임의의 유형의 적합한 데이터 구조(예컨대, 단층 파일 데이터 구조, 관계형 데이터베이스, 나무 데이터 구조 등)가 본원에서 개시되는 방법 및 장치의 구현을 용이하게 하도록 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
인터페이스 회로(3112)는 에데넷 인터페이스 및/또는 범용 직렬 버스(USB: Universal Serial Bus) 인터페이스와 같은 임의의 적합한 인터페이스 표준을 사용하여 구현될 수 있다. 하나 이상의 입력 장치(3114)가 메인 유닛(3102) 내로 데이터 및 명령을 입력하기 위해 인터페이스 회로(3112)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 입력 장치(3114)는 키보드, 마우스, 터치 스크린, 트랙 패드, 트랙 볼, 아이소포인트, 영상 센서, 문자 인식, 바코드 스캐너, 마이크, 및/또는 언어 또는 음성 인식 시스템일 수 있다.
하나 이상의 디스플레이, 프린터, 스피커, 및/또는 다른 출력 장치(3116)가 또한 인터페이스 회로(3112)를 거쳐 메인 유닛(3102)에 연결될 수 있다. 디스플레이는 음극선관(CRT), 액정 디스플레이(LCD), 또는 임의의 다른 유형의 디스플레이일 수 있다. 디스플레이는 장치(102, 108, 및/또는 112)의 작동 중에 발생되는 시각적 디스플레이를 발생시킨다. 예를 들어, 디스플레이는 사용자 인터페이스를 제공할 수 있고, 장치(102, 108, 및/또는 112)로부터 수신되는 하나 이상의 웹페이지를 디스플레이할 수 있다. 사용자 인터페이스는 링크, 버튼, 탭, 체크 박스, 썸네일, 텍스트 필드, 드롭 다운 상자 등을 포함한 장치(102, 108, 및/또는 112)의 사용자로부터의 사람 입력을 위한 프롬프트를 포함할 수 있고, 문장, 정지 영상, 비디오, 오디오, 및 애니메이션과 같은 사용자 입력에 응답하여 다양한 출력을 제공할 수 있다.
하나 이상의 저장 장치(3118)가 또한 인터페이스 회로(3112)를 거쳐 메인 유닛(3102)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 하드 드라이브, CD 드라이브, DVD 드라이브, 및/또는 다른 저장 장치가 메인 유닛(3102)에 연결될 수 있다. 저장 장치(3118)는 장치(102, 108, 및/또는 112)에 의해 사용될 수 있는, 식별자, 식별 코드, 등록 정보, 환자 표본, 환자 정보, 약물동역학 모델, 환자 약물동역학 프로파일, 처치 요법, 통계 데이터, 보안 데이터 등과 같은 임의의 유형의 데이터를 저장할 수 있다.
컴퓨팅 장치(102, 108, 및/또는 112)는 또한 네트워크(3121)(예컨대, 인터넷) 또는 네트워크(3121)에 연결된 무선 송수신기(3122)로의 연결을 거쳐 다른 네트워크 장치(3120)와 데이터를 교환할 수 있다. 네트워크 장치(3120)는 소정의 유형의 데이터, 특히 하나 이상의 데이터 저장소 내에 저장될 수 있는 대량의 데이터를 저장하기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 서버를 포함할 수 있다. 서버는 데이터베이스, 프로그램, 파일, 라이브러리, 식별자, 식별 코드, 등록 정보, 콘텐트 정보, 환자 표본, 환자 정보, 약물동역학 모델, 환자 약물동역학 프로파일, 처치 요법, 통계 데이터, 보안 데이터 등을 포함한 임의의 종류의 데이터를 처리 또는 관리할 수 있다. 서버는 대량의 데이터를 수신, 송신, 처리, 및 저장하는 것에 관련된 다양한 어플리케이션을 저장하고 작동시킬 수 있다. 하나 이상의 서버의 다양한 구성이 환경(100)의 장치(102, 108, 및/또는 112)를 지원, 유지, 또는 구현하기 위해 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 서버는 PK 서버(108), 병원 시스템, 환자, 약물 제조사, 서비스 제공사 등의 작업자를 포함한 다양한 상이한 객체에 의해 작동될 수 있다. 또한, 소정의 데이터가 서버 상에서 일시적으로 또는 영구적으로, 예를 들어, 메모리(3108) 또는 저장 장치(3118) 내에 저장되는 장치(102, 108, 및/또는 112)들 중 하나 내에 저장될 수 있다. 네트워크 연결은 에더넷 연결, 디지털 가입자 회선(DSL: Digital Subscriber Line), 전화 회선, 동축 케이블, 무선 연결 등과 같은 임의의 유형의 네트워크 연결일 수 있다.
장치(102, 108, 및/또는 112)로의 접근은 적절한 보안 소프트웨어 또는 보안 조치에 의해 제어될 수 있다. 개별 제3자 클라이언트 또는 소비자의 접근이 장치(102, 108, 및/또는 112)에 의해 거부되고 소정의 데이터 및/또는 작용으로 제한될 수 있다. 따라서, 환경(100)의 사용자는 하나 이상의 컴퓨팅 장치(102, 108, 및/또는 112)에 등록하도록 요구될 수 있다.
결론
본원에서 설명되는 모든 개시된 방법 및 절차는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램 또는 구성요소를 사용하여 구현될 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 구성요소들은 RAM, ROM, 플래시 메모리, 자기 또는 광학 디스크, 광학 메모리, 또는 다른 저장 매체를 포함한 임의의 종래의 컴퓨터 판독 가능 매체 상의 일련의 컴퓨터 명령어로서 제공될 수 있다. 명령어는 일련의 컴퓨터 명령어를 실행할 때, 개시된 방법 및 절차의 전부 또는 일부의 수행을 용이하게 하는 프로세서에 의해 실행되도록 구성될 수 있다.
본원에서 설명된 예시적인 실시예에 대한 다양한 변화 및 변형이 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것임을 이해하여야 한다. 그러한 변화 및 변형은 본 보호 대상의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 그리고 그의 의도된 장점을 저하시키지 않고서 이루어질 수 있다. 그러므로, 그러한 변화 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims (15)

  1. 치료 혈장 단백질 투약 요법을 제공하기 위한 방법이며,
    프로세서에 의해, 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 사용하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 결정하는 단계 - 추정된 약물동역학 프로파일은 환자의 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초함 -;
    프로세서에 의해, 적어도 추정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제1 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제1 규정된 투약 간격에 대한 제1 투약 요법을 결정하는 단계;
    클라이언트 장치 상에서 제1 투약 요법을 디스플레이하는 단계; 및
    프로세서에 의해, 환자의 이전의 처치에 기초하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 조정하는 단계를 포함하고,
    여기서 제1 투약 간격을 나타내는 선택을 수신하면, 프로세서가 치료 혈장 단백질 수준이 미리 결정된 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 치료 혈장 단백질의 제1 투약량 및 기간에 걸친 제1 치료 혈장 단백질 수준을 결정하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 미리 결정된 목표 최저치가 20% 미만인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 프로세서에 의해, 적어도 추정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 및 최소 농도 임계치, 투약 간격, 또는 치료 혈장 단백질의 투약량 중 적어도 하나의 변화를 수신하는 것에 응답하여, (ⅰ) 제2 투약량 및 (ⅱ) 일정 기간에 걸친 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제2 규정된 투약 간격에 대한 제2 투약 요법을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준은 최소 농도 임계치, 제1 투약량, 또는 제1 규정된 투약 간격 중 적어도 하나에 기초하고, 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준은 최소 농도 임계치, 제2 투약량, 또는 제2 규정된 투약 간격 중 적어도 하나에 기초하는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 제2 규정된 투약 간격이 제1 규정된 투약 간격보다 더 긴 방법.
  6. 제5항에 있어서, 제1 규정된 투약 간격은 48시간이고, 제2 규정된 투약 간격은 72시간인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 베이시언 모델은 치료 혈장 단백질을 대사하기 위한 시간에 대응하는 제1 구획 및 환자 내에서 소정량의 치료 혈장 단백질을 달성하기 위한 투약량에 대응하는 제2 구획을 갖는 2-구획 모델을 포함하는 것인 방법.
  8. 실행될 때, 장치가 투약 요법을 결정하기 위해 절차를 수행하도록 구성된 저장된 명령어를 포함하는 장치이며, 여기서 절차는
    프로세서에 의해, 표본 환자의 약물동역학 프로파일의 베이시언 모델을 사용하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 결정하는 단계 - 추정된 약물동역학 프로파일은 환자의 체중 또는 연령 중 적어도 하나에 기초함 -;
    프로세서에 의해, 적어도 추정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 (ⅰ) 제1 투약량 및 (ⅱ) 시간에 걸쳐 변하는 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제1 규정된 투약 간격에 대한 제1 투약 요법을 결정하는 단계;
    클라이언트 장치 상에서 제1 투약 요법을 디스플레이하는 단계; 및
    프로세서에 의해, 환자의 이전의 처치에 기초하여 환자의 추정된 약물동역학 프로파일을 조정하는 단계를 포함하고,
    여기서 제1 투약 간격을 나타내는 선택을 수신하면, 프로세서가 치료 혈장 단백질 수준이 미리 결정된 목표 최저치 아래로 떨어지지 않도록 치료 혈장 단백질의 제1 투약량 및 기간에 걸친 제1 치료 혈장 단백질 수준을 결정하는 것인 장치.
  9. 제8항에 있어서, 절차는, 프로세서에 의해, 적어도 추정된 약물동역학 프로파일에 기초하여 및 최소 농도 임계치, 제1 투약 간격, 또는 치료 혈장 단백질의 제1 투약량 중 적어도 하나의 변화를 수신하는 것에 응답하여, (ⅰ) 제2 투약량 및 (ⅱ) 시간에 걸쳐 변하는 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준을 포함하는 제2 규정된 투약 간격에 대한 제2 투약 요법을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 장치.
  10. 제9항에 있어서, 제2 규정된 투약 간격이 제1 규정된 투약 간격보다 더 긴 장치.
  11. 제9항에 있어서, 제1 규정된 투약 간격은 48시간이고, 제2 규정된 투약 간격은 72시간인 장치.
  12. 제9항에 있어서, 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준은 최소 농도 임계치, 제1 투약량, 또는 제1 규정된 투약 간격 중 적어도 하나에 기초하고, 환자 내의 제2 치료 혈장 단백질 수준은 최소 농도 임계치, 제2 투약량, 또는 제2 규정된 투약 간격 중 적어도 하나에 기초하는 것인 장치.
  13. 제8항에 있어서, 제1 투약량은 환자 내의 제1 치료 혈장 단백질 수준이 최소 임계 수준 아래로 떨어지지 않도록 결정되는 것인 장치.
  14. 제13항에 있어서, 최소 임계 수준은 20% 미만인 장치.
  15. 제8항에 있어서, 베이시언 모델은 치료 혈장 단백질을 대사하기 위한 시간에 대응하는 제1 구획 및 환자 내에서 소정량의 치료 혈장 단백질을 달성하기 위한 투약량에 대응하는 제2 구획을 갖는 2-구획 모델을 포함하는 것인 장치.
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