CN105592973B - 药物动力学药物给药方案设备和方法 - Google Patents

Abstract

一种提供治疗性血浆蛋白质给药方案的系统和方法包括使用所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型测定患者的药物动力学特征曲线。所述示例系统和方法还包括针对第一规定的给药间隔确定第一给药方案，包括(i)第一剂量和(ii)至少基于所述药物动力学特征曲线经一定时间段所述患者中的第一治疗性血浆蛋白质水平，以及针对第二规定的给药间隔确定第二给药方案，包括(i)第二剂量和(ii)至少基于所述药物动力学特征曲线经所述时间段所述患者中的第二治疗性血浆蛋白质水平。所述示例系统和方法进一步包括在客户端装置上显示所述第一给药方案和所述第二给药方案，使得所述第一给药方案与所述第二给药方案结合显示。

Description

药物动力学药物给药方案设备和方法

背景技术

凝血因子VIII是对损伤或出血起反应而活化的血液凝固蛋白质。凝血因子VIII水平相对较低的个体易有由损伤和/或无原因的自发出血引起的内部或外部长期出血事件。虽然皮肤出血不严重，但关节、肌肉和器官的内部出血可导致永久性损坏、损形或甚至死亡。

患有A型血友病的患者具有会引起低水平凝血因子VIII的基因缺陷。患者中的凝血因子VIII的量表示为相对于正常水平的百分比。具有5％到40％凝血因子VIII的患者被视为具有轻型A型血友病，而具有1％到5％凝血因子VIII的患者被视为具有中型A型血友病。具有小于1％凝血因子VIII的患者被视为具有重型A型血友病。

患有A型血友病的患者(或另外具有较低凝血因子VIII水平的患者)的治疗包括提供此等患者以周期性输注凝血因子浓缩物(例如治疗性血浆蛋白质)。凝血因子浓缩物充当患者的自然产生的凝血因子VIII的替代物或补充物。此类治疗性血浆蛋白质的一个实例为百特医疗保健(Baxter Healthcare)的ADVATE药物。在一些情况下，患者回应于具有不受控制的内部出血而接受治疗性血浆蛋白质。或者，可向患者开出治疗性血浆蛋白质的预防性治疗方案的处方以降低未来出血的可能性。时常，此方案需要患者就诊于医疗保健提供者和/或自己输注治疗性血浆蛋白质一周三次或三次以上来接受治疗。

治疗方案的目的是安排患者就诊，使得如由治疗性血浆蛋白质提供的凝血因子VIII不会降至低于预定阈值，如百分之一(1％)。然而，患者中所需的治疗性血浆蛋白质的量视患者的给药量和代谢而定。另外，因为人群中的治疗性血浆蛋白质代谢的变化较广，所以许多患者可能无法被恰当地给药以维持预定目标谷值。因此，有必要测定个别患者的治疗性血浆蛋白质代谢或药物动力学特征曲线以确保针对选择的时间间隔输注适当剂量。

为了开出治疗方案的处方，目前，医疗保健提供者测定患者经治疗时间代谢掉多少投与的治疗性血浆蛋白质剂量来鉴别所述患者的药物动力学特征曲线。时常，患者药物动力学特征曲线的测定需要抽血五次或五次以上以测定在从初始投与治疗性血浆蛋白质剂量起的不同时间下患者中的治疗性血浆蛋白质的水平或浓度(例如测定随时间推移多少治疗性血浆蛋白质被代谢)。这些多次抽血需要患者留在医疗机构内许多天或多次就诊医疗机构。这些多次就诊和/或多次抽血对患者和医疗机构造成压力。

为了避免任何患者降至低于预定阈值的可能性，许多医疗保健提供者设计出需要患者每天、每两天、每三天或更长时间接受治疗性血浆蛋白质输注的治疗方案。每一天或每两天方案因需要患者相对频繁地输注而对其造成压力。每一天或每两天方案对于一些患者来说也可能是不必要的。然而，每一天或每两天方案使得医疗保健提供者更容易且更切实可行地维持患者的较高治疗性血浆蛋白质水平高于规定的峰值治疗性血浆蛋白质水平。

发明内容

公开一种确定患者的治疗性血浆蛋白质给药方案的示例系统、方法和设备。所述示例系统、方法和设备使用由先前所取样患者群体和/或个别患者信息的药物动力学模型获得的患者的药物动力学特征曲线确定给药方案。患者的药物动力学特征曲线可基于所述患者的先前治疗性血浆蛋白质治疗和/或患者特异性特征(如年龄、体重、其它血浆蛋白质水平、身体活动水平、性别、疾病病况等)优化或修改。所述系统、方法和设备提供患者的药物动力学特征曲线的图形界面，其使用户能够调整剂量、给药间隔和患者中的治疗性血浆蛋白质的最小可接受浓度以检视给药方案如何变化。此配置允许医疗保健提供者确定会降低(或预防)患者由于凝血因子VIII水平较低而有出血风险的最佳给药方案。

在一个示例实施例中，一种方法包括使用所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型(Bayesian model)测定患者的估算的药物动力学特征曲线，所述估算的药物动力学特征曲线基于所述患者的体重或年龄中的至少一者。所述示例方法还包括针对第一规定的给药间隔确定第一给药方案，包括(i)第一剂量和(ii)至少基于估算的药物动力学特征曲线经一定时间段所述患者中的第一治疗性血浆蛋白质水平，以及针对第二规定的给药间隔确定第二给药方案，包括(i)第二剂量和(ii)至少基于估算的药物动力学特征曲线经所述时间段所述患者中的第二治疗性血浆蛋白质水平。所述方法进一步包括在客户端装置上显示所述第一给药方案和所述第二给药方案，使得所述第一给药方案与所述第二给药方案结合显示。

在另一示例实施例中，一种设备包括模型生成器，其经配置以形成所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型，所述贝叶斯模型包括(i)治疗性血浆蛋白质清除率和(ii)基于患者年龄或体重中的至少一者的治疗性血浆蛋白质的分布容积关系。所述实例设备还包括药物动力学服务器，其经配置以基于所述贝叶斯模型和患者的年龄或所述患者的体重中的至少一者测定所述患者的近似药物动力学特征曲线，以及基于所述患者的所述近似药物动力学特征曲线，确定包括剂量和经一定时间段的治疗性血浆蛋白质水平的治疗性血浆蛋白质给药方案。所述药物动力学服务器还经配置以回应于接收用于向所述患者施用所述剂量的给药间隔来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案，以及将所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案传输到客户端装置。

在又另一示例实施例中，一种机器可访问的装置具有存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得机器至少提示用户输入患者体重或年龄中的至少一者，以及使用所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型来基于所述贝叶斯模型和所述输入的患者体重或年龄中的至少一者测定患者的近似药物动力学特征曲线，所述贝叶斯模型包括(i)治疗性血浆蛋白质清除率和(ii)基于所述输入的患者体重或年龄中的至少一者的治疗性血浆蛋白质的容积分布关系。所述示例指令还使得所述机器基于所述患者的所述近似药物动力学特征曲线确定所述患者的给药方案，所述给药方案包括剂量和剂量间隔。所述示例指令进一步使得所述机器回应于接收用于向所述患者施用所述剂量的另一给药间隔来修改所述给药方案；以及使得所述给药方案和基于所述给药方案的随时间变化的治疗性血浆蛋白质水平能够显示给用户。

本文中所述的主题的各方面可以单独适用或与本文中所述的一或多个其它方面组合适用。在不限制先前描述的情况下，在本发明的第一方面中，一种提供治疗性血浆蛋白质给药方案的方法包括：经由处理器使用所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型测定患者的估算的药物动力学特征曲线，所述估算的药物动力学特征曲线基于所述患者的体重或年龄中的至少一者；经由所述处理器针对第一规定的给药间隔确定第一给药方案，包括(i)第一剂量和(ii)至少基于所述药物动力学特征曲线经一定时间段所述患者中的第一治疗性血浆蛋白质水平；经由所述处理器针对第二规定的给药间隔确定第二给药方案，包括(i)第二剂量和(ii)至少基于所述估算的药物动力学特征曲线经所述时间段所述患者中的第二治疗性血浆蛋白质水平；以及在客户端装置上显示所述第一给药方案和所述第二给药方案，使得所述第一给药方案与所述第二给药方案结合显示。

根据可与第一方面组合使用的本发明的第二方面，所述方法进一步包括经由所述处理器基于所述患者的先前治疗调整所述患者的所述估算的药物动力学特征曲线。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第三方面，第二规定的给药间隔长于第一规定的给药间隔。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第四方面，第一规定的给药间隔为48小时，而第二规定的给药间隔为72小时。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第五方面，最小阈值水平低于20％。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第六方面，确定所述第一剂量，使得经所述时间段所述患者中的所述第一治疗性血浆蛋白质水平不降至低于所述最小阈值水平。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第七方面，所述患者中的所述第一治疗性血浆蛋白质水平是基于最小阈值水平、所述第一剂量或所述第一规定的给药间隔中的至少一者，且所述患者中的所述第二治疗性血浆蛋白质水平是基于所述最小阈值水平、所述第二剂量或所述第二规定的给药间隔中的至少一者。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第八方面，所述贝叶斯模型包括二室模型，所述二室模型具有对应于代谢所述治疗性血浆蛋白质的时间的第一室和对应于用于实现所述患者中的一定量的所述治疗性血浆蛋白质的剂量的第二室。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第九方面，一种用于向客户端装置提供治疗性血浆蛋白质给药方案的设备，所述设备包括：模型生成器，其经配置以形成所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型，所述贝叶斯模型包括(i)治疗性血浆蛋白质清除率和(ii)基于患者年龄或体重中的至少一者的治疗性血浆蛋白质的分布容积关系；以及药物动力学服务器，其经配置以：基于所述贝叶斯模型和患者的年龄或所述患者的体重中的至少一者测定所述患者的近似药物动力学特征曲线；基于所述患者的所述近似药物动力学特征曲线，确定包括剂量和经一定时间段的治疗性血浆蛋白质水平的治疗性血浆蛋白质给药方案；回应于接收用于向所述患者施用所述剂量的给药间隔来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案；以及将所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案传输到所述客户端装置。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十方面，所述给药间隔为两天给药间隔，且其中所述药物动力学服务器经配置以进一步回应于接收三天给药间隔代替所述两天给药间隔来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十一方面，所述药物动力学服务器经配置以将药物给药工具传输到所述客户端装置，所述药物给药工具经配置以确定所述治疗性血浆蛋白质给药方案和所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十二方面，所述药物动力学服务器进一步经配置以基于患者的每日活动来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十三方面，所述药物动力学服务器进一步经配置以将所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案传输到输液泵以便向所述患者投与所述治疗性血浆蛋白质。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十四方面，所述近似药物动力学特征曲线为针对所述患者的第一治疗性血浆蛋白质治疗确定的第一近似药物动力学特征曲线，且其中所述药物动力学服务器进一步经配置以基于所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案针对所述患者的第二治疗性血浆蛋白质治疗确定所述患者的第二近似药物动力学特征曲线。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十五方面，所述治疗性血浆蛋白质的所述分布容积关系为凝血因子VIII和凝血因子VIII的经修饰形式中的至少一者的关系。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十六方面，一种机器可访问的装置具有存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得机器至少：提示用户输入患者体重或年龄中的至少一者；使用所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型来基于所述贝叶斯模型和所述输入的患者体重或年龄中的至少一者测定患者的近似药物动力学特征曲线，所述贝叶斯模型包括(i)治疗性血浆蛋白质清除率和(ii)基于所述输入的患者体重或年龄中的至少一者的治疗性血浆蛋白质的分布容积关系；基于所述患者的所述近似药物动力学特征曲线确定所述患者的给药方案，所述给药方案包括剂量和剂量间隔；回应于接收用于向所述患者施用所述剂量的另一给药间隔来修改所述给药方案；以及使得所述给药方案和基于所述给药方案的随时间变化的治疗性血浆蛋白质水平能够显示给用户。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十七方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器：针对两天给药间隔确定第一给药方案；针对三天给药间隔确定第二给药方案；以及能够实现所述第一给药方案与所述第二给药方案结合的显示。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十八方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器显示所述患者中的所述治疗性血浆蛋白质的随时间变化的量的图形表示，包括提供给所述患者的所述治疗性血浆蛋白质的剂量的至少一个指示。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第十九方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器显示使用户能够改变以下各项中的至少一者的图形特征：(i)最小浓度阈值；(ii)所述剂量间隔；或(iii)所述治疗性血浆蛋白质的所述剂量。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第二十方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器回应于接收所述项目(i)、(ii)或(iii)中的任一者的改变来修改所述给药方案。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第二十一方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器显示基于所述项目(i)、(ii)或(iii)中的任一者的所述改变随时间推移所述患者中的所述治疗性血浆蛋白质的量的变化的图形表示。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第二十二方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器接收最小浓度阈值且显示所述治疗性血浆蛋白质水平低于所述最小浓度阈值的时间量。

根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本发明的第二十三方面，所述机器可访问的装置进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器：接收患者测量血液实验室数据，包括在距当所述治疗性血浆蛋白质投与所述患者时一段时间之后所述患者中的所述治疗性血浆蛋白质的浓度；以及基于所述患者测量血液实验室数据，修改所述近似药物动力学特征曲线。

根据本发明的第二十四方面，结合图1到图31示出且描述的结构和功能中的任一者可与结合图1到31中其余中的任一者和前述方面中的任何一或多者示出且描述的结构和功能中的任一者组合使用。

附图说明

图1展示根据本发明的一个示例实施例的示例药物动力学药物给药环境的图式。

图2展示根据本发明的一个示例实施例的一定数量的患有A型血友病的患者的患者样品数据的图式。

图3到13展示包括根据本发明的一个示例实施例的由图1的为特定患者确定给药建议和估算的药物动力学特征曲线的药物给药工具提供的示例用户界面的图式。

图14到18展示出包括根据本发明的一个示例实施例的市场工具实施例中的由图1的药物给药工具提供的用户界面的图式。

图19和20展示出包括根据本发明的一个示例实施例的示出确定给药方案的示例程序的流程图的图式。

图21和22展示出包括其中特定患者的药物动力学特征曲线基于活动水平调整的示例实施例的图式。

图23到30展示出根据本发明的一个示例实施例的将投与的治疗性血浆蛋白质的浓度与不同患者的出血风险相关的表和曲线的图式。

图31展示出根据本发明的一个示例实施例的图1的药物动力学药物给药环境的示例模型生成器、服务器和/或客户端装置的详细方框图。

具体实施方式

本发明大体上涉及提供药物给药方案且具体来说基于所取样患者的药物动力学特征曲线的模型提供药物动力学药物给药方案的方法、系统和设备。本文所述的药物动力学药物给药方案提供可为个别患者定制的治疗性血浆蛋白质的有成本效益的使用。因此，本文所述的示例药物动力学药物给药方案提供医疗保健提供者以在不必(仅)基于血液测试确定患者特异性药物动力学特征曲线的情况下能实现相对快速且准确的患者给药建议的工具。本发明还涵盖凝血因子FVIII产品，其例如经由使用水溶性蛋白质或FC融合体技术经修饰以延长在患者中的平均停留时间超过天然FVIII的平均停留时间，且给药流程/间隔长于三天。

目前，医疗保健提供者通过确定患者特异性药物动力学特征曲线来为天然存在的凝血因子VIII水平较低的患者制订治疗方案，从而鉴别患者如何随时间推移代谢治疗性血浆蛋白质。为了测定患者的药物动力学特征曲线，医疗保健提供者进行初始基线抽血，随后投与患者治疗性血浆蛋白质。此基线抽血用于确定体内天然存在的凝血因子VIII的量。医疗保健提供者接着投与治疗性血浆蛋白质且经治疗期后48小时进行三次或三次以上抽血。经此时间，患者代谢治疗性血浆蛋白质，使得患者中的凝血因子VIII的浓度回到患者自身天然存在的水平。医疗保健提供者经由实验室分析器分析患者所抽血液以测定每次抽血时患者中的凝血因子VIII的量。此分析的血液实验室数据使得医疗保健提供者能够测定患者代谢治疗性血浆蛋白质有多快。

一般说来，大部分医疗保健提供者设定目标阈值，使得患者中的凝血因子VIII不降至低于1％。具有小于1％凝血因子VIII的患者被视为易有不受控制或自发的出血。虽然此方法有时起作用，但许多患者的代谢和/或出血趋势具有每日、每周或甚至每月差异，且可能需要不同凝血因子FVIII水平来保持无出血。这些差异时常与患者体重、年龄、关节健康状况和身体活动水平相关。为患者确定的给药方案通常不顾及这些差异，这可能使得患者在凝血因子VIII低于普遍接受的1％自然基线阈值和/或低于在较高风险/身体活动期间预防出血所需时暴露于出血。

本文中所公开的示例方法、系统和设备通过形成个别患者特征曲线而顾及到患者药物动力学差异，所述个别患者特征曲线的形成不仅基于患者自身加强的药物动力学剖析，而且基于使用代表患者的一组样品和/或有限数目的患者血液样品数据点结合最少患者信息的药物动力学特征曲线的(贝叶斯)模型。本文中所公开的示例方法、系统和设备使得医疗保健提供者能够基于患者的先前治疗和/或患者的活动水平来优化模型。此配置使得医疗保健提供者能够基于在患者经历治疗时具有类似特征的所取样患者群体的知识来形成个性化给药方案，由此减少患者的个别药物动力学差异的影响且减少(或预防)在进行预防时患者经历的出血次数。

示例公开内容包括两个主要实施例。第一主要实施例包括药物给药工具，其使用先前收集的患者数据来建立一或多种药物动力学模型。示例方法、系统和设备使用此模型来基于患者的身体属性(例如年龄、体重、性别、活动水平、内源性凝血因子VIII水平等)和先前给药治疗来测定患者中的治疗性血浆蛋白质如何随时间推移变化。医疗保健提供者可使用模型来测定患者的药物剂量和给药间隔。

第二主要实施例包括药物给药工具，如在移动计算机(例如智能电话或平板计算机)上操作的应用程序(“App”)。应用程序经配置以使得用户(例如药物销售代表)能够提供医疗保健提供者以展示特定治疗性血浆蛋白质(例如凝血因子VIII，如百特的ADVATE)如何在不同条件下起作用的图形界面。此第二实施例的示例药物动力学药物工具使用所取样患者的药物动力学模型，从而使得用户能够突出使用例如治疗性血浆蛋白质的每三天给药流程、每四天给药流程、每五天给药流程等代替每一天或每两天给药流程的益处。药物工具使用治疗性血浆蛋白质浓度、治疗性血浆蛋白质剂量水平、治疗性血浆蛋白质剂量时间和患者参数之间的关系以计算理论患者的治疗性血浆蛋白质浓度如何随时间推移变化。

如本文所用，术语“凝血因子VIII”、“FVIII”或“rAHF”是指任何FVIII分子，其至少一部分B域完整，且其展现与天然FVIII相关的生物活性。在本发明的一个实施例中，FVIII分子为全长FVIII。FVIII分子为由能够与编码FVIII:C的DNA杂交的DNA序列编码的蛋白质。此类蛋白质可在域A1-A2-B-A3-C1-C2之间或之中的各个位点处含有氨基酸缺失。FVIII分子还可为天然凝血因子FVIII的类似物，其中一或多个氨基酸残基已通过定点诱变经置换。

术语“重组因子VIII”(rFVIII)可包括经由重组DNA技术获得的任何rFVIII(异源或天然存在的)或其生物活性衍生物。如本文所用，“内源性FVIII”包括来源于意欲接受治疗的哺乳动物的FVIII。所述术语还包括从转基因或哺乳动物中存在的任何其它外来DNA转录的FVIII。如本文所用，“外源性FVIII”或治疗性血浆蛋白质包括不来源于哺乳动物的凝血因子FVIII。

FVIII分子天然存在且在治疗性制剂中作为由单一基因产物产生的多肽的异质分布。如本文所用的术语“凝血因子VIII”是指所有所述多肽，无论是由血浆获得的还是经由使用重组DNA技术产生的，且包括(但不限于)FVIII模拟物、fc-FVIII结合物、经水溶性聚合物化学修饰的FVIII和FVIII的其它形式或衍生物。含有FVIII的治疗性制剂的市售实例包括以商品名ADVATE、HEMOFIL M和RECOMBINATE销售的那些(可自美国伊利诺伊州迪尔菲尔德的百特医疗保健公司(Baxter Healthcare Corporation,Deerfield,Ill.,U.S.A.)获得)。其它制剂主要包含FVIII分子的单一亚群，其缺乏分子的B域部分。

适用于本发明的FVIII分子包括全长蛋白质、蛋白质前体、蛋白质的生物活性或功能性亚基或片段、和/或其功能性衍生物、以及如以下本文所述的其变异体。提及凝血因子FVIII打算包括所述蛋白质的所有可能的形式，且其中FVIII的形式中的每一者具有完整天然B域序列的至少一部分或全部。

如本文所用的“给药间隔”意指投与患者的多个剂量之间所经过的时间量。投与包括凝血因子VIII的治疗性血浆蛋白质的给药间隔可为至少约每一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三或十四天或更长时间。给药间隔可基于改变患者的条件/特征而改变，变为患者中的治疗性血浆蛋白质的最低可接受的(例如目标谷值)浓度和/或变为剂量。

药物动力学药物给药环境

图1展示出可在上述实施例中的一者或两者中实施的示例药物动力学药物给药环境100的图式。环境100包括模型生成器102，其经配置以基于所取样患者数据104生成一或多种患者药物动力学模型106。环境100还包括药物动力学(“PK”)服务器108，其经配置以基于一或多种药物动力学模型106提供患者、医疗保健提供者和/或销售代表以图形药物动力学药物给药工具110。在所说明的实施例中，PK服务器108经由网络114(例如互联网)将工具110传输到客户端装置112。在其它实施例中，PK服务器108代管工具110，其可通过客户端装置112访问。在这些其它实施例中，PK服务器108可包括单一服务器或者可分布在云端计算构架中。

示例PK服务器108和/或模型生成器102可以通信方式耦合于经配置以存储患者药物动力学模型106的数据库116。数据库116可包括任何类型的计算机可读媒体，包括RAM、ROM、闪存存储器、磁盘或光盘、光存储器或其它存储媒体。示例数据库116还可存储回应于使用工具110的用户产生的信息，包括例如患者信息、给药方案等。在一些情况下，数据库116可由单独的第三方存储装置提供商管理。

在一些情况下，PK服务器108和/或模型生成器102可由相同服务器和/或处理器提供和/或由相同实体操作。在这些情况下，模型生成器102的功能可结合PK服务器108的功能操作。举例来说，模型生成器102可用经由工具110接收在PK服务器108中的治疗性血浆蛋白质给药信息和/或患者信息定期更新药物动力学模型。

示例客户端装置112a、112b和/或112c可包括任何能够显示或以其它方式操作工具110的装置。客户端装置112的实例包括智能电话、平板计算机、膝上型计算机、桌上型计算机、工作站、服务器、处理器、智能眼镜、智能手表等。在一些情况下，工具110可安装在客户端装置112上。在其它情况下，工具110提供界面(例如网络浏览器)以经功能性配置以驻留在PK服务器108。在这些情况下，PK服务器108可包括一或多种应用程序可编程界面(“API”)，其经配置以使得工具110能够访问所需数据和/或功能。

模型生成器

在本文所述的实施例中，药物动力学模型用于估算或粗略估计患者的药物动力学特征曲线，因为确切的患者特异性药物动力学特征曲线相对复杂或难以确定。举例来说，测定A型血友病的患者特异性药物动力学特征曲线的当前方法包括执行多次血液测试。这些血液测试包括执行初始抽血以测定患者中的凝血因子VIII基线。接着，在投与治疗性血浆蛋白质之后，经输注期后48小时进行五次或五次以上抽血。如可了解的，所述程序尤其因多次单独抽血而使患者、医疗保健提供者和实验室承负重担。因此，示例模型生成器102经配置以基于患者的样品与不同年龄、体重、性别和活动水平来生成相对准确的药物动力学模型。这些模型接着用于测定或粗略估计患者的药物动力学特征曲线，且不必使患者经受所有抽血和后续分析。

在一个实施例中，药物动力学模型106使用选自一或多组患者数据的患者样品104测定。患者样品104可例如在已使用上述抽血程序订制治疗性给药方案的患者之间选择。患者样品104还可以包括出于形成模型的目的经专门选择以经历抽血程序的患者。患者样品104可包括来自一个医院或医学系统的患者和/或与多个医院、医学系统、地理区域等相关的患者。

患者样品104包括不同年龄、体重(或身体质量指数(“BMI”))、医学病况、临床实验室数据、性别和/或活动水平的患者的数据。在本文所述的实例中，样品患者年龄在2与100年龄之间变化。在一些实施例中，患者的数据可分在儿童和成人年龄方括号中，使得产生每个方括号的单独模型。患者数据可另外或替代地基于体重、性别和/或活动水平分配。

如所提及，示例患者样品104包括测定凝血因子VIII，随后将治疗性血浆蛋白质输注到患者中。接着，在时间的一定持续时间之后，从每个患者收集输注后血液样品。应了解，在其它实例中，血液样品可在不同时间收集，和/或所收集的血液样品的数量可较少或较多。举例来说，较少血液样品可收集自儿童。

图2展示包括患有A型血友病的一百五十二个患者的患者样品数据104的图200的图式。样品数据104显示为每分升(“dl”)凝血因子VIII水平(国际单位，“IU”)。在输注前(展示在时间0处)和输注后以15分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、9小时、24小时、28小时、32小时和48小时的间隔收集样品。应了解，由患者中的治疗性血浆蛋白质提供的凝血因子VIII的量随时间推移减小，因为患者会代谢所输注的治疗性血浆蛋白质。

示例模型生成器102通过执行使用在输注治疗性血浆蛋白质之后随时间推移所取样患者中的凝血因子VIII的先前知识的贝叶斯分析来形成药物动力学患者模型。在一些情况下，模型生成器102经配置以分析每个患者的与输注前凝血因子VIII水平结合的所取样给药历史，使得不需要清除数据来构筑药物动力学模型106。在其它实施例中，模型生成器102可使用与输注后凝血因子VIII水平结合的患者清除数据以形成一或多种药物动力学模型106。患者清除数据对应于基线，其中患者在其系统中不包括治疗性血浆蛋白质。

示例模型生成器102使用例如图200中展示的患者样品数据来形成一或多种药物动力学模型106。模型生成器102可将个别患者样品104结合到一或多种群体特征曲线(例如年龄组、体重组、活动水平组、内源性凝血因子VIII水平等)中，其接着用作相应药物动力学模型106的基础。举例来说，模型生成器102可针对不同年龄、体重和/或活动水平将患者样品104分成不同组。模型生成器102接着对每一组分群的患者样品104进行共变量和统计建模，以形成所述组的群体药物动力学模型106，如比约克曼

等人,标题“重组因子VIII的群体药代动力学-药代动力学与年龄和体重的关系(Population pharmacokineticsof recombinant factor VIII-the relationships of pharmacokinetics to age andbody weight)”的白皮书中所述，所述白皮书的全部内容以引用的方式并入本文中。然而，应了解，模型生成器102可使用其它贝叶斯分析技术(例如朴素贝叶斯分类器)对取样数据104建模。

在所说明的实例中，由模型生成器102使用的共变量模型测定药物动力学参数(例如治疗性血浆蛋白质代谢有多快、内源性凝血因子VIII水平等)与患者特征(例如年龄、体重、临床实验室数据、性别、活动水平等)之间的关系。除了由于患者之间的生物学变化性、测量误差和取样数据104拟合于药物动力学模型中的误差而产生的残差之外，模型生成器102使用统计模型来测定所取样患者之间的药物动力学参数的方差。

示例模型生成器102经配置以使用以如

软件(NLMIXED程序)中所提供的一阶积分近似方法建模的非线性混合效应执行共变量和统计建模。在所说明的实例中，模型生成器102使用二室模型。在其它实例中，模型生成器102可使用单室模型或三室或三室以上模型。在所说明的二室实例中，第一室包括清除率(“CL”)和分布容积(V1)的药物动力学参数。

CL是指患者每千克(“kg”)每小时代谢治疗性血浆蛋白质(毫升，“mL”)的时间量。换句话说，清除率为治疗性血浆蛋白质从患者移除或消除的效率和速率的量度。模型生成器102使用示例方程式(1)来测定CL，其中BW指示体重，i指示特定所取样患者，且η指示统计患者间变异。

V1是指治疗性血浆蛋白质将必须占据以提供与其目前在患者血液中相同浓度的理论体积。此理论体积提供对获得特定凝血因子VIII水平的剂量的估算。模型生成器102使用示例方程式(2)来测定V1。在本文所述的实例中，V1为约0.04L/kg。

所说明模型的第二分量包括室间清除率(“Q”)和第二分布容积(“V2”)，其不考虑患者间变异。模型生成器102使用示例方程式(3)测定Q以及方程式(4)测定V2。室间清除率Q与清除率CL结合使用以测定第二分布容积V2与第一分布容积V1的标度关系。在此实例中，室间清除率Q不与体重显著相关，指示V1和V2累积以便测定稳定状态下的分布容积。换句话说，总分布容积通过添加V1和V2来测定。在一个实现方式中，发现患者样品的平均总分布容积为约0.053L/kg。

Q_i(mL/h)＝147 (3)

在生成由以上示例方程式(1)到(4)提供的模型106之后，示例模型生成器102可通过测定每个所取样患者的CL、Q、V1、V2和V1+V2的个别值且比较结果与模型来验证所述模型。此类比较提供关于模型精确性的指示。在一些实例中，模型生成器102可测定所取样患者数据的统计分布以判定模型是否准确。在其中模型不呈现为准确的实例中，模型生成器102可编译额外的患者样品104和/或执行其它建模技术。

回应于形成一或多种药物动力学模型106，模型生成器102向PK服务器108提供药物动力学模型106。所述传输可经由私网(如局域网)或经由公网(如互联网)。模型生成器102还可将模型106存储到数据库116，所述数据库还可由PK服务器108经由一或多个界面访问。在其它情况下，模型生成器102可与PK服务器108整合。

除了基于如应用于随机患者样品的以上方程式(1)到(4)提供药物动力学模型106之外，示例模型生成器102可优化治疗性血浆蛋白质给药使用药物给药工具计算的每个患者的模型。举例来说，PK服务器108可接收患者特异性信息，包括体重、年龄、性别、内源性凝血因子VIII水平和先前治疗的给药水平。模型生成器102使用先前治疗信息(例如给药量、间隔等)来优化或调整模型，使得给药建议和药物动力学特征曲线更多对准特定患者但仍然考虑可能的患者差异。模型生成器102将患者特异性模型传输到PK服务器108。

或者，PK服务器108可经配置以使用由模型生成器102提供的药物动力学模型106形成患者特异性模型以考虑患者特异性药物动力学差异。以此方式，一或多种基础模型106回应于接收特定患者的先前治疗信息通过PK服务器108优化或调整。PK服务器108可经配置以将患者特异性模型存储到数据库116中以便后续由相同的医疗保健提供者或其它医疗保健提供者使用。

在又其它实施例中，示例工具110可经配置以基于患者特异性治疗信息调整或优化药物动力学模型。举例来说，工具110可包括用户提供先前治疗信息的字段。当测定患者的药物动力学特征曲线和给药建议时，示例工具110使用此先前治疗信息。另外或替代地，工具110可使用来自多个患者的治疗信息以优化和/或调整模型106。

患者特异性工具实施例

如上文所论述，PK服务器108可经配置以提供药物给药工具110的不同实施例。图3到13包括使用一或多种药物动力学模型106由为特定患者确定给药方案和估算的/近似药物动力学特征曲线的药物给药工具110提供的示例用户界面的图式。应了解，用户界面的外观和/或功能可基于药物给药工具110的配置修改。举例来说，用户界面的图形元素可基于客户端装置112的类型(例如智能电话显示器、平板显示器、个人计算机显示器)修改。

图3包括用户界面300的图式，所述用户界面包括用户注册表字段以使得医疗保健提供者能够访问药物给药工具110。界面300包括用户信息(例如姓名、工作、地址、联系信息)的数据字段。另外，用户界面300包括药品管制局(drug enforcement administration，“DEA”)编号的字段，其由PK服务器108使用以校验用户为授权的医疗保健专业人士。在其中医疗保健专业人士不具有DEA编号的实例中，专业人士可联系客户支持以手动设置使用工具110的帐户。

回应于接收图3中用户提供的信息(包括正确DEA编号)，示例PK服务器108在所说明的实施例中经配置以形成用户帐户，其包括用户面板。图4包括所述面板的患者信息部分的用户界面400的图式。用户界面400提供在用户照护下的患者的用户管理。用户使用用户界面400来添加新患者，重新激活当前患者，公开提供关于先前治疗的详情(包括先前测定的药物动力学特征曲线和给药建议)的报导，或公开患者信息的报导。为了添加患者，药物给药工具110可提供另一用户界面，其提示用户患者信息，包括姓名、地址、保险信息、年龄、性别、体重(或BMI)、医学病况、临床实验室数据等。

对于任何患者，药物给药工具110使用户能够确定估算的/近似药物动力学特征曲线和给药建议。图5包括与新患者就诊相关的用户界面500的图式。在此所说明的实例中，用户界面500包括关于治疗性血浆蛋白质输注的患者信息的字段。在其中患者已用工具110注册的实例中，至少一些字段可经预先填入。另外，‘PK输注剂量’字段可利用工具110回应于前进完成全部步骤的用户填入以确定患者的估算的药物动力学特征曲线和给药建议。

示例药物给药工具110还可经配置以警告用户所提供的信息是否超出预定阈值。举例来说，工具110可经配置以提供输注前水平是否超出20IU/kg的警告消息。此警告为用户提供所输入的值对于所述字段并不典型的指示。然而，用户仍可在导致将生成警告的信息的情况下继续使用工具110。或者，工具110可经配置以仅接受预定范围中的信息。

在提供患者姓名、体重、出生日期、输注日期以及清除或输注前水平信息之后，示例药物给药工具110提示用户前进到下一步骤。图6包括在用户提供信息到图5的用户界面500中之后显示的用户界面600的图式。

示例用户界面600提供先前患者治疗和/或样品的检查，包括输注前(或清除)信息和剂量(即，PK输注)。用户可用工具110选择使用来自一或多个先前治疗和/或样品的数据以优化或调整患者的药物动力学模型106。用户通过拨动界面600右手侧上的‘开/关’按钮来作出此选择。举例来说，用户可停用经过去三年出现的先前治疗和/或样品。由于此选择，工具110在优化药物动力学模型106中仅使用激活的先前治疗和/或样品。由此，工具110的这种配置使用户能够按需要仅使用规定的先前患者治疗和/或样品来优化药物动力学模型。在一些情况下，用户可选择停用全部先前治疗和/或样品，由此使得工具110使用如由模型生成器102提供的药物动力学模型106。

在所说明的实施例中，针对使用治疗性血浆蛋白质的治疗展示三个患者样品。样品中的每一者对应于在距治疗性血浆蛋白质的输注治疗一定时间下的患者的抽血。举例来说，第一样品在输注后6小时收集，第二样品在输注后24小时收集，而第三样品在输注后30小时收集。样品信息包括测定收集样品时的患者血液中的凝血因子VIII的浓度。应了解，药物动力学模型106与某些选择的患者样品结合使用可优化所测定的患者药物动力学特征曲线以对患者具有特异性，同时还补偿所取样群体中常见的患者变化。

在选择待包括在药物动力学模型106中的治疗和/或样品之后，药物给药工具110提示用户选择‘下一步’按钮，使得示例工具110显示图7的用户界面700。示例用户界面700提供哪些先前治疗和/或样品待包括于患者的估算的药物动力学特征曲线和给药建议的确定中的检查。所选择的先前治疗和/或样品可用于基于先前提供的剂量为给药方案提供权重。用户界面700提示用户选择‘计算’按钮以使得药物给药工具110(或PK服务器108)将患者特异性信息应用于药物动力学模型106，从而确定患者的估算的或近似药物动力学特征曲线和给药建议。在一些情况下，工具110可能不使‘计算’按钮可用，直到用户提供至少预定数目的(例如三个)先前治疗和/或样品为止，从而确保所得确定对患者更具特异性。应了解，工具110和/或PK服务器108选择最佳匹配会提示用户关于患者特异性信息的用户界面500和/或其它用户界面中提供的患者信息的可用的药物动力学模型的药物动力学模型。举例来说，药物动力学模型可基于患者的年龄、体重、性别和/或活动水平选择。

图8包括图7的用户界面700的图式，其现在展示在通过工具110和/或PK服务器108计算之后，所测定的患者的药物动力学特征曲线。‘理论值’字段对应于在无先前患者治疗和/或样品的情况下，仅基于药物动力学模型106的数据。‘调整值’字段对应于基于药物动力学模型106，用先前治疗和/或样品信息加以调整，特定针对于患者的药物动力学特征曲线数据。‘偏移值’字段对应于相应的‘理论值’字段与‘调整值’字段之间的差异。在所说明的实例中，药物动力学特征曲线数据包括治疗性血浆蛋白质的清除率、分布容积(vdBeta)、给药后治疗性血浆蛋白质可以实现的最大浓度(CMax/峰值)、治疗性血浆蛋白质的半衰期(FVIII半衰期)和在患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度达到最小(或低于)预规定阈值的时间。应了解，在其它实施例中，用户界面700可以包括更少字段或关于药物动力学特征曲线的额外字段，包括V1和V2和/或分析类型。

在一些情况下，如果任何药物动力学特征曲线数据超出用于创建药物动力学模型106的所取样患者群体的某一百分比，那么示例工具110可以提供警告和/或警示。举例来说，工具100可以指示，在与经历治疗的患者相同的群体集合内，所调整的清除率值超出所取样患者的清除率值的95％。警告和/或警示可以用作用户验证所输入的患者信息的触发器。警告和/或警示也可以用作以下指示：给药方案异常或超出具有与经历治疗的患者类似的特征的所取样患者的给药方案。

除了提供图8中所示的药物动力学特征曲线数据以外，示例工具110还提供估算的药物动力学特征曲线的图形表示和给药建议。图9和10包括用户界面900和1000的图式，其展示特定患者的给药和药物动力学信息(例如，患者体内随时间变化的治疗性血浆蛋白质水平(例如，CL))。治疗性血浆蛋白质水平示出为相对于患者体内的凝血因子VIII的正常水平的浓度百分比。然而，在其它实施例中，治疗性血浆蛋白质水平可以示出为测量单位。

图9包括用户界面900的图式，其以图形方式展示患者的估算的或近似的药物动力学特征曲线902。示例药物动力学特征曲线902示出了治疗性血浆蛋白质在患者体内随时间推移是如何代谢的，所述代谢始于投与治疗性血浆蛋白质时。患者的药物动力学特征曲线902由实线表示。示例用户界面900还包括患者的药物动力学特征曲线902与用于创建药物动力学模型106的样品患者的药物动力学特征曲线904的比较，后者由虚线表示。用户界面900还包括阴影带906，其表示样品患者的药物动力学特征曲线904的±20％。

此外，示例用户界面900包括患者样品908和910在以下情况下的图形表示：其中患者在输注治疗性血浆蛋白质之后接受了一或多个血液测试。患者样品908对应于未被选中用于包括在患者的药物动力学特征曲线902的测定内的样品并且患者样品910对应于用于包含在患者的药物动力学特征曲线902的测定中的所选择样品。执行血液测试来测定在初始输注之后，患者体内的治疗性血浆蛋白质的量，并且可以执行血液测试来进一步优化患者的药物动力学特征曲线902。举例来说，代替在输注之后执行五次或更多次抽血，可以使用示例PK服务器108和/或工具110，使用来自较少次抽血的数据以及样品患者的药物动力学特征曲线904，基于药物动力学模型106创建患者的药物动力学特征曲线902。

图10的示例用户界面1000使得用户能够以图形方式查看给药变化，所述给药变化基于给药间隔和/或治疗性血浆蛋白质的浓度的最小(更低)规定阈值(例如，目标谷值)的变化，基于图9中所示的患者的药物动力学特征曲线902。举例来说，图10示出了给药方案的曲线图，其基于患者的估算的药物动力学特征曲线902，直观地指出所投与的治疗性血浆蛋白质是如何代谢的。给药方案包括72小时的给药间隔，使得治疗性血浆蛋白质的浓度不会降低到低于30％的目标谷值。示例药物给药工具110使用这个信息来计算每72小时投与的估算剂量(例如，48.0IU或0.76IU/kg)。示例工具110还计算治疗性血浆蛋白质水平超过(例如，低于)目标谷值的时间的量。在其它情况下，工具110可以提供治疗性血浆蛋白质水平低于目标谷值的时间的指示，其对应于患者未受治疗性血浆蛋白质保护并且容易出血的时间的量。

示例工具110被配置成用于使得用户能够经由界面1000调整时间间隔和目标谷值，并且因此改变给药方案，包括剂量和随时间推移的治疗性血浆蛋白质水平。应了解，改变时间间隔抑或目标谷值不会改变患者的估算的药物动力学特征曲线902。实际上，示例工具110把所选的时间间隔或目标谷值应用到所测定的患者的药物动力学特征曲线902中。

示例工具100的界面1000配置使得医疗保健提供者能够确定如何基于时间间隔或目标谷值的改变来改变给药。举例来说，医疗保健提供者可以比较每两天给药间隔和每三天给药间隔(或其它时间间隔，如每天给药间隔)的给药方案，以判定是否可以延长(或缩短)患者的给药间隔，从而需要更少的对医疗保健设施的就诊和/或更少的自我治疗。目标谷值使得医疗保健提供者能够确定，给药方案是如何受到患者体内的所要最小治疗性血浆蛋白质水平的影响。举例来说，医疗保健提供者可以确定，对于(相对较活跃)患者来说，10％目标谷值是可接受的，并且因此将用户界面1000上的目标谷值设定为10％。响应于接收目标谷值的选择，示例工具110确定估算剂量，使得凝血因子VIII的浓度不会降低到低于10％阈值，同时维持每三天给药间隔。医疗保健提供者因此使用工具110来判定每三天给药方案是否适合10％目标谷值，使得剂量或CMax不超过安全阈值。

示例药物给药工具110还提供随时间推移的图形治疗性血浆蛋白质水平和基于时间表(例如，周、月、年等)的剂量。举例来说，用户可以选择界面1000中的‘时间表’按钮，使得工具110展示可用给药天数。用户选择好哪几天向患者提供剂量，使得工具110确定好剂量和随时间推移的治疗性血浆蛋白质水平，使得治疗性血浆蛋白质水平不会降低到低于目标谷值。举例来说，图11示出了示例用户界面1100的图式，其使得用户能够选择特定的日子(和/或时间)来提供一定剂量的治疗性血浆蛋白质。举例来说，用户可以在工具110中输入：将使用48小时给药间隔，在星期一、星期三、星期五和星期日，向患者提供1753IU剂量的治疗性血浆蛋白质。用户可以选择浓度线1102上的任何地方来查看日期/时间和患者体内的凝血因子VIII的特定浓度。

图12示出了用户界面1200的图式，其使得用户能够查看凝血因子VIII的量高于规定浓度和低于规定浓度时的时间的量。举例来说，用户可以选择‘时间下限’为3％并且‘时间上限’为10％。响应于此信息，示例工具110和/或PK服务器108确定凝血因子VIII的量高于10％和低于3％的时间的量。示例工具110还在用户界面1200的曲线图内以图形方式展示了这个时间。这个信息示出了例如低于3％的时间的量，其中患者可能未受保护并且容易出血；和其中患者完全受保护的时间的量。

示例药物给药工具110还使得用户能够将患者药物动力学特征曲线以及给药和治疗性血浆蛋白质水平数据存储到数据库116(和/或客户端装置112的本地存储器)。举例来说，用户可以选择图10的界面1000中的‘保存’按钮，促使药物给药工具110将结合图5到12描述的信息保存到数据存储装置。所述信息还可以保存为报告。图13包括所保存的结合图5到12描述的信息的报告1300的图式。医疗保健提供者可以查看报告1300以确定如何计算患者的治疗性血浆蛋白质的给药方案。

除了向患者提供给药信息以外，示例工具110还可以被配置成结合PK服务器108将给药信息传输到医院信息系统和/或输液泵120。举例来说，返回到图1，医疗保健提供者可以在客户端装置112c上使用工具110来确定患者的给药信息。工具110可以被配置成用于将给药信息传输到PK服务器108。医疗保健提供者还可以鉴别将提供剂量的输液泵。响应于接收到给药信息，PK服务器108将给药信息传输到输液泵和/或医院信息系统。或者，PK服务器108可以保留给药信息直到输液泵请求为止。在没有规定泵的情况下，医院信息系统确定哪个泵向患者提供输液并且促使剂量信息传输到恰当的泵。

或者，客户端装置112c上的示例工具110可以使剂量信息与输液泵120进行直接通信(例如，经由近场通信、

等)。举例来说，工具110可以被配置成用于引起客户端装置112c建立通信会话或定位经大致定位的泵。在与泵120建立通信时，工具110传输给药信息以对输液泵进行程序设计。

另外或或者，工具110可以由患者直接使用。举例来说，示例工具110可以被配置成用于在医疗保健提供者已经选出给药方案之后，将时间表传输给患者。举例来说，工具110可以将给药方案或时间表传输到患者的客户端装置112，所述客户端装置给患者发布以下指令：输注多少治疗性血浆蛋白质和何时输注。给药方案或时间表指出(并且可以包括提醒)某一周、某一个月、某一年等当中患者将接受一定剂量的治疗性血浆蛋白质的特定天数(和/或时间)。此外，工具110可供患者使用，使得患者能够查看先前治疗并且比较给药方案如何基于给药间隔的改变而改变。

市场工具实施例

在前述实施例中，医疗保健提供者使用示例工具110来决定用于向患者投与治疗性血浆蛋白质的给药方案。在第二实施例中，示例工具110可以实际上被配置成用于提供一般性给药方案(例如，用于理论患者的给药方案)，从而向医疗保健提供者证明治疗性血浆蛋白质作为销售或市场展示的一部分的能力。举例来说，销售代表可以证明治疗性血浆蛋白质ADVATE药物在每两天和每三天给药方案下如何起作用。示例工具110还可以比较第一品牌的治疗性血浆蛋白质相比于第二品牌的治疗性血浆蛋白质如何对理论患者起作用。

图14到18展示在此市场工具实施例中由药物给药工具110提供的用户界面。用户界面示出了理论患者数据，销售代表可以使用所述理论患者数据向医疗保健提供者证明，考虑到理论的患者重量和半衰期时间，可以如何基于理论患者的药物动力学特征曲线开具治疗性血浆蛋白质处方。半衰期时间是药物在患者体内达到其初始浓度的一半所需要的时间。

具体来说，示例工具110使得销售代表能够向医疗保健提供者证明，当针对规定理论患者每两天对比每三天执行给药时，治疗性血浆蛋白质如何起作用。应了解，图14到18中所示的用户界面仅是示例实施例。在其它实例中，用户界面的布局和/或功能可以基于销售代表的要求而改变。

图14包括由图1的客户端装置112上的药物给药工具110提供的用户界面1400的图式。界面1400被配置成用于提示用户提供关于实际患者或理论患者所规定的当前给药方案。在这个所说明的实施例中，规定理论患者的体重是60kg并且药物半衰期是12小时。此外，用户规定给药方案为每48小时2300IU。此外，用户使用滚动条1401，选择谷值阈值(例如，最小或更低阈值)为1％。谷值在用户界面1400内显示为线1402。

响应于提供患者和药物参数，药物给药工具110使用药物动力学模型(例如，上文所述的药物动力学模型106)来确定理论患者的药物动力学特征曲线。药物给药工具110使用这个曲线确定给药方案(例如，剂量和时间间隔)。工具110将给药方案以图形方式展示为在一段时间内理论患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度(显示为线1404)。举例来说，在‘0’时刻，显示将2300IU药物分配给理论患者，促使患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度为76.7％。基于所测定的理论患者的药物动力学特征曲线，治疗性血浆蛋白质的浓度在接下来的48小时内减小。

图15示出了在用户已经选择了‘2天’按钮之后，图14的用户界面1400。选择这个按钮引起工具110基于理论患者的药物动力学特征曲线确定每两天给药方案。这个方案包括剂量(例如，600IU)和在所述时间段内理论患者体内的治疗性血浆蛋白质浓度的图形显示(显示为线1406)。示例工具110确定两天给药间隔的剂量，使得治疗性血浆蛋白质的浓度不会降低到低于所规定的1％目标谷值。

图15的用户界面1400还提供了最初由用户提供的给药方案和通过工具110确定的给药方案的比较。在所说明的实例中，工具110以图形方式指示，用户只需要规定每48小时600IU而不是2300IU。换句话说，工具110指示，用户高估了治疗性血浆蛋白质的浓度不会降低到低于1％目标谷值所需的剂量。

图16示出了在用户已经选择了‘3天’按钮之后，图14的用户界面1400。选择这个按钮引起工具110基于理论患者的药物动力学特征曲线确定每三天给药方案。这个方案包括剂量(例如，2600IU)和理论患者体内随时间变化的治疗性血浆蛋白质浓度的图形显示(显示为线1408)。工具110确定所述方案，使得浓度不降低到低于所规定的1％目标谷值。

图16的用户界面1400还展示最初由用户提供的给药方案和使用工具110确定的给药方案的比较。在所说明的实例中，工具110以图形方式指示，医疗保健提供者必须规定每72小时2600IU，使得在各剂量之间的任何时间期间，浓度都不会降低到低于1％。销售代表可以使用这个图形比较向医疗保健提供者展示，为了实现同样的避免出血同时增加各剂量之间的时间量，剂量只需要从每48小时提供的当前剂量略微增加。应了解，给药间隔延长使得患者(例如，对医疗保健提供者的造访减少)和医疗保健提供者(例如，投与剂量减少)的压力降低。

销售代表使用图15和16中所展示的图，以图形方式向医疗保健提供者说明，使用每两天给药间隔和每三天给药间隔，同一理论患者的给药方案如何改变。销售代表还可以使用所述工具，通过展示可以在不违反1％阈值的情况下每三天向患者投与治疗性血浆蛋白质，以图形方式强调使用每三天时间间隔的益处。销售代表可以通过选择包括在用户界面1400内的‘两者’按钮，并行地展示每三天时间间隔和每两天时间间隔。

除了提供每两天给药方案与每三天给药方案之间的差异的图形显示以外，示例药物给药工具110还以图形方式示出了基于规定参数，理论患者有多久未受保护。举例来说，图17的用户界面1400显示由工具110展示的响应于以下判定的指示1410：理论患者体内的随时间而变的治疗性血浆蛋白质浓度(例如，线1404)降到目标谷值线1402以下。在这个实施例中，用户升高滚动条1401，使得目标谷值增加到13％。示例工具110确定治疗性血浆蛋白质浓度低于13％的持续时间并且在指示1410处示出了这个持续时间。示例工具110还可以确定新的给药方案(例如，时间间隔和/或剂量)，使得治疗性血浆蛋白质浓度不会降低到低于13％目标谷值。

图18包括用户界面1800的图式，其展示关于理论患者有多久未受到治疗性血浆蛋白质保护的指示1802。指示1802是基于治疗性血浆蛋白质浓度位于13％目标谷值下方的持续时间，如结合图17所确定。示例工具110还基于治疗性血浆蛋白质浓度位于目标谷值下方的持续时间，预测了一年当中的出血次数。在所说明的实例中，指示1802包括曲线图，其示出了理论患者一周将有39小时未受保护，这会导致一年出血2.3次。销售代表可以使用图17和18中所呈现的信息向医疗保健提供者展示每三天给药方案是如何减少(或消除)患者未受保护而无治疗性血浆蛋白质的益处的时间。

示例药物给药工具用法实施例的流程图

图19和20示出了展示示例程序1900的流程图，所述程序用于根据本发明的示例实施例确定患者(或理论患者)的给药方案。示例程序1900可以通过例如结合图1到18描述的PK服务器108和/或药物给药工具110进行。虽然程序1900是参考图19和20中所图式的流程图描述的，但是应了解，可以使用执行与程序1900相关的功能的许多其它方法。举例来说，许多方框的顺序可以改变，某些方框可以与其它方框组合，并且所述方框中的许多是任选的。

当药物给药工具110接收到用户(例如，医疗保健提供者、销售代表、患者等)希望确定给药方案(方框1902)的指示时，程序1900开始。所述指示可以符合在客户端装置112上操作药物给药工具110和/或在PK服务器108上访问药物给药工具。响应于接收到对给药方案的请求，药物给药工具提供关于患者信息(例如，体重、性别、年龄、活动水平等)的提示(方框1904)。患者信息可以对应于实际或理论患者。

示例药物给药工具110还提供关于患者的先前治疗性血浆蛋白质治疗的提示(方框1908)。在一些实施例中，药物给药工具110可以从存储数据结构(例如，数据库116)访问先前治疗信息。示例药物给药工具110访问药物动力学模型(例如，药物动力学模型106)并且基于先前治疗和/或样品进行优化(方框1910)。应了解，先前治疗信息可能不可用或无法提供给药物给药工具110。在这些实施例中，药物给药工具110使用药物动力学模型106，无修改。还应了解，在这个程序1900中，药物动力学模型106已经创建好并且提供给PK服务器108和/或工具110。在其它实例中，药物动力学模型106可以在方框1902到方框1910中所说明的步骤期间和/或在所述步骤之前的任何时候，从患者样品104创建。

示例药物给药工具110使用(经优化或修改的)药物动力学模型和患者信息来确定患者的(估算的或近似的)药物动力学特征曲线(方框1912)。药物给药工具110然后提供关于给药间隔和/或目标谷值的提示(方框1914)。在一些情况下，当用户未提供或规定谷值时，给药工具110可以使用默认目标谷值(例如，1％)。药物给药工具110接着确定治疗性血浆蛋白质的剂量并且估算在指定时间段内患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度(方框1916)。药物给药工具110以图形方式向用户提供给药方案，包括所确定的剂量和随时间而变的浓度(方框1918)。

在提供了给药方案之后，在所说明的实施例中，药物给药工具110判定用户是否选择了不同的给药间隔(方框1920)。举例来说，用户可以选择查看每两天和每三天给药间隔。如果用户提供不同的时间间隔，那么示例药物给药工具110返回到方框1916并且基于所选择的时间间隔确定新的给药方案。

然而，如果用户没有选择不同的时间间隔，那么示例药物给药工具110判定用户是否选择了不同的目标谷值(方框1922)。如果用户选择了不同的谷值，那么示例药物给药工具110确定治疗性血浆蛋白质浓度小于谷值水平的持续时间(方框1924)。药物给药工具110然后向用户提供这个持续时间的图形指示(方框1926)。药物给药工具110接着判定用户是否选择给药工具110基于新提供的目标谷值来确定给药方案(方框1928)。如果用户希望得到基于新谷值的给药方案，那么示例程序1900返回到方框1916并且药物给药工具110确定新方案。

然而，如果用户不想要查看新的给药方案，那么示例药物给药工具110提供存储当前给药方案的提示(方框1930)。响应于存储给药方案，示例程序1900结束。或者(例如，如由用户所选择)，示例程序1900返回到方框1902，用于确定另一名患者的给药方案和/或同一名患者再一次就诊于医疗保健提供者的给药方案。

患者活动水平示例实施例

图21和22是示出了其中特定患者的药物动力学特征曲线基于活动水平调整的示例实施例的图式。图21示出了数据结构2100，其包括在第一列中的正常给药方案(即，预防(IU))、在第二列中的患者活动水平和在第三列中的给药方案的调整。数据结构2100中的每一行对应于一周当中的一天。

使用上文结合图3到13所论述的程序，确定特定患者(例如，韩A(Hem A))的估算或近似药物动力学特征曲线和对应的正常给药方案。在这个实施例中，图1的示例PK服务器108被配置成用于基于患者的活动调整正常给药方案。这个调整补偿了由于增加的活动水平所导致的出血风险的增加，其增加了维持患者体内的治疗性血浆蛋白质水平高于更高阈值的需要。如上文所讨论，患者体内的治疗性血浆蛋白质的量或浓度取决于患者的代谢。

为了补偿这些暂时增加的风险，示例PK服务器108可以提示患者或医疗保健提供者每周活动时间表。在其它情况下，PK服务器108可以经由电子日历或由患者管理的活动日志接收时间表。在这个实施例中，将活动按强度分类，使得较低强度的活动与强度相对较大的活动分开。强度还可以基于活动的持续时间。PK服务器108可以包括涉及具有对应强度水平(针对持续时间作出调整)的不同活动的数据结构。

示例PK服务器108使用所述活动和相关强度来调整患者的正常药物动力学特征曲线，从而基于增加的出血风险的暂时性时间段确定经修改的药物动力学特征曲线。PK服务器108然后比较经修改的药物动力学特征曲线来判定是否存在所计算的治疗性血浆蛋白质浓度降到目标谷值以下的时间段。如果确定存在浓度降到目标谷值以下的时间段，那么PK服务器108确定何时向患者提供治疗性血浆蛋白质并且提供多少额外剂量。在其它情况下，PK服务器108和/或工具110可以使用药物动力学模型106，其包括具有与被照管的患者类似的积极生活方式的样品患者。

在图21和22的实例中，PK服务器108确定关于星期一所计划的活动(例如，骑山地自行车)相对较剧烈，其增加了保持治疗性血浆蛋白质的浓度高于目标谷值水平(例如，3％)的需要。PK服务器108因此确定将在星期一向患者投与1000IU的额外剂量，使得治疗性血浆蛋白质的浓度不会降低到低于3％。

图22示出了基于活动相关的出血风险的暂时改变而修改的药物动力学特征曲线的曲线图2200。曲线图2200显示，在第一个星期二之前(在施用额外剂量之前)，患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度降到3％以下。曲线图2200还显示，在第二个星期二之前，在星期一向患者提供1000IU。这个额外剂量引起治疗性血浆蛋白质的浓度保持高于3％目标谷值。以这种方式，示例PK服务器108降低了相对较活跃的患者出血的可能性。

治疗性血浆蛋白质比较实施例

示例模型生成器102、PK服务器108和药物给药工具110结合针对一种特定类型的治疗性血浆蛋白质确定给药方案来描述。然而，在一些实例中，模型生成器102可以生成关于多种类型或多个品牌的治疗性血浆蛋白质的药物动力学模型。这使得例如用户(例如，销售代表)能够比较不同治疗性血浆蛋白质的浓度对于相同患者对于相同或不同的给药间隔是如何不同的。

举例来说，用户可以向工具110提供患者信息。患者信息通过工具110并入到第一品牌的治疗性血浆蛋白质的第一药物动力学模型和第二品牌的治疗性血浆蛋白质的第二药物动力学模型中。然后用户可以在工具110中输入第一治疗性血浆蛋白质的指定给药方案和第二治疗性血浆蛋白质的指定给药方案，这引起工具110在用户界面内并行地展示在一段时间内，患者的第一治疗性血浆蛋白质和第二治疗性血浆蛋白质的浓度。示例工具110还可以允许修改给药间隔和/或剂量(达到治疗性血浆蛋白质的制造商所允许或推荐的程度)，从而显示改变如何影响浓度。

具体来说，用户可以使用工具110显示，第一品牌的治疗性血浆蛋白质可以按三天给药间隔以2600IU的剂量提供，同时各剂量之间仍然高于3％的目标谷值。相比之下，工具110显示，第二品牌的治疗性血浆蛋白质必须每两天以2000IU的剂量提供以保持高于相同的目标谷值3％。在这种情况下，第一品牌的治疗性血浆蛋白质可以是投与给患者的较佳替代方案，降低了每周所需的输液次数同时保持患者安全，避免出血。

治疗实施例

如上文所讨论，示例药物给药工具110和/或PK服务器108确定投与给患者的治疗性血浆蛋白质(例如，凝血因子VIII)的量。为了向患者投与治疗性血浆蛋白质，一方面，治疗性血浆蛋白质包括一或多种药学上可接受的载剂。短语“药学上”或“药理学上”可接受的是指稳定的、抑制蛋白质降解(如聚集和裂解产物)并且另外当使用本领域中众所周知的途径投与时不产生过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。“药学上可接受的载剂”包括任何和所有临床上适用的溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂以及吸收延迟剂等。

药物调配物经口、局部、经皮、非经肠、通过吸入喷雾、经阴道、经直肠或通过颅内注射投与。如本文所用的术语非经肠包括皮下注射、静脉内、肌肉内、脑池内注射或输注技术。亦涵盖在特定部位通过静脉内、皮内、肌肉内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼球后、肺内注射和或手术植入投与。一般来说，组合物基本上不含热原质以及其它可能对接受者有害的杂质。

以医疗保健提供者所选择的剂量和模式执行治疗性血浆蛋白质的单次或多次投与。如所论述，治疗性血浆蛋白质的给药方案是基于患者的各种特征，包括年龄、性别、体重、状况、活动水平、饮食等。给药方案还可以基于有待治疗的疾病的类型、所述疾病的严重程度和病程、是否已出于预防或治疗目的投与治疗性血浆蛋白质、先前疗法、患者的临床病史和对治疗性血浆蛋白质的反应以及医疗保健提供者的判断。举例来说，重组凝血因子FVIII治疗性血浆蛋白质的典型剂量是约30IU/kg到50IU/kg。

在一个实施例中，凝血因子FVIII治疗性血浆蛋白质可以通过初始药团、紧接着连续输液来投与，从而维持治疗性血浆蛋白质的治疗性循环水平。在另一个实施例中，本发明化合物可以按一次性剂量投与。本领域普通技术人员将容易优化有效剂量和投药方案，如通过由良好的医疗实践及个别患者的临床状况结合由示例工具110提供的结果所确定。给药频率可以取决于药剂的药物动力学参数和投药途径。最终给药方案由医疗保健提供者确定，考虑各种修改药物作用的因素，例如药物的比活性、损伤的严重程度和患者的反应性、患者的年龄、状况、体重、性别以及饮食、任何感染的严重程度、投药时间以及其它临床因素。

优选地，治疗性血浆蛋白质的有效剂量是15-85IU/kg(15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、62、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85IU/kg)并且给药间隔是每1-5天、每2-5天、每3-5天、每3-6天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天或每8天或每8天以上一次，或每周三次，或不超过每周三次。可以使用的其它治疗性剂量是约10到约150IU/kg，更确切地说，约100-110、110-120、120-130、130-140、140-150IU/kg，并且更确切地说，约110、115、120、125、130、135、140、145或150IU/kg。剂量应该高到足以体验到有效性，但不过高以避免严重的副作用。鉴于环境和遗传因素，这个治疗窗对于每一名患者来说是不同的。

患者与治疗相关变量之间的关系是可以用于优化投药方案的指数，所述治疗相关变量包括平均Cmax、低于目标谷值的时间和高于规定阈值(例如患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度的5％、10％、20％、30％和40％)所花时间以及在预防时的出血风险。以这种方式，创建并且实施具有止血有效的非嗜血性FVIII范围并且预防有效性增加的个性化方案。在各种实施例中，当例如遵循如上所述的PK引导的投药方案时，相比于按需投药方案，年出血率(“ABR”)减少了至少50％、60％、70％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。

在用常规预防方案治疗的重症A型血友病患者中，治疗性血浆蛋白质浓度低于1IUdL(-1)的时间增加与总出血和关节积血增加有关。已经证明，使用PK引导的以72h时间间隔给药，靶向高于基线≥1％的谷值水平是有效的治疗策略。虽然靶向高于基线>1％的FVIII谷值通常是有效的，但是单独的这个策略可能不适合所有患者，尤其是在按需疗法上具有近期高ABR史的那些患者。所述患者可能需要替代性给药方案，包括更高的剂量和/或更短的给药间隔，从而实现治疗性血浆蛋白质浓度的更高的谷值和/或更频繁的峰值。

在一个实施例中，使用PK引导的给药方案的患者经历2.0(范围0-17.1)的中值ABR，表示相比于按需疗法，ABR减少96％。在研究群组中，个别FVIII治疗性血浆蛋白质半衰期(中值：11.7小时；范围：7.3-30.7；IQR：10.1-13.6；5-95％；百分位数：7.7-21.4)并且因此FVIII治疗性血浆蛋白质剂量/输液(中值41.3(IU/kg)，范围18.9-84.9)相差很大。这允许检查除FVIII治疗性血浆蛋白质谷值以外与治疗相关的和与患者相关的变量在使用个性化方案在患者中实现低ABR方面的作用。

检查来自规定每隔两天给予的PK引导的给药的患者(n＝34)的数据。使用每一名患者的个别IVR值和其每次预防性输液的平均剂量来估算这些患者的平均Cmax。使用来自个别PK特征曲线的参数和实际输液记录外推出每一名患者体内的治疗性血浆蛋白质的浓度和高于5％、10％、20％、30％或40％治疗性血浆蛋白质FVIII水平(即，在止血有效的非嗜血性范围内)所花时间。使用负二项式多变量回归模型进行分析，其中年龄和BMI作为协变量。

在患者中，基于PK引导的给药，每三天输液时间表，平均Cmax的估算值介于24.3％到167.5％(中值70.9％)的范围内。如图23的曲线图2300中所示，看到了较低Cmax与增加的出血风险之间的显著关系。图24包括表格2400，其提供平均Cmax和出血风险。高于20％的治疗性血浆蛋白质FVIII浓度(仅关节出血)所花时间、高于30％的治疗性血浆蛋白质FVIII浓度所花时间以及高于40％的治疗性血浆蛋白质浓度所花时间显示出与较低ABR的显著关系。图25示出了高于30％的治疗性血浆蛋白质FVIII的浓度所花总时间的百分比相对于出血风险的曲线图2500。图26示出了非嗜血性范围内所花时间相对于出血风险的表格2600。

在所测试的所有治疗性血浆蛋白质浓度变量(例如，高于5％、10％和20％)中皆发现了类似显著关系。然而，在一周之内，变异系数随着平均治疗性血浆蛋白质浓度增加而减小。图27包括一周之内的平均治疗性血浆蛋白质浓度(“AUC”)相对于一年之内的出血率的曲线图2700的图式。图28包括表格2800，其示出了一周之内的平均治疗性血浆蛋白质浓度相对于患者的出血风险。如图29中所示，平均Cmax、高于某一百分比的时间以及每周AUC变量全部强烈相关。

在每一名患者中都看到了在预防期间ABR的实质性降低。然而，许多在预防时具有较高ABR的患者似乎在先前按需阶段期间具有较多次出血发作并且在预防时的ABR降低百分比较低，如图30的曲线图3000中所示。这些结果证明了在每隔两天给予的PK引导的给药的患者中较高Cmax值和/或“止血有效”的非嗜血性FVIII范围内所花时间与较佳预防有效性之间的关系。反之，较低FVIII治疗性血浆蛋白质范围内所花时间增加使得出血风险增加。虽然靶向高于基线>1％的FVIII治疗性血浆蛋白质谷值通常是有效的，但是单独的这个策略可能不适合所有患者，尤其是在按需疗法上具有近期高ABR史的那些患者。所述患者可能需要替代性给药方案，包括更高的剂量和/或更短的给药间隔，从而实现更高的谷值和/或更频繁的峰值。

处理器

示例计算装置(例如，模型生成器102、PK服务器108和/或客户端装置112)的电力系统的详细方框图示出在图31中。在此实例中，装置102、108和/或112包括主要单元3102，其优选地包括一或多个处理器3104，所述处理器通过地址/数据总线3106以通信方式耦合到一或多个存储装置3108、其它计算机电路3110和一或多个接口电路3112。处理器3104可以是任何合适的处理器，如来自INTEL

或CORE^TM微处理器家族的微处理器。存储器3108优选地包括易失性存储器和非易失性存储器。优选地，存储器3108存储与环境100中的其它装置相互作用的软件程序，如上所述。这个程序可以由处理器3104以任何合适方式执行。在示例实施例中，存储器3108可以是“云”的一部分，使得装置102、108和/或112可以采用云计算。存储器3108还可以存储从装置102、108和/或112检索(或经由其加载)的文档、文件、程序、网页、患者样品、药物动力学模型、患者药物动力学特征曲线等的数字数据指示。

示例存储装置3108存储软件指令3123、患者样品/药物动力学模型3124、应用接口3126、用户界面特征、权限、协议、识别码、内容信息、注册信息、事件信息和/或配置。存储装置3108还可以存储网路或系统接口特征、权限、协议、配置和/或装置102、108和/或112的使用偏好信息3128。应了解，可以在存储装置3108中存储许多其它数据字段和记录以促进本文中所公开的方法和设备的实施。另外，应了解，可以使用任何类型的合适数据结构(例如，平面文件数据结构、关系型数据库、树型数据结构等)来促进本文中所公开的方法和设备的实施。

接口电路3112可以使用任何合适的接口标准实施，如以太网接口(Ethernetinterface)和/或通用串行总线(USB)接口。可以将一或多个输入装置3114连接到接口电路3112以便在主要单元3102中输入数据和命令。举例来说，输入装置3114可以是键盘、鼠标、触摸屏、跟踪板、跟踪球、等值点指示器(isopoint)、图像传感器、字符识别、条形码扫描器、麦克风和/或语音或声音识别系统。

还可以将一或多个显示器、打印机、扬声器和/或其它输出装置3116经由接口电路3112连接到主要单元3102。显示器可以是阴极射线管(CRT)、液晶显示器(LCD)或任何其它类型的显示器。所述显示器产生视觉显示，其产生于装置102、108和/或112的操作期间。举例来说，显示器可以提供用户界面并且可以显示从装置102、108和/或112接收到的一或多个网页。用户界面可以包括来自装置102、108和/或112的用户的人类输入提示，包括链结、按钮、标签、复选框、缩略图、文本框、下拉列表框等，并且可以响应于用户输入提供各种输出，如文本、静态图像、视频、音频和动画。

还可以将一或多个存储装置3118经由接口电路3112连接到主要单元3102。举例来说，可以将硬盘驱动器、CD驱动器、DVD驱动器和/或其它存储装置连接到主要单元3102。存储装置3118可以存储任何类型的数据，如识别符、识别码、注册信息、患者样品、患者信息、药物动力学模型、患者药物动力学特征曲线、治疗方案、统计学数据、安全数据等，其可以由装置102、108和/或112使用。

计算装置102、108和/或112还可以经由与网路3121(例如，因特网(Internet))的连接或连接到网络3121的无线收发器3122而与其它网络装置3120交换数据。网络装置3120可以包括一或多个服务器，其可以用于存储某些类型的数据，并且尤其是大容量数据，其可以存储在一或多个数据储存库中。服务器可以处理或管理任何种类的数据，包括数据库、程序、文件、文库、识别符、识别码、注册信息、内容信息、患者样品、患者信息、药物动力学模型、患者药物动力学特征曲线、治疗方案、统计学数据、安全数据等。服务器可以存储并且操作与接收、传输、处理和存储大容量数据相关的各种应用程序。应了解，可以使用一或多个服务器的各种配置来支持、维持或建构环境100的装置102、108和/或112。举例来说，服务器可以由各种不同实体操作，包括PK服务器108的操作员、医院系统、患者、药物制造者、服务提供者等。此外，某些数据可以存储在装置102、108和/或112中的一个当中，所述装置也暂时地或永久地存储在服务器上，例如存储器3108或存储装置3118中。网络连接可以是任何类型的网络连接，如以太网连接、数字用户线(DSL)、电话线、同轴电缆、无线连接等。

对装置102、108和/或112的访问可以受到恰当安全软件或安全措施的控制。个别第三方客户端或消费者访问可以由装置102、108和/或112限定并且限于某些数据和/或动作。因此，环境100的用户可能需要注册一或多个计算装置102、108和/或112。

结论

应了解，本文中所述的所有公开方法和程序可以使用一或多个计算机程序或组件实施。这些组件可以按一系列计算机指令形式设置在任何常规计算机可读媒体上，包括RAM、ROM、闪速存储器、磁盘或光盘、光学存储器或其它存储媒体。所述指令可以被配置成由处理器执行，当执行这一系列计算机指令时，所述指令起作用或促进公开方法和程序中的全部或部分的性能。

应了解，本领域的普通技术人员将清楚对本文中所述的示例实施例的各种改变和修改。所述改变和修改可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下并且在不减小其预期优势的情况下作出。因此，预期所述改变和修改由所附权利要求书涵盖。

Claims (12)

1.一种用于向客户端装置提供治疗性血浆蛋白质给药方案的设备，所述设备包含：

模型生成器，其经配置以形成所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型，所述贝叶斯模型包括(i)治疗性血浆蛋白质清除率和(ii)基于患者年龄或体重中的至少一者的治疗性血浆蛋白质的分布容积关系；以及

药物动力学服务器，其经配置以：

基于所述贝叶斯模型和患者的年龄或所述患者的体重中的至少一者测定所述患者的近似药物动力学特征曲线；

基于所述患者的所述近似药物动力学特征曲线，确定包括剂量和随时间变化的治疗性血浆蛋白质水平的治疗性血浆蛋白质给药方案，使得在规定的给药间隔中的所述治疗性血浆蛋白质水平不降至低于目标最小浓度阈值；

接收来自用户的用于改变给药间隔的输入；

回应于接收给药间隔的改变来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案；

基于所述患者的每日活动来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案；以及

将所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案传输到所述客户端装置。

2.根据权利要求1所述的设备，其中所述给药间隔为两天给药间隔，且其中所述药物动力学服务器经配置以进一步回应于接收三天给药间隔代替所述两天给药间隔来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案。

3.根据权利要求1所述的设备，其中所述药物动力学服务器经配置以将药物给药工具传输到所述客户端装置，所述药物给药工具经配置以确定所述治疗性血浆蛋白质给药方案和所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案。

4.根据权利要求1所述的设备，其中所述药物动力学服务器进一步经配置以将所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案传输到输液泵以便向所述患者投与所述治疗性血浆蛋白质。

5.根据权利要求1所述的设备，其中所述近似药物动力学特征曲线为针对所述患者的第一治疗性血浆蛋白质治疗确定的第一近似药物动力学特征曲线，且其中所述药物动力学服务器进一步经配置以基于所述修改的治疗性血浆蛋白质给药方案针对所述患者的第二治疗性血浆蛋白质治疗确定所述患者的第二近似药物动力学特征曲线。

6.根据权利要求1所述的设备，其中所述治疗性血浆蛋白质的所述分布容积关系为凝血因子VIII和凝血因子VIII的经修饰形式中的至少一者的关系。

7.一种机器可访问的装置，其具有存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得机器至少：

提示用户输入患者体重或年龄中的至少一者；

使用所取样患者的药物动力学特征曲线的贝叶斯模型来基于所述贝叶斯模型和所述输入的患者体重或年龄中的至少一者测定患者的近似药物动力学特征曲线，所述贝叶斯模型包括(i)治疗性血浆蛋白质清除率和(ii)基于所述输入的患者体重或年龄中的至少一者的治疗性血浆蛋白质的分布容积关系；

基于所述患者的所述近似药物动力学特征曲线确定所述患者的给药方案，使得在规定的给药间隔中的随时间变化的治疗性血浆蛋白质水平不降至低于目标最小浓度阈值，所述给药方案包括剂量和给药间隔；

显示使用户能够改变所述治疗性血浆蛋白质的目标最小浓度阈值、给药间隔和剂量中至少一者的图形特征；

回应于接收给药间隔的改变来修改所述给药方案；

基于所述患者的每日活动来修改所述治疗性血浆蛋白质给药方案；以及

使得所述给药方案和基于所述给药方案的所述随时间变化的治疗性血浆蛋白质水平能够显示给用户。

8.根据权利要求7所述的机器可访问的装置，其进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器：

针对两天给药间隔确定第一给药方案；

针对三天给药间隔确定第二给药方案；以及

能够实现所述第一给药方案与所述第二给药方案结合的显示。

9.根据权利要求7所述的机器可访问的装置，其进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器显示所述患者中的所述治疗性血浆蛋白质的随时间变化的量的图形表示，包括提供给所述患者的所述治疗性血浆蛋白质的剂量的至少一个指示。

10.根据权利要求7所述的机器可访问的装置，其进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器显示基于所述治疗性血浆蛋白质的目标最小浓度阈值、给药间隔和剂量中的任一者的所述改变随时间推移所述患者中的所述治疗性血浆蛋白质的量的变化的图形表示。

11.根据权利要求7所述的机器可访问的装置，其进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器接收所述目标最小浓度阈值的改变且根据所述给药方案显示所述治疗性血浆蛋白质水平低于所述目标最小浓度阈值的时间量。

12.根据权利要求7所述的机器可访问的装置，其进一步包含存储在其上的指令，所述指令经配置在经执行时使得所述机器：

接收患者测量血液实验室数据，包括在距当所述治疗性血浆蛋白质投与所述患者时一段时间之后所述患者中的所述治疗性血浆蛋白质的浓度；以及

基于所述患者测量血液实验室数据，修改所述近似药物动力学特征曲线。

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