JP2016523824A - 相乗作用性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、1又は2以上のスタチン、又は1又は2以上のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)阻害剤、又は1又は2以上のビグアナイド抗高血糖剤、及び糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)又は2型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための式(I)のPPARアゴニストを含む相乗作用性組成物、及びそのような状態への使用のために適切な組成物に関する。本発明はまた、そのような組成物の調製についても記載する。本発明はまた、式(I)のPPARアゴニストの特定の新規塩、それらの新規塩の調製方法、及びその使用にも関する。
高脂血症は、アテローム性動脈硬化症に起因する心血管疾患を引起す主要危険因子として認識されている。アテローム性動脈硬化症及び他のそのような末梢血管疾患は、世界中で多くの人々の生命の質に影響を与えている。治療は、心血管疾患の発生の危険性を予防又は低減するために、上昇した血漿LDLコレステロール、低密度リポタンパク質及び血漿トリグリセリドを低めることを目的とする。
国際公開第03/009841号は、下記一般式:
本発明は、下記式(Ia):
アログリプチンは、欧州特許第1586571号に特に開示される、2型糖尿病の治療について調査中のDPP−IV阻害剤であり、その内容は、本明細書にその全体を参照として組込まれる。
別の実施形態によれば、本発明は、式(I)の化合物の新規塩の調製方法も提供する。
1つの実施形態によれば、本発明は、下記式(I):
i)クロマトグラフィー純度/関連物質(HPLCによる):
カラム:YMC−pack ODS−AM(タイプL1)又は同等物;250×4.6mm、5μm
波長:294nm
カラム温度:30℃
移動相:[酢酸アンモニウム緩衝液:アセトニトリル]/[55:45]
流速:1ml/分
注入体積:5μl
保持時間:約10分
実行時間:60分
カラム:chiralcel OJ−H:250×4.6mm、5μm
波長:294nm
カラム温度:35℃
移動相:エタノール中、0.05%TFA:ヘキサン/(12:88)
流速:0.8ml/分
注入体積:5μl
実行時間:60分
きれいなアルミニウムパンに、正確に2mg〜3mgのサンプルを計量し、フタを配置し、そして密封工程の助けにより、それを密封する。
製造:Perkin Elmer
モデル:Pyris 1
ソフトウェア:Pyris 1
初期温度:50℃
最終温度:300℃
加熱速度:10℃/分
ガス:窒素
ガス流:20ml/分
サンプル調製:サンプルホルダープレート上に、分析されるべき十分な量のサンプルを配置し、そして別のプレートの助けにより、それを平らにし、滑らかな表面を達成する。以下のインストゥルメンタルパラメーター当たりの回折パターンを記録する。
モデル:MF2100
製造:Rigaku
1.X線:Cu/40kV/30mA
2.転換スリット:1°
3.散乱スリット:1°
4.受信スリット:0.15mm
5.フィルター:Ni−kβフィルター
6.計数器:シンチレーションカウンター
7.スキャンモード:連続
8.スキャン速度:4.000°/分
9.サンプリング幅:0.010°
10.走査軸:2θ/θ
11.走査範囲:2.0°〜40.0°
12.シータオフセット:0.000°
1H NMRスペクトル及び13C NMRスペクトルを、Bruker AVANCE II 400MHz分光計機器を用いることにより、DMSO−d6溶媒におけるSaroglitazar塩について得た。
Saroglitazar塩についての質量スペクトルを、正/負の化学イオン化質量分析により、LCMS 2010 A SHIMADZU計測器を用いて得た。
(S)−α−エトキシ−4−[2−[−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−1−イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸の(S)−α−1−フェニルエチルアミン塩の調製
乾燥した100mlの丸底フラスコに、メタノール(25L)を取り、そしてラセミ体α−エトキシ−4−[2−[−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−1−イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(6.3g)を、窒素下で、室温で添加した。水(6ml)に溶解された水酸化ナトリウム(0.591g)を、反応混合物に添加し、そして室温で3時間、攪拌し、加水分解を完結した。溶媒を、減圧下で除去した。水(65ml)を添加し、材料を濃縮した。不純物を溶媒洗浄により除去した。水性層を、酢酸により酸性化し、そして酢酸イソプロピルにより抽出した。酢酸イソプロピルの層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。続いて、(S)−α−フェニルエチルアミン(0.965g)を、反応に添加した。溶媒を蒸留し、最大の酢酸イソプロピルを除去した。これに、アセトニトリル(55ml)を添加し、そして室温で4時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして乾燥した。収量:2.55g、HPLC純度:97.17%、キラル純度:94.19%。
(S)−α−エトキシ−4−[2−[−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−1−イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸の(S)−α−1−フェニルエチルアミン塩の調製
乾燥した20Lの丸底フラスコに、メタノール(6.868L)を取り、そしてラセミ体α−エトキシ−4−[2−[−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−1−イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(1.717g)を、窒素下で、室温で添加した。水(1.717L)に溶解された水酸化ナトリウム(153.95g)を、反応混合物に添加し、そして室温で3時間、攪拌し、加水分解を完結した。溶媒を、減圧下で除去した。水(17.17L)を濃縮された材料に添加した。不純物を溶媒洗浄により除去した。水性層を、酢酸により酸性化し、そして酢酸イソプロピルにより抽出した。酢酸イソプロピルの層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。続いて、(R)−α−フェニルエチルアミン(287g)を、反応に添加した。溶媒を蒸留し、最大の酢酸イソプロピルを除去した。これに、アセトニトリル(27.22L)を添加し、そして室温で24時間、攪拌した。固形物を濾過した。濾液に、(S)−α−フェニルエチルアミン(269.07g)を添加した。反応混合物を、室温で4.5時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして乾燥した。収量:603g(72.76%の収率)、HPLC純度:99.21%、キラル純度:94.00%。
(S)−α−エトキシ−4−[2−[−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−1−イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸の(S)−α−1−フェニルエチルアミン塩の調製
乾燥した20Lの丸底フラスコに、メタノール(3.640L)を取り、そしてラセミ体α−エトキシ−4−[2−[−メチル−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1H−ピロール−1−イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸エチルエステル(910g)を、窒素下で、室温で反応混合物に添加した。水(910ml)に溶解された水酸化ナトリウム(84.38g)を、反応混合物に添加し、そして室温で3時間、攪拌し、加水分解を完結した。溶媒を、減圧下で除去した。水(9.1L)を添加し、材料を濃縮した。不純物を溶媒洗浄により除去した。水性層を、酢酸により酸性化し、そして酢酸イソプロピルにより抽出した。酢酸イソプロピルの層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。続いて、(R)−α−フェニルエチルアミン(196.65g)を、反応に添加した。溶媒を蒸留し、最大の酢酸イソプロピルを除去した。これに、アセトニトリル(6.570L)を添加し、そして室温で24時間、攪拌した。固形物を濾過した。濾液に、(S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミン(26.96g)及び(S)−α−フェニルエチルアミン(176.98g)を添加した。反応混合物を、室温で4.5時間、攪拌した。固形物を濾過し、そして乾燥した。収量:338g(74.38%の収率)、HPLC純度:98.16%、キラル純度:98.76%。
1H NMR : 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz, -CH3), 1.49 (3H,d, J = 6.8 Hz, -CH3), 2.35 (3H,s, -CH3), 2.50 (3H,s, -SCH3), 2.85 & 2.74 (2H,m, CH2), 3.46 & 3.18 (2H,m, CH2), 3.76 (2H, m, -CH), 4.17 (1H, q, -CH), 4.25 & 3.89 (4H, t, -CH2 & t, -CH2), 6.08 & 5.95 ( d, J = 3.27 Hz, 2 x CH (ピロール)), 6.58 (dd, J = 8.8 Hz, 2 x -ArH), 7.04 (dd, J = 8.8 Hz, 2 x ArH), 7.24 (m, 2 x ArH), 7.26 (m, 2 x ArH), 7.28 (m, 2 x ArH), 7.31 (m, 2 x ArH), 7.38 (m, 2 x ArH)。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸カルシウム塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で50−55℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(39ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(3mlの水中、0.929g)(0.023モル)の溶液を添加し、そしてRTで15分間、攪拌した。反応塊状物を、10−15℃で冷却し、そして酢酸カルシウム(39mlの水中、2.05g)(0.011モル)の溶液を、15分以内に添加した。塩を沈殿し、そしてそれを30分間、攪拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄した。固形物を真空化で乾燥した。収量:8.0g(97.8%)、HPLC:純度:98.82%、キラル純度:99.52%。M.P.:175.7℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸ナトリウム塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で50−55℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(50ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.868g、0.016モル)の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてRTで30分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をn−ヘプタンと共に粉砕し、そして15分間、攪拌した。n−ヘプタンの層をデカントし、そしてメタノール(40ml)に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:7.9g、HPLC:純度:98.50%、キラル純度:99.50%。M.P.:63.6℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸カリウム塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で50−55℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(39ml)に溶解し、カリウムtert−ブトキシド(1.81g、0.016モル)の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてRTで30分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をn−ヘキサン(50ml)と共に粉砕し、そして15分間、攪拌した。n−ヘプタンの層をデカントし、そしてメタノール(40ml)に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:7.6g(89.2%)、HPLC:純度:98.60%、キラル純度:99.56%。M.P.:60.4℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸亜鉛塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で50−55℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム(40mの水中、0.929g、0.023モル)の溶液を添加し、そしてRTで15分間、攪拌した。反応塊状物を、10−15℃で冷却し、そして酢酸亜鉛(40mlの水中、2.55g、0.011モル)の溶液を、5分で添加した。塩を沈殿し、そしてさらに30分間、攪拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄した。固形物を真空下で乾燥した。収量:8.2g(97.5%)、HPLC:純度:98.97%、キラル純度:99.55%。M.P.:78.5℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸リチウム塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で50−55℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(50ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(4mlの水中、0.676g、0.016モル)の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてRTで30分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をn−ヘキサン(50ml)により処理し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンの層をデカントし、そしてメタノール(40ml)に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:8.0g(定量的)、HPLC:純度:98.31%、キラル純度:99.60%。M.P.:85.5℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸L−アルギニン塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で50−55℃で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(50ml)に溶解し、リチウムアルギニン(12mlの水中、2.8g、0.016モル)の溶液を窒素雰囲気下で添加し、そしてRTで30分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。粘性材料を得た。粘性材料をn−ヘキサン(50ml)により処理し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンの層をデカントし、そしてメタノール(40ml)に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:10.0g(91.3%)、HPLC:純度:98.67%、キラル純度:99.48%。M.P.:108.6℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸トロメタミン塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(85ml)及び水(60ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(5.2ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(70ml)に溶解し、トロメタミン(5mlの水中、2.34g、0.019モル)の溶液をRTで窒素雰囲気下で添加し、そして30分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。固体材料を得た。固体材料をn−ヘキサン(50ml)により処理し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンの層をデカントし、そしてDCM(50ml)に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:10.011.2g(93.3%)、HPLC:純度:98.40%、キラル純度:99.43%。M.P.:69.0℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸L−リシン塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(72ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(4.8ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で蒸留した。遊離酸化合物を得た。250mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(50ml)に溶解し、L−リシン(8mlの水中、2.4g、0.016モル)の溶液をRTで窒素雰囲気下で添加し、そして30分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。粘性材料を得た。固体材料をn−ヘキサン(50ml)により処理し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンの層をデカントし、そしてメタノールに、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:8.8g(84.2%)、HPLC:純度:98.91%、キラル純度:99.46%。M.P.:82.4℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のメグルミン塩(すなわち、N−メチル−D−グルカミン)の調製
100mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(5.0g、8.93mモル)塩を充填した。酢酸エチル(35ml)及び水(25ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加した。前記懸濁液に、4mlの希HCl(2mlの水+2mlのHCl)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水、続いて塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、メタノール(25ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明るい赤みを帯びた溶液に、窒素雰囲気下でRTで、メグルミン(この1.6gが、10mlのメタノール及び3mlの水に溶解され、8.0mモル)の溶液を添加した。透明な溶液を、窒素雰囲気下で10分間、攪拌した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸留した。粘性の材料を得た。再び、25mlのメタノールを、その粘性の材料に添加した。透明な溶液を得た後、溶媒を、真空下で45−50℃で蒸留した。固形物を得た。その固形物に、n−ヘキサンを添加し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンをデカントした。この操作を、さらに2度、反復し、易流動性固形物を得た。この固形物を、真空下で40℃で2時間、乾燥した。収量:4.850g(85.56%)、HPLC:純度:99.15%、キラル純度:99.40%。M.P.:72.7℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のベネタミン塩(すなわち、N−ベンジル−2−フェニルエチルアミン)の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(0.500g、0.892mモル)塩を充填した。酢酸エチル(3.5ml)及び水(2.5ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加した。前記懸濁液に、1mlの希HCl溶液を添加し、そして10分間、攪拌し、固形物を、完全に溶解した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(2ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、ベネタミン(0.188g、0.982mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加した。濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で3時間、攪拌した。0−5℃で一晩、維持した。溶媒を、真空下で蒸留した。粘性の材料を得た。n−ヘキサン(10ml)を添加し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンをデカントした。固形物を、真空下で40℃で2時間、乾燥した。収量:0.530g(91.0%)、HPLC:純度:96.97%、キラル純度:100%。M.P.:103.1℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸ピペラジン塩の調製
50mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、0.017モル)塩を充填した。酢酸エチル(21ml)及び水(15ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加し、50%HCl(2.0ml)溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。溶媒を、回転蒸発器により真空下で蒸留した。遊離酸化合物を得た。50mlの三つ首フラスコに、上記油状塊状物(遊離酸化合物)を充填し、そしてメタノール(25ml)に溶解し、ピペラジン(10mlのメタノール中、0.415g、0.004モル)の溶液をRTで窒素雰囲気下で添加し、そして30分間、攪拌した。溶媒を、真空下で蒸留した。粘性材料を得た。粘性材料をn−ヘキサン(50ml)により処理し、そして15分間、攪拌した。n−ヘキサンの層をデカントし、そしてアセトン(10ml)に、再び固形物を溶解した。溶媒を蒸留し、そして回転蒸発器を用いて、真空下で固形物を乾燥した。収量:2.8g、HPLC:純度:97.62%、キラル純度:99.62%。M.P.:74.5℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のベンジルアミン塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)−α−メチルベンジルアミン(10.0g、17.8mモル)塩を充填した。酢酸エチル(70ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加した。前記懸濁液に、7mlの希HCl溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(100ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、ベンジルアミン(1.9g、17.8mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加した。濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で1時間、攪拌した。沈殿された固形物を濾過し、アセトニトリルにより洗浄した。易流動性固形物を、50−55℃で乾燥した。収量:8.5g(85.56%)、HPLC:純度:97.44%、キラル純度:ND,M.P.:123℃。ESI−MS:(M+H):547.4。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のジベンジルアミン塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)α−メチルベンジルアミン(10.0g、17.8mモル)塩を充填した。酢酸エチル(70ml)及び水(50ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加した。前記懸濁液に、7mlの希HCl溶液を添加し、そして10分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水により洗浄した。層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、真空下で回転蒸発器を用いて蒸留した。遊離酸化合物を得た。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(35ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、ジベンジルアミン(3.5g、17.8mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加した。濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で1時間、攪拌した。沈殿された固形物を濾過し、アセトニトリルにより洗浄した。易流動性固形物を、50−55℃で乾燥した。収量:9.2g(81.0%)、HPLC:純度:97.16%、キラル純度:100%。M.P.:61.5℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のエポラミン[すなわち、2−(ピロリジン−1−イル)エタノール]塩の調製
50mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)α−メチルベンジルアミン(5.0g、8.9モル)塩を充填した。酢酸エチル(35ml)、続いて水(25ml)の溶液を、N2雰囲気下でRTで添加した。この懸濁液に、3.5mlの希HCl溶液を添加し、そして10分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水(20ml×2)、続いてブライン(20ml×1)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した(遊離酸化合物を、油状物として得た)。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(30ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(1.03g、8.92mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加し、濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で3時間、攪拌した。0−5℃で一晩、維持した。固形物は沈殿せず、溶媒を、真空下で蒸留した。粘性の材料を得た。n−ヘキサン(2×50ml)と共に粉砕し、n−ヘキサン層をデカントし、次に再び、塩化メチレン(10ml)に溶解し、攪拌下でn−ヘプタンに添加し(固形物は沈殿せず)、真空下で50−55℃で溶媒を蒸留した。収量:5.1g(定量的)、HPLC:純度:96.76%、キラル純度:99.82%。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のイミダゾール[すなわち、1H−イミダゾール]塩の調製
100mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)α−メチルベンジルアミン(5.0g、8.92モル)塩を充填し、酢酸エチル(35ml)、続いて水(25ml)を、N2雰囲気下でRTで添加した。この懸濁液に、3.4mlの希HCl溶液を添加し、そして10分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水(20ml×2)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した(遊離酸化合物を、油状物として得た、4.2g)。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(30ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、10mlのアセトニトリルに溶解された1H−イミダゾール(0.608g、8.92mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加し、濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で2時間、攪拌した。0−5℃で一晩、維持した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、n−ヘキサン(2×50ml)を添加し、そして10分間、攪拌し、n−ヘキサンをデカントし、油状材料を、塩化メチレン(10ml)に溶解し、攪拌下で100mlのn−ヘプタン中に投入し、粘性の半固形物をスクラッチし、そして室温で1時間、攪拌した。易流動性固形物を濾過し、n−ヘプタン(2×20ml)により洗浄し、吸引乾燥した。固形物を、真空下で、50−55℃で乾燥した。収量:4.2g(93%)、HPLC:純度:97.00%、キラル純度:100%。M.P.:106.6℃。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のトリエタノールアミン塩の調製
250mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)α−メチルベンジルアミン(5.0g、8.92モル)塩を充填し、酢酸エチル(35ml)、続いて水(25ml)を、N2雰囲気下でRTで添加した。この懸濁液に、3.5mlの希HCl溶液を添加し、そして10分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水(30ml×2)、続いてブライン(30ml×1)により洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した(遊離酸化合物を、油状物として得た、4.3g)。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(30ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、10mlのアセトニトリルに溶解されたトリエタノールアミン(1.34g、8.92mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加し、透明な溶液を、N2雰囲気下で室温で2−3時間、攪拌した。0−5℃で一晩、維持した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、n−ヘキサン(10ml)を添加し、そして10分間、攪拌し、n−ヘキサンを蒸留し、油状材料を、塩化メチレン(10ml)に溶解し、攪拌下で100mlのn−ヘプタン中に投入し、粘性の油状材料をスクラッチし、そして室温で2時間、攪拌した。固形物は沈殿されず、溶媒を、真空下で50−55℃で蒸留した。油状/ペースト状材料を得た。収量:5.8g(定量的収率)、HPLC:純度:96.80%、キラル純度:100%。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のエタノールアミン塩の調製
50mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)α−メチルベンジルアミン(5.0g、8.92モル)塩を充填し、酢酸エチル(35ml)、続いて水(25ml)を、N2雰囲気下でRTで添加した。この懸濁液に、3.5mlの希HCl溶液(1.7mlのHCl及び1.7mlの水)を添加し、そして10分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水(20ml×2)、続いてブライン(20ml×1)により洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した(遊離酸化合物を、油状物として得た)。この油状塊状物(遊離酸化合物)に、アセトニトリル(30ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、10mlのアセトニトリルに溶解されたモノエタノールアミン(0.546g、8.92mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加し、濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で2時間、攪拌した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、油状材料を塩化メチレン(10ml)に溶解し、撹拌下で100mlのn−ヘプタン中に投入し、粘性の油状材料をスクラッチし、そして室温で1時間、攪拌した。固形物は沈殿されず、溶媒を、真空下で50−60℃で蒸留した。油状/ペースト状材料を得た。収量:4.7g(定量的収率)、HPLC:純度:97.06%、キラル純度:100%。
(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のコリン塩(すなわち、2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタナミ水酸化又は水酸化コリン)の調製
50mlの丸底フラスコに、2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の(S,S)(−、−)α−メチルベンジルアミン(3.0g、5.35モル)塩を充填し、酢酸エチル(21ml)、続いて水(15ml)を、N2雰囲気下でRTで添加した。この懸濁液に、2mlの希HCl溶液(1mlのHCl及び1mlの水)を添加し、そして10分間、攪拌し、固形物を完全に溶解した。層を分離した。有機層を、水(15ml×2)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を、真空下で蒸留した(遊離酸化合物を、油状物として得た−2.4g)。この油状塊状物(遊離酸化合物−2.4g)に、アセトニトリル(15ml)を添加し、そして攪拌し、完全に溶解した。明確な赤みを帯びた溶液に、3.24mlの20%水酸化コリン(0.649g、5.35mモル)を、N2雰囲気下でRTで添加し、濁った溶液を、N2雰囲気下で室温で2時間、攪拌した。一晩、凍結下で維持した。溶媒を、真空下で完全に蒸留し、ガム状材料を得、n−ヘキサン(30ml)を添加し、撹拌し、そしてデカントし、再び、n−ヘキサン(30ml)を添加し、撹拌し、そしてデカントし、ガム状材料を塩化メチレン(10ml)に溶解し、撹拌下で100mlのn−ヘプタン中に投入し、粘性の油状材料をスクラッチし、そして室温で2時間、攪拌した。固形物は沈殿されず、溶媒を、真空下で50−60℃で蒸留した。収量:2.9g(100%)、HPLC:純度:94.01%、キラル純度:100%。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−フェニルエチルアミン塩の調製
50mlのフラスコにおいて、(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−フェニルエチルアミン塩(5g)、水(5ml)及び酢酸イソプロピル(25ml)を、N2雰囲気下で25−30℃で混合した。この混合物に、35%濃HCl(1.11ml)を、攪拌下でゆっくり添加した。それを、固形物が完全に溶解されるまで、25−30℃で激しく攪拌した。それを、分液漏斗に移した。有機層を集め、そして水(2.5ml)により洗浄した。それを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。(重量:3.9g)。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の遊離酸の調製
50mlのフラスコにおいて、(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のマグネシウム塩(2g)、水(2ml)及び酢酸エチル(10ml)を、N2雰囲気下で25−30℃で混合した。この混合物に、35%濃HCl(0.55ml)を、攪拌下でゆっくり添加した。それを、固形物が完全に溶解されるまで、25−30℃で激しく攪拌した。それを、分液漏斗に移した。有機層を集め、そして水(2×2ml)により洗浄した。それを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃厚な液体遊離酸を得た。(重量:1.9g)。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のジシクロヘキシルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(3.9g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(25ml)に25−30℃で溶解した。この透明な溶液に、ジシクロヘキシルアミン(1.61g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で24時間、攪拌し、固体塩を沈殿した。それを、アセトニトリル(15ml)により希釈した。ジシクロヘキシルアミン塩を濾過し、そしてアセトニトリル(3×5ml)により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
1H NMR (CDCl3,300MHz): δ1.08 (t, 3H), 1.11-1.1.24 (m, 5H), 1.40-1.44 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.95 (m,4H), 3.27 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.89 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.59 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.26-7.34 (m, 4H)。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−ナフチルエチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.95g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(20ml)に25−30℃で溶解した。この透明な溶液に、(S)−α−ナフチルエチルアミン(0.763g)を、攪拌下で添加し、固体塩を沈殿した。それを、還流温度に加熱し、そして80−82℃で10分間、攪拌した。それを、25−30℃に冷却し、そして25−30℃で15分間、攪拌した。(S)−α−ナフチルエチルアミン塩を濾過し、そしてアセトニトリル(3×10ml)により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
1H NMR (CDCl3,300MHz): δ0.95 (t, 3H), 1.65 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 5.14 (q, 1H), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.48 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)。m/z: 440 (M+H)+, 100%。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−メトキシフェニルエチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.56g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(15ml)に25−30℃で溶解した。この透明な溶液に、(S)−α−メトキシフェニルエチルアミン(0.540g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で24時間、攪拌し、固体塩を沈殿した。(S)−α−メトキシフェニルエチルアミン塩を濾過し、そしてアセトニトリル(3×3ml)により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
1H NMR (CDCl3,300MHz):δ0.98 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.15 (q, 1H), 4.25 (t, 2H), 5.37 (s,br, -NH2, 2H), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.07 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.55 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.77 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18-7.33 (m, 5H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
実施例30
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−4−メトキシフェニルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.56g)を、アセトニトリル下で、(S)−α−4−メトキシフェニルアミン(0.555g)と反応せしめた。
1H NMR (CDCl3,300MHz):δ0.96 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.66 (t, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.14 (q, 1H), 4.25 (m, 2H), 5.80 (s, br, 2H, -NH2), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.98 (d, 2H), 7.24-7.36 (m, 6H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−4−クロロフェニルエチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.56g)を、アセトニトリル下で、(S)−α−4−クロロフェニルエチルアミン(0.555g)と反応せしめた。
1H NMR (CDCl3,300MHz): ・・0.99 (t, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.74 (s,br, 2H, -NH2), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.57 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.99 (d, 2H), 7.24-7.35 (m, 8H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の(S)−α−4−メチルフェニルエチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.56g)を、アセトニトリル下で、S)−α−4−メチルフェニルエチルアミン(0.482g)と反応せしめた。
1H NMR (CDCl3,300MHz): δ0.97 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.17 (q, 1H), 4.25 (m, 2H), 5.60 (s, br, -NH2), 5.94 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.06 (d, 2H), 7.24-7.33 (m, 6H)。m/z: 440 (M+H)+ , 100%。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の1−アダマンタンアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.95g)を、(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(2g)のMg塩から、新しく調製し、そしてエチルアセトン(10ml)に25−30℃で溶解した。この透明な溶液に、1−アダマンタンアミン(0.670g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で1.5時間、攪拌し、固体塩を沈殿した。それを、40mlの酢酸エチルにより希釈した。1−アダマンタンアミン塩を濾過し、そして酢酸エチル(2×10ml)により洗浄した。それを、フラスコにおいて真空下で乾燥した。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の1−アダマンタンメチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の1−アダマンタンメチルアミン塩を、(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸から、上記方法に従って調製した。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のジフェニルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(3.9g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(40ml)に、25−30℃で溶解した。この透明な溶液にジフェニルアミン(1.5g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で2時間、攪拌した。それを0−5℃に冷却し、そして20時間、攪拌した。固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のジエチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.95g)を、新しく調製し、そして酢酸イソプロピル(20ml)に、25−30℃で溶解した。この透明な溶液にジエチルアミン(0.46g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で18時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のα−ナフチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(3.9g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(40ml)に、25−30℃で溶解した。この透明な溶液にα−ナフチルアミン(1.27g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で2時間、攪拌した。それを0−5℃に冷却し、そして20時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のO−フェニレンジアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(3.9g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(20ml)に、25−30℃で溶解した。この透明な溶液にO−フェニレンジアミン(0.970g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で3時間、攪拌した。それを0−5℃に冷却し、そして20時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸の1,3−ジアミノプロパン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.95g)を、新しく調製し、そしてアセトニトリル(10ml)に、25−30℃で溶解した。この透明な溶液に1,3−ジアミノプロパン(0.330g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で1時間、攪拌した。それを0−5℃に冷却し、そして1時間、攪拌し、液体が分離された。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸のトリチルアミン塩の調製
(S)−2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)プロパン酸(1.95g)を、新しく調製し、そして酢酸エチル(10ml)に、25−30℃で溶解した。この透明な溶液にトリチルアミン(1.15g)を、攪拌下で添加し、そして25−30℃で24時間、攪拌し、固形物は沈殿されなかった。溶媒を、Buchi Rota蒸発器上で、減圧下で蒸留し、濃液体を得た。
スイスアルビノマウスにおける化合物(Ia)の種々の塩の(トリグリセリド低減効果)の比較有効性研究:
化合物(I)のインビボ効果を、スイスアルビノマウスにおいて評価した。抗−脂質異常症薬が、PPARαアゴニズムを介してペルオキシソーム脂肪酸β酸化に包含される遺伝子に対するそれらの効果を通して、スイスアルビノマウスにおけるトリグリセリドの循環レベルを低めることが報告されている。従って、この種は、循環トリグリセリド(TG)レベルを低めることにおけるそれらの効果の評価のために好ましい。
I)化合物(Ia)、シタグリプチン(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤)、及び化合物(Ia)+シタグリプチンの同時投与のdb/dbマウスモデルにおける抗糖尿病活性
II)化合物(Ia)メトホルミン、及び式(Ia)+メトホルミンの同時投与のab/dbマウスモデルにおける抗糖尿病活性
OGTTの1日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてOGTTの日、すなわち、処置の14日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル/試験化合物により投与され、そして投与の60分後、血液が採取され(0分)、そしてグルコース負荷(2mg/kg/10ml)が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、30、60及び120分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてSpectra max及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
インビボ有効性の評価を、高脂質高コレステロールを供給されたシリアンゴールデンハムスターにおて行った。それは、リポタンパク質の肝臓アセンブリー及び分泌を調査するのに優れたモデルである。なぜならば、そのリポタンパク質代謝は、それらのハムスターがヒトのようなコレステリルエステルトランスファータンパク質(CETP)を有するので、ヒトのリポタンパク質に密接に類似するからである。シリアンゴールデンハムスターへの高脂質高コレステロール食事の供給は、LDLレベルの上昇及びHDL−C/TC比率の低下を引起す、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を引起す。
異なった処置グループにおける血清LDL−Cレベル、及びHF−HCフルクトース対照に対する%変化率が表14に示される。
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後10−15週の雌のab/dbマウスに対して行った。一般的に、肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝において異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。db/dbマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血液糖レベルが不十分に制御される場合、年齢とともにインスリン血症、すなわち2型糖尿病の最終段階に通常観察される特徴を徐々に発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト2型糖尿病における新規な正常血糖剤のたぶん治療上の利益を予測するために適切であることがわかっている。
OGTTの1日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてOGTTの日、すなわち、処置の14日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル/試験化合物により投与され、そして投与の60分後、血液が採取され(0分)、そしてグルコース負荷(2mg/kg/10ml)が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、30、60及び120分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてSpectra max及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
インビボ有効性の評価を、高脂質高コレステロールを供給されたシリアンゴールデンハムスターにおて行った。それは、リポタンパク質の肝臓アセンブリー及び分泌を調査するのに優れたモデルである。なぜならば、そのリポタンパク質代謝は、それらのハムスターがヒトのようなコレステリルエステルトランスファータンパク質(CETP)を有するので、ヒトのリポタンパク質に密接に類似するからである。シリアンゴールデンハムスターへの高脂質高コレステロール食事の供給は、LDLレベルの上昇及びHDL−C/TC比率の低下を引起す、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を引起す。
異なった処置グループにおける血清LDL−Cレベル、及びHF−HCフルクトース対照に対する%変化率が表21に示される。
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後12−15週の雄のab/dbマウスに対して行った。一般的に、肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝において異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。db/dbマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血液糖レベルが不十分に制御される場合、年齢とともにインスリン血症、すなわち2型糖尿病の最終段階に通常観察される特徴を徐々に発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト2型糖尿病における新規な正常血糖剤のたぶん治療上の利益を予測するために適切であることがわかっている。
OGTTの1日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてOGTTの日、すなわち、処置の14日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル/試験化合物により投与され、そして投与の60分後、血液が採取され(0分)、そしてグルコース負荷(2mg/kg/10ml)が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、30、60及び120分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてSpectra max及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
VIII)化合物(Ia)、及び化合物(Ia)+グリメピリド(スルホニル尿素)の同時投与のdb/dbマウスモデルにおける抗糖尿病活性
抗糖尿病活性についてのインビボ有効性を、生後12−16週の雄及び雌のab/dbマウスに対して行った。一般的に、肥満及び糖尿病動物は、インスリン耐性であり、そしてグルコース及び脂質代謝において異常性を有する。それらの動物モデルにおける糖尿病及びβ細胞機能不全の発症は、ヒトにおける疾患状態の病理生理学に密接に匹敵する。db/dbマウスは、高インスリン血症、過食及び肥満の初期段階を示す。それらは、血液糖レベルが不十分に制御される場合、年齢とともにインスリン血症、すなわち2型糖尿病の最終段階に通常観察される特徴を徐々に発症する。従って、この遺伝モデルは、ヒト2型糖尿病における新規な正常血糖剤のたぶん治療上の利益を予測するために適切であることがわかっている。
OGTTの1日前、すべての動物は、一晩の絶食下に維持され、そしてOGTTの日、すなわち、処置の7日目、各動物は、経口投与される単一用量のビークル/試験化合物により投与され、そして投与の60分後、血液が採取され(0分)、そしてグルコース負荷(2mg/kg/10ml)が経口当たり投与された。次に、血液を、グルコース負荷投与の後、30、60及び120分に対応する時点で採取した。血清を分離し、そしてSpectra max及び市販の診断キットを用いて、グルコースについて分析した。
Claims (27)
- 下記式(Ia):
で表される化合物、及び1又は2以上のDPP IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、又は1又は2以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は1又は2以上のスタチン、又は1又は2以上のチアゾリジンジオン、又は1又は2以上のスルホニル尿素、又は1又は2以上のSGLT2(ナトリウム−グルコースコトランスポーター2)阻害剤、又は1又は2以上のインスリン増感剤、又は1又は2以上のGLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)アゴニストから選択された1又は2以上の治療剤を含む相乗作用性組成物。 - 前記DPP IV阻害剤が、シタグリプチン(Sitagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)及びリナグリプチン(Linagliptin)から選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 前記スタチンが、ロバスタチン(Lovastatin)、プラバスタチン(Pravastatin)、フルバスタチン(Fluvastatin)、シンバスタチン(Simvastatin)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、ロスバスタチン(Rosuvastatin)及びピタバスタチン(Pitavastatin)から選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 前記適切なビグアナイド抗高血糖剤が、メトホルミン(Metformin)、ブホルミン(Buformin)又はフェンホルミン(Phenformin)から選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 前記適切なチアゾリジンジオンが、ピオグリタゾン(Pioglitazone)、又はロシグリタゾン(Rosiglitazone)から選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 前記適切なスルホニル尿素が、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリコピアミド、グリシルアミド及びグリペンチドから選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 前記適切なSGLT−2阻害剤が、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン(Canagliflozin)及びエンパグリフロジン(Empagliflozin)、エルツグリフロジン(Ertugliflozin)及びイプラグリフロジン(Ipragliflozin)から選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 前記適切なGLP−1アゴニストが、エクセナチド(Exenatide)及びリラグルチド(Liraglutide)及びドゥラグルチド(Dulaglutide)から選択される、請求項1に記載の相乗作用性組成物。
- 糖尿病、脂質異常賞及びそれらの関連する障害の治療のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の相乗作用性組成物。
- 脂質異常症、高トリグリセリド血症及び真性糖尿病の治療方法であって、有効、非毒性及び医薬的に許容できる量の式(Ia)の化合物、及び請求項1〜9の何れか1項に記載される、1又は2以上のDPP IV阻害剤、又は1又は2以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は1又は2以上のスタチン、又は1又は2以上のチアゾリジンジオン、又は1又は2以上のスルホニル尿素、又は1又は2以上のSGLT2阻害剤、又は1又は2以上のインスリン増感剤、又は1又は2以上のGLP−1アゴニストから選択された第2治療剤を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る方法。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の式(Ia)の化合物、及び1又は2以上のDPP IV阻害剤、又はスタチン、又は適切なビグアナイド抗高血糖剤、又は1又は2以上のSGLT2阻害剤、又はGLP−1アゴニストから選択された第2治療剤、並びに肥満、真性糖尿病、特に2型糖尿病、及び真性糖尿病に関連する状態の治療のための組成物の製造への使用のための第3の適切な治療剤の使用。
- 別の適切な治療剤が、1又は2以上、一般的に1又は2種の抗糖尿病薬、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤又はインスリン増感剤、又はスルホニル尿素から選択される、請求項11に記載の使用。
- 式(Ia)の化合物、及び請求項1〜9のいずれか1項に記載の1又は2以上のDPP IV阻害剤、又は1又は2以上のビグアナイド抗高血糖剤、又は1又は2以上のスタチン、又は1又は2以上のチアゾリジンジオン、又は1又は2以上のスルホニル尿素、又は1又は2以上のSGLT2阻害剤、又は1又は2以上のインスリン増感剤、又は1又は2以上のGLP−1アゴニストから選択された、少なくとも第2治療剤、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 式(Ia)の化合物、及び請求項1〜9のいずれか1項記載の第2治療剤、並びに適切な医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る、請求項13に記載の医薬組成物の調製方法。
- 錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、又は液体製剤の形で存在することができる、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 式(Ia)の化合物、及び1又は2以上のDPP IV阻害剤又はビグラナイド抗高血糖剤又はスタチン、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、活性治療物質として使用するための、請求項13〜15のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 式(Ia)の化合物、及び1又は2以上のDPP IV阻害剤又はビグラナイド抗高血糖剤又はスタチン、並びに医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る、脂質異常症及び真性糖尿病の治療に使用するための、請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容できる賦形剤が、適切な結合剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤及び湿潤剤から選択される、請求項13〜17のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記組成物が単位用量の形で存在する、請求項13〜18のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 下記式(I):
で表される新規化合物。 - 結晶形又は非晶形、又は部分的結晶形の何れかで存在する、請求項20に記載の化合物。
- 溶媒和物又は水和物形の何れかで存在する、請求項20又は21に記載の化合物。
- (i)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のカルシウム塩;
(ii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のナトリウム塩;
(iii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のカリウム塩;
(iv)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸の亜鉛塩;
(v)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のリチウム塩;
(vi)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のピペラジン塩;
(vii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のトロメタミン塩;
(viii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のL−リジン塩;
(ix)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のメグルミン塩;
(x)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のベネタミン塩;
(xi)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のベンジルアミン塩;
(xii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のジベンジルアミン塩;
(xiii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のアルギニン塩;
(xiv)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のイミダゾール塩、
から選択される、請求項20に記載の化合物。 - 図10に示されるようなXRDパターンを有し、そして約10.0、10.3、14.5、15.1、15.7、16.7、17.4、17.9、18.6、19.2、19.8、21.3、23.2及び25.7±0.2°で2θ値を有する、請求項23記載の(x)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のベネタミン塩。
- 図11に示されるようなXRDパターンを有し、そして約14.8、16.8、17.5、18.3、19.3、20.8、22.6及び24.2±0.2°で2θ値を有する、請求項23記載の(xi)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のベンジルアミン塩。
- 図12に示されるようなXRDパターンを有し、そして約8.72、16.8、18.5、19.1、19.6、20.6、21.6、22.5及び24.5±0.2°で2θ値を有する、請求項23記載の(xii)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のジベンジルアミン塩。
- 図14に示されるようなXRDパターンを有し、そして約9.40、14.7、15.6、17.3、21.0、21.5、22.5及び26.2±0.2°で2θ値を有する、請求項23記載の(xiv)(S)2−エトキシ−3−(4−{2−[2−メチル−5−(4−メチルチオフェニル)−ピロール−1−イル]−エトキシ}−フェニル)−プロピオン酸のイミダゾール塩。
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