CN105358145A - 协同组合物 - Google Patents

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穆库尔·R·亚茵
苏雷什·吉里
希曼舒·M·科塔里
考希科·班纳吉
拉希米坎特·卡赫希亚
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Cadila Healthcare Ltd
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Abstract

本发明描述了协同组合物，其包含一种或多种抑制素、或一种或多种二肽基肽酶IV(DPP？IV)抑制剂或一种或多种双胍类抗高血糖剂以及式(Ia)的PPAR激动剂，该协同组合物用于治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病以及与糖尿病相关的病症，并且涉及适合于在此种方法中使用的组合物。本发明还描述了此种组合物的制备。本发明还涉及式(I)的PPAR激动剂的某些新型盐、用于制备这些新型盐的方法及其用途。

Description

协同组合物
技术领域
本发明描述了一种协同组合物，其包含一种或多种抑制素、或者一种或多种二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、或者一种或多种双胍抗高血糖剂、和式(I)的PPAR激动剂，用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病以及与糖尿病相关的病况，并且涉及适于在此种病况中使用的组合物。本发明还描述了此类组合物的制备。本发明还涉及式(I)的PPAR激动剂的某些新型盐、用于制备这些新型盐的方法及它们的用途。
背景技术
高脂血症已经被公认为由于动脉粥样硬化引起的心血管疾病的主要危险因素。动脉粥样硬化和其它此类周围血管疾病影响了全世界较大人口的生活质量。治疗的目的是降低提高的血浆LDL胆固醇、低密度脂蛋白和血浆甘油三酯，从而防止或降低心血管疾病的发生风险。
作为PPAR调节剂的降血脂剂已被公开于WO91/19702、WO94/01420、WO94/13650、WO95/03038、WO95/17394、WO96/04260、WO96/04261、WO96/33998、WO97/25042、WO97/36579、WO98/28534、WO99/08501、WO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO00/23417、WO00/23445、WO00/23451、WO01/53257中。
WO03009841公开了以下通式的化合物：
这些化合物被报道为降血脂剂。WO03009841还公开了某些盐，包括其中公开的一些化合物的钠盐。然而，这些盐由于快速降解而难以分离，或者吸收不好而限制了它们的效能以及进一步开发的可能性，或者发现在长期贮存过程中降解，由此也限制了它们用于进一步药物开发的适合性。现在已经惊奇地发现，某些化合物以及它们的选定盐在进一步药物开发中是有效的并且比一些早期已知盐更有效。
本发明提供了某些式(Ia)的低血脂和降胆固醇的化合物(其中‘M+’表示钙、镁、钠、钾、锌和锂，优选镁)与下文所描述的一种或多种治疗剂组合的协同组合物。
在另一个实施方式中，本发明描述了式(I)的化合物，
其中‘R’选自羟基、羟基烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、硫代烷基、芳氧基、芳基硫基且M+表示钙、镁、钠、钾、锌、锂、L-精氨酸、氨基丁三醇、L-赖氨酸、葡甲胺、苯乙苄胺、哌嗪、苄胺、二苄胺、二环己基胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、邻亚苯基二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、苄星青霉素、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、亚乙基二胺、胆碱、依泊胺、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇、哈胺、甜菜碱、氨、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺和三苯甲胺。许多的这些盐还显示出优越的药物和/或化学性质。
在优选的实施方式中，‘R’表示硫代烷基或烷氧基或羟基烷基；在还优选的实施方式中，‘R’表示-SCH3或-OCH3基团。
2型糖尿病是一种慢性进行性疾病，其是由涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的双内分泌缺陷的复杂的病理生理学引起的。2型糖尿病的治疗典型地以饮食与锻炼为起始，随后为口服抗糖尿病单一治疗。对于许多患者，这些方案在长期治疗中不能充分地控制血糖，导致在确诊后需要在多年内联合治疗。但是，共同处方的两种或更多种口服抗糖尿病药可能产生复杂且使许多患者难以遵循的治疗方案。将两种或更多种口服抗糖尿病剂组合到单一片剂中，提供了递送联合治疗的潜在手段，而无需增加患者每日方案的复杂性。此种制剂已经在其它疾病指征中得到了良好的接受，诸如高血压(HYZAARTM，其为氯沙坦钾(losartanpotassium)和氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的组合)和降胆固醇药(VYTORINTM，其为辛伐他汀(simvastatin)和依折麦布(ezetimibe)的组合)。有效的和耐受性良好的治疗的选择在组合片剂的设计中是关键步骤。此外，必不可少的是，这些组分具有互补的作用机制和相容的药代动力学曲线。上市的含有两种口服抗糖尿病剂的组合片剂的例子包括GlucovanceTM(二甲双胍(Metformin)和格列本脲(Glyburide))、AvandametTM(二甲双胍和罗格列酮(Rosiglitazone))、MetaglipTM(二甲双胍和格列吡嗪(Glipizide))、JanumetTM(含有西他列汀和二甲双胍)等。
双胍抗高血糖剂通常用于治疗NIDDM(或II型糖尿病)。1,1-二甲基双胍(或二甲双胍)是双胍抗高血糖剂的一个例子。
二甲双胍代表了唯一被证明降低微血管和大血管糖尿病并发症的总负担并且延长2型糖尿病患者的寿命的口服抗糖尿病剂。另外，二甲双胍治疗经常与超重患者的体重减少和血脂异常患者的脂质曲线的改善相关联。二甲双胍盐酸盐以具有500、750、850和1000毫克的片剂剂量浓度的立即释放或延长释放制剂上市。二甲双胍的延长释放制剂在提供血浆活性药物浓度的更均匀的维持以及通过降低所需的给药频率而提供更好的患者依从性方面比立即释放更具优势。
现在已经惊奇地发现，式(Ia)的化合物与双胍抗高血糖剂(诸如二甲双胍)的组合提供了对血糖控制的特别是有益的影响，未观察到副作用；因此，这种组合特别有用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病况。
抑制素(或HMG-CoA还原酶抑制剂)是一类用于通过抑制酶HMG-CoA还原酶而降低胆固醇水平的药物，所述酶在肝中的胆固醇的生产中发挥中心作用。增加的胆固醇水平已经与心血管疾病相关联，因此，抑制素用于预防这些疾病。已经批准多种抑制素用于治疗心血管疾病，包括洛伐他汀(MEVACOR，美国专利号4,231,938)、辛伐他汀(ZOCOR；美国专利号4,444,784)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL；美国专利号4,346,227)、氟伐他汀钠盐(LESCOL；美国专利号5,354,772)、阿托伐他汀钙盐(LIPITOR；美国专利号5,273,995)和罗苏伐他汀钙(CRESTOR；USRE37314)。上述公开通过引用并入本文。
本发明还基于这样的惊奇发现，抑制素可以提高式(Ia)的PPAR激动剂化合物的活性并且可以用来治疗或预防血脂异常和2型糖尿病以及对PPAR激活剂或PPAR活化起反应的其它病症，而不会增加副作用的风险，诸如横纹肌溶解、体液潴留、水肿和充血性心脏衰竭。
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂代表了新类型的试剂，它们被开发用于在患有2型糖尿病的患者中治疗或改善糖血控制。目前在临床试验中用于治疗2型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括西他列汀磷酸盐(MK-0431)、维格列汀(LAF-237)、沙格列汀(BMS-47718)、阿格列汀(X)、卡格列汀(X)、美格列汀(X)、度格列汀(X)、地那列汀(X)、利拉利汀(X)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。例如，已经发现向人类2型糖尿病口服给药维格列汀或西他列汀降低了空腹血糖和餐后血糖波动以及显著降低的HbA1c水平。已经公布了多篇关于DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病的应用的综述，诸如H.-U.Demuth等人,“Type2diabetes--TherapywithdipeptidylpeptidaseIVinhibitors”,Biochim.Biophys.Acta,1751:33-44(2005)；K.Augustyns等人,“Inhibitorsofproline-specificdipeptidylpeptidases:DPPIVinhibitorsasanovelapproachforthetreatmentofType2diabetes”,ExpertOpin.Ther.Patents,15:1387-1407(2005)等。
目前批准的或在临床试验中用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂包括西他列汀磷酸盐、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、卡格列汀、美格列汀、度格列汀、地那列汀、利拉利汀、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)等。
西他列汀游离碱(Sitagliptinfreebase)及其药学上可接受的盐公开于美国专利号6,699,871中，其内容在此通过引用整体并入本文。结晶西他列汀磷酸盐一水合物公开于国际专利公开WO2005/0031335中。
维格列汀是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷的通用名称。维格列汀具体地公开于美国专利号6,166,063中，其内容在此通过引用整体并入本文。
沙格列汀是甲醇基脯氨酸腈(methanoprolinenitrile)衍生物，具体地公开于美国专利号6,395,767中，其内容在此通过引用整体并入本文。
阿格列汀是研究的用于治疗2型糖尿病的DPP-IV抑制剂，具体地公开于EP1586571中，其内容在此通过引用整体并入本文。
利拉利汀是批准用于治疗2型糖尿病的DPP-IV抑制剂，具体地公开于US7407955中，其内容在此通过引用整体并入本文。
在本发明的制剂中有用的其它DPP-IV抑制剂包括但不限于阿格列汀、卡格列汀、美格列汀、度格列汀、地那列汀。
本发明还基于这样的惊人发现，DPPIV抑制剂可以增加式(Ia)的PPAR激动剂的活性并且可以用来治疗或预防血脂异常和2型糖尿病以及对PPAR活化剂或PPAR活化起反应的其它疾病，不会增加副作用的风险，诸如横纹肌溶解、体液潴留、水肿和充血性心脏衰竭。
钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂是新类型的指示仅用于治疗2型糖尿病的糖尿病药物。SGLT-2抑制剂通过降低被吸收到肾脏中以便其在尿中排出的葡萄糖的量并且还降低血液中的葡萄糖的量而发挥作用。它们在临床实践中的使用与改善的血糖控制、体重减轻和较低风险的低血糖相关联。达格列净、卡格列净、依帕列净是是被批准或处于临床试验以用于治疗糖尿病及相关疾病的一些SGLT-2抑制剂。
本发明还基于这样的惊人的发现，SGLT-2抑制剂可以提高式(Ia)的PPAR激动剂化合物的活性并且可以用来治疗或预防血脂异常和2型糖尿病以及对PPAR活化剂或PPAR活化起反应的其他病症，不会增加副作用的风险，诸如横纹肌溶解、体液潴留(fluidretention)、水肿和充血性心脏衰竭。
高血糖素样肽-1(Glucagone-like-peptide-1)激动剂或GLP-1激动剂是一类用于治疗2型糖尿病的药物。高血糖素样肽-1(GLP-1)在其从肠道释放到循环中后增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-1受体激动剂通过胰腺β细胞增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制不适当地升高的胰高血糖素的分泌，和减慢胃排空。GLP-1激动剂与其它抗糖尿病药物组合用于2型糖尿病。
本发明还基于这样的惊人的发现，GLP-1受体激动剂可以提高式(Ia)的PPAR激动剂化合物的活性并且可以用来治疗或预防血脂异常和2型糖尿病以及对PPAR活化剂或PPAR活化起反应的其它病症，不会增加副作用的风险，诸如横纹肌溶解、体液潴留、水肿或充血性心脏衰竭。
式(I)的酸是一种粘稠液体，其难以分离、纯化和开发成药物制剂。因此，有必要以易于纯化、处理、放大和开发为适合的药物制剂的形式分离所述酸。转化为适合的盐代表了一种这样的方式。
盐通常改善母体化合物的物理和生物学特性而不会改变基于化合物的作用的机理的原发性药理活性(primarypharmacologicalactivity)。因此，持续需要获得具有改善的物理和/或化学性质的式(I)的新盐。本发明通过提供式(I)的新盐满足了这种需求。
在一个实施方式中，式(I)的新盐提供了一个新的机会以改善化学和手性纯形式的式(I)酸的合成的性能。这些新盐以固态生产，具有改善的特性，诸如稳定性、流动性，因此在工件规模上易于处理。这使得这些新盐适合用作用于制备化学和手性纯形式的式(I)化合物的中间体，尽管这些盐的一些可能不是药学上有用。这些盐的一些比式(I)的一种或多种已知盐具有更优异的生物学性质。
这些盐可以基本上结晶或无定形形式存在，或者可以存在为部分结晶形式。在优选的实施方式中，所述盐以晶体形式存在。在另一个优选的实施方式中，所述盐以无定形形式存在。在另一个实施方式中，所述盐以非溶剂化/未溶剂化形式或以无溶剂形式存在。在另一个实施方式中，所述盐以溶剂化/水合形式存在。
发明内容
在本发明的一个实施方式中，提供了用于治疗糖尿病及其相关疾病的协同组合物，其包含式(Ia)的化合物与一种或多种DPPIV抑制剂。
在本发明的进一步实施方式中，提供了用于治疗糖尿病及其相关疾病的协同组合物，其包含式(Ia)的化合物与一种或多种抑制素。
在本发明的还进一步的实施方式中，提供了用于治疗糖尿病及其相关疾病的协同组合物，其包含式(Ia)的化合物与一种或多种双胍抗高血糖剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗需要其的人类及其它哺乳动物的药物组合物，其包含式(Ia)的化合物和一种或多种来自上述那些的治疗剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗需要其的人类及其它哺乳动物的药物组合物，其包含式(Ia)的化合物与一种或多种噻唑烷二酮抗高血糖剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗需要其的人类及其它哺乳动物的药物组合物，其包含式(Ia)的化合物与一种或多种磺酰脲。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗需要其的人类及其它哺乳动物的药物组合物，其包含式(Ia)的化合物和一种或多种SGLT-2抑制剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗需要其的人类及其它哺乳动物的药物组合物，其包含式(Ia)的化合物和一种或多种胰岛素增敏剂。
在还进一步的实施方式中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明制备的式(Ia)的化合物以及至少一种合适的药学上可接受的载体(carrier)、稀释剂、载体物(vehicle)或赋形剂。
在另一个实施方式中，本发明还提供了式(I)的化合物的新型盐。
在另一个实施方式中，本发明还提供了用于制备式(I)的化合物的新型盐的方法。
附图说明
图1为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钙盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图2为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钠盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图3为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钾盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图4为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锌盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图5为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锂盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图6为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸哌嗪盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图7为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸氨基丁三醇盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图8为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-赖氨酸盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图9为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸葡甲胺盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图10为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苄胺盐(Benethaminesalt)的晶体形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案.
图11为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苄胺盐的晶体形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图12为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苄胺盐的晶体形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图13为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸精氨酸盐的无定形形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
图14为根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑盐的晶体形式的粉末X-射线衍射(XRPD)图案。
具体实施方式
如本文中所使用的，术语“DIPE”是指二异丙醚；如本文中所使用的，术语“DMSO”是指二甲基亚砜；如本文中所使用的，术语“MTBE”是指甲基叔丁基醚；如本文中所使用的，术语“THF”是指四氢呋喃；如本文中所使用的，术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；如本文中所使用的，术语“DMA”是指N,N-二甲基乙酰胺；如本文中所使用的，术语“MIBK”是指甲基异丁基酮；如本文中所使用的，术语“MEK”是指甲基乙基酮。
在所述实施方式的一个中，本发明描述了用于治疗糖尿病、血脂异常以及它们的相关病症的协同组合物，其包含式(Ia)的化合物以及从一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂或者一种或多种GLP-1激动剂中选择的至少一种或多种治疗剂。
其中‘M+’表示钙、镁、钠、钾、锌和锂，优选镁。
在另一个实施方式中，提供了式(I)的化合物，
其中‘R’选自羟基、羟基烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、硫代烷基、芳氧基、芳基硫基，且M+表示钙、镁、钠、钾、锌、锂、L-精氨酸、氨基丁三醇(Tromethamine)、L-赖氨酸、葡甲胺、苯乙苄胺(Benethamine)、哌嗪、苄胺、二苄胺、二环己基胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、邻亚苯基二胺(O-phenylenediamine)、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、苄星青霉素(Benzathine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、亚乙基二胺(ethylenediamine)、胆碱、依泊胺(Epolamine)、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇(Deanol)、哈胺(羟基胺，Hydrabamine)、甜菜碱、氨、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺、三苯甲胺(Tritylamine)、葡糖胺N-甲基、吡咯烷等。
在优选的实施方式中，‘R’表示硫代烷基、烷氧基或羟基烷基；在还优选的实施方式中，‘R’表示-SCH3或-OCH3基团。
在更优选的实施方式中，本发明公开了协同组合物，其包含从一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂中选择的至少一种第二治疗剂和式(Ia)的化合物(其中M+表示镁)，具有名称萨格列扎(Saroglitazar)镁和化学名称苯丙酸,α-乙氧基-4-[2-[2-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]-镁盐。
在一个实施方式中，所述DPPIV抑制剂可以选自西他列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)和利拉利汀(Linagliptin)，包括它们的药学上可接受的盐、多晶型物(polymorph)、溶剂化物和水合物。可以使用的其它DPPIV抑制剂包括卡格列汀(Carmegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、地那列汀(Denagliptin)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)、和PHX-1149(Phenomix)等。
在优选的实施方式中，DPPIV抑制剂为西他列汀。
在另一个优选实施方式中，DPPIV抑制剂为维格列汀。
在另一个优选实施方式中，DPPIV抑制剂为沙格列汀。
在另一个优选实施方式中，DPPIV抑制剂为阿格列汀。
在另一个优选实施方式中，DPPIV抑制剂为利拉利汀。
在一个实施方式中，所述抑制素(statin)可以选自洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。
在优选的实施方式中，所述抑制素为洛伐他汀，也通过创新者品牌名称Mevacor(美降脂)而已知。
在另一个优选实施方式中，所述抑制素为普伐他汀，也通过品牌名称Pravachol(普拉固)而已知。
在另一个优选实施方式中，所述抑制素为辛伐他汀，也通过创新者品牌名称Zocor(舒降之)而已知。
在另一个优选实施方式中，所述抑制素为阿托伐他汀，也通过创新者品牌名称Lipitor(立普妥)而已知。
在又另一个优选的实施方式中，所述抑制素是罗苏伐他汀，也通过创新者品牌名称Crestor而已知。
在又另一个优选的实施方式中，所述抑制素是氟伐他汀，也通过创新者品牌名称Lescol(来适可)而已知。
在进一步的实施方式中，所述抑制素是匹伐他汀，也通过创新者品牌名称Livalo而已知。
在另一个实施方式中，适合的双胍抗高血糖剂选自二甲双胍(Metformin)、丁福明(Buformin)或苯乙双胍(Phenformin)。
在优选的实施方式中，所述双胍抗高血糖剂是二甲双胍。
在另一个实施方式中，所述SGLT-2抑制剂选自卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozinor)或依帕列净(Empagliflozin)、埃格列净(Ertugliflozin)和伊格列净(Ipragliflozin)。
在另一个实施方式中，所述GLP-1受体激动剂选自艾塞那肽(Exenatide)或利拉鲁肽(Liraglutide)和杜拉鲁肽(Dulaglutide)。
相应地，本发明提供了用于在哺乳动物诸如人类中治疗血脂异常、高甘油三酯血症和糖尿病以及与这些病症相关的病况的方法，该方法包含向需要其的哺乳动物给予有效的、无毒且药学上可接受的量的式(I)的化合物以及由一种或多种DPPIV抑制剂、或抑制素或适合的双胍抗高血糖剂中选择的至少一种第二治疗剂。
所述方法包含联合给药式(I)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂、或抑制素或适合的双胍抗高血糖剂或本说明书中描述的其它治疗剂，或者将它们顺序给药。
联合给药包括给予包括式(I)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂或者抑制素或者适合的双胍抗高血糖剂、或一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素敏化剂的制剂，或者基本上同时给予每种药剂的单独制剂。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物和从一种或多种DPPIV抑制剂、或者抑制素或适合的双胍抗高血糖剂、或者一种或多种SGLT2抑制剂、或一种或多种GLP-1-受体激动剂中选择的第二治疗剂连同另一种适合的治疗剂用于制造用于治疗肥胖病、糖尿病，特别是2型糖尿病及与糖尿病相关的病况的组合物的用途。
适宜地，所述其它治疗剂包含一种或多种(通常为一种或两种)抗糖尿病剂、α葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂(sensitiser)或磺酰脲类、DPPIV抑制剂。
进一步适合的抗糖尿病剂是胰岛素。
适合的α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖(acarbose)。
其它适合的α-葡萄糖苷酶抑制剂为乙格列酯(emiglitate)和米格列醇(miglitol)。进一步适合的α-葡萄糖苷酶抑制剂为伏格列波糖(voglibose)。
可以使用的适合的DPPIV抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、卡格列汀(Carmegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、地那列汀、利拉利汀、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)、和PHX-1149(Phenomix)等。
适合的双胍包括二甲双胍、丁福明或苯乙双胍，特别是二甲双胍。
适合的胰岛素促分泌素包括磺酰脲类。
适合的磺酰脲类包括格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲(tolbutamide)。进一步的磺酰脲类包括乙酰苯磺酰环已脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibomuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、glyclopyamide和甘氨酰胺。还包括的是磺酰脲类格列太特(glipentide)。
进一步适合的胰岛素促分泌素是瑞格列奈(repaglinide)。附加的胰岛素促分泌素是那格列奈(nateglinide)。
胰岛素增敏剂还包括噻唑烷二酮胰岛素增敏剂。
适合的噻唑烷二酮胰岛素增敏剂包括(RS)-5-[4-(2-[甲基(吡啶-2-基)氨基]乙氧基)苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或罗格列酮(Rosiglitazone))、(+)-5-[[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(或曲格列酮(troglitazone))、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或环格列酮(ciglitazone))、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或吡格列酮(pioglitazone))或5-[(2-苄基-2,3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮(或恩格列酮(englitazone))。
本发明基于这样的惊人的发现，DPPIV抑制剂或抑制素或双胍抗高血糖剂或磺酰脲类或SGLT-2抑制剂增加式(I)的PPAR激动剂的活性并且可以用来治疗或预防血脂异常和2型糖尿病以及其它对PPAR活化剂或PPAR活化起反应的其它病症，不会增加副作用的风险，诸如横纹肌溶解(rhabdomylosis)、体液潴留、水肿或充血性心脏衰竭。
应当理解的是，式(I)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂或抑制素或适合的双胍抗高血糖剂各自以药学上可接受的形式给药，包括其药学上可接受的衍生物诸如药学上可接受的盐、酯和溶剂化物作为适当的相关药物活性剂。在本文的某些情况下，用于DPPIV抑制剂或双胍抗高血糖剂或抑制素等的名称可以涉及有关活性剂的特定的药物形式。应当理解的是，活性剂的所有的药学上可接受形式本身被包括在本发明中。
DPPIV抑制剂或双胍抗高血糖剂或抑制素等的适合的药学上可接受形式取决于所使用的特定的药剂，但是包括选定的特定药剂的已知的药学上可接受形式。此种衍生物可以参见标准参考文本诸如英国和美国药典、雷明顿制药科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London,ThePharmaceuticalPress)(例如，参见第31版第341页和其中引用的页)等或在它们中找到。
式(I)的化合物可以通过WO03009841中公开的一般方法和例子来制备。在本发明中使用的DPPIV抑制剂或双胍抗高血糖剂或抑制素及其它治疗剂可以通过本领域中已知的方法来制备，包括本说明书中先前所引用的那些出版物。
本文所描述的某些化合物可以含有一个或多个手性碳原子并因此可以存在两种或更多种异构体形式，它们均包括在本发明中，作为单独异构体或作为异构体的混合物，包括外消旋物。如果本文所描述的化合物中任何一种(特别是(I)的化合物)以多种互变异构形式之一存在，它们均作为单独互变异构形式或它们的混合物包括在本发明中。
当在本文中使用时，术语‘血脂异常’包括与高甘油三酯血症和/或高胆固醇血症和/或高LDL-C和/或低HDL-C及它们相关的并发症有关的病况。
“与血脂异常有关的病况”包括动脉粥样硬化、高血压以及本领域技术人员已知的其它病症。
当在本文中使用时，术语‘与糖尿病有关的病况’包括与糖尿病本身有关的那些病况及糖尿病相关的并发症。
‘与糖尿病本身有关的病况’包括高血糖、胰岛素抵抗力(insulinresistance)，包括获得性胰岛素抵抗力和肥胖病。与糖尿病本身有关的进一步的病况包括高血压和心血管疾病，特别是动脉粥样硬化以及与胰岛素抵抗力有关的病况。与胰岛素抵抗力有关的病况包括多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome)和类固醇诱导的胰岛素抵抗力以及妊娠性糖尿病。
‘与血脂异常和糖尿病有关的并发症’包括肾疾病、神经病和视网膜病。
‘肾疾病’包括肾病(nephropathy)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、肾小球硬化(glomerularsclerosis)、肾病综合征、高血压性肾硬化和末期肾疾病。
糖尿病优选为2型糖尿病。
还可以认为的是，相对于单独药剂，本发明的治疗会引起治疗相关的一个或多个参数的改善，包括晚期糖基化终产物(AGEs)和血清脂质的水平，所述血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇，包括改善它们的比率，特别是改善包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的血清脂质，包括改善它们的比率。
在本发明的治疗中，活性药剂优选以药物组合物的形式进行给药。如上所指出的，此种组合物可以包括药剂以及仅一种所述药剂之一与式(I)的化合物的组合。
因此，在本发明的一个方面，还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和从一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂中选择的至少一种第二治疗剂以及药学上可接受的赋形剂。
因此，在进一步的方面，本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式(I)的化合物和从一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者本说明书别处描述的其它治疗剂中选择的至少一种第二治疗剂以及药学上可接受的赋形剂，该方法包含将式(I)的化合物与本说明书所描述的第二或可选的第三治疗活性剂与适合的药学上可接受的赋形剂混合。
所述组合物优选为适合于相关的每日剂量的量的单位剂量形式。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”用途包含了人用和兽用。
在所述治疗中，所述药剂可以每日给药1～6次，但最优选每日1次或2次。
另外，每种特定活性剂在任何给定组合物中的剂量可以根据需要在关于该化合物的接受的剂量方案所需要的已知剂量范围内变化。每种活性剂的剂量也可以根据需要调整以考虑组合本文所提及的药剂的有利效果。
应当理解的是，式(I)的化合物和DPPIV抑制剂、双胍抗高血糖剂、SGLT-2抑制剂或磺酰脲类以及抑制素为药学上可接受的形式，包括适合于所选择的相关药物活性剂的药学上可接受的衍生物，诸如其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。
本发明还提供了用作活性治疗物质的药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂或者双胍抗高血糖剂或者抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂以及药学上可接受的赋形剂。
特别地，本发明提供了用于治疗血脂异常和糖尿病(特别是2型糖尿病)以及与它们有关的病况的药物组合物，其包含式(I)的化合物和从一种或多种DPPIV抑制剂或者双胍抗高血糖剂或者抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂中选择的至少一种第二治疗剂以及药学上可接受的赋形剂。
通常，所述组合物适于口服给药。但是，它们可以适于其它给药模式，例如肠胃外给药、舌下或经皮给药。
所述组合物可以为片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、可重构的粉末、或液体制剂(诸如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液)的形式。
为了获得给药一致性，优选的是本发明的组合物为单位剂量的形式。
用于口服给药的单位剂量提供形式可以为片剂或胶囊形式并且根据需要可以含有常规的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和润湿剂。
固体口服组合物可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备。重复的共混操作可以用来将活性剂分散在整个那些组合物中(使用大量填料)。当然，这样的操作在本领域中是常规的。所述片剂可以根据在正常药学实践中已知的方法进行包衣，特别地肠溶衣。
口服液体制剂可以为例如乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以提供为用于在使用前与水或其它适合的载体重构的干燥产品。此种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如助悬剂(suspendingagent)，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用油脂；乳化剂，例如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯、或阿拉伯胶；非水载体(non-aqueousvehicle)(其可以包括食用油)，例如扁桃仁油(almondoil)、分馏的椰子油、油性酯诸如甘油、丙二醇、或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；和如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。
对于肠外给药，利用所述化合物和无菌载体制备流体单位剂型，并且根据所使用的浓度，可以悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将所述化合物溶解于注射用水中并且过滤灭菌，然后装入到适合的小瓶或安瓿瓶中并且密封。有利地是，可以将辅药(adjuvant)诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解于载体中。为了增强稳定性，在装入到小瓶后可以将组合物冻结并且在真空下除去水。以大体上相同的方式制备肠胃外混悬剂，不同之处在于将活性化合物悬浮在载体中而非溶解，并且不能通过过滤来完成灭菌。在悬浮于无菌载体中之前，使化合物暴露于环氧乙烷来进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂包括在组合物中以促进化合物的均匀分布。
取决于给药方法，组合物可以含有0.1～99重量％，优选10～60重量％的活性材料。
粘合剂的例子包括阿拉伯胶、海藻酸、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、dextrate、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、镁铝硅酸盐、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、黄蓍胶。
填料的例子包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、可压缩糖、蜜饯糖(confectioner’ssuger)、dextrate、糊精、右旋糖、二碱式磷酸钙二水合物、二碱式磷酸钙、果糖、棕榈酰硬脂酸甘油酯、甘氨酸、氢化植物油型1、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石、三碱式磷酸钙、木糖醇。
润滑剂的例子包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸、硬质酰基富马酸钠、滑石、硬脂酸锌。
助流剂的例子包括胶体二氧化硅、粉末纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、滑石。
崩解剂的例子包括海藻酸、羧基甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、镁铝硅酸盐、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、预胶化淀粉、海藻酸钠、月桂基硫酸钠、淀粉乙醇酸钠。
药学上可接受的润湿剂的例子是月桂基硫酸钠。
所述组合物根据常规方法来制备和配制，诸如在标准参考文本公开的以及本领域技术人员熟知的范围内的那些方法。例如，可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。重复的共混操作可以用来将活性剂分散在整个那些组合物中(采用了大量填料)。当然，此种操作在本领域中是常规的。片剂可以根据常规制药实践中众所周知的方法来包衣。
如果需要，组合物可以为伴随有书写或印刷的使用说明的包装的形式。
在上述的剂量范围内，未看到本发明的组合物或方法的毒副作用。另外，发现本发明的组合物适于治疗糖尿病及其相关病症，而没有增加液体潴留、外周水肿(peripheraledema)、肺水肿(plumonaryedema)、或充血性心脏衰竭的风险。
在本发明的一个实施方式中，提供了一些式(I)的化合物的新盐，
其中‘R’选自羟基、羟基烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、硫代烷基、芳氧基、芳基硫基并且M+表示钙、钠、钾、锌、锂、L-精氨酸、氨基丁三醇、L-赖氨酸、葡甲胺、苯乙苄胺、哌嗪、苄胺、二苄胺、二环己基胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、邻亚苯基二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、苄星青霉素、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、亚乙基二胺、胆碱、依泊胺、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇、哈胺、甜菜碱、氨、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺N-甲基、吡咯烷。
在优选的实施方式中，‘R’表示硫代烷基和烷氧基或羟基烷基；在还优选的实施方式中，‘R’表示-SCH3或-OCH3基团。
在一个实施方式中，这些盐可以结晶形式或无定形形式或者结晶与无定形形式的适合混合物存在。在进一步的实施方式中，结晶和/或无定形式的每一种可以独立地以结晶、无定形或者结晶与无定形形式的各种混合物的水合、溶剂化、非溶剂化、无水、无溶剂或去溶剂化的溶剂化物形式存在。
在一个实施方式中，一些本发明的新型盐可以用于式(I)的游离酸的纯化(通过在适合的溶剂中使不纯的酸与适合的盐反应)，然后通过适合的技术从所述盐获得纯酸。式(I)的纯游离酸可以进一步转化为式(I)的化合物的镁盐和其它治疗盐。
在本发明的一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钙盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钙盐可以存在为结晶和/或无定形形式，它们的每一种可以可选地以无水、无溶剂、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，钙盐以结晶形式存在。
在另一个优选实施方式中，钙盐以无定形形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钠盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钠盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，钠盐以结晶形式存在。
在另一个优选实施方式中，钠盐以无定形形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钾盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钾盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，该钾盐以结晶形式存在。
在另一个优选实施方式中，该钾盐以无定形形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锌盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锌盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，所述锌盐以结晶形式存在。
在另一个优选实施方式中，所述锌盐以无定形形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锂盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锂盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-精氨酸盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-精氨酸盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸氨基丁三醇盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸氨基丁三醇盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-赖氨酸盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-赖氨酸盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸葡甲胺盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸葡甲胺盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苄胺盐。在进一步的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苄胺盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，提供了根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苄胺盐的结晶形式，其特征在于其粉末X-射线衍射图案具有在约10.0、10.3、14.5、15.1、15.7、16.7、17.4、17.9、18.6、19.2、19.8、21.3、23.2和25.7表示为2θ±0.2度的峰。
在还进一步优选的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苄胺盐的结晶形式进一步的特征在于其粉末X-射线衍射图案(PXRD)如图10所示。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸哌嗪盐。在一个实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸哌嗪盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苄胺盐。在进一步的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苄胺盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，提供了根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苄胺盐的结晶形式，其特征在于其粉末X-射线衍射图案具有在约14.8、16.8、17.5、18.3、19.3、20.8、22.6和24.2表示为2θ±0.2度的峰。
在还进一步优选的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苄胺盐的结晶形式进一步特征在于其粉末X-射线衍射图案(PXRD)如图11所示。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苄胺盐。在进一步的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苄胺盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，提供了根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苄胺盐的结晶形式，其特征在于其粉末X-射线衍射图案具有在约8.72、16.8、18.5、19.1、19.6、20.6、21.6、22.5和24.5表示为2θ±0.2度的峰。
在还进一步优选的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苄胺盐的结晶形式进一步的特征在于其粉末X-射线衍射图案(PXRD)如图12所示。
在一个实施方式中，提供了(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑盐。在进一步的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑盐可以结晶和/或无定形形式存在，它们的每一种可以可选地以无水、水合或溶剂化形式存在。
在优选的实施方式中，提供了根据本发明的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑盐的结晶形式，其特征在于其粉末X-射线衍射图案具有在约9.40、14.7、15.6、17.3、21.0、21.5、22.5和26.2表示为2θ±0.2度的峰。
在还进一步优选的实施方式中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑盐的结晶形式进一步特征在于其粉末X-射线衍射图案(PXRD)如图14表示。
分析方法：
i)色谱纯度/有关物质(通过HPLC)
柱：YMC-填充ODS-AM(类型L1)或等同物；250X4.6mm,5μm
波长：294nm
柱温：30℃.
流动相：[乙酸铵缓冲液：乙腈]/[55:45]
流速：1ml/min
进样量(injectionvol.)：5μl
保留时间：约10分钟
运行时间：60分钟
ii)色谱纯度，手性(通过HPLC)
柱：chiralcelOJ-H:250X4.6mm,5μm
波长：294nm
柱温：35℃.
流动相：0.05％TFA在EtOH:己烷/(12:88)中
流速：0.8ml/min
进样量：5μl
运行时间：60分钟
iii)DSC(差示扫描量热计)：
准确地称量2mg～3mg样品至干净铝盘中，盖上盖子并用密封方法将其密封。
仪器详细介绍：
制造商：PerkinElmer
型号：Pyris1
软件：Pyris1
按照以下描述的方法：
起始温度：50℃
终点温度：300℃
加热速率：10℃/min
气体：氮
气体流量：20ml/min
空白运行：通过将空铝盘放置在DSC炉的样品室和参比室中运行空白以用于基线校正，并且使用在仪器参数中提及的温度范围和加热速率进行扫描。
样品运行：将样品制剂放置在DSC炉的样品室中并且将空白铝盘放置在参比室中，使用在仪器参数中提及的温度范围和加热速率运行扫描，使用在以上空白试验中获得的基线文件用于基线校正。
iv)XRPD方法
样品制备：将充足量的待分析样品放置在样品架板(sampleholderplate)上并且在另一块板的协助下将其压平以获得平滑表面。按照如下仪器参数记录衍射图。
所使用的仪器：2kWXRD
型号：MF2100
制造商：Rigaku
仪器参数：
1.X射线：Cu/40kV/30mA
2.偏转狭缝(diversionslit)：1°
3.散射狭缝：1°
4.接收狭缝：0.15mm
5.过滤器：Ni-kβ过滤器
6.计数器：闪烁计数器
7.扫描方式：连续
8.扫描速度：4.000°/分钟
9.取样宽度：0.010°
10.扫描轴：2θ\θ
11.扫描范围：2.0°～40.0°
12.θ偏置：0.000°
v)NMR分析：
通过使用BrukerAVANCEII400MHz光谱仪，针对在DMSO-d6溶剂中的萨格列扎盐(Saroglitazersalt)获得1HNMR谱和13CNMR谱。
vi)质谱分析：
使用LCMS2010ASHIMADZU仪器通过正/负化学电离质谱法获得萨格列扎盐的质谱。
在实施方式的一个中，根据本发明制备的式(I)的盐优选地具有至少98％的纯度，更优选至少99％的纯度。
在一个实施方式中，本发明的一些盐可以用作获得高纯度的式(I)的酸的中间体。
在另一个实施方式中，本发明的盐可以配制为用于人类及其它物种中的它们的适合的药物组合物。
因此，本发明提供了用于在哺乳动物诸如人类中治疗血脂异常、高甘油三酯血症和糖尿病以及与这些病症有关的病况的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予有效的、无毒的和药学上可接受量的式(I)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂。
在一个实施方式中，本发明提供了使用新型中间体制备式(I)化合物的改善方法。
本发明进一步通过下列非限制性的例子来举例说明，它们以说明性方式给出实施本发明的优选方式。本发明的范围并不仅限于这些具体的实施方式，而是应该结合本说明书任何其它部分公开的内容以及本领域技术人员通常理解的那些信息和知识进行阅读。
实施例－1
(S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸的(S)-α-1-苯基乙基胺盐的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中，装入甲醇(25L)，并且在室温下在氮气下加入外消旋的α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸乙基酯(6.3g)。将溶解于水(6mL)中的氢氧化钠(0.591g)加入到所述反应混合物中，并且在室温下搅拌3小时以完成水解。在减压下除去溶剂。加入水(65mL)以浓缩所述材料。通过溶剂洗涤除去杂质。使用乙酸将水层酸化，并且使用乙酸异丙酯萃取。使用硫酸钠干燥乙酸异丙酯层。随后，向反应中加入(S)-α-苯基乙基胺(0.965g)。蒸馏掉溶剂以除去最大量的乙酸异丙酯。向其中加入乙腈(55mL)，并且在室温下搅拌4小时。滤出固体并且干燥。
产量：2.55g，HPLC纯度：97.17％，手性纯度：94.19％。
实施例－2
(S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸的(S)-α-1-苯基乙基胺盐的制备
在干燥的20L圆底烧瓶中，装入甲醇(6.868L)并且在室温下在氮气下加入外消旋的α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸乙基酯(1.717g)。向所述反应混合物中加入溶解于水(1.717L)的氢氧化钠(153.95g)，并且在室温下搅拌3小时以完成水解。在减压下除去溶剂。向浓缩材料中加入水(17.17L)。通过溶剂洗涤除去杂质。使用乙酸将水层酸化并且使用乙酸异丙酯萃取。使用硫酸钠干燥乙酸异丙酯层。随后，向反应中添加(R)-α-苯基乙基胺(287g)。蒸馏掉溶剂以除去最大量的乙酸异丙酯。向其加入乙腈(27.22L)并且在室温下搅拌24小时。滤出固体。向滤出液中加入(S)-α-苯基乙基胺(269.07g)。在室温下将反应混合物搅拌4.5小时。滤出固体并且干燥。
产量：603g(72.76％收率)，HPLC纯度：99.21％，手性纯度：94.00％。
实施例－3
(S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸的(S)-α-1-苯基乙基胺盐的制备
在干燥的20L圆底烧瓶中装入3.640L甲醇，并且在室温下在氮气下向反应混合物中加入910g外消旋的α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸乙基酯。将84.38g氢氧化钠溶解于910mL水中并且加入到所述反应混合物中，并且在室温下搅拌3小时以完成水解。在减压下除去溶剂。加入9.1L水以浓缩所述材料。通过溶剂洗涤除去杂质。使用乙酸将水层酸化并且使用乙酸异丙酯萃取。使用硫酸钠干燥乙酸异丙酯层。随后，向反应中加入196.65g(R)-α-苯基乙基胺。蒸馏除去溶剂以除去最大量的乙酸异丙酯。向其中加入6.570L乙腈并且在室温下搅拌24小时。滤出固体。向滤出液中加入26.96g(S)-1-(4-硝基苯基)乙基胺和176.98g(S)-α-苯基乙基胺。在室温下将反应混合物搅拌4.5小时。滤出固体并且干燥。
产量：338g(74.38％)，HPLC纯度：98.16％，手性纯度：98.76％。
类似地，在不同的批次中制备了(S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸的(S)-α-1-苯基乙基胺盐，并且将结果汇总于下表1中。
表：1
序号 进料 产出 ％收率 化学纯度 手性纯度
4 6.5g 2.35g 78.48％ 99.43％ 98.23％
5 6.5g 2.3g 76.82％ 99.19％ 97.94％
6 829g 355.7g 97.56％ 99.30％ 92.61％
纯度(HPLC)：99.70％，手性纯度：99.57％
1HNMR:1.04(3H,t,J＝7.0Hz,-CH3),1.49(3H,d,J＝6.8Hz,-CH3),2.35(3H,s,-CH3),2.50(3H,s,-SCH3),2.85和2.74(2H,m,CH2),3.46和3.18(2H,m,CH2),3.76(2H,m,-CH),4.17(1H,q,-CH),4.25和3.89(4H,t,-CH2和t,-CH2),6.08和5.95(d,J＝3.27Hz,2xCH(吡咯)),6.58(dd,J＝8.8Hz,2x-ArH),7.04(dd,J＝8.8Hz,2xArH),7.24(m,2xArH),7.26(m,2xArH),7.28(m,2xArH),7.31(m,2xArH),7.38(m,2xArH).
13CNMR:12.95,15.28,15.89,22.13,38.7743.28,51.20,65.50,66.97,82.31,107.25,108.54,113.86,126.65,128.32,128.94,129.69,130.29,130.42,130.86,132.09,133.47,137.22,140.29,156.62,179.15.
ESIMS：438.2(M-1)((S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸的分子离子峰)
IR：频率(cm-1):3441.12,2970.48,2920.32,1624
实施例－7
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸钙盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)-α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。在真空下在旋转蒸发仪中在50-55℃蒸去溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(39ml)中，加入氢氧化钠的溶液(0.929g在39ml水中)(0.023mol)，并且在室温下搅拌15分钟。在10～15℃将反应物质冷却并且在5分钟内加入乙酸钙的溶液(2.05g在39ml水中)(0.011mol)。沉淀出盐并且将其搅拌30分钟。滤出固体并且用水洗涤。真空干燥固体。产量：8.0g(97.8％)，HPLC纯度：98.82％，手性纯度：99.52％。
M.P.:175.7℃
实施例－8
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸钠盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下在50-55℃蒸出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(50ml)中，在氮气氛下加入甲醇钠(0.868g,0.016mol)并且在室温下搅拌30分钟。使用旋转蒸发仪蒸出溶剂。获得固体材料。使用正庚烷研碎所述固体材料并且搅拌15分钟。倾析出所述正庚烷并且将固体再次溶解于甲醇(40ml)中。在真空下使用旋转蒸发仪蒸去溶剂并且干燥固体。产量：7.9g,HPLC纯度：98.50％，手性纯度：99.50％。
M.P.:63.6℃
实施例－9
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸钾盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下在50-55℃蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(39ml)中，在氮气氛下加入叔丁醇钾(1.81g,0.016mol)并且在室温下搅拌30分钟。使用旋转蒸发仪蒸馏出溶剂。得到固体材料。使用正己烷(50ml)捣碎所述固体材料并且搅拌15分钟。倾析出正庚烷层并且再次将所述固体溶解于甲醇(40ml)中。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂并且干燥所述固体。产量：7.6g(89.2％)，HPLC纯度：98.60％，手性纯度：99.56％。
M.P.:60.4℃
实施例－10
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸锌盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下在50-55℃蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇中，加入氢氧化钠溶液(0.929g在40ml水中，0.023mol)并且在室温下搅拌15分钟。在10-15℃冷却所述反应物质并且在5分钟内加入乙酸锌溶液(2.55g在40ml水中，0.011mol)。沉淀出盐并且进一步搅拌30分钟。滤出固体并且用水洗涤。在真空下干燥所述固体。产量：8.2g(97.5％),HPLC纯度：98.97％，手性纯度：99.55％。
M.P.:78.5℃
实施例－11
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸锂盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下在50-55℃蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(50ml)，在室温在氮气氛下加入氢氧化锂一水合物(0.676g在4ml水中，0.016mol)并且搅拌30分钟。使用旋转蒸发仪蒸馏出溶剂。获得固体材料。使用正己烷(50ml)处理所述固体材料并且搅拌15分钟。倾析出正己烷层并且将所述固体再次溶解于甲醇(40ml)。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂并且干燥所述固体。产量：8.0g(定量)，HPLC纯度：98.31％，手性纯度：99.60％。
M.P.:85.5℃
实施例－12
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸L-精氨酸盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下在50-55℃蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(50ml)中，在室温下在氮气氛下加入精氨酸锂(2.8g在12ml水中，0.016mol)溶液并且搅拌30分钟。使用旋转蒸发仪蒸馏出溶剂。获得粘性材料。使用正己烷(50ml)处理所述粘性材料并且搅拌15分钟。倾析出正己烷层并且再次将所述固体溶解于甲醇(40ml)中。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂并且干燥所述固体。产量：10.0g(91.3％)，HPLC纯度：98.67％，手性纯度：99.48％。
M.P.:108.6℃
实施例－13
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸氨基丁三醇盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(85ml)和水(60ml)的溶液，加入50％HCl(5.2ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(70ml)中，在室温下在氮气氛中加入氨基丁三醇溶液(2.34g在5ml水中，0.019mol)并且搅拌30分钟。在旋转蒸发仪上蒸馏出溶剂。获得固体材料。使用正己烷(50ml)处理所述固体材料并且搅拌15分钟。倾析出正己烷层并且再次将固体溶解于DCM(50ml)中。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂并且干燥所述固体。产量：11.2g(93.3％)，HPLC纯度：98.40％，手性纯度：99.43
M.P.:69.0℃
实施例－14
2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸L-赖氨酸盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入(10.0g,0.017mol)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(72ml)和水(50ml)的溶液，加入50％HCl(4.8ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在250ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(50ml)中，在室温下在氮气氛下加入L-赖氨酸的溶液(2.4g在8ml水中，0.016mol)并且搅拌30分钟。在旋转蒸发仪上蒸馏出溶剂。获得粘性材料。使用正己烷(50ml)处理所述固体材料并且搅拌15分钟。倾析出正己烷层并且再次将固体溶解于甲醇中。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂并且干燥所述固体。
产量：8.8g(84.2％)，HPLC纯度：98.91％，手性纯度：99.46％。
M.P.:82.4℃
实施例－15
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的葡甲胺盐(即N-甲基-D-葡糖胺)的制备
在100ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(5.0g,8.93mmol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(35ml)和水(25ml)的溶液。向该悬浮液中加入4ml稀HCl(2ml水+2mlHCl)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且使用水洗涤，随后用氯化钠溶液洗涤，并且使用硫酸钠干燥。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。向所述油性物质(游离酸化合物)中加入甲醇(25ml)并且搅拌以溶解完全。在室温下在氮气氛下，向该澄清的微红溶液中加入葡甲胺的溶液(1.6g溶解于10ml甲醇+3ml水中，8.0mmol)。在氮气氛下将澄清溶液搅拌10分钟。使用旋转蒸发仪蒸馏出溶剂。获得粘性材料。再次向该粘性材料中加入25ml甲醇。在获得澄清溶液之后，在45-50℃在真空下蒸馏出溶剂。获得固体。向该固体中加入正己烷并且搅拌15分钟。倾析出正己烷。重复这种操作另外两次以获得自由流动固体。在40℃在真空下将该固体干燥两小时。
产量：4.850g(85.56％)，HPLC纯度：99.15％，手性纯度：99.40
M.P.:72.7℃
实施例－16
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的苯乙苄胺(benethamine)盐(即N-苄基-2-苯基乙基胺)的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(0.500g,0.892mmole)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(3.5ml)和水(2.5ml)的溶液。向该悬浮液中加入1ml稀HCl溶液并且搅拌10分钟以完全溶解固体。分离有机层并且用水洗涤。用硫酸钠干燥所述层并且使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。向该粘性物质(游离酸化合物)加入乙腈(2ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清微红溶液中加入苯乙苄胺(0.188g,0.982mmol)。在室温下在N2气氛下将该浑浊溶液搅拌3小时。在0-5℃保持过夜。在真空下蒸馏出溶剂。获得粘性材料。添加正己烷(10ml)并且搅拌15分钟。倾析出正己烷。在真空下在40℃将固体干燥2小时。
产量：0.530g(91.0％)，HPLC纯度：96.97％，手性纯度：100％。
M.P.:103.1℃
实施例－17
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸哌嗪盐的制备
在50ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)-α-甲基苄胺(10.0g,0.017mol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(21ml)和水(15ml)的溶液，加入50％HCl(2.0ml)溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。在50ml三颈烧瓶中，装入上述油性物质(游离酸化合物)并且溶解于甲醇(25ml)中，在室温下在氮气氛下加入哌嗪的溶液(0.415g在10ml甲醇中，0.004mol)，并且搅拌30分钟。在真空下蒸馏出溶剂。获得粘性材料。使用正己烷(50ml)处理所述粘性材料并且搅拌15分钟。倾析出正己烷层并且将所述固体再次溶解于丙酮(10ml)中。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂并且干燥固体。
产量：2.8g，HPLC纯度：97.62％，手性纯度：99.62％。
M.P.:74.5℃
实施例－18
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的苄胺盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)甲基苄胺(10.0g,17.8mmol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(70ml)和水(50ml)的溶液。向该悬浮液中加入7ml稀HCl溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用硫酸钠干燥所述层。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。向该油性物质(游离酸化合物)中加入乙腈(100ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液中加入苄胺(1.9g,17.8mmol)。在室温下在N2气氛下将浑浊溶液搅拌1小时。滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤。在50-55℃干燥自由流动的固体。
产量：8.5g(85.56％)，HPLC纯度：97.44％，手性纯度：ND,M.P.:123℃
ESI-MS:(M+H):547.4
实施例－19
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸二苄胺盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，装入2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺盐(10.0g,17.8mmol)盐。在室温下在N2气氛下加入乙酸乙酯(70ml)和水(50ml)的溶液。向该悬浮液中加入7ml稀HCl溶液并且搅拌10分钟。分离有机层并且用水洗涤。使用硫酸钠干燥所述层。使用旋转蒸发仪在真空下蒸馏出溶剂。获得游离酸化合物。向该油性物质(游离酸化合物)中加入乙腈(35ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液中加入二苄胺(3.5g,17.8mmol)。在室温下在N2气氛下将浑浊溶液搅拌1小时。滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤。在50-55℃干燥自由流动的固体。
产量：9.2g(81.0％)，HPLC纯度：97.16％，手性纯度：100％。
M.P.:61.5℃
实施例－20
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的依泊胺(Epolamine)[即2-(吡咯烷-1-基)乙醇]盐的制备
在50mL圆底烧瓶中，在室温下在N2气氛下，装入(5.0g)(8.9mmol)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺盐、35mL乙酸乙酯，以及随后加入25mL水。向该悬浮液中加入3.5mL稀HCl溶液并且搅拌10分钟，以将固体完全溶解。将层分离。使用水(20mlx2)洗涤有机层，随后使用盐水洗涤(20mlx1)，用硫酸钠干燥并且在真空下蒸馏出溶剂。(获得油状的游离酸化合物)。向该油性物质(游离酸化合物)中加入乙腈(30ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液中加入2-(吡咯烷-1-基)乙醇(1.03g,8.92mmol)，在室温下在N2气氛下将浑浊溶液搅拌3小时。在0-5℃保持过夜。固体不沉淀，在真空下蒸馏出溶剂。获得粘性材料。用正己烷(2x50ml)捣碎，倾析正己烷层，然后再次溶解于二氯甲烷(10ml)中，在搅拌下加入到正庚烷中，固体不沉淀，在真空下在50-55℃蒸馏出溶剂。
产量：5.1g(定量)，HPLC纯度：96.76％，手性纯度：99.82％
实施例－21
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的咪唑[即1H-咪唑]盐的制备
在100ml圆底烧瓶中，在室温下在N2气氛下，装入(5.0g)(8.92mmol)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺盐，35ml乙酸乙酯，随后加入25ml水。向该悬浮液中加入3.4ml稀HCl溶液并且搅拌10分钟，以完全溶解所述固体。将层分离。用水(20mlx2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在真空下蒸馏出溶剂。(获得油状的游离酸化合物-4.2g)。向该油性物质(游离酸化合物)中加入乙腈(30ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液中加入溶解于10ml乙腈的1H咪唑(0.608g,8.92mmol)，在室温下在N2气氛下将浑浊溶液搅拌2小时。在0-5℃保持过夜。在真空下完全蒸馏去溶剂，加入正己烷(2x50ml)并且搅拌10分钟，倾析出正己烷，将油状材料溶解于二氯甲烷(10ml)中，在搅拌下倾倒至100ml正庚烷中，刮擦(scratch)粘性的半固体并且在室温下搅拌1小时。过滤自由流动的固体，使用正庚烷(2x20ml)洗涤，吸干。在真空下在50-55℃干燥固体。
产量：4.2g(93％)，HPLC纯度：97.00％，手性纯度：100％，M.P.:106.6℃
实施例－22
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的三乙醇胺盐的制备
在250ml圆底烧瓶中，在室温下在N2气氛下，装入(5.0g)(8.92mmol)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺，35ml乙酸乙酯，随后加入25ml水。向该悬浮液中加入3.5ml稀HCl溶液并且搅拌10分钟以完全溶解固体。将层分离。用水(30mlx2)洗涤有机层，随后用盐水洗涤(30mlx1)。用硫酸钠干燥并且在真空下蒸馏出溶剂。(获得油状游离酸化合物-4.3g)。向该油性物质(游离酸化合物)加入乙腈(30ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液加入用10ml乙腈稀释的三乙醇胺(1.34g,8.92mmol)，在室温下在N2气氛下将澄清溶液搅拌2～3小时。在0-5℃保持过夜。在真空下完全蒸馏去溶剂，加入正己烷(10ml)并且搅拌10分钟，蒸馏去正己烷，将油性材料溶解于二氯甲烷(10ml)中，在搅拌下倾倒到100ml正庚烷中，刮擦粘性油性材料并且在室温下搅拌2小时。固体不沉淀，在50-55℃在真空下蒸去溶剂。获得油性/膏状材料。
产量：5.8g(定量产量)，HPLC纯度：96.80％，手性纯度：100％
实施例－23
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的乙醇胺盐的制备
在50ml圆底烧瓶中，在室温下在N2气氛下装入(5.0g)(8.92mmol)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺盐，35ml乙酸乙酯，随后加入25ml水。向该悬浮液中加入3.5ml稀HCl溶液(1.7mlHCl+1.7ml水)并且搅拌10分钟，以完全溶解固体。将层分离。用水(20mlx2)洗涤有机层，随后用盐水洗涤(20mlx1)，用硫酸钠干燥并且在真空下蒸去溶剂。(获得油状的游离酸化合物)。向该油性物质(游离酸化合物)加入乙腈(30ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液加入用10ml乙腈稀释的单乙醇胺(0.546g,8.92mmol)，在室温下在N2气氛下将浑浊溶液搅拌2小时。在真空下完全蒸去溶剂，将油性材料溶解于二氯甲烷(10ml)中，在搅拌下倾倒至100ml正庚烷中，刮擦粘性油性材料并且在室温下搅拌1小时。固体不沉淀，在真空下在50-60℃蒸去溶剂。获得油性/膏状材料。
产量：4.7g(定量产量)，HPLC纯度：97.06％，手性纯度：100％
实施例－24
(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸的胆碱盐(即2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵氢氧化物或氢氧化胆碱)的制备
在50ml圆底烧瓶中，在室温下在N2气氛下，装入(3.0g)(5.35mmol)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的(S,S)(-,-)α-甲基苄胺盐，21ml乙酸乙酯，随后是15ml水。向该悬浮液中加入2ml稀HCl溶液(1mlHCl+1ml水)并且搅拌10分钟以完全溶解固体。将层分离。用水(15mlx2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在真空下蒸去溶剂。(获得油状的游离酸化合物-2.4g)。向这种油性物质(游离酸化合物-2.4g)中加入乙腈(15ml)并且搅拌以完全溶解。在室温下在N2气氛下，向该澄清的微红溶液中加入3.24ml的20％氢氧化胆碱溶液(0.649g,5.35mmol)，在室温下在N2气氛下将浑浊溶液搅拌2小时。在冷冻中保存过夜。在真空下完全蒸出溶剂，获得胶状材料，加入正己烷(30ml)，搅拌并且倾析，再次添加正己烷(30ml)，搅拌并且倾析，将胶状材料溶解于二氯甲烷(10ml)，在搅拌下倾倒到100ml正庚烷中，刮擦粘性油性材料并且在室温下搅拌2小时。固体不沉淀，在真空下在50-60℃蒸去溶剂。
产量：2.9g(100％)，HPLC纯度：94.01％，手性纯度：100％
实施例－25
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(s)-α-苯基乙基胺盐的制备
在一个50mL烧瓶中，在N2气氛下在25-30℃下，混合(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(S)-α-苯基乙基胺盐(5g)、水(5mL)和乙酸异丙酯(25mL)。在搅拌下向该混合物中缓慢地加入35％浓HCl(1.11mL)。在25-30℃下剧烈搅拌直到固体完全溶解。将其转移到分液漏斗中。收集有机层并且用水(2.5mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸去溶剂以获得粘稠液体。(重量：3.9g)
实施例－26
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的游离酸的制备
在25mL烧瓶中，在N2气氛下在25-30℃下，混合(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的镁盐(2g)、水(2mL)和乙酸乙酯(10mL)。在搅拌下向该混合物中缓慢加入35％浓HCl(0.55mL)。在25-30℃下剧烈搅拌直至固体完全溶解。将其转移到分液漏斗中。收集有机层并且使用水(2x2mL)洗涤。使用无水硫酸钠干燥。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸去溶剂以获得粘稠液体游离酸。(重量：1.9g)。
实施例－27
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的二环己基胺盐的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(3.9g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(25mL)。在搅拌下向该澄清溶液加入二环己基胺(1.61g)并且在25-30℃下搅拌24小时，沉淀固体盐。使用乙腈(15mL)稀释。滤出二环己基胺盐并且用乙腈(3x5mL)洗涤。在烧瓶中在真空下干燥。
重量：2.3g，％产率-41.6％，通过HPLC的％纯度-98.9％，m.p.98-100℃
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.08(t,3H),1.11-1.1.24(m,5H),1.40-1.44(m,5H),1.60(m,2H),1.75-1.79(m,4H),1.97-2.00(m,4H),2.36(s,3H),2.50(s,3H),2.83-2.95(m,4H),3.27(m,1H),3.62(m,1H),3.76(m,1H),3.89(t,2H),4.24(t,2H),5.94(d,1H,J＝3.3Hz),6.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.59(d,2H,J＝8.7Hz),7.15(d,2H,J＝8.7Hz),7.26-7.34(m,4H).
实施例－28
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(S)-α-萘基乙胺盐的制备
新制S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.95g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(20mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入(S)-α-萘基乙胺(0.763g)，沉淀固体盐。将其加热至回流温度并且在80-82℃下搅拌10分钟。将其冷却至25-30℃并且在25-30℃下搅拌15分钟。过滤出(S)-α-萘基乙胺盐并且用乙腈(3x10mL)洗涤。在烧瓶中在真空下干燥。
重量：2.2g，％产率-80.9％，通过HPLC的％纯度-98.9％，m.p.153-154℃
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ0.95(t,3H),1.65(d,3H),2.33(s,3H),2.48(s,3H),2.56(m,1H),2.71(m,1H),3.03(m,1H),3.37(m,1H),3.62(m,1H),3.83(t,2H),4.22(t,2H),5.14(q,1H),5.94(d,1H,J＝3.3Hz),6.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.48(d,2H,J＝8.7Hz),6.86(d,2H,J＝8.7Hz),7.23-7.31(m,4H),7.44-7.53(m,3H),7.74(m,2H),7.82(m,1H),7.98(m,1H).
m/z:440(M+H)+,100％
实施例－29
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(S)-α-3-甲氧基苯基乙胺盐的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(15mL)中。在搅拌下向该澄清的溶液中加入(S)-α-3-甲氧基苯基乙胺(0.540g)并且在25-30℃下搅拌30分钟，沉淀出固体盐。过滤出(S)-α-3-甲氧基苯基乙胺盐并且用乙腈(3x3mL)洗涤。在烧瓶中在真空下干燥。
重量：1.7g，％收率-80.9％，通过HPLC的％纯度-98.5％，m.p.139-141℃
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.98(t,3H),1.51(d,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.61(m,1H),2.76(m,1H),3.06(m,1H),3.40(m,1H),3.63(m,1H),3.71(s,3H),3.89(t,2H),4.15(q,1H),4.25(t,2H),5.37(s,br,-NH2,2H),5.94(d,1H,J＝3.3Hz),6.07(d,1H,J＝3.3Hz),6.55(d,2H,J＝8.7Hz),6.77(m,1H),6.99(m,4H),7.18-7.33(m,5H).
m/z:440(M+H)+,100％
遵循与上述那些类似的方法以及在本领域技术人员已知范围内的适合的修改来制备下列盐。
实施例－30
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(S)-α-4-甲氧基苯基乙基胺盐的制备
在乙腈中使(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)与(S)-α-4-甲氧基苯基乙胺(0.555g)反应。
重量：1.9g，％收率-90.4％，通过HPLC的％纯度-98.6％，m.p.145-147℃
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.96(t,3H),1.51(d,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.58(m,1H),2.71(m,1H),2.98(m,1H),3.36(m,1H),3.55(m,1H),3.66(t,3H),3.89(t,2H),4.14(q,1H),4.25(m,2H),5.80(s,br,2H,-NH2),5.94(d,1H,J＝3.3Hz),6.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.56(d,2H,J＝8.7Hz),6.76(d,2H,J＝8.7Hz),6.98(d,2H),7.24-7.36(m,6H)
m/z:440(M+H)+,100％
实施例－31
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(S)-α-4-氯苯基乙胺盐的制备
在乙腈中使(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)与(S)-α-4-氯苯基乙胺(0.555g)反应。
重量：1.9g，％收率-89.6％，通过HPLC的％纯度-98.5％，m.p.161-163℃
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ0.99(t,3H),1.47(d,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.68(m,1H),2.78(m,1H),3.10(m,1H),3.35(m,1H),3.66(dd,1H),3.90(t,2H),4.10(q,1H),4.26(t,2H),4.74(s,br,2H,-NH2),5.94(d,1H,J＝3.3Hz),6.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.57(d,2H,J＝8.7Hz),6.99(d,2H),7.24-7.35(m,8H).
m/z:440(M+H)+,100％
实施例－32
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的(S)-α-4-甲基苯基乙胺盐的制备
在乙腈中使(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)与(S)-α-)--4-甲基苯基乙胺(0.482g)反应。
重量：1.85g，％收率-90.2％，通过HPLC的％纯度-98.6％，m.p.152-154℃
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ0.97(t,3H),1.51(d,3H),2.24(s,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.58(m,1H),2.71(m,1H),2.99(m,1H),3.36(m,1H),3.55(dd,1H),3.90(t,2H),4.17(q,1H),4.25(m,2H),5.60(s,br,-NH2),5.94(d,1H,J＝3.3Hz),6.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.56(d,2H,J＝8.7Hz),6.97(d,2H,J＝8.7Hz),7.06(d,2H),7.24-7.33(m,6H).
m/z:440(M+H)+,100％
实施例－33
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的1-金刚烷胺盐的制备
由(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的Mg盐(2g)新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.95g)，并且在25-30℃下溶解于乙酸乙酯(10mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入1-金刚烷胺(0.670g)并且在25-30℃下搅拌1.5h，沉淀固体盐。使用40mL乙酸乙酯稀释。过滤出1-金刚烷胺盐并且使用乙酸乙酯(2x10mL)洗涤。在烧瓶中在真空下干燥。
重量：1.9g，％收率-72.0％，通过HPLC的％纯度-98.7％
实施例－34
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的1-金刚烷甲基胺盐的制备
遵循上述步骤由(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(0.975g)制备(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的1-金刚烷甲基胺盐。
重量：0.7g，％收率-52.0％，通过HPLC的％纯度-99.1％
实施例－35
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸的二苯胺盐的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(3.9g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(40mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入二苯胺(1.5g)并且在25-30℃下搅拌2h。将其冷却到0-5℃并且搅拌20h。固体不沉淀。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸出溶剂以获得粘稠液体。
重量：5.1g，％收率-94.0％。
实施例－36
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸的二乙胺盐的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(1.95g)并且在25-30℃下溶解于乙酸异丙酯(20mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入二乙胺(0.46g)并且在25-30℃下搅拌18h，固体未沉淀。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸去溶剂以获得粘稠液体。
重量：2.2g，％收率-96.9％。
实施例－37
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸的α-萘胺盐的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(3.9g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(40mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入α-萘胺(1.27g)并且在25-30℃下搅拌2h。将其冷却至0-5℃并且搅拌20h，固体未沉淀。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸出溶剂以获得粘稠液体。
重量：4.8g，％收率-92.8％。
实施例－38
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的邻亚苯基二胺盐的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(3.9g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(20mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入邻亚苯基二胺(0.970g)并且在25-30℃下搅拌3h。将其冷却到0-5℃并且搅拌20h，固体未沉淀。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸出溶剂以获得粘稠液体。
重量：4.6g，％收率-94.0％。
实施例－39
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的1,3-二氨基丙烷盐制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(1.95g)并且在25-30℃下溶解于乙腈(10mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入1,3-二氨基丙烷(0.330g)，并且在25-30℃下搅拌1h。将其冷却到0-5℃并且搅拌1h，液体分离。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸出溶剂以获得粘稠液体。
重量：1.95g，％收率-85.1％。
实施例－40
(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸的三苯甲胺盐(tritylaminesalt)的制备
新制(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(1.95g)并且在25-30℃下溶解于乙酸乙酯(10mL)中。在搅拌下向该澄清溶液中加入三苯甲胺(tritylamine)(1.15g)并且在25-30℃下搅拌24h，固体未沉淀。在BuchiRota蒸气上在减压下蒸出溶剂以获得粘稠液体。
重量：3.0g，％收率-96.7％。
类似地，还制备了式(I)的化合物与下列碱的下列盐。辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、亚乙基二胺、吗啉-4-(2-羟基乙基)、N,N-二乙基乙醇胺、丹醇(Deanol)(即N,N-二甲基乙醇胺)、羟基胺(Hydrabmine)、甜菜碱、氨。
本发明的盐可以用于式(I)的化合物的化学和手性纯化，或只要可能时，用作药学上可接受的化合物。当用作药学上可接受的化合物时，使用适合的粘合剂和其它赋形剂将式(I)的化合物配制为适合的药物制剂。此种药物组合物可以适合于治疗适合的哺乳动物，当该哺乳动物需要此种治疗时。给药方案将基于治疗干预、被治疗的物种和病症的严重程度来确定。本领域技术人员基于其知识及专业技能可能对此做出决定。
生物学研究：
化合物(Ia)的各种盐在瑞士小白鼠(Swissalbinomice)中的(甘油三酯降低效果)的比较疗效研究
在瑞士小白鼠中评价了化合物(I)的体内疗效。已经报道，抗血脂异常药物通过它们对涉及经由PPARα激动的过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的基因的影响而降低瑞士小白鼠中的甘油三酯的循环水平。因此，这种物种优选用于评价它们在降低循环甘油三酯(TG)水平中的疗效。
在本实验中，处理了六至八周龄的雄性瑞士小白鼠并且保持驯化(acclimatization)。在接近结束驯化期时，在轻醚麻醉下使判定适于测试的动物放血并且分析血清样品的血清甘油三酯水平。根据70-180mg/dl范围内的甘油三酯水平来选择动物并且每组6只动物进行分组，使得每组中的动物的平均TG水平与其它组不存在显著差异。
将测试化合物以指定的剂量配制在载体(vehicle)中(10％聚乙二醇(PEG)400+90％的0.5％羧甲基纤维素钠)。从分组的第二天开始，在六天期间在早上给动物口服给药载体或测试化合物，每日一次。在给药之前给动物称重，并且基于这些重量，计算给药的体积。给药至每只小鼠的制剂的体积为10ml/kg体重量。
在第6天，在剂量给药后一小时，从麻醉的动物的眶后窦采集血液(0.25ml)。通过离心分离血清。分析血清的甘油三酯水平。使用分光光度计及市售试剂盒来进行血清甘油三酯水平的分析。使用MSExcel表来进行血清TG水平的％变化和％降低的确定的计算。
表2－治疗组和剂量水平
表3－6天治疗后对甘油三酯水平的影响
表4－治疗组和剂量水平
表5－6天治疗后对甘油三酯水平的影响
表6－治疗组和剂量水平
表7－6天治疗后对甘油三酯水平的影响
含有式(I)的化合物(其中M+为Mg+2)的协同组合的疗效研究：
I)化合物(Ia)、西他列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)和化合物(Ia)+西他列汀的联合给药在db/db小鼠模型中的抗糖尿病活性
II)化合物(Ia)、二甲双胍和化合物(Ia)+二甲双胍的联合给药在db/db小鼠模型中的抗糖尿病活性
用13～14周龄的db/db小鼠个别地对(I)和(II)进行抗糖尿病活性的体内疗效。一般而言，肥胖和糖尿病动物是抗胰岛素的且具有葡萄糖和脂质代谢异常。在这些动物模型中糖尿病和β细胞功能障碍的发展接近平行于在人类中所述疾病病况的病理生理学。db/db小鼠表现出初期的高胰岛素血症、摄食过量和肥胖病。当血糖水平不充分控制时，它们随年龄逐渐地发展为胰岛素缺乏，是在2型糖尿病的晚期中通常观察到的特征。因此，这种遗传模型证明适合于预测新型血糖正常剂在人类2型糖尿病中的可能的治疗益处。
在这种实验中，将48只13～14周龄的雌性db/db小鼠分成6组，并且它们第0天的血清葡萄糖水平如表8所示。载体对照组使用载体(5％聚乙二醇(PEG)400+5％吐温80+90％的0.5％羧甲基纤维素钠)进行治疗，并且其它五组如表8所示进行治疗。给予治疗口服灌胃(oralgavage)每日一次，进行14天。
表8
在第0天(治疗前)和第12天在轻醚(lightether)麻醉下通过眶后窦穿刺法(retro-orbitalsinuspuncturemethod)采集血液以用于非空腹血糖分析，并且在治疗的第14天在空腹状态下进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在采集血液之后，分离出血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒进行葡萄糖分析。以下给出了遵循的OGTT程序-
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：
在OGTT前一天，将所有动物保持隔夜空腹，并且在OGTT的当天，治疗的第14天，对每只动物口服给药单剂量的载体/测试化合物，并且在给药后60分钟，收集血液(0分钟)并且口服给药葡萄糖负荷(glucoseload)(2gm/kg/10ml)。随后，在相应于葡萄糖负荷给药后30、60和120分钟的时间点采集血液。分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖。
使用excel表和GraphPadPrism软件计算抗糖尿病活性的计算，即对血清葡萄糖的影响和葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善。考虑载体对照和治疗的第0天和第12天的葡萄糖值用于计算对血清葡萄糖的影响。使用在不同时间点的OGTT葡萄糖水平计算对葡萄糖AUC的影响，并且葡萄糖AUC的改善是在治疗后在OGTT过程中葡萄糖AUC的降低。
表9中描绘了在不同治疗组中对血清葡萄糖水平的影响以及相对于载体对照的％变化。
表9
使用0.1mg/kg的化合物(Ia)的治疗显示出血清葡萄糖下降32.8％，而西他列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)治疗未显示出任何降低，相反其显示出血清葡萄糖的轻度提高，而联合给药0.1mg/kg的化合物(Ia)+3mg/kg的西他列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)显示出血清葡萄糖协同地降低59％。
表10中描绘了在不同的治疗组在OGTT中对葡萄糖曲线下面积的影响以及相对于载体对照的％变化。
表10
在口服葡萄糖耐量试验中，0.1mg/kg的化合物(Ia)仅显示出葡萄糖曲线下面积的9％改善，并且西他列汀(Sitagliptin)治疗未显示出任何改善，相反，其显示出葡萄糖不耐受的轻度提高，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+3mg/kg的西他列汀的联合给药在治疗14天后进行的OGTT过程中显示出葡萄糖曲线下面积的协同地32.2％改善，因此其表明化合物(Ia)和西他列汀的联合给药在评价的抗糖尿病参数(即血清葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验)中显示出协同活性。
表11中描绘了对不同治疗组中的血清葡萄糖水平的影响以及相对于载体对照的％变化。
表11
用0.1mg/kg化合物(Ia)的治疗显示出32.8％的血清葡萄糖降低，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+150mg/kg的二甲双胍的联合给药显示出提高了45％的血清葡萄糖的降低。
表12描绘了对在不同治疗组中在OGTT中的葡萄糖曲线下面积的影响以及相对于载体对照的％变化。
表12
在口服葡萄糖耐量试验中，0.1mg/kg的化合物(Ia)仅显示出9％的葡萄糖曲线下面积的改善，且150mg/kg的二甲双胍显示出20.4％的葡萄糖耐量改善，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+150mg/kg的二甲双胍的联合给药则在治疗的14天后进行OGTT期间协同地显示出50.4％的葡萄糖曲线下面积的改善，这表明化合物(Ia)和二甲双胍的联合给药在所评价的抗糖尿病参数上显示出协同活性。
III)化合物(Ia)、罗苏伐他汀钙以及化合物(Ia)+罗苏伐他汀钙的联合给药在叙利亚金黄仓鼠中的脂质降低效果
在高脂肪高胆固醇喂养的叙利亚金黄仓鼠中进行体内疗效。其是用于研究脂蛋白的肝组装与分泌的优异模型，因为其脂蛋白代谢近似于人类，原因在于它们如人类一样具有胆固醇酯转移蛋白(CETP)。给叙利亚金黄仓鼠喂养高脂肪高胆固醇饮食导致高胆固醇血症和高甘油三酯血症，这会引起LDL水平的提高以及HDL-C/TC比的降低。
在本实验中，将21只保持高脂肪-高胆固醇(HF-HC)果糖进食的叙利亚金黄仓鼠分成3个治疗组并且一个组为正常进食对照(其为NIN(国家营养研究所，NIN饮食)对照)，给予的治疗如表1所示。使用载体(10％聚乙二醇(PEG)400+90％的0.5％甲基纤维素)治疗NIN对照组和HF-HC果糖饮食载体对照组，而其它三个组如表13所述进行治疗。给予治疗口服灌胃(oralgavage)每日一次，进行7天。
表13
在第0天(治疗前)和治疗的第7天在轻醚麻醉下通过眶后窦穿刺法采集血液，分离血清并且使用来自RocheDiagnostics的CobasC311临床化学自动分析仪使用商用诊断试剂盒分析低密度胆固醇(LDL-C)和高密度胆固醇(CDL-C)水平。
使用MSExcel进行LDL-C水平的％变化、HDL-C水平的％变化以及LDL-C/HDL-C比(与HF-HC果糖饮食对照比较)的％变化的计算。
表14中描绘了在不同治疗组中的血清LDL-C水平以及相对于HF-HC果糖对照的％变化。
表14
使用3mg/kg的化合物(Ia)的治疗仅显示出9.9％的LDL-C的降低，而化合物(Ia)(3mg/kg)+罗苏伐他汀钙(0.3mg/kg)的联合给药显示出29％的LDL-C降低。
表15中描绘了在不同治疗组中的血清HDL-C水平以及相对于HF-HC果糖对照的％变化。
表15
使用3mg/kg的化合物(Ia)的治疗未显示HDL-C的任何增加，而化合物(Ia)(3mg/kg)+罗苏伐他汀钙(0.3mg/kg)的联合给药显示出22.7％的HDL-C增加。
表16描绘了在不同治疗组中血清LDL-C/HDL-C比(动脉粥样硬化指数)以及相对于HF-HC果糖对照的％变化。
表16
使用3mg/kg的化合物(Ia)的治疗仅显示出4.9％的LDL-C/HDL-C比(动脉粥样硬化指数)的降低，而化合物(Ia)(3mg/kg)+罗苏伐他汀钙(Rosuvastatincalcium)(0.3mg/kg)的联合给药则协同地显示出41.0％的LDL-C/HDL-C比(动脉粥样硬化指数)的降低。
在临床试验中，与安慰剂组相比，式1a的化合物和阿托伐他汀(Atorvastatin)的组合显示出显著更好的甘油三酯和LDL-C水平降低。
另外，未看到与PPAR有关的副作用。
IV)化合物(Ia)、化合物(Ia)+维格列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)的联合给药以及化合物(Ia)+维格列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)+二甲双胍的联合给药在db/db小鼠模型中的抗糖尿病活性
在10～15周龄的雌性db/db小鼠中进行抗糖尿病活性的体内疗效。通常，肥胖和糖尿病动物是抗胰岛素的并且具有葡萄糖和脂质代谢异常。在这些动物模型中糖尿病和β细胞功能障碍的发展近似于在人类中这些病况的病理生理学。所述db/db小鼠表现出初期的高胰岛素血症、摄食过量和肥胖病。当血糖水平未得到充分地控制时，它们随着年龄逐步发展为胰岛素缺乏，这是在2型糖尿病晚期中常见的特征。因此，这种遗传模型证明适合于预期新型血糖正常剂在人类2型糖尿病中的可能治疗益处。
在本实验中，将28只10～15周龄的雌性db/db小鼠分成4组，且它们第0天的血清葡萄糖水平如表1所示。载体对照组使用载体(5％聚乙二醇(PEG)400+5％吐温80+90％的0.5％羧甲基纤维素钠)进行治疗且其它四组如表17中所描述的进行治疗。给予治疗口服灌胃(oralgavage)每日一次，进行14天。
表17
在第0天(治疗前)和第12天(剂量给药后一小时)在轻醚麻醉下通过眶后窦穿刺法采集血液以用于非空腹葡萄糖分析，并且在空腹状态下在治疗的第14天进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在血液采集之后，分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖分析。所遵循的OGTT程序如下-
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：在OGTT的前一天，将所有动物保持隔夜空腹，并且在OGTT的当天，治疗的第14天，对每只动物口服给药单剂量的载体/测试化合物，并且在给药后60分钟，采集血液(0分钟)并且口服给药葡萄糖负荷(2gm/kg/10ml)。随后，在相应于葡萄糖负荷给药后30、60和120分钟的时间点采集血液。分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖。
使用excel表和GraphPadPrism软件计算抗糖尿病活性的计算，即对血清葡萄糖的影响和葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善。考虑载体对照和治疗的第0天和第12天的葡萄糖值用于计算对血清葡萄糖的影响。使用在不同时间点的OGTT葡萄糖水平计算对葡萄糖AUC的影响，并且葡萄糖AUC的改善是在治疗后在OGTT过程中葡萄糖AUC的降低。
表18中描绘了在不同治疗组中对血清葡萄糖水平的影响以及相对于载体对照的％变化。
表18
使用0.1mg/kg的化合物(Ia)的治疗显示出34.3％的血清葡萄糖的降低，并且0.1mg/kg的化合物(Ia)+1mg/kg的维格列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)的联合给药显示出40％的血清葡萄糖降低，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+1mg/kg的维格列汀(二肽基肽酶IV抑制剂)+100mg/kg的二甲双胍的联合给药显示出49.9％的血清葡萄糖降低。
表19中描绘了在不同的治疗组中在OGTT中对葡萄糖曲线下面积的影响以及相对于载体对照的％变化。
表19
在口服葡萄糖耐量试验中，0.1mg/kg的化合物(Ia)未显示出葡萄糖曲线下面积的任何改善，并且在14天的治疗后进行的OGTT期间，0.1mg/kg的化合物(Ia)+1mg/kg的维格列汀(Vildagliptin)的联合给药显示出协同地31.8％的葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+1mg/kg的维格列汀+100mg/kg的二甲双胍的联合给药在OGTT期间显示出协同地61.4％的葡萄糖AUC改善，因此这表明，化合物(Ia)和维格列汀和二甲双胍的联合给药已经显示协同地活性(所评价的抗糖尿病参数，即血清葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验)。
V)化合物(Ia)以及化合物(Ia)+阿托伐他汀的联合给药在叙利亚金黄仓鼠(SyrianGoldenHamster)中的脂质降低效果
在高脂肪高胆固醇喂养的叙利亚金黄仓鼠中进行体内疗效。其是用于研究脂蛋白的肝组装与分泌的优异模型，因为其脂蛋白代谢近似于人类，原因在于它们与人类一样具有胆固醇酯转移蛋白(CETP)。给叙利亚金黄仓鼠喂养高脂肪高胆固醇饮食导致高胆固醇血症和高甘油三酯血症，这会引起LDL水平的提高以及HDL-C/TC比的降低。
在本实验中，将18只保持高脂肪-高胆固醇(HF-HC)果糖进食的叙利亚金黄仓鼠分成3个治疗组，并且一个组为正常进食对照(其为NIN(国家营养研究所，NIN饮食)对照)，给予的治疗如表1所示。使用载体(5％聚乙二醇(PEG)400+5％吐温80+90％的0.5％羧甲基纤维素钠)治疗NIN对照组和HF-HC果糖饮食载体对照组，而其它三个组如表20所述进行治疗。给予治疗口服灌胃(oralgavage)每日一次，进行13天。
表20
在第0天(治疗前)和治疗的第13天在轻醚麻醉下通过眶后窦穿刺法采集血液，分离血清并且使用来自RocheDiagnostics的CobasC311临床化学自动分析仪使用商用诊断试剂盒分析低密度胆固醇(LDL-C)和高密度胆固醇(CDL-C)和甘油三酯水平。
使用MSExcel进行LDL-C水平、甘油三酯以及LDL-C/HDL-C比(与HF-HC果糖饮食对照比较)的％变化的计算。
表21中描绘了在不同治疗组中的血清LDL-C水平以及相对于HF-HC果糖对照的％变化。
表21
使用3mg/kg的化合物(Ia)的治疗仅显示出14.8％的LDL-C的降低，而化合物(Ia)(3mg/kg)+阿托伐他汀(0.5mg/kg)的联合给药显示出38.7％的LDL-C降低。
表22中描绘了在不同治疗组中对甘油三酯的影响以及相对于HF-HC果糖对照的％变化。
表22
使用3mg/kg的化合物(Ia)的治疗显示出65.2％的甘油三酯的降低，而化合物(Ia)(3mg/kg)+阿托伐他汀(0.5mg/kg)的联合给药显示出81.6％的甘油三酯的降低。
表13中描绘了在不同治疗组中的血清LDL-C/HDL-C比(动脉粥样硬化指数)以及相对于HF-HC果糖对照的％变化。
表23
使用3mg/kg的化合物(Ia)的治疗未显示出LDL-C/HDL-C比，动脉粥样硬化指数(atherogenicindex)，的任何下降，而化合物(Ia)(3mg/kg)+阿托伐他汀(Atorvastatin)(0.5mg/kg)的联合给药显示出协同地25.1％LDL-C/HDL-C比的降低(动脉粥样硬化指数)。
因此，式(Ia)的化合物显示出与本说明书中所描述的多种其它治疗剂的协同效应。
VI)二甲双胍+胰岛素和化合物(Ia)+二甲双胍+胰岛素的联合给药在db/db小鼠模型中的抗糖尿病活性
在12～15周龄的雄性db/db小鼠进行抗糖尿病活性的体内疗效。一般而言，肥胖和糖尿病动物是抗胰岛素的且具有葡萄糖和脂质代谢异常。在这些动物模型中糖尿病和β细胞功能障碍的发展接近平行于在人类中所述疾病病况的病理生理学。db/db小鼠表现出初期的高胰岛素血症、摄食过量和肥胖病。当血糖水平不充分控制时，它们随年龄逐渐地发展为胰岛素缺乏，是在2型糖尿病的晚期中通常观察到的特征。因此，这种遗传模型证明适合于预测新型血糖正常剂在人类2型糖尿病中的可能治疗益处。
在本实验中，将21只12～15周的雄性db/db小鼠根据它们第0天的血清葡萄糖水平分为3组。载体对照组使用载体(5％聚乙二醇(PEG)400+5％吐温80+90％的0.5％羧甲基纤维素钠)治疗，且其它2组使用表24中所描述的进行治疗。化合物(Ia)和二甲双胍口服给药，而胰岛素以表24中给出的剂量皮下注射，每日一次，共14天。
表24
在第0天(治疗前)和第12天(在剂量给药后一小时)在轻醚(lightether)麻醉下通过眶后窦穿刺法采集血液以用于非空腹葡萄糖分析，并且在治疗的第14天在空腹状态下进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在采集血液后，分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖分析。所遵循的OGTT程序如下-
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：在OGTT前一天，将所有动物保持隔夜空腹，并且在OGTT的当天，治疗的第14天，对每只动物口服给药单剂量的载体/测试化合物，并且在给药后60分钟，采集血液(0分钟)并且口服给药葡萄糖负荷(2gm/kg/10ml)。随后，在相应于葡萄糖负荷给药后30、60和120分钟的时间点采集血液。分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖。
使用excel表和GraphPadPrism软件计算抗糖尿病活性的计算，即对血清葡萄糖的影响和葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善。考虑载体对照和治疗的第0天和第12天的葡萄糖值用于计算对血清葡萄糖的影响。使用在不同时间点的OGTT葡萄糖水平计算对葡萄糖AUC的影响，并且葡萄糖AUC的改善是在治疗后在OGTT过程中葡萄糖AUC的降低。
表25中描绘了在不同治疗组中对血清葡萄糖水平的影响以及相对于载体对照的％变化。
表25
用二甲双胍+胰岛素的治疗显示出58.4％的血清葡萄糖的降低，且0.1mg/kg的化合物(Ia)与二甲双胍+胰岛素的联合给药显示出75.6％的血清葡萄糖降低。在组合中，化合物(Ia)导致了二甲双胍+胰岛素的抗糖尿病活性显著提高。
表26中描绘了在不同治疗组中在OGTT中对葡萄糖曲线下面积的影响以及相对于载体对照的％变化。
表26
在口服葡萄糖耐量试验中，用二甲双胍(Metformin)+胰岛素的治疗显示出55.7％的葡萄糖曲线下面积的改善，而在14天的治疗后在OGTT期间，0.1mg/kg的化合物(Ia)与二甲双胍+胰岛素的联合给药显示出60.2％的葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善。这表明化合物(Ia)和二甲双胍+胰岛素的联合给药提高了所评价的参数中抗糖尿病活性，即血清葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验。
VII)化合物(Ia以及化合物(Ia)+艾塞那肽(GLP-1受体激动剂)的联合给药在db/db小鼠模型中的抗糖尿病活性。
VIII)化合物(Ia)、化合物(Ia)+格列美脲(磺酰脲)的联合给药在db/db小鼠模型中的抗糖尿病活性。
在12～16周龄的雄性和雌性db/db小鼠中进行抗糖尿病活性的体内疗效。一般而言，肥胖和糖尿病动物是抗胰岛素的且具有葡萄糖和脂质代谢异常。在这些动物模型中糖尿病和β细胞功能障碍的发展接近平行于人类中所述疾病病况的病理生理学。db/db小鼠表现出初期的高胰岛素血症、摄食过量和肥胖病。当血糖水平不充分控制时，它们随年龄逐渐地发展为胰岛素缺乏，是在2型糖尿病的晚期中通常观察到的特征。因此，这种遗传模型证明适合于预测在人类2型糖尿病中新型血糖正常剂可能的治疗益处。
在该实验中，将49只12～16周的db/db小鼠根据它们第0天的血清葡萄糖水平分成7组。在稀释于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中之后腹腔注射(intraperitoneally)给药(i.p.)艾塞那肽并且口服给药化合物Ia和格列美脲，因此存在两个载体对照组，一个腹腔注射(i.p.)PBS以用于与艾塞那肽i.p.组进行比较，且另一个载体对照组使用载体进行治疗，用于口服给药(5％聚乙二醇(PEG)400+5％吐温80+90％的0.5％羧甲基纤维素钠)化合物Ia和格列美脲。表27中提及了详细治疗以及给药的途径。给予治疗每日一次，共7天。
表27
在第0天(治疗前)和第6天(在剂量给药一小时后)在轻醚(lightether)麻醉下通过眶后窦穿刺法(retro-orbitalsinuspuncturemetheod)采集血液用于非空腹葡萄糖分析(non-fastingglucoseanalysis)，并且在治疗的第7天在空腹状态下进行口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest)(OGTT)。在血液采集之后，分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖分析。所遵循的OGTT程序如下-
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：在OGTT前一天，将所有动物保持隔夜空腹，并且在OGTT的当天，治疗的第7天，对每只动物口服给药单剂量的载体(vehicle)/测试化合物，并且在给药后60分钟，收集血液(0分钟)并且口服给药葡萄糖负荷(glucoseload)(2gm/kg/10ml)。随后，在相应于葡萄糖负荷给药后30、60和120分钟的时间点采集血液。分离血清并且使用Spectramax和商业诊断试剂盒分析葡萄糖。
使用excel表和GraphPadPrism软件计算抗糖尿病活性的计算，即对血清葡萄糖的影响和葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善。考虑载体对照和治疗的第0天和第6天的葡萄糖值用于计算对血清葡萄糖的影响。使用在不同时间点的OGTT葡萄糖水平计算对葡萄糖AUC的影响，并且葡萄糖AUC的改善是在治疗后在OGTT过程中葡萄糖AUC降低。
表28中描绘了在第6天在各组中使用艾塞那肽及其组合治疗后对血清葡萄糖水平的影响以及相对于载体对照的％变化。
表28
用化合物Ia(0.1mg/kg,口服)和艾塞那肽(0.1μg/kg,腹腔注射)治疗显示24.8％和29.3％的血清葡萄糖降低，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+0.1μg/kg的艾塞那肽(GLP-1受体激动剂)的联合给药显示50.5％的血清葡萄糖降低。
表29中描绘了使用艾塞那肽及其组合治疗后在OGTT中对葡萄糖曲线下面积的影响和相对于载体对照的％变化。
表29
在口服葡萄糖耐量试验中，使用化合物Ia(0.1mg/kg，口服)和艾塞那肽(Exenatide)(0.1μg/kg，腹腔注射)的治疗显示出23.7％和20.3％的葡萄糖曲线下面积(AUC)的改善，而0.1mg/kg的化合物(Ia)+0.1μg/kg的艾塞那肽(GLP-1受体激动剂)的联合给药在OGTT期间显示出45.6％的葡萄糖AUC的改善。
这表明，化合物(Ia)和艾塞那肽(GLP-1受体激动剂)的联合给药显示出所评价的抗糖尿病参数(即，血清葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验)的协同活性。
表30中描绘了在各组中在第6天使用格列美脲(Glimepiride)及其组合治疗后对血清葡萄糖水平的影响以及相对于载体对照的％变化。
表30
与载体对照相比，使用化合物Ia(0.1mg/kg，口服)治疗显示出24.8％的血清葡萄糖下降，而格列美脲(2mg/kg，口服)显示出10.1％的血清葡萄糖升高。而0.1mg/kg的化合物(Ia)+2mg/kg的格列美脲(磺酰脲)的口服联合给药显示出协同地41.4％的血清葡萄糖下降。
表31中描绘了在不同的治疗组中使用格列美脲及其组合治疗后在OGTT中对葡萄糖曲线下面积(AUC)的影响以及相对于载体对照的％变化。
表31
在口服葡萄糖耐量试验中，0.1mg/kg的化合物(Ia)显示出23.7％的葡萄糖曲线下面积改善且格列美脲(2mg/kg，口服)没有葡萄糖AUC的任何改善。而0.1mg/kg的化合物(Ia)+格列美脲(2mg/kg，口服)的联合给药在7天的治疗后进行的OGTT的期间显示出26％的葡萄糖曲线下面积(AUC)的协同改善。
这表明，化合物(Ia)和格列美脲(磺酰脲)的联合给药在所评价的抗糖尿病参数(即，血清葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验)中均显示出协同活性。

Claims (27)

1.一种协同组合物，其包含式(Ia)的化合物以及从一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍类抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或一种或多种磺酰脲类或一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂或者一种或多种GLP-1激动剂中选择的一种或多种治疗剂，
其中‘M+’表示钙、镁、钠、钾、锌和锂，优选镁。
2.根据权利要求1所述的协同组合物，其中所述DPPIV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利拉利汀。
3.根据权利要求1所述的协同组合物，其中所述抑制素选自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀。
4.根据权利要求1所述的协同组合物，其中适合的双胍类抗高血糖剂选自二甲双胍、丁福明或苯乙双胍。
5.根据权利要求1所述的协同组合物，其中适合的噻唑烷二酮选自吡格列酮、罗格列酮。
6.根据权利要求1所述的协同组合物，其中适合的磺酰脲类选自格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环已脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、glyclopyamide、甘氨酰胺和格列太特。
7.根据权利要求(1a)所述的协同组合物，其中适合的SGLT-2抑制剂选自达格列净、卡格列净和依帕列净、埃格列净和伊格列净。
8.根据权利要求1所述的协同组合物，其中适合的GLP-1激动剂选自艾塞那肽和利拉鲁肽和杜拉鲁肽。
9.根据前述权利要求中任一项所述的协同组合物，用于治疗糖尿病、血脂异常及它们的相关病症。
10.一种用于治疗血脂异常、高甘油三酯血症和糖尿病的方法，其包括向需要其的哺乳动物给予有效、无毒且药学上可接受的量的在前述权利要求中任一项所述的式(Ia)的化合物和至少一种第二治疗剂，所述第二治疗剂选自一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂或者一种或多种GLP-1激动剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的式(1a)的化合物和选自一种或多种DPPIV抑制剂、或抑制素或适合的双胍抗高血糖剂或者一种或多种SGLT2抑制剂或者GLP-1激动剂的第二治疗剂连同第三适合的治疗剂用于制造用于治疗肥胖病、糖尿病、特别是2型糖尿病及与糖尿病有关的病况的组合物的用途。
12.根据权利要求11所述的式(Ia)的化合物的用途，其中另一种适合的治疗剂选自一种或多种，通常是一种或两种抗糖尿病剂、α葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂或磺酰脲类。
13.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的式(Ia)的化合物和选自一种或多种DPPIV抑制剂或者一种或多种双胍抗高血糖剂或者一种或多种抑制素或者一种或多种噻唑烷二酮或者一种或多种磺酰脲或者一种或多种SGLT2抑制剂或者一种或多种胰岛素增敏剂或者一种或多种GLP-1激动剂的至少一种第二治疗剂以及药学上可接受的赋形剂。
14.用于制备权利要求13中所述的药物组合物的方法，包括混合在前述权利要求中任一项所述的式(Ia)的化合物和第二治疗剂以及适合的药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求13和14所述的药物组合物，其可以为片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、可重构的粉末或液体制剂的形式。
16.根据权利要求13至15所述的药物组合物，包含式(Ia)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂或双胍抗高血糖剂或抑制素以及药学上可接受的赋形剂，用作活性治疗物质。
17.根据权利要求13至16所述的药物组合物，包含式(Ia)的化合物和一种或多种DPPIV抑制剂或双胍抗高血糖剂或抑制素以及药学上可接受的赋形剂，用于治疗血脂异常和糖尿病。
18.根据权利要求13至17所述的药学上可接受的赋形剂，选自适合的结合剂、填料、润滑剂、助流剂、崩解剂和润湿剂。
19.根据权利要求13至18所述的药物组合物，其中所述组合物为单位剂量形式。
20.一种式(I)的新型化合物，
其中‘R’选自-SCH3或-OCH3基团且M+表示钙、钠、钾、锌、锂、L-精氨酸、氨基丁三醇、L-赖氨酸、葡甲胺、苯乙苄胺、哌嗪、苄胺、二苄胺、二环己基胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、邻亚苯基二胺、1,3-二氨基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可宁、辛可尼丁、(-)-奎宁、苄星青霉素、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、亚乙基二胺、胆碱、依泊胺、吗啉4-(2-羟基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇、哈胺、甜菜碱、氨、金刚烷胺、L-金刚烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺N-甲基、吡咯烷。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，为结晶或无定形或部分结晶形式。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为溶剂化物形式或水合物形式。
23.根据权利要求20中所述的式(I)的化合物，选自：
(i)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的钙盐；
(ii)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的钠盐；
(iii)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的钾盐；
(iv)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的锌盐；
(v)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的锂盐；
(vi)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的哌嗪盐；
(vii)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的氨基丁三醇盐；
(viii)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的L-赖氨酸盐；
(ix)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的葡甲胺盐；
(x)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的苯乙苄胺盐；
(xi)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的苄胺盐；
(xii)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的二苄胺盐；
(xiii)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的精氨酸盐；
(xiv)(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的咪唑盐。
24.根据权利要求23(x)中所述的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的苯乙苄胺盐，具有图10中所描绘的XRD图案并且具有约10.0、10.3、14.5、15.1、15.7、16.7、17.4、17.9、18.6、9.2、19.8、21.3、23.2和25.7±0.2度的2θ值。
25.根据权利要求23(xi)中所述的S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的苄胺盐，具有图11中所描绘的XRD图案并且具有约14.8、16.8、17.5、18.3、19.3、20.8、22.6和24.2±0.2度的2θ值。
26.根据权利要求23(xii)中所述的S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的二苄胺盐，具有图12中所描绘的XRD图案并且具有约8.72、16.8、18.5、19.1、19.6、20.6、21.6、22.5和24.5±0.2度的2θ值。
27.根据权利要求23(xiv)中所述的S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫代苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸的咪唑盐，具有图14中所描绘的XRD图案并且具有约9.40、14.7、15.6、17.3、21.0、21.5、22.5和26.2±0.2度的2θ值。
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