JP2016522823A - 消化管運動性を維持する抗吐組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、消化管運動性を変質させないか、あるいは実際には改善しながら、乳児および幼児における吐出を予防または治療するか、あるいは乳児または幼児の腸障害を予防および／または治療することを目的とする栄養組成物に関する。本発明はまた、この組成物の製造方法に関する。

Description

本発明の技術分野は、医薬およびヒトの栄養摂取、特に乳児の栄養摂取の分野である。本発明は、典型的には、従来、抗吐目的をもつ乳児用ミルクの摂取によって引き起こされる二次的影響(便秘、液状便など)を減少させるか、または回避することによって、消化管運動性を変質させないか、あるいは実際には改善しながら、乳児および幼児における吐出(regurgitation)および／または胃食道逆流を予防または治療することを目的とする栄養組成物に関する。本発明はまた、乳児または幼児の腸障害を予防および／または治療することを目的とする栄養組成物に関する。

本発明の目的は、対象者の消化管運動性を維持しながら、すなわち、いかなる下痢または便秘も引き起こさないことによって、対象者に影響を及ぼす吐出および／または逆流現象を、理想的には減少させること、好ましくは抑制することである。したがって、さらに詳しくは、乳児および幼児において適切な消化管運動性を維持する、特に本明細書に記載の消化管運動性の異常を回避する、組成物、調合物、製剤および抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクが記載される。

吐出は、胸部圧力に冠する異常な圧力の増加がもたらす新生児および乳児において頻繁に観察される症状である。吐出は、食後またはげっぷ現象とともに起こることが多い。成人にも影響を及ぼす可能性があり、嘔吐とは用語の医学的意味において区別されるこれらの吐出は、幼児の成長には何の影響も及ぼさず、主として不快感を示す。

吐出のメカニズムは、以下のように説明することができる：下部食道括約筋は、食道の下部に位置する環状筋である。食事中、この筋肉は、胃の中に摂取された食物（食物ボーラス）の推進を促進するように弛緩する。この筋肉の主な機能は、その緊張性収縮によって食道への胃の内容物の逆流を防止することである。

乳児において、この筋肉は、未成熟である。したがって、胃の内容物によって加えられる圧力を、常に支持し、補うことができるというわけではない。次いで、食中および食後に、その筋肉は、弛緩して、少量の胃液を、食道を通して咽頭内および口へ逆流させる傾向がある：吐出。

この現象、一般に、幼児の一生の最初の週から現れる。これらの吐出の発生に寄与する生理的発達因子は、幼児が12〜15ヶ月に達すると、ほとんどの場合自然に消滅する(Vandenplas Y.、Belli D. et al、Current concepts and issues in the management of regurgitation of infant：a reappraisal、Acta Pediatr 85：531-534、1996)。

吐出は、結果として医師に相談することをためらわない親の不安の原点であることが多い。幼児において、懸念は、逆流によって引き起こされる単純な不便さから痛みまで多種多様である(食道の壁が刺激されるので、これは、火傷あるいは食道の潰瘍性病変さえ引き起こす)。これらの痛みは、涙の源であり、幼児の寝付きを悪化させることが多い。

特定の場合、過剰に頻繁および／または長時間の逆流は、合併症の原因となりうるものであり、対象者の達した年齢にかかわらず、病的な胃食道逆流を定義する(GOR、用語「逆流」として、本明細書においてさらに同定される)。特に乳児および幼児において、病的逆流は、より非定型な食道および呼吸器の結果を有する：身長および体重の成長チャートの途切れ、再発性ライノ咽頭気管支炎、喘息および気管支炎、貧血。一歳未満の幼児の約75%において、吐出および逆流が起こることが推定される。

European Society for Pediatrics、Gastroenterology、Hepatology and Nutrition(ESPGHAN)が勧める治療は、食物ボーラスの増粘で構成される。実際に、胃の内容物の粘度の増加が、吐出の頻度および体積を有意に減少させることが臨床試験で証明された。薬物療法(運動促進薬、抗分泌薬など)が、病的逆流のために本質的に確保される。

たとえば、哺乳瓶の準備中に、乳児用ミルクに、調理済みおよび/またはアルファ化デンプンまたはイナゴマメ粉などの長年にわたって慣習的に用いられる増粘剤を加えてもよい。

「抗吐」(AR)ミルクと呼ばれる増粘済み乳児用ミルクが、数年間にわたって提案されている。これらのAR調合乳は、再構成ミルクの粘度の源としてデンプンおよびイナゴマメガムから選ばれる増粘剤をすでに含み、よって抗吐効果を有する。

しかしながら、これらのミルクは、欠点を有する：それらは、消化管運動性における二次的影響を有することが非常に多い。AR乳児用ミルクを与えられた幼児において、便秘、あるいは対照的に、液状便および／または頻便の多くのケースが報告されている。

これらの影響が、使用された増粘剤によるものであると推測される：イナゴマメ粉ベースの調製物が、結腸におけるイナゴマメの発酵に続いて腹痛、疝痛および下痢を引き起こすことが知られている(Carre et al、Arch Dis Child、1985、60、71-75)。イナゴマメは、頻繁な液状便およびゼリー状便を誘発する。急性腸閉塞または壊死性腸炎などのまれで重篤な合併症が、未熟児および新生児において報告されている(Vandenplas et al. The Diagnosis and management of gastro-esophageal reflux in infants. Early Hum Dev 2005；81：1011-24)。液状便は、親の不安の源でもある。下痢は、実際に、多かれ少なかれ脱水症を引き起こすことによって幼児においてたちまち問題になる、水分および電解質(ナトリウム、カリウム、重炭酸塩)の喪失の増加を引き起こし、水分補給が必要となる。

デンプンで増粘された乳児用ミルクは、むしろ便秘の問題を引き起こすことが知られている。

便秘は、便秘に苦しむ対象者に重大な苦難を引き起こすのに十分な、排便の困難性、排便が二週間またはそれ以上遅延するか、または排便がないことによって定義されうる(Baker et al.、J. Pediatric Gastroenterol. Nutr. 1999；29：612-26)。実際に、排便がより遅延化されると、便の排出がより困難で痛みを伴うものになり、乳児または幼児における裂肛の原因になることがある。乳児および幼児において痛みの源でない場合に不快の源であるこの苦しみは、これが重篤な医学的問題の症状ではないかと危惧する親の不安の源である場合も多い。便秘の特徴は、硬い便が出ることでもあり、硬さは、ブリストルスケールを参照して、当業者が容易に評価することができる(該スケールのタイプ1、2および3)。

Novalac AR(登録商標)は、デンプン[成分：脱脂粉乳、ラクトース、植物油、デンプン、ミネラル、ビタミン、L-シスチン、タウリン、酒石酸水素コリン、イノシトール、抗酸化剤（トコフェロール）、L-カルニチン]で増粘されたミルクの例である。このミルクは、吐出における効果の点で良好な結果を与えるが、一定の数の幼児において便秘問題を引き起こす。

したがって、デンプンおよびイナゴマメ(上述したように、液状便を誘発することで知られている)を含む抗吐組成物が、後者の効果が互いに打ち消しあうことで、それぞれ両方のタイプの増粘剤により便において誘発される二次的影響から乳児を保護することが考えられる。これは、そうではない：Novalac研究もまた、ことを明らかにした。冷水可溶性(cold-soluble)イナゴマメおよびデンプンで増粘された調合乳[AR Digest(登録商標)-成分：マルトデキストリン、植物油、ラクトース、乳タンパク質加水分解物、イナゴマメ、グルコース、デンプン、ミネラル、ビタミン、抗酸化剤（トコフェロール）、タウリン、イノシトール、L-カルニチン]を与えられている幼児のほぼ18%が、下痢便をした(Qualinov Inquiry. Nutrition et Pediatrie、January 2010、4、10)。

したがって、一定の数の抗吐乳児用ミルクが存在するが、これらのミルクは、消化管運動性において望ましくない二次的影響を有する。現時点において、幼児が消化管運動性を維持するのを可能にするか、または言い方を変えると、この通過(transit)の変質(alteration)(それが何であろうとも)を制限または防止する、さらに少ないが、後者が変質される場合に正常な通過を再確立する能力がある乳児用ミルク、典型的には、抗吐出および／または抗逆流乳児用ミルクは存在しない。したがって、このようなミルクの開発が、その親と同様に幼児の快適さを改善し、吐出の食事療法のより良い順守を可能にするために切実に必要であることが判る。

有利なことに、本発明は、驚くべきことにそして予期せぬことに、消化管運動性を維持し、理想的には回復させることにより、乳児が、便秘、軟便、液状および/または過度の頻便（下痢）および/または疝痛などの該通過の変質を伴う不快感に襲われるのを回避する、栄養組成物、特に抗吐および／または抗逆流栄養組成物(以下、より一般的に、「抗吐栄養組成物」または「抗吐組成物」と称する)を開発した。

発明の概略
本発明の目的は、好ましくは乳児または幼児の消化管運動性を従来技術の組成物よりも少なく変質させる、理想的には変質させない、または言い方を変えると、乳児または幼児の消化管運動性を保存し、それによって、便秘、軟便、液状便、過度の頻便および/または疝痛、好ましくは便秘、軟便、液状および/または過度の頻便を制限または減少させる、理想的には回避する、乳児または幼児用栄養組成物、典型的には、抗吐および／または抗逆流栄養組成物である。特定の実施態様において、本発明組成物は、独立して、抗吐および／または抗逆流作用を有し、通過の変質を伴う不快感に苦しむ乳児または幼児において消化管運動性を回復させる能力を有する。この組成物は、冷水可溶性イナゴマメおよびペクチン、好ましくは冷水可溶性イナゴマメおよび異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含む。

本発明組成物、特に抗吐(および／または抗逆流)組成物は、有利なことに、pH＝6、35〜40℃の温度、典型的には、約37℃にて、少なくとも150 mPa.s(すなわち、少なくとも150センチポイズまたは150 cP)、好ましくは少なくとも300 mPa.s、さらに優先的には少なくとも600 mPa.sの粘度を有する。

これらの組成物は、以下の腸障害の少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、さらに優先的には全部を減少または回避するのを可能にする：便秘、軟便、液状便および／または過度の頻便(下痢)、疝痛。

有利なことに、粘度は、35〜40℃の温度、典型的には、約37℃にて、12〜100回転/分、たとえば、20〜100回転/分の回転速度で、円筒形モジュールS61または円盤形モジュールS62を具備したブルックフィールド(DV-Iプライム)タイプの粘度計を用いて、測定された粘度値に応じて評価される。

較正オリフィスを通る一定体積の生成物が流れる時間を測定することも可能である。

典型的には、約0 mPa.sを上回り、かつ100 mPa.s未満の粘度値について、60 rpm(1分当りの回転数)にてS61モバイルで粘度を評価する。100 mPa.s以上、500 mPa.s未満の粘度値について、60 rpmにてS62モバイルで粘度を評価する。500 mPa.s以上、999.8 mPa.s未満の粘度値について、30 rpmにてS62モバイルで粘度を評価する。998 mPa.s以上、2,500 mPa.s未満の粘度値について、12 rpmにてS62モバイルで粘度を評価する。

本発明組成物において、冷水可溶性イナゴマメ濃度は、組成物の総重量に基づいて、約1重量%以下であるのが有利であり、0.75重量%以下、たとえば0.5重量%であるのが好ましい。本明細書にて言及するすべての重量パーセンテージは、それらが存在する組成物の総重量に関して表される。

組成物に用いるペクチンは、高エステル化ペクチン、低エステル化ペクチン(好ましくはアミド化かつ低エステル化ペクチン)またはその混合物であるのが有利である。とくに好ましい実施態様によれば、用いられる異なる性質をもつペクチンは、高エステル化ペクチンおよび低エステル化ペクチンの混合物、典型的には高エステル化ペクチンおよびアミド化かつ低エステル化ペクチンの混合物である。

特定の実施態様において、組成物は、冷水可溶性イナゴマメ、異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチン、および任意にデンプン、典型的には調理済みおよび／またはアルファ化デンプンを含む。

特定の実施態様において、本発明組成物は、さらに、ラクトース、マルトデキストリンから選ばれるのが好ましい炭水化物；脂質；加水分解されるかまたは非加水分解のタンパク質；および／またはアミノ酸から選ばれる1つまたはいくつかの成分を含む。

もう1つの特定の実施態様において、組成物は、約0.75重量%未満、好ましくは0.2%〜約0.75重量%、さらに好ましくは約0.5%の濃度の冷水可溶性イナゴマメ；および好ましくは約1%〜約10重量%、典型的には約1%〜約5重量%の濃度のデンプンを含む；該濃度は、組成物の総重量に基づく重量で表される濃度である。

さらにもう1つの特定の実施態様において、前述の組成物は、さらに、約20から約25重量%の濃度のラクトースおよび／または約15〜約30重量%の濃度のマルトデキストリンを含む。

本発明の目的である本発明組成物は、粉末形状または液体形状の両方であってもよい。低温殺菌粉末または無菌の液体であるのが有利である。

したがって、本発明の特定の目的は、乳児用ミルク、乳児用食品サプリメント、フォローアップミルク、成長ミルク、または規定食用栄養食品(dietic food)、典型的には、乳児または幼児用規定食用栄養食品における使用のための本発明組成物に関する。

本発明の特定の組成物は、特別の医療目的、特に乳児用ミルク、典型的には、抗吐および／または抗逆流乳児用ミルク、好ましくは通過の変質を伴う不快感に苦しむ乳児または幼児の消化管運動性を維持させるか、または消化管運動性を回復させることを意図する規定食用栄養食品である。その製造に使用される液体ベースは、典型的に、特別な医療目的を意図する規定食用栄養食品の液体ベース、特に乳児用ミルクの液体ベースである。

本発明組成物は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールから選ばれるプロトンポンプ阻害薬(IPP)が投与される乳児または幼児における使用に特に適している。

本発明のもう1つの目的は、消化管運動性を変質させないか、または維持もしくは回復させる組成物であるのが好ましい、粉末の、乳児または幼児用の、対象となる栄養組成物、典型的には、抗吐および／または抗逆流栄養組成物の製造方法に関する。この方法は、以下のステップを含む：
a)少なくとも60℃の温度にて、異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチン、有利には少なくとも1つの高メチル化ペクチンおよび少なくとも1つの低メチル化ペクチン(好ましくは少なくとも1つのアミド化および低メチル化ペクチン)ならびに栄養組成物の総重量に基づいて、約1重量%以下の濃度である冷水可溶性イナゴマメを含む、液体組成物の成分を攪拌しながら混合することによって、液体組成物ベースの乾燥剤量含量が該組成物の総重量の少なくとも20重量%である液体組成物ベースを製造すること；
b)100〜300バールの圧力下で行われる第一のステップi)中および10〜60バールの圧力下で行われる第二のステップii)中に、成分の分画(fractionation)によって、ステップa)の最後に得られる液体ベースを均質化すること；
c)ステップb)の最後に得られる混合物の噴霧化によって乾燥すること；および
d)ステップc)の最後に粉末として得られる組成物を回収すること。

上記によって得られる組成物、たとえば、抗吐および／または抗逆流組成物は、典型的に、特別の医療目的、特に乳児用ミルク、たとえば、抗吐および／または抗逆流乳児用ミルク、好ましくは通過の変質を伴う不快感に苦しむ乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、維持し、変質する場合に回復させることを意図する規定食用栄養食品であり、その製造に使用される液体ベースは、典型的に、特別な医療目的を意図する規定食用栄養食品の液体ベース、特に乳児用ミルクの液体ベースである。

好ましい実施態様において、組成物の成分は、さらに、調理済みおよび/またはアルファ化デンプンを含む。

もう1つの特定の実施態様において、液体ベースの乾燥材料含量は、液体ベースの総重量に基づいて、少なくとも35重量%である。

特定の好ましい実施態様において、製造方法は、さらに、ステップa)の最後またはステップb)の最後に得られる液体ベースに、該ベースを低温殺菌するために十分な時間、60℃〜110℃の温度にて熱処理を適用するステップ、およびステップd)の最後に粉末として抗吐および／または抗逆流低温殺菌組成物を回収するステップを含む。

もう1つの実施態様において、製造方法は、約60℃〜約90℃の温度にて攪拌することによって生成され、均質化ステップまで攪拌しながら維持される液体ベースを製造するステップを含む。

さらなる実施態様において、均質化ステップi)が、約170バール〜約200バールの圧力下で行われ、均質化ステップii)が、約30バール〜約40バールの圧力下で行われるのが有利である。

本発明のもう1つの目的は、組成物、特に乳児または幼児の吐出の治療および消化管運動性異常もしくは障害（便秘、軟便、下痢および/または疝痛、好ましくは硬い便、柔便または液状便および/または過度の頻便）の予防における併用のため、または乳児または幼児の消化管運動性異常もしくは障害の予防における使用のための、該組成物が、消化管運動性を維持することを特徴とする抗吐および／または抗逆流組成物に関する。

本発明のさらなる目的は、組成物、典型的には、乳児または幼児の吐出および／または逆流、ならびに消化管運動性の異常もしくは障害（便秘、軟便、下痢および/または疝痛、好ましくは硬い便、柔便または液状便および/または過度の頻便）の治療または予防における併用のため、または乳児または幼児の消化管運動性異常もしくは障害（便秘、軟便、下痢および/または疝痛、好ましくは硬い便、柔便または液状便および/または過度の頻便）の単独治療または単独予防(すなわち、吐出および／または逆流問題の独立した治療または予防)における使用のための、該組成物が、乳児または幼児の消化管運動性を回復させることを特徴とする抗吐および／または抗逆流組成物に関する。

本発明を以下の図面および実施例によって非限定的に説明する。

A：組成物の粘度対pHの表。B：本発明組成物の粘度対pHのグラフ。

発明の詳細な記載
たとえば、増粘剤としてイナゴマメおよび／またはデンプンを包含する抗吐乳児用ミルクなどの栄養組成物は、特に、脆弱で未熟な消化器系が消化管運動性を特に敏感にする乳児(誕生から1歳まで)ならびに幼児(3歳以下)の消化管運動性(腸管通過)における不快な二次的影響を有する。

現在のところ、典型的には、乳児用ミルクを摂取する対象者の消化管運動性を変質させない、特に、下痢、典型的には識別済みの対象者の下痢を引き起こさない、効率のよい抗吐効果を有する乳児用ミルクは存在しない。

本発明の目的は、組成物、典型的には、組成物を投与される対象者の消化管運動性の変質を制限する、好ましくは変質させない、さらにより好ましくは維持もしくは回復させる、抗吐および／または抗逆流栄養組成物を記載することによってこの必要性を特別に満たすことである。

本発明の目的は、乳児または幼児のための栄養組成物、特に抗吐および／または抗逆流栄養組成物であって、乳児または幼児の消化管運動性を、好ましくは従来技術の組成物よりも少なく変質させる、理想的には変質させない、あるいは言い方を変えると、乳児または幼児の消化管運動性を維持し、したがって、便秘、軟便、液状便、過度の頻便および／または疝痛、好ましくは便秘、柔便、液状便および/または過度の頻便を制限もしくは減少させる、理想的には回避する栄養組成物である。

本発明の範囲内で、表現「抗吐組成物」は、吐出も胃食道逆流も引き起こさない、好ましくは吐出または胃食道逆流を制限する、理想的には吐出または胃食道逆流を防止または阻止する組成物を意味する。

「消化管運動性を維持する」組成物は、消化管運動性をより少なく変質させる(当技術分野の既知の組成物よりも)、好ましくは消化管運動性変質させない、典型的には試験集団からの乳児または幼児の90%の消化管運動性を変質させない組成物、典型的には、便秘、下痢、軟弁および／または液状便および／または過度の頻便および／または疝痛などの便における望ましくない影響を引き起こさない組成物を意味する。

当業者には既知のさまざまなスケール、たとえば、以下のように定義されるブリストルスケールを用いて便の粘稠度を評価してもよい：
タイプ1：通過が困難な硬くてコロコロの便(ビーズ様)
タイプ2：硬く、ソーセージ状でごつごつした便
タイプ3：表面にひび割れのある、硬く、ソーセージ状の便
タイプ4：ソーセージ状(またはヘビ状)の軟らかい便
タイプ5：はっきりとした縁があり、通過が容易な小片の軟らかい便
タイプ6：境界のはっきりしない小片の軟らかい便
タイプ7：全体として液状の便

本発明に関連して、いわゆる「硬い」便は、ブリストルスケールのタイプ1、2および3に相当する。同じスケールにおいて、いわゆる「形のある、または正常な」便は、タイプ4および5に相当し、いわゆる「軟らかい」便は、タイプ6に相当し、いわゆる「液状」便は、タイプ7に相当する。

用語「下痢」は、典型的に、軟および／または液状および／または過度の頻便、たとえば、1日に少なくとも3回、典型的には少なくとも4回の軟および／または液状便、好ましくは1日に少なくとも5回の軟および／または液状便の排泄を意味するために用いられる。

本発明の範囲内で、表現「消化管運動性を回復させる」は、典型的に、便秘、軟便、液状便、軟から液状の便、過度の頻便および／または疝痛に苦しむ対象者、好ましくは便秘、下痢、硬い便、軟便および／または液状便に苦しむ対象者において、消化管運動性が変質される場合に正常な通過を再確立することからなる効果、特に、正常な消化管運動性を再確立することからなる効果を意味する。したがって、特別な問題は、便が硬い、軟らかい、または液状である対象者の便の粘稠度を、好ましくは形のある便が得られるように正常化させることである。

本発明の目的である組成物は、冷水可溶性イナゴマメおよび数種のペクチン、好ましくは異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含む。

天然イナゴマメガムは、10℃〜45℃の温度での水性媒体における溶解度が20%のオーダーという低溶解度をもつイナゴマメである(特許出願FR 2 913 857を参照)。表現「10℃〜45℃の温度での水性媒体における溶解度」は、80℃を上回る温度にてイナゴマメガムを溶液に入れた場合に発現するであろう少なくとも20%の粘度を、水性媒体において10℃〜45℃の間に含まれる温度にて、イナゴマメガムが発現することを意味する。したがって、このイナゴマメ形態は、哺乳瓶中の再構成ミルクの温度(約30℃〜50℃)では、水性媒体中で満足できる溶解度をもたない。しかしながら、このような溶解度が必要であり、粘度の任意の均質な増加の前であるので、粘性潜在能力の大部分が、30〜50℃にて、すでに発現される「冷水可溶性」と呼ばれるイナゴマメを開発すること試みが行われた。対照的に、「冷水可溶性」イナゴマメガムは、上記の定義にしたがって、10℃〜45℃の温度にて、60%を上回る水性媒体における溶解度を有するイナゴマメである。

いわゆる「冷水可溶性」イナゴマメは、特に、天然イナゴマメの重量平均分子量よりも低い重量平均分子量を有するという点において、天然イナゴマメとは異なる。この特定の重量平均分子量は、たとえば、より短い鎖の生成という目的でグリコシド結合を切断することによって得ることができる。このような冷水可溶性イナゴマメは、たとえば、以下の方法によって得ることができる：
(i)天然イナゴマメの内胚乳を水和する；
(ii)水和内胚乳の乾燥および製粉を同時に進める；
(iii)ステップ(ii)の最後に、イナゴマメの脱重合の反応によって、イナゴマメの重量平均分子量を減少させる。

イナゴマメの脱重合は、たとえば、酵素経路を介する酸化によって、高圧および高温の効果下ならびに酸化剤の存在下での酸加水分解によって、あるいはガンマ線の照射などの物理的処理によって、行うことができる。

本発明の冷水可溶性イナゴマメは、2.5×10⁵〜1.5×10⁶ g/mol、好ましくは2.5×10⁵〜1×10⁶ g/mol、さらに好ましくは2.5×10⁵〜6×10⁵ g/molを含む重量平均分子量：

を有するのが有利である。

「冷水可溶性」イナゴマメは、当業者に、食品粉末、特に低温殺菌粉末形態の乳児用ミルクを生成するために必要な熱処理(低温殺菌または滅菌ステップ中)、均質化および噴霧化(噴霧)の適用などの特定の技術的処置は、イナゴマメの存在下で適用することが不可能であると当業者によってみなされるように、液体ミルクのベースの粘度の急速な増加を引き起こすことが知られている。現在まで、冷水可溶性イナゴマメは、組成物を汚染する可能性のある病原菌の系統的な除去ができないという短所を有する乾燥および非液体混合物としてのみ用いられており、該除去は、液体混合物への滅菌または低温殺菌ステップの適用によってのみ可能であった。

ミルク、特に乳児用ミルクのために、許容最大総フローラは、実際に好ましくは、粉末ｇ当り1,000 UFC(コロニー形成単位)を超えるべきではないことに留意すべきである。このフローラのうちで、ウェルシュ菌、大腸菌、セレウス菌、リステリア菌、コアグラーゼ+をもつブドウ球菌、サルモネラ菌および腸内細菌（特にクロノバクター・サカザキ）は、ヒトにとって、特に、病原性があるとみなされ、好ましくは完全に除去されるべきである。

本発明方法は、ヒトのため、特に乳児および幼児、特に幼児のための、病原菌(特に上述の細菌)全体の抑制を可能にする。

本発明者らは、組成物、特に驚くべきことに非常に効率的な抗吐および／または抗逆流効果を有する抗吐および／または抗逆流組成物であって、冷水可溶性イナゴマメおよび好ましくはペクチン、さらに優先的には冷水可溶性イナゴマメおよび異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含み、食品安全性の面で大きな進歩を可能にしながら当業者に周知の技術的制約を克服することができる方法によって得られる組成物を開発し、ここに記載する。

本発明の目的である組成物は、実質的に、冷水可溶性イナゴマメを包含する。好ましくは、本発明の目的である組成物は、栄養組成物の総重量に基づいて、約1重量%以下の濃度の冷水可溶性イナゴマメを含む。さらに好ましくは、組成物は、総組成物重量に基づいて、約0.2%〜約0.75重量%、好ましくは約0.5重量%の濃度の冷水可溶性イナゴマメを含む。

本発明の目的である組成物が、ペクチン、典型的には性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含むのが有利である。

本発明に関連して、用語「ペクチン」および「ペクチン物質」は、同じ意味で用いられる。ペクチン物質は、酸性多糖類のポリマーである。それらは、ペクチン巨大分子のジグザグ形状の原因である、ラムノース分子が1-2および1-4結合で挿入される1-4にて結合したウロン酸モノマーからなる主鎖からなる。これらの分子は、ウロン酸およびラムノースにて、ガラクタン、ラムナンタイプなどの分枝を有する。

野菜を起源とする多種多様なペクチンが存在する。ペクチンは、カラント、リンゴ、マルメロおよび柑橘類の種子および皮に大量に存在する。

ペクチンは、ゲル化作用を有する網状構造を形成しうる。これらは、正確にはこれらのゲル化特性のために、ジャムなどの栄養調製品において非常に頻繁に持ちいられる化合物である。

ペクチンは、栄養組成物、特に乳児用ミルクの(粘度を増加させることによる)安定化剤または増粘剤であることが知られている(US2003/0165606)。

それらは、下痢に対しても用いられる(Howard P、Pectin-Agar for Diarrhea in infants and the newborn。JAMA、1940、114(24)：2355-2358)。

数十年間にわたって知られている、Gelopectose(登録商標)の名称で薬局において販売される薬物は、また、胃の内容物を増粘するために使用される。

先に示したように、本発明組成物に用いるペクチンは、異なる性質をもつのが有利である。特定の実施態様によれば、異なる性質をもつペクチンは、高エステル化ペクチン、低エステル化ペクチン、アミド化および低エステル化ペクチン、ならびにそれらの少なくとも2つ、たとえば、全部の混合物から選ばれる。特に好ましい実施態様によれば、用いられる異なる性質をもつペクチンは、高エステル化ペクチンおよび低エステル化ペクチン、特にアミド化および低エステル化ペクチンの混合物である。

「高エステル化」ペクチンは、典型的には高メチル化ペクチンである(本明細書において、HMペクチンと称する)。

「低エステル化」ペクチンは、典型的には低メチル化ペクチンである(本明細書において、LMペクチンと称する)。

ペクチンは、植物の細胞膜に存在する複雑なポリマーである。ペクチンは、主にカルボキシル基が頻繁にメチル化されたガラクツロン酸からなる。ラムノース、ガラクトースおよびアラビノースなどの他の糖類も、植物源および抽出方法に応じて存在しうる。

本発明の範囲内で用いる「低エステル化」ペクチンは、典型的には柑橘類由来のペクチンである。

好ましい実施態様において、組成物は、低エステル化ペクチン(好ましくは低メチル化)および高エステル化ペクチン(好ましくは高メチル化)の両方を有する。さらに好ましい実施態様において、低エステル化ペクチンは、アミド化される。

「アミド化および低エステル化ペクチン」のアミド化度は、約5%〜約30%、好ましくは約5%〜約20%、より優先的には約10%〜約20%である。アミド化度は、ペクチン分子内の、アミド基を有するガラクツロン酸のパーセンテージを意味する。

そのエステル化度、典型的にはメチル化度は、典型的には約20%〜約50%、優先的には約30%〜約50%、およびより優先的には約30%〜約40%である。エステル化度は、ペクチン分子内の、メチル-エステル化ガラクツロン酸のパーセンテージを意味する。

本発明組成物が、たとえば乳児用ミルクである場合、この組成物内の少なくとも1つの低エステル化ペクチンの存在、好ましくは少なくとも1つのアミド化および低エステル化ペクチンの存在は、低粘度を有する再構成乳児用ミルク(粉末を水に溶解した後のミルク)を得ること、典型的には再構成pHにて20〜50 mPa.sの粘度を有する液状ミルクを得ることを可能にする。

本発明の粉末としてのミルクからの再構成ミルク、典型的には、本発明の粉末としての抗吐ミルクは胃内で、pH＝6から、さらに一般的には、6〜5、たとえば5.8〜5.5、典型的には、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6および5.7のpHにて、特に適した粘度を有する。

さらに、本発明という意味での満足できる粘度を発現させるのに必要なpHは、従来の抗吐組成物のために必要なpH約3.5よりも有意に高い。したがって、胃のpHは食事後に7から約3へと徐々に低くなるので、本発明生成物は、従来の抗吐ミルクよりも胃内でより迅速に粘度を発現させ、それによって、それらが存在する場合の吐出または逆流症状の制限または抑制を可能にする。さらに、本発明組成物は、哺乳瓶の乳首を通して飲むのが容易であり、空気嚥下の危険性を制限しながら何らかのフラストレーションなしで対象者が食事を与えられるのを可能にする。

本発明の乳児用ミルク、特に本発明の抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクの所望の最適粘度は、再構成pH(すなわち、pH＝約7)および35℃〜40℃の温度にて測定して、好ましくは約50 mPa.s未満、ならびにpH＝5.5および約35℃〜約40℃の温度にて測定して、約150 mPa.sより上、好ましくは約500 mPa.sより上、さらに優先的には約500〜約600 mPa.sである(図１参照)。

本発明の乳児用ミルク、特に本発明の抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクの所望の最適粘度は、再構成pH(約7)および35℃〜40℃の温度にて測定して、好ましくは約50 mPa.s未満、ならびにpH＝6および約35℃〜約40℃の温度にて測定して、約150 mPa.sより上、好ましくは約600 mPa.sより上、さらに優先的には約800〜約1,600 mPa.s、たとえば1,500 mPa.sである(図１参照)。

本発明組成物において、典型的には抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクにおいて、ペクチン、典型的には該「異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチン」は、組成物の総重量に基づいて、約10重量%以下、典型的には、組成物の総重量に基づいて、約4%〜約10重量%、たとえば、組成物の総重量に基づいて、約5重量%の濃度で存在する。

本発明組成物において、典型的には抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクにおいて、「低エステル化ペクチン」は、たとえば、組成物の総重量に基づいて、約1%〜約10重量% 、好ましくは約2%〜約8%、たとえば約3%〜約8%、さらに好ましくは約3%〜約5%の濃度で存在し、典型的には約4%である。

本発明組成物内で、低エステル化ペクチン、および任意に高エステル化ペクチンの濃度が、組成物に存在する可能性があるタンパク質の性質および量に適合されるのが有利である。

本発明組成物において、有利には、該組成物が加水分解されたタンパク質に富んでいる場合、低エステル化ペクチン、特にアミド化および低エステル化ペクチンの濃度は、ますます高く、逆に、該組成物が、非加水分解タンパク質に富んでいる場合、該ペクチンの濃度は、ますます低い。

本発明の範囲内で用いてもよい「高エステル化」ペクチンは、典型的には柑橘類のペクチン、特に柑橘類の非アミド化ペクチンである。

本発明者らは、少なくとも1つの「低エステル化ペクチン」、好ましくはwith少なくとも1つの「アミド化および低エステル化ペクチン」と併用される「高エステル化ペクチン」が、酸性pHにて、本発明組成物、典型的には本発明の抗吐および／または抗逆流組成物の安定性(特にタンパク質の安定性)を改善しうることを発見した。

本発明組成物に存在する「高エステル化ペクチン」のエステル化度、典型的にはメチル化度は、約50%〜約90%、好ましくは約50%〜約80%、より優先的には約60%〜約70%である。

pH＝4における該ペクチンの安定度指数は、140〜200、好ましくは約150〜約190、より優先的には約165〜約185である。100〜200である、この指数は、凝集体および/または凝固体の酸性媒体中の非加水分解タンパク質を保護する高エステル化ペクチンの能力の沈降による測定値である。

特に消化管運動性を維持するか、または消化管運動性を回復させる本発明の栄養組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物では、「高エステル化ペクチン」は、組成物の総重量に基づいて、約0.1%〜約10重量%、好ましくは約0.1%〜約5%、より優先的には約1%の濃度で存在するのが有利である。

少なくとも1つの低エステル化ペクチン、好ましくは少なくとも1つのアミド化および低エステル化ペクチン、ならびに少なくとも1つの高エステル化ペクチンを含む本発明組成物では、高エステル化ペクチンの濃度は、好ましくは、該組成物が非加水分解タンパク質に富んでいる場合、ますます高く、逆に、該組成物が、加水分解されたタンパク質および／またはアミノ酸の混合物に富んでいる場合、該ペクチンの濃度は、ますます低い。

本発明の特定の組成物において、非加水分解タンパク質の濃度は、組成物の総重量に基づいて、約10〜13重量%であり、低エステル化ペクチンの濃度、典型的にはアミド化および低エステル化ペクチンの濃度は、4〜5%(たとえば、4.5%)であり、高エステル化ペクチンの濃度は、約1%である。

本発明の特定の組成物では、組成物の総重量に基づいて、加水分解されたタンパク質の濃度は、約10%〜約13重量%であり、低エステル化ペクチンの濃度、典型的にはアミド化および低エステル化ペクチンの濃度は、約5重量%であり、高エステル化ペクチンの濃度は、約1重量%である。

特定の本発明組成物では、組成物の総重量に基づいて、非加水分解タンパク質の濃度は、約8%〜約10重量%(典型的には約9重量%)であり、加水分解されたタンパク質の濃度は、約2%〜約4重量%(典型的には約3重量%)であり、低エステル化ペクチン、典型的にはアミド化および低エステル化ペクチンの濃度は、約4〜約4.5重量%(たとえば、4.25%)であり、高エステル化ペクチンの濃度は、約1重量%である。

本発明の目的である組成物は、デンプンを含んでもよい。

デンプンは、α1-4結合を介して結合したグルコースの線形ポリマーであるアミロースならびに主たるα1-4結合とα1-6分枝の両方を含むグルコースの分枝ポリマーであるであるアミロペクチンからなる。それが抽出される植物源に応じて、デンプンは、アミロースおよびアミロペクチンにおいて少々異なる組成を有する。

唾液のα-アミラーゼは、出生時には機能しない。3ヶ月齢におけるその活性は、成人のものよりも明らかに低い。また、膵臓レベルでのこの酵素の活性は、3歳まで徐々に増加する。成人では深くはデンプンの消化に関与しないグルコアミラーゼは、出生時から高活性である。酵素活性のこの異なる分布から、新生児は3 g/kg/日までのデンプンを消化可能である。デンプンは、その構造が熱および水和の影響下で変更されるという特徴をもつ。可溶化が粘度の増加および消化性の改善をもたらすデンプン糊またはデンプンゲルなどのデンプンの異なる形態が区別される。これらの事実は、抗吐ミルクにおいて調理済みまたはアルファ化デンプン形態としてのみその使用を正当化する。さらに、後者が大量のアミロペクチンを含む場合に、デンプンの消化性が良い。

酸性pHで凝集するタンパク質、特にカゼインとともに、デンプンは、胃において、食物ボーラスの求められる粘度を開発し、重力の影響による吐出および逆流を減少させるか、または回避しうる。

1つの実施態様において、本発明の目的である栄養組成物は、組成物の総重量に基づいて、5重量%以下の濃度でデンプンを含有する。好ましくは、栄養組成物は、組成物の総重量に基づいて、2.5重量%以下の濃度でデンプンを含有する。また好ましくは、栄養組成物は、組成物の総重量に基づいて、1重量%以下の濃度でデンプンを含有する。もう1つの特に好ましい実施態様において、本発明組成物は、デンプンを少しも含まない。

したがって、本発明の目的は、組成物の総重量に基づいて、重量パーセントで以下の成分を含む、特に消化管運動性を維持するか、または消化管運動性を回復させる、栄養組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物である：約1%の冷水可溶性イナゴマメ、好ましくは約0.2 %〜約0.75%、さらに優先的には約0.5%の冷水可溶性イナゴマメ；約4%〜約5%の低エステル化およびアミド化ペクチン；ならびに約1%の高エステル化ペクチン。

特定の実施態様において、本発明の目的である組成物は、さらに、デンプン、好ましくは調理済みおよび／またはアルファ化デンプンを含む。

したがって、本発明のもう1つの実施態様において、特に消化管運動性を維持するか、または回復させる、栄養組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物は、組成物の総重量に基づいて、重量パーセントで以下の成分を含む：約1%の冷水可溶性イナゴマメ、典型的には1%未満、好ましくは約0.2 %〜約0.75%、さらに優先的には約0.5%の冷水可溶性イナゴマメ；約4%〜約5%の低エステル化およびアミド化ペクチン(典型的には低メチル化)；約1%の高エステル化ペクチン(典型的には高メチル化)および任意に約0.5%〜約5%のデンプン、好ましくは約1%のデンプン。

本発明のもう1つの実施態様において、特に消化管運動性を維持するか、または回復させる、本発明の栄養組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物は、さらに、組成物の総重量に基づいて、重量パーセントで表される、約26%のマルトデキストリンおよび約22%のラクトースを含む。

本発明の特定の目的は、乳児または幼児の消化管運動性を変質させないことによって便における影響を引き起こさないか、または消化管運動性を回復させる、乳児用ミルク、たとえば抗吐および／または抗逆流ミルクである。この乳児用ミルクは、冷水可溶性イナゴマメおよびペクチン、典型的には異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含む上述の組成物から得られる。

本発明の乳児用ミルク、典型的には抗吐および／または抗逆流ミルクは、当業者に周知の乳児用ミルクのベースを含んでもよい。したがって、本発明組成物を製造するために、栄養特性が、特定の医薬目的を意図する規定食用栄養食品(DFSMP)などの乳児および幼児の必要性に適合する乳児用ミルクのベースを用いることができる。

標準の乳児用ミルクベースは、炭水化物、脂質、タンパク質、ミネラル、ビタミンおよび任意に成長因子を含む。ミルクベースに含まれるこれらの種々の成分の通例の割合は、脱水ミルクベースの乾燥材料の総重量に関して計算される、炭水化物約55%、脂質25%、タンパク質15%、ミネラルおよびビタミン全体5%である。

ミルクベースは、さらに任意に、ミルクのテクスチャー、ミルクの味を改善する化合物および／または特定の栄養的もしくは機能的利点を有する化合物(ヌクレオチド、プロバイオティクス、プレバイオティクスなど)などの当業者に周知の他の化合物を含むことができる。

慣例的に、乳児用ミルクベースのタンパク質画分は、2つのタイプのタンパク質：動物由来のタンパク質、特にミルク由来のタンパク質(カゼインおよび／または乳清タンパク質とも呼ばれる可溶性タンパク質)および植物由来のタンパク質を含んでもよい。しかしながら、タンパク質画分は、有利に、これらの2つのタイプのタンパク質の一方のみ、たとえば、植物タンパク質を含んでもよい。

動物由来のタンパク質は、たとえば、牛乳、ヤギ乳、ヒト乳、ラクダ乳、水牛乳、ロバ乳および／またはウマ乳由来でありうる。

植物由来のタンパク質は、たとえば、米、大豆、エンドウ豆、トウモロコシ、小麦および/またはジャガイモ由来でありうる。

本発明に用いる乳児用ミルクベースに存在するタンパク質は、完全に、または対照的に、部分的に加水分解されたタンパク質であってもよい。これはまた、たとえば、完全タンパク質75%および加水分解されたタンパク質25%を含む、2つのタイプのタンパク質の混合物であってもよい。加水分解されたタンパク質が、約5%〜約90%、好ましくは約5%〜約50%の加水分解度を有するのが好ましい。加水分解度は、加水分解によって切断されるペプチド結合の数に対応する。この数が多いと、より広範に加水分解されていることを意味する。

本発明の特定の実施態様において、加水分解されたタンパク質の加水分解度は、約5%〜約50%、たとえば30%〜40%、5%〜20%、5%〜10%、たとえば7%である。

タンパク質画分が、混合物としてアミノ酸を含んでもよい。混合アミノ酸は、天然アミノ酸、合成アミノ酸または天然アミノ酸と合成アミノ酸の混合物であってもよい。

混合アミノ酸は、それ自体が、本発明の抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクのタンパク質画分を形成してもよい。それらは、加水分解されたタンパク質および任意の非加水分解タンパク質の側に存在してもよい。

これらの加水分解されたタンパク質および／または混合アミノ酸は、非加水分解タンパク質よりも、消化されやすく、胃内容排出を促進することができる。便に影響を及ぼさない好ましい本発明組成物、特に好ましい抗吐組成物は、水分解されたタンパク質および混合アミノ酸を、たとえば、5%の混合アミノ酸に対して約95%の加水分解されたタンパク質を含む。

したがって、特に乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、消化管運動性を回復させる、特定の本発明組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物は、主に加水分解されたタンパク質および／または混合アミノ酸を含有するタンパク質画分を含む。

特に乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、消化管運動性を回復させる、もう1つの本発明組成物、典型的にはもう1つの抗吐および／または抗逆流組成物は、主に非加水分解タンパク質を含む。

典型的には本発明の乳児用ミルクである組成物に加えてもよい脂質は、たとえば、乳脂肪、ベニバナ油、卵黄脂質、オリーブ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、ヒマワリ油、魚油、藻類および/またはキノコからの油、パームオレイン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびたとえば、アラキドン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リノレン酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸およびカプロン酸から選ばれる脂肪酸エステルから選ばれてもよい。

本発明乳児用ミルク組成物に加えてもよい炭水化物(本明細書において後述する増粘剤以外)は、ヒトの栄養摂取、典型的には乳児の栄養摂取に適していることが当業者に周知の任意のオースまたはオシドであってもよい。典型的には、炭水化物は、ラクトース、マルトデキストリンまたはグルコースシロップ、スクロース、フルクトースおよびグルコースから選ばれてもよい。

本発明の抗吐乳児用ミルクに任意に存在するミネラル塩、ビタミンおよびその他の栄養素の例として、ビタミンA、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンD、特にビタミンD3（コレカルシフェロール）、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンC、葉酸、チアミン、イノシトール、リボフラビン、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、コリン、カルシウム、リン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、マンガン、塩素、カリウム、ナトリウム、セレン、クロム、モリブデン、タウリンおよびL-カルニチンが挙げられる。

本発明の範囲内で記載される製造方法に関連する適合性および安定性の考慮に加えて、本発明組成物、典型的にはミルクの保管条件下、任意に存在するミネラル塩および特定のビタミンの存在および量は、標的集団[乳児(典型的には、新生児から1歳、 たとえば、新生児から6ヶ月齢)または幼児(典型的には3歳未満の幼児たとえば、6〜18ヶ月齢の幼児)]に応じてわずかに変更されてもよい。

特に乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、消化管運動性を回復させる、組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物は、特に、該対象者が吐出および／または逆流の症状を有するか、または吐出の症状を有する可能性がある場合(すなわち、乳児および幼児の大部分である)、対象者によって摂取される前に再構成される粉末、すなわち、飲料(または任意の消費可能な液体)、典型的には水またはミルク、たとえば、牛乳またはヤギ乳に溶解される粉末であるのが有利である。

本発明の特定の目的は、中性pHの飲料、たとえば、粉末である本発明組成物から再構成されるミルクなどの再構成される飲料に関する。

典型的には、特に乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、消化管運動性を回復させる、本発明の液体乳児用ミルク、典型的には抗吐および／または抗逆流ミルクは、再構成ミルクの総重量に基づいて、11〜15 重量%、好ましくは13 重量%の該粉末乳児用ミルクを含む。

本発明のもう1つの目的は、好ましくはpHが中性に近い液体によって希釈されてもよい液体濃縮物(本発明の粉末組成物から調製)に関する。

典型的には、本発明の粉末組成物から調整された液体濃縮物である、好ましくは乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、消化管運動性を回復させる、本発明のミルク、特に抗吐および／または抗逆流ミルクは、25〜50 重量または質量%、好ましくは35重量または質量%の乳児用ミルク(すなわち、乾燥材料パーセント)を含む。このようなミルクは、11〜15重量または質量%、好ましくは13重量または質量%の該粉末乳児用ミルクを含む、本発明の液体乳児用ミルクが得られるように希釈されてもよい。

濃縮された乳児用ミルクの保存は、オートクレーブ中での滅菌によって、優先的にはUHT熱処理に続く無菌貯蔵によって確保されるのが有利である。

本発明のミルクは、経口または経腸経路を介して投与することができる。それらは、食物としての役割以外に、たとえば、消化管運動性を変質させず(保存しながら)、あるいは消化管運動性を回復させさえもする、吐出および／または逆流症状を阻止、制限または抑制する役割を有するので、優先的には経口的に投与される。

本発明組成物は、実際に、いったん再構成されると、pH7にて液体であり、pH6〜3.5にて、有利にはpH6にて、典型的にはpH6〜5、たとえば、pH5にて粘性があるという重要な利点を有する。したがって、本発明組成物を、抗吐および／または抗逆流組成物として用いることができる。本発明の目的である組成物は、本明細書において上述したように、乳児の消化管運動性も保存する。

本発明によれば、食物ボーラスの粘度は、それが、吐出および／または逆流の症状を減少することができる、理想的には抑制することができるならば、満足できるものであるとみなされる。

粘度は、円盤形(S62)または円筒形(S61)モジュールを具備したブルックフィールドタイプの粘度計によって、12〜100、たとえば、20〜100回転/分の回転速度にて、測定することができる。較正オリフィスを通る一定体積の生成物が流れる時間を測定することも可能である。

希釈または再構成された本発明組成物が：
pH7〜6.6にて、粘度20〜50 mPa.s、たとえば、20〜45 mPa.s、好ましくは30〜40 mPa.s；
pH6.5未満、典型的には6〜3.5にて、粘度 1,600〜150 mPa.s、たとえば、pH6〜5にて、粘度1,600〜400 mPa.s；
であるのが有利である。

本発明の範囲内で用いる組成物の製剤に加える化合物は、粉末または水性溶液であってもよい。本発明によれば、表現「水性媒体」または「水性溶液」は、それぞれ、少なくとも部分的に水で形成される媒体または溶液を意味する。

粉末である、特に乳児または幼児の消化管運動性を変質させず、消化管運動性を回復させる、特定の本発明のミルク、典型的には抗吐および／または抗逆流ミルクは、粉末としてのミルクの総重量に基づいて、少なくとも94重量%の乾燥材料、好ましくは少なくとも95重量%の乾燥材料、さらに好ましくは少なくとも98重量%の乾燥材料を含むのが有利である。

本発明のもう1つの目的は、乳児または幼児の吐出の治療および消化管運動性(前記と同意義)の異常や障害の予防において併用するため、あるいは乳児または幼児の消化管運動性(前記と同意義)の異常や障害の単独治療において単独で治療するための(すなわち、独立して、吐出および／または逆流問題を治療する)、乳児または幼児の消化管運動性を保存することを特徴とする、組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物、特に乳児または幼児用食品サプリメント、フォローアップミルク、乳児または幼児用成長ミルクまたは規定食用栄養食品に関する。

本発明のさらにもう1つの目的は、乳児または幼児の吐出および／または逆流の治療および消化管運動性(前記と同意義)の異常や障害の予防において併用するため、あるいは乳児または幼児の消化管運動性(前記と同意義)の異常や障害の単独治療において単独で治療するための(すなわち、独立して、吐出および／または逆流問題を治療する)、乳児または幼児の消化管運動性を回復させることを特徴とする、組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物、特に乳児または幼児用食品サプリメント、フォローアップミルク、乳児または幼児用成長ミルクまたは規定食用栄養食品に関する。

本発明は、また、上述のように、乳児または幼児の消化管運動性を変質させない(保存するか、または回復させる)、粉末としての、組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流組成物、特に上述の規定食用栄養組成物または栄養組成物、好ましくは乳児用ミルク、乳児用食品サプリメント、フォローアップミルク、成長ミルクまたは規定食用栄養食品、さらに好ましくは抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクを得ることを可能にする方法に関する。

この方法は、以下のステップを含む：
a)少なくとも60℃の温度にて、異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチン、有利には少なくとも1つの高メチル化ペクチンおよび少なくとも1つの低メチル化ペクチン(さらに好ましくは少なくとも1つのアミド化および低メチル化ペクチン)ならびに栄養組成物の総重量に基づいて、有利には約1重量%以下の濃度である冷水可溶性イナゴマメを含む、液体組成物の成分を攪拌しながら混合することによって、液体組成物ベースの乾燥剤量含量が該組成物の総重量の少なくとも20重量(または質量)%である該液体組成物ベースを製造すること；
b)好ましくは100〜300バールの圧力下で行われる第一のステップi)中および10〜60バールの圧力下で行われる第二のステップii)中に、成分の分画によって、ステップa)の最後に得られる液体ベースを均質化すること；
c)ステップb)の最後に得られる混合物の噴霧化によって乾燥すること；および
d)ステップc)の最後に粉末として得られる組成物を回収すること。

現在に知られている方法とは異なる上述の工程は、乾燥され、粉末に変換される本発明組成物、典型的には乳児用ミルクを、ベースの成分から、典型的には液体形態の乳児用ミルクベースから、単純で効率的な方法で製造することを可能にする。この方法の最後に得られる粉末は均質であり、このような粉末から再構成される液体組成物は、消化管運動性を変質させないか、または改善することによって、典型的にはそれが変質される場合、回復させることによって、吐出および／または逆流の症状を制限、理想的には抑制するのに必要な先述の粘度特性を有する。

それによって得られた組成物は、消化管運動性を変質させず、保存するか、または理想的には消化管運動性が変質される場合に回復させる、特別の医療目的、特に抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクを意図する典型的には規定食用栄養食品であって、その製造に用いられる液体ベースは、特別の医療目的、特に、乳児用ミルクの液体ベースを意図する典型的には規定食用栄養食品の液体ベースである。

もう1つの実施態様において、組成物の成分は、さらに、調理済みおよび／またはアルファ化デンプンを含む。

もう1つの特定の実施態様において、液体ベースの乾燥材料含量は、液体ベースの総重量に基づいて、少なくとも35重量%である。

本発明の粉末組成物が、低温殺菌(または滅菌)組成物であるのがさらに有利である。

本発明組成物は、たとえば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールから選ばれるプロトンポンプインヒビター(IPP)が投与される乳児または幼児における使用に特に適している。

本発明によれば、低温殺菌は、組成物が意図される対象者に対する病原体とみなされる細菌の破壊、より一般的には細菌フローラの減少を引き起こす熱処理ステップを意味する。

従来、熱処理は、低温殺菌を得るために十分な時間、すなわち、約15分と数秒間、たとえば約25または30秒間、約60℃〜約110℃の温度にて行われる。当業者は、組成物、その栄養特性またはその抗吐および／または逆流特性を破壊することなく所望の低温殺菌が得られる所定の温度に適した期間を決定することができる。特にミルクに関して、当業者は、タンパク質およびビタミンを保存するための適当な条件を決定することができる。

したがって、先述の方法が、ステップa)の最後またはステップb)の最後に得られる液体ベースに、液体ベースを低温殺菌するために十分な期間、60℃〜110℃の温度にて熱処理を適用するための追加のステップをさらに含むのが有利である。したがって、この方法は、消化管運動性を変質させない、粉末としての組成物、典型的には抗吐および／または抗逆流低温殺菌組成物を得ることを可能にする。

このような組成物は、デンプンまたはイナゴマメ粉末を含む乳児用ミルクベースの乾燥混合物中に認められる、いかなる微生物学的リスク(特にクロノバクター・サカザキに対する)も有さない。

したがって、本発明の特定の目的は、乳児または幼児の消化管運動性を変質させないか、またはその回復を可能にする、乳児または幼児用の、粉末としての低温殺菌組成物、特に栄養的、抗吐および／または抗逆流組成物、特に先述の乳児用ミルクまたは規定食用栄養組成物の製造を可能にする、以下のステップを含むプロセスまたは方法に関する：
a)少なくとも60℃の温度にて、異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチン、有利には少なくとも1つの高メチル化ペクチンおよび少なくとも1つの低メチル化ペクチン(さらに好ましくは少なくとも1つのアミド化および低メチル化ペクチン)ならびに栄養組成物の総重量に基づいて、有利には約1重量%以下の濃度である冷水可溶性イナゴマメを含む、液体組成物の成分を攪拌しながら混合することによって、液体組成物ベースの乾燥剤量含量が該組成物の総重量の少なくとも20重量%である液体組成物ベースを製造すること；
b)好ましくは100〜300バールの圧力下で行われる第一のステップi)中および10〜60バールの圧力下で行われる第二のステップii)中に、成分の分画によって、ステップa)の最後に得られる液体ベースを均質化すること；
c)ステップa)の最後に得られるか、またはステップb)の最後に得られる液体ベースに、該液体ベースを低温殺菌するために十分な期間、60℃〜110℃の温度にて熱処理を適用すること；
d)ステップc)の最後に得られる混合物の噴霧化によって乾燥すること；および
e)ステップd)の最後に得られる粉末としての低温殺菌組成物を回収すること。

液体ベースを製造するためのステップa)は、組成物を作り上げるための、先述したような、対象の構成成分(components)、成分(ingredients)または要素(elements)の攪拌しながらの混合を含む。

液体混合物を製造することは、水中での各成分の希釈を必要とする。

成分(組成物のベース、たとえば、乳児用ミルクベースまたは規定食用栄養組成物ベース、および増粘剤)を、粉末として混合し、次いで溶液に加えてもよい。それらは、溶液として混合されてもよい。粉末成分の1つを加えることも可能である。溶液中の他の成分に、粉末成分の1つを加えることも可能である。このような場合、混合中の集塊の形成を制限または減少する、理想的には回避するために、粉末成分との混合中、攪拌しながら溶液中に成分を維持するのが好ましい。

したがって、ステップa)の最後に得られる混合物の水溶液としての性質は、増粘剤の液体形態、使用するベースの液体形態および／または粉末として用いる生成物の混合物への水の添加に由来する。

さまざまな構成成分を溶解させ、均質なベースの獲得を促進するために、攪拌機または混合ユニット、たとえば、ローター/ステーターシステムを備えた混合ポンプ、脱凝集装置または混合機を用いるのが有利である。

適当な形状および大きさをもつ混合機の使用により、液体ベース、特にミルクベースに空気が過剰に取り込まれるのを回避することができるのが好ましい。

空気が液体ベースに過剰に取り込まれるのをさらに減少させるために、当業者はさらに回転速度を適合させることができる。

混合ステップa)が、少なくとも60℃、たとえば約60℃〜90℃または約60℃〜80℃、さらに優先的には約70℃〜75℃の温度にて行われるのが好ましい。典型的には、温度は75℃である。

好ましい実施態様において、ステップa)のの最後に得られる液体ベースは、たとえば、前述の装置を用いて、均質化ステップの適用まで、攪拌しながら維持される。

の本発明方法のステップa)の最後に得られる混合され任意に低温殺菌された液体ベースの均質化のためのステップは、該ベースの成分の分画を可能にする。均質化は、このベースの安定性を強化することを意図する2つの圧縮ステップを含む。第一の分画ステップi)は、約100バール〜約300バールの圧力下で行うのが好ましく、第二のステップii)は、約10バール〜約60バールの圧力下で行われるのが好ましい。

このステップは、二段階ホモジナイザーにて適用されるのが有利である。

したがって、該ホモジナイザーの第一段階の均質化圧は、典型的には約100バール〜約300バール、好ましくは約150バール〜約300バール、さらに優先的には約170バール〜約200バールである。

第一段階の均質化圧は、典型的には約10バール〜約60バール、好ましくは約30バール〜約60バール、さらに優先的には約30バール〜約40バールである。

本発明の製造方法において任意に存在する低温殺菌ステップは、ステップa)の最後または均質化ステップ最後に得られる混合物への、病原体であるとみなされる細菌(特にクロノバクター・サカザキ）を少なくとも不活性化および破壊するために十分な時間の、約70℃〜約110℃、好ましくは70℃〜100℃、75℃〜100℃、75℃〜95℃、80℃〜95℃または85℃〜95℃、さらにより優先的には80℃〜90℃の熱処理の適用である。

典型的には、低温殺菌ステップの熱処理は、温度が80℃以下、たとえば75℃〜60℃である場合、少なくとも2分、好ましくは最長10分、温度が85℃以上、たとえば85℃〜100℃である場合、少なくとも25秒、典型的には少なくとも1分および好ましくは最長で5分適用される。

処理は、温度が75℃である場合、2分以上、好ましくは10分未満、温度が80℃である場合、約2分〜約3分、温度が90℃である場合、約1分〜約2分、温度が95℃である場合、約1分、温度が100℃である場合、30秒未満、典型的には25秒適用されてもよい。

本発明方法の均質化ステップの最後に得られる、任意に低温殺菌された混合物が、先に述べたように、粉末としてのミルクの総重量に基づいて、85%〜99%の乾燥抽出物、好ましくは少なくとも94%または少なくとも95%、さらに優先的には少なくとも98%の乾燥抽出物を含む粉末としての組成物を得るために、噴霧化によって乾燥されるのが有利である。

本発明方法の均質化ステップの最後に得られる、任意に低温殺菌された混合物は、典型的には噴霧化塔の最上部に導入される。次いで、混合物は、噴霧化タービンを用いるか、または1つ以上のノズルを通る高圧注入によって「噴霧化」(エアロゾルまたは霧に変換)される。噴霧化が120〜230バール、好ましくは135〜195バールの圧力下で行われるのが有利である。それによって形成される液滴は、典型的には160℃〜240℃、好ましくは180℃〜220℃の温度の熱気流によって運ばれ、脱水される。液滴は、乾燥されて粉末になった後、装置の下部の壁に落ちる。粉末と湿度の高い空気との分離は、たとえば、その使用が当業者にはよく知られているサイクロン分離器を用いて行うことができる。

このような方法にしたがって粉末組成物を得ることが望ましい場合、噴霧化塔内で脱水が、完了しないのが好ましい。粉末組成物中に存在する残留水分は、チャンバーの底において、たとえば、6〜14%である。この残留水分が、多孔質構造をもつ顆粒の形成をもたらす、制限されコントロールされた粒子の凝集を可能にする。

次いで、流動床乾燥機型の追加の装置内で、脱水を完了することができる。次いで、粉末は、振動流動床内で冷却されてもよい。

製剤
乳児の摂食用のミルクの製剤は、ほとんどの場合、組成物基準を設定する法律により厳密に制限される。国によって、食品多様化の実施における局地的特異性または局所的に行われる調査や研究からもたらされる栄養最適値の小さな修正ゆえに、それらは、著しい評価の差異がありうる。これらの条件下で、本実施例は、本発明の増粘ミルク製剤の多様性を提示することを意図していない。

従来、乳児の栄養的必要性を満たすために、乳児用ミルクは、約10-15%のタンパク質、約25%の脂質および約50〜65%の炭水化物ならびにミネラル、ビタミおよび任意に成長因子を含む。たとえば、1つまたは数種のプレバイオティクスおよび／またはプロバイオティクスなどの他の成分が、乳児用ミルクにさらに含まれてもよい。

本発明の消化管運動性を保存する抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクタイプの組成物の非限定的例を下記表Iに記載する。

表I：

本発明組成物において、デンプン、特に低含量で存在する調理済みおよび/またはアルファ化デンプンは、配合物の有効性、特にその粘度において影響はない。

実際に、本発明組成物の製造において、デンプン、特に調理済みおよび/またはアルファ化デンプンは、それが存在する場合、組成物、特に液体ベースを構成する全成分のように、少なくとも60℃の温度まで加熱されるステップ、次いで、100〜300バールの圧力下で行われる第一のステップi)中、および10〜60バールの圧力下で行われるステップii)中、組成物、特に液体ベースの成分の分画による均質化を受ける。このような処理は、デンプンを含む本発明組成物の粘度を増粘し、影響を及ぼすデンプンの能力を阻害または抑制する。

i)冷水可溶性イナゴマメおよびii)異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含む粉末としての低温殺菌された乳児用ミルクの製造方法：
予め70℃に加熱した水を、異なる乳児用ミルク成分(該成分は、タンパク質またはアミノ酸＋冷水可溶性イナゴマメ＋低エステル化ペクチンまたは低エステル化およびアミド化ペクチン＋高エステル化ペクチン＋炭水化物＋ミネラル＋植物脂肪＋ビタミン＋成長因子を含む)と混合することによって、37%の乾燥抽出物を含む乳児用ミルクベースを製造する。完全に溶解させるために、攪拌を維持しながら、イナゴマメおよびペクチンを乳児用ミルクベースに組み込む。均質化ステップまで、二重壁チャンバー内で攪拌しながら全体を70℃に維持する。次いで、乳児用ミルクベースを、200/40バールで、すなわち、第一均質化ステップを200バールの圧力下で行い、第二均質化ステップを40バールの圧力下で行う、二重効果均質化に付す。次いで、細菌学的リスク、特にクロノバクター・サカザキに関するリスクを除去するために、均質化された乳児用ミルクベースを、約80℃にて1〜2分の熱処理によって低温殺菌するのが好ましい。

次いで、好ましくは、低温殺菌された乳児用ミルクベースを、空気で乾燥されるのに十分に小さい直径をもつ液滴が得られる190バールの圧力下に付す。ここで、チャンバーの入口の温度は185℃であり、チャンバーの出口の温度は94℃である。

本明細書において適用される方法では、1,000〜2,000 kgの粉末/時間の処理量が得られる。

乳児用ミルク粉末から得られる再構成された液体ミルク(消費される準備ができたもの)は、哺乳瓶中に約13%の乾燥抽出物を含む。37℃、60 rpm(1分当りの回転数)で測定された再構成ミルクの粘度は、中性に近いpHでは25〜45 mPa.s(S61モバイル)であり、6〜3.5のpHでは1.502〜145 mPa.sである。再構成液体ミルクは、哺乳瓶中に0.68%のペクチンおよび0.065%のイナゴマメを含む。

本発明の粉末形態のミルクを含む再構成ミルクの粘度と、デンプンを含む従来のARミルク(Novalac AR(登録商標))の粘度の比較：
本発明の乳児用ミルクを、実施例２に記載の製造方法にしたがって粉末として生産、回収する。したがって、この本発明のミルクは、4.25%の低エステル化ペクチンおよび4.25%の低エステル化およびアミド化ペクチン、1%の高エステル化ペクチンならびに0.5%の冷水可溶性イナゴマメを含む。

方法およびツール：
次いで、本発明の粉末の乳児用ミルクを、温水(60℃)で希釈することによって、13%の乾燥抽出物を含む液体乳児用ミルクを製造する。次いで、該液体乳児用ミルクを37℃まで冷ます。

13%の乾燥抽出物を含むデンプンベースの従来のARミルクもまた、水(37℃)で粉末を希釈することによって製造される。

次いで、再構成pH(中性pHに近い)にて、S61モバイルで60 rpm(1分当りの回転数)および37℃の温度にて、ブルックフィールド粘度計(DV-Iプライム)によって両方の製品の粘度を測定する。

pH5.5を達成するために、両方の再構成製品に、モル濃度1の塩酸(1M HCl)を加える。次いで、両方の酸性化された製品の粘度を、37℃にて、Novalac AR(登録商標)製品に対してはS61モバイルおよび60 rpmにて、本発明の乳児用ミルク配合物に対してはS62モバイルおよび30 rpmにて測定する。

次いで、pH3.5を達成するために、両方の再構成製品に、モル濃度1の塩酸(1M HCl)を再度加える。次いで、両方の酸性化された製品の粘度を、37℃にて、S62モバイルおよび60 rpmにて測定する。

表3：

結論：
pH＝6、特にpH＝5.5になると観察される、本発明の乳児用ミルクの粘度における有意な増加は、乳児または幼児の吐出および／または逆流に対して有意な有効性を提供する。実際に、ミルク摂取後15分での乳児の胃のpHは、一般に6〜5であることがわかっている。したがって、粘度が約100 mPa.sである従来のNovalac AR(登録商標)ミルクは、吐出および／または逆流において、より低い効果を有することが実際にわかる：粘度が高いほど、吐出および／または逆流が減少する。

本発明の粉末ミルクを含む再構成ミルクの粘度と、デンプンおよび冷水可溶性イナゴマメを含むARミルク(Novalac AR Digest(登録商標))の粘度の比較：
本発明の乳児用ミルクを、実施例２に記載の製造方法にしたがって粉末として生産、回収する。したがって、この本発明のミルクは、4.25%の低エステル化ペクチンおよび4.25%の低エステル化およびアミド化ペクチン、1%の高エステル化ペクチンならびに0.5%の冷水可溶性イナゴマメを含む。

方法およびツール：
次いで、本発明の粉末の乳児用ミルクを、温水(60℃)で希釈することによって、13%の乾燥抽出物を含む本発明の液体乳児用ミルクを製造する。次いで、該液体乳児用ミルクを37℃まで冷ます。

13%の乾燥抽出物を含むデンプンベースのAR Digest(登録商標)ミルクもまた、水(37℃)で粉末を希釈することによって製造される。

次いで、再構成pH(中性pHに近い)にて、S61モバイルで60 rpm(1分当りの回転数)および37℃の温度にて、ブルックフィールド粘度計(DV-Iプライム)によって両方の製品の粘度を測定する。

pH5.5を達成するために、両方の再構成製品に、モル濃度1の塩酸(1M HCl)を加える。次いで、両方の酸性化された製品の粘度を、37℃にて、Novalac AR Digest(登録商標)製品に対してはS62モバイルおよび60 rpmにて、本発明の乳児用ミルク配合物に対してはS62モバイルおよび30 rpmにて測定する。

次いで、pH3.5を達成するために、両方の再構成製品に、モル濃度1の塩酸(1M HCl)を再度加える。次いで、両方の酸性化された製品の粘度を、37℃にて、S62モバイルおよび60 rpmにて測定する。

表4：

結論：
実施例３と同様に、本発明の乳児用ミルクが、pH6〜5(乳児用ミルク摂取後15分での乳児の胃のpH)において、乳児または幼児の吐出および／または逆流の減少において、より高い効果を有することが実際にわかる。

乾式混合によって得られる本発明の粉末ミルクを含む再構成ミルクの粘度と、デンプンおよび冷水可溶性イナゴマメによって増粘された従来のARミルク(Novalac AR Digest(登録商標))の比較
乳児用ミルクベースを、乾燥塔の出口にて、粉末として生産、回収する。次いで、この粉末であるベースに、乾式混合によって、4.25%の低エステル化ペクチンまたは4.25%の低エステル化およびアミド化ペクチン、1%の高エステル化ペクチンおよび0.5%の冷水可溶性イナゴマメを加える。

方法およびツール：
次いで、本発明の粉末の乳児用ミルクを、温水(60℃)で希釈することによって、13%の乾燥抽出物を含む液体乳児用ミルクを製造する。次いで、該液体乳児用ミルクを37℃まで冷ます。

13%の乾燥抽出物を含むデンプンベースのAR Digest(登録商標)ミルクもまた、水(37℃)で粉末を希釈することによって製造される。

次いで、再構成pH(中性pHに近い)にて、S61モバイルで60 rpm(1分当りの回転数)および37℃の温度にて、ブルックフィールド粘度計(DV-Iプライム)によって両方の製品の粘度を測定する。

pH5.5を達成するために、両方の再構成製品に、モル濃度1の塩酸(1M HCl)を加える。次いで、両方の酸性化された製品の粘度を、37℃にて、Novalac AR Digest(登録商標)製品に対してはS62モバイルおよび60 rpmにて、本発明の乳児用ミルク配合物に対してはS62モバイルおよび30 rpmにて測定する。

次いで、pH3.5を達成するために、両方の再構成製品に、モル濃度1の塩酸(1M HCl)を再度加える。次いで、両方の酸性化された製品の粘度を、37℃にて、S62モバイルおよび60 rpmにて測定する。

表5：

結論：
先の実施例と同様に、本発明の乳児用ミルクは、pH6〜5(乳児用ミルク摂取後15分での乳児の胃のpH)において、乳児または幼児の吐出および／または逆流の減少において、より高い効果を有する。

本発明の粉末組成物から得られる再構成ミルクの吐出における臨床効果の評価および消化管運動性における効果の評価
本発明の組成物、典型的には粉末としてのミルクから得られる再構成ミルクの、吐出および／または逆流の出現の頻度および強度における影響、ならびに消化管運動性、特に乳児の便の堅さにおける影響を決定するために、オープン臨床試験を行った。この臨床試験は、14日間±2日間にわたって、すなわち、D0と称する最初の訪問または参加の日から、D14と称する±2日を含むおよそ14日間の間である12〜16日間期間にわたって行われた。

方法およびツール：
栄養学的プロフィールが下記表IIのものに対応する本発明の組成物は、粉末として調製し、回収された。

表II：

このために、予め70℃に加熱した水を、異なる乳児用ミルク成分(該成分は、タンパク質またはアミノ酸＋冷水可溶性イナゴマメ＋低エステル化ペクチンまたは低エステル化およびアミド化ペクチン＋高エステル化ペクチン＋炭水化物＋ミネラル＋植物脂肪＋ビタミン＋成長因子を含む)と混合することによって、37%の乾燥抽出物を含む乳児用ミルクベースを製造する。完全に溶解させるために、攪拌を維持しながら、イナゴマメおよびペクチンを乳児用ミルクベースに組み込む。均質化ステップまで、二重壁チャンバー内で攪拌しながら全体を70℃に維持する。次いで、細菌学的リスク、特にクロノバクター・サカザキに関するリスクを抑制するために、乳児用ミルクベースを、約80℃にて1〜2分の熱処理によって低温殺菌する。次いで、低温殺菌された乳児用ミルクベースを、200/40バールで、すなわち、第一均質化ステップを200バールの圧力下で行い、第二均質化ステップを40バールの圧力下で行う、二重効果均質化に付す。

次いで、好ましくは、低温殺菌され、均質化された乳児用ミルクベースを、空気で乾燥されるのに十分に小さい直径をもつ液滴が得られる140バールの圧力下で行われる噴霧化ステップに付す。ここで、チャンバーの入口の温度は185℃であり、チャンバーの出口の温度は80〜105℃、特に94℃である。

本明細書において適用される方法では、1,000〜2,000 kgの粉末/時間の処理量が得られる。

次いで、得られる粉末組成物を箱内で、調整する(conditioned)。したがって、この本発明組成物は、4.25%の低エステル化およびアミド化ペクチン、1%の高エステル化ペクチンおよび0.5%の冷水可溶性イナゴマメを含む。

組成物の総重量に基づいて、非加水分解タンパク質の濃度は、約9重量%(好ましくは全カゼインの約7.2%および全可溶性タンパク質の1.8%)であるのが有利であり、加水分解されたタンパク質の濃度は、約3重量%(好ましくは可溶性タンパク質のみ)であるのが有利である。

この試験に参加できると評価されるためには、乳児は、最大でも5ヶ月齢であるべきであり、乳児用調製乳のみを与えられるべきであり、1日当り少なくとも5回の吐出イベントを起こすべきであり、多様な食品から開始されず、参加後の2週間は、該乳児の食事には新たな食品を与えられない。

この試験に参加できると評価されるためには、乳児は、以下の非参加(non-inclusion)基準のいずれかに該当してはならない：
母乳を与えられている；
吐き気、嚥下障害、成長遅延、食道炎の明らかな兆候などの胃食道逆流(GOR)合併症状がある；
特に胃腸炎または慢性下痢などの腸障害がある；
参加の前の週の間に吐出に対する医療処置(オメプラゾールまたはラニチジンなど)を受けているか、またはこのような処置を開始することを必要とする；
参加の前の週の間に抗生物質を受けているか、または抗生物質療法を必要とする；
牛乳タンパク質に対するアレルギーがあるか、または牛乳タンパク質に対するアレルギーのリスクが増加している；
研究者によって試験の実施を妨げられる可能性があるという状況があるか、または乳児にとって特定のリスクがある；または
もう1つの臨床試験に参加している。

100人の参加可能な乳児が採用された。これらの100人の採用された乳児のうち、親の意見の変化、牛乳タンパク質に対するアレルギーの疑い、授乳の再開、患者の視力喪失、味を理由とする調製乳の事前拒絶、GOR合併症の疑い、胃腸炎の疑いなどの理由から、D14までに10人の乳児が除外された。示す結果は、D14まで参加した90人の乳児に関連する結果であり、評価された事例の100%を表す。

この臨床試験中に試験された主な基準は、吐出の頻度、特に1日当りの吐出回数であった。以下のように定義されるバンデンプラス・スコア(Vandenplas score)を用いて、吐出も評価した：
スコア＝0：2回未満の1日当りの吐出の出現。
スコア＝1：少なくとも3回および多くとも5回の1日当りの少量の吐出の出現(1日当り小さじ1杯未満、すなわち、約5 ml未満)。
スコア＝2：5回を超える1日当りの吐出の出現、その体積は、小さじ１杯よりも多い。
スコア＝3：5回を超える1日当りの吐出の出現；摂取される哺乳瓶の半数未満について、摂取される哺乳瓶の容積の半分。
スコア＝4：各哺乳瓶からの摂取後30分以上にわたる、少量の継続的吐出。
スコア＝5：摂取された哺乳瓶の少なくとも半数について、摂取された哺乳瓶の容積の少なくとも半分の吐出。
スコア＝6：各哺乳瓶の摂取後の摂取された哺乳瓶の総容積の吐出。

今日に至るまで、バンデンプラス・スコアは、いろいろな臨床試験で用いら、多くの科学文献、特に、「Vandenplas Y、Hachimi-Idrissi S、Casteels A、Mahler T、Loeb H. A clinical trial with an 「anti-regurgitation」 formula. Eur J Pediatr. 1994；153(6)：419-23」に記載されている。

当業者は、たとえば、刊行物「Orenstein SR、Magill HL、Brooks P. Thickening of infant feedings for therapy of gastroesophageal reflux. J Pediatr 1987；110：181-6」に記載のオレンシュタインズ・スコア(Orenstein’s score)などの吐出の強度、特に吐出の体積および／または頻度を評価する他のスケールを認識している。

硬い便、形状を成す便、軟らかいかまたは液状便から選ばれる、乳児の便の平均硬さを評価することによって、通過における効果を測定した。

D0の日の初回検診において、100人の乳児の親がインフォームドコンセント用紙に署名し、試験に参加する100人の乳児それぞれを、小児科医である研究者が審査し、検診前の3日間の平均としての、特に1日あたりの吐出の平均回数、便の平均硬さおよび平均バンデンプラス・スコアなどのさまざまなデータを観察報告書に記入した。

この初回検診中に、小児科医は、2週間にわたる乳児の必要を満たすのに十分な量の本発明の粉末ミルクを含む再構成用ミルクの箱を親に手渡した。これらの箱に包含される本発明の粉末ミルクを含む再構成用ミルクが、試験の全期間中の乳児の唯一の食品である。

試験の全期間中、各哺乳瓶の準備のために、親は、40℃の水で本発明の粉末乳児用ミルクを希釈することによって、13%の乾燥抽出物を含む液体乳児用ミルクを調製し、次いで、約37℃に冷却するように指示された。彼等はまた、乳児の食習慣を変化させず、通常どおりに食事を与え続けるように指示された。典型的には、彼等は、哺乳瓶の数または容積を変化させず、乳児からの食事要求を観察するように指示された。

D14±2日、すなわち、参加後約14日目に、D14まで参加した90人の乳児に対して第2回の検診を行なった。この検診中に、小児科医である研究者は、検診前の3日間の平均としての、特に1日あたりの吐出の平均回数、便の平均硬さおよび平均バンデンプラス・スコアなどのさまざまなデータを記入して観察報告書を完成させた。

吐出の頻度
D14まで参加した90人の乳児についてのD0およびD14における1日あたりの吐出の平均回数に関連する、小児科医である研究者の観察報告書の情報を下記表6に示した。
表6：

評価された事例の100%において、D0およびD14の間の吐出の回数の減少も観察された。評価された乳児の100%は、1日当り少なくとも5回吐出したが、これらの乳児の70%は、D14において1日当り0または1回未満吐出した。

結論
これらのデータから、1日当りの乳児の吐出および／または逆流の回数の減少における本発明の粉末組成物を含む再構成ミルクの有効性が確認される。

吐出の強度
D14まで参加した90人の乳児についてのD0およびD14における平均バンデンプラス・スコアに関連する、小児科医である研究者の観察報告書の情報は、事例の99%におけるバンデンプラス・スコアの減少を示す。

下記表7に示すように、1.9から0.2へというD0およびD14の間のバンデンプラス・スコアの平均値における減少も観察された。

D14において、77人の乳児、すなわち、90人の参加乳児の85.5%のバンデンプラス・スコアは0であり、したがって、1日当りの吐出の出現は2未満である。

表7：

結論
これらのデータから、乳児の吐出および／または逆流の強度の減少における本発明の粉末ミルクを含む再構成ミルクの有効性が確認される。

消化管運動性(腸管通過)
D14まで参加した90人の乳児についてのD0およびD14における便の平均硬さに関連する、小児科医である研究者の観察報告書の情報を下記表8に示した。

表8：

結論
これらのデータから、乳児の吐出および／または逆流の強度の減少における本発明の粉末ミルクを含む再構成ミルクが、乳児の消化管運動性を変質させないこと、典型的には、便秘、下痢、硬および／または軟および／または液状および／または過度の頻便の増加パーセンテージなどの便における望ましくない影響を引き起こさないこと確認される。

これらのデータから、硬、軟または液状便の症状を有する乳児のパーセンテージの減少ならびに形をなす便の症状を有する乳児のパーセンテージの増加によって説明されるように、D0およびD14の間の便の硬さの改善またはさらに標準化が明らかである。したがって、本発明の乳児用ミルクは、乳児の消化管運動性を回復させることができる。すなわち、本発明の乳児用ミルクは、これらの患者について、消化管運動性が変質される場合に、正常な通過の再構築する、好ましくは形をなす便にする能力がある。

本発明の粉末組成物は、投与される被験者の消化管運動性を変質させず、保存し、または回復させさえもする。

したがって、本発明の乳児用ミルクは、吐出および／または逆流の頻度ならびに強度に関して、ならびに消化管運動性を変質させないこと、典型的には、乳児が、便秘、軟便、液状および／または過度の頻便(下痢)、および／または疝痛などの便通の変質に伴う不便に付されることを回避すること、あるいは該乳児の消化管運動性を回復させることに関して、抗吐および／または抗逆流ミルクとして有効である。

Claims (21)

1. 組成物が、冷水可溶性イナゴマメおよび異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンを含む、乳児または幼児用栄養組成物。
2. 組成物が、抗吐および／または抗逆流組成物である、請求項に記載の組成物。
3. 組成物が、乳児または幼児の消化管運動性(腸管通過)を変質させない、請求項１または２に記載の組成物。
4. 組成物が、乳児または幼児の消化管運動性を回復させうる、請求項１〜３のいずれか1つに記載の組成物。
5. 冷水可溶性イナゴマメの濃度が、組成物の総重量に基づいて、約1重量%以下である、請求項１〜４のいずれか1つに記載の組成物。
6. ペクチンが、高メチル化ペクチン、低メチル化ペクチン、または両方の混合物である、請求項１〜５のいずれか1つに記載の組成物。
7. 組成物が、さらに、デンプンを含む、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
8. 組成物が、さらに、炭水化物、好ましくはラクトースおよび／またはマルトデキストリン；脂質；加水分解されたタンパク質または非加水分解タンパク質のいずれか；および／またはアミノ酸を含む、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
9. 組成物が、pH＝6から、少なくとも150 mPa.sの粘度を有する、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
10. 便秘、軟便、液状便および／または過度の頻便から選ばれる腸障害の少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、さらに優先的には全部を減少または回避するのを可能にする、請求項１〜９のいずれか1つに記載の組成物。
11. 組成物の総重量に基づいて、約1重量%未満、好ましくは約0.5重量%の濃度の冷水可溶性イナゴマメ；約4重量%〜約5重量%の濃度の低メチル化アミド化ペクチン；約1重量%の濃度の高メチル化ペクチン；および好ましくは約0.5重量%〜約5重量%の濃度のデンプンを含む、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
12. 組成物が粉末である、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
13. 乳児用ミルク、乳児用食品サプリメント、フォローアップミルク、成長ミルク、または規定食用栄養食品における使用のための、前記請求項のいずれか1つに記載の組成物。
14. 請求項１に記載の乳児または幼児用栄養組成物である組成物であり、好ましくは抗吐および／または抗逆流組成物、および／または消化管運動性を変質させないかまたは回復させる組成物である粉末としての組成物の製造方法であって、以下のステップ：
    a)少なくとも60℃の温度にて、異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチン、有利には少なくとも1つの高メチル化ペクチンおよび少なくとも1つの低メチル化ペクチンならびに栄養組成物の総重量に基づいて、有利には約1重量%以下の濃度である冷水可溶性イナゴマメを含む、液体組成物の成分を攪拌しながら混合することによって、液体組成物ベースの乾燥剤量含量が該組成物の総重量の少なくとも20重量%である液体組成物ベースを製造すること；
    b)好ましくは100〜300バールの圧力下で行われる第一のステップi)中および10〜60バールの圧力下で行われる第二のステップii)中に、成分の分画によって、ステップa)の最後に得られる液体ベースを均質化すること；
    c)ステップb)の最後に得られる混合物の噴霧化によって乾燥すること；および
    d)ステップc)の最後に粉末として得られる組成物を回収すること；
    を含む方法。
15. 異なる性質をもつ少なくとも2つのペクチンが、少なくとも1つの低メチル化ペクチンおよび少なくとも1つの高メチル化ペクチンに対応する、請求項１４に記載の粉末としての組成物の製造方法。
16. ステップa)の最後またはステップb)の最後に得られる液体ベースに、液体ベースを低温殺菌するために十分な期間、60℃〜110℃の温度にて熱処理を適用し、およびステップd)の最後に粉末として低温殺菌された組成物を回収することを可能にするためのステップをさらに含む、請求項１４または１５に記載の栄養組成物の製造方法。
17. 組成物が、特別の医療目的、特に、抗吐および／または抗逆流乳児用ミルクを意図し、および／または消化管運動性を変質させないかまたは保存または回復することができる規定食用栄養食品であり、液体ベースが、特別の医療目的を意図する規定食用栄養食品の液体ベース、特に液体乳児用ミルクベースである、請求項１４〜１６のいずれか1つに記載の方法。
18. 液体ベースの乾燥材料含量が、液体ベースの総重量に基づいて、少なくとも35重量%である、請求項１４〜１７のいずれか1つに記載の方法。
19. 組成物の構成要素が、調理済みおよび／またはアルファ化デンプンをさらに含む、請求項１４〜１８のいずれか1つに記載の方法。
20. 乳児または幼児の吐出の治療および腸障害の予防において併用するための、組成物が乳児または幼児の消化管運動性を保存する、請求項１に記載の組成物。
21. 乳児または幼児の吐出、ならびに便秘、軟便および／または下痢において併用するための、組成物が乳児または幼児の消化管運動性を回復させる、請求項１に記載の組成物。

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