JP2016508150A - ウイルス感染症を処置するための治療用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年1月9日に出願された米国仮特許出願第61/750,759号の利益および優先権を主張し、この米国仮特許出願の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
Retroviridaeファミリーを含むプラス一本鎖RNAウイルスには、サブファミリーであるOrthoretrovirinae、ならびにAlpharetrovirus属、Betaretrovirus属、Gamaretrovirus属、Deltaretrovirus属、Epsilonretrovirus属、Lentivirus属およびSpumavirus属のプラス一本鎖RNAウイルスが含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Lentivirusの中でも、ヒトのHIV−1感染症は、ヘルパーT細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療(HAART)によるHIV−1感染症の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが証明されている(Hammer, S.M.ら;JAMA 2008年、300巻:555〜570頁)。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性であるHIV株を実際に出現させる(Taiwo, B.、International Journal of Infectious Diseases 2009年、13巻:552〜559頁;Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:697〜701頁)。したがって、出現する薬物耐性HIV変異体に対して活性な、新しい抗レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。
本明細書では、ウイルス感染症を処置するための化合物および方法が提供される。一実施形態は、式Iの化合物
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C1〜C4)アルキル−またはヘテロアリール(C1〜C4)アルキル−であり、Aの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C1〜C4)アルキル−またはヘテロアリール(C1〜C4)アルキル−は、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ1基により必要に応じて置換されており、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、Bの任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ2基により必要に応じて置換されており、QおよびWは、Bの隣接する環原子に結合されており、
Cは、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、または4つ)のZ3基により必要に応じて置換されており、QおよびYは、Cの隣接する環原子に結合されており、またはQおよびYは、Cの3個の連続する環原子の第1の原子および第3の原子に結合されており、
各Qは、独立に、−C(R2a)2−、−O−、−NR1a−、−S−、−C(=O)−、−S(=O)−および−S(=O)2−から選択され、または2つの隣接するQ基は、一緒になって、−CR2b=CR2b−になることができ、
Wは、−CH2−であり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、−CH2−であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)炭素環、(C3〜C7)炭素環(C1〜C6)アルキル−、アリール(C1〜C6)アルキル−およびヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R1aは、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、各R2aは、独立に、H、ハロゲンまたは(C1〜C4)アルキルであり、各R2bは、独立に、Hもしくは(C1〜C4)アルキルであり、または1つのR2aは、隣接するQ基と一緒になって、3員の炭素環を形成し、
各Z1は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORn1、−OC(O)Rp1、−OC(O)NRq1Rr1、−SRn1、−S(O)Rp1、−S(O)2OH、−S(O)2Rp1、−S(O)2NRq1Rr1、−NRq1Rr1、−NRn1CORp1、−NRn1CO2Rp1、−NRn1CONRq1Rr1、−NRn1S(O)2Rp1、−NRn1S(O)2ORp1、−NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、−C(O)Rn1、−C(O)ORn1および−C(O)NRq1Rr1から選択され、Z1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ1a基により必要に応じて置換されており、
各Z1aは、独立に、ハロゲン、−CN、−ORn2、−OC(O)Rp2、−OC(O)NRq2Rr2、−SRn2、−S(O)Rp2、−S(O)2OH、−S(O)2Rp2、−S(O)2NRq2Rr2、−NRq2Rr2、−NRn2CORp2、−NRn2CO2Rp2、−NRn2CONRq2Rr2、−NRn2S(O)2Rp2、−NRn2S(O)2ORp2、−NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、−C(O)Rn2、−C(O)ORn2および−C(O)NRq2Rr2から選択され、
各Z1bは、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rn1は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rn1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ1a基により必要に応じて置換されており、
各Rp1は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rp1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ1a基により必要に応じて置換されており、
Rq1およびRr1は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rq1またはRr1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ1a基により必要に応じて置換されており、あるいはRq1およびRr1は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6または7員の複素環を形成し、5、6または7員の複素環は、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ1aまたはZ1b基により必要に応じて置換されており、
各Rn2は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp2は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq2およびRr2は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、またはRq2およびRr2は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
各Z2は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORn3、−OC(O)Rp3、−OC(O)NRq3Rr3、−SRn3、−S(O)Rp3、−S(O)2OH、−S(O)2Rp3、−S(O)2NRq3Rr3、−NRq3Rr3、−NRn3CORp3、−NRn3CO2Rp3、−NRn3CONRq3Rr3、−NRn3S(O)2Rp3、−NRn3S(O)2ORp3、−NRn3S(O)2NRq3Rr3、NO2、−C(O)Rn3、−C(O)ORn3および−C(O)NRq3Rr3から選択され、Z2の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ2a基により必要に応じて置換されており、
各Z2aは、独立に、ハロゲン、−CN、−ORn4、−OC(O)Rp4、−OC(O)NRq4Rr4、−SRn4、−S(O)Rp4、−S(O)2OH、−S(O)2Rp4、−S(O)2NRq4Rr4、−NRq4Rr4、−NRn4CORp4、−NRn4CO2Rp4、−NRn4CONRq4Rr4、−NRn4S(O)2Rp4、−NRn4S(O)2ORp4、−NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、−C(O)Rn4、−C(O)ORn4および−C(O)NRq4Rr4から選択され、
各Z2bは、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rn3は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rn3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ2a基により必要に応じて置換されており、
各Rp3は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rp3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ2a基により必要に応じて置換されており、
Rq3およびRr3は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rq3またはRr3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ2a基により必要に応じて置換されており、あるいはRq3およびRr3は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6または7員の複素環を形成し、5、6または7員の複素環は、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のZ2aまたはZ2b基により必要に応じて置換されており、
各Rn4は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環(haloheterocycle)、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp4は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq4およびRr4は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、またはRq4およびRr4は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
各Z3は、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、−CN、−ORn5、−NRn5CORp5、−C(O)Rn5、および−C(O)NRq5Rr5から選択され、
各Rn5は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp5は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq5およびRr5は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、またはRq5およびRr5は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成する]
またはその塩を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物(例えば、ヒト)のRetroviridaeウイルス感染症(例えば、HIVウイルス感染症)を処置する方法を提供する。
本発明は、様々な形態で具体化され得るが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上、提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S. P. Parker編、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw−Hill Book Company、New York;およびEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年)John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性の異性体として存在することもできる。わずか1つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的にマスクするまたは変更する化合物の部分を指す。保護/脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、Theodora W. Greene、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1991年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助し、例えば規則正しくかつ計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性(疎水性)、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。
本明細書に開示の化合物の薬学的に許容される塩の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX4 +(Xは、C1〜C4アルキルである)から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸;有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸;ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばNa+およびNX4 +(各Xは、独立に、HまたはC1〜C4アルキル基から選択される)と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて1つまたは複数の同位体、例えば限定されるものではないが重水素(2HまたはD)が富化され得る、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、−CH3基は、−CD3で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、HIV感染症を処置するのに適した治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、HIV感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、HIV感染症を処置する方法を提供する。
(1)アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤;
(2)カプラビリン、エミビリン、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリド(calanolide)A、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、リルピビリン(rilpivirene)、BILR355BS、VRX840773、レルシビリン(UK−453061)、RDEA806、KM023およびMK−1439からなる群から選択される逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤;
(3)ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、±−FTC、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド(phosphazide)、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン(apricitibine)(AVX754)、アムドキソビル、KP−1461、GS−9131(Gilead Sciences)およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択されるHIVのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤;
(4)テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(Gilead Sciences)、テノホビルアラフェナミド(Gilead Sciences)、GS−7340(Gilead Sciences)、GS−9148(Gilead Sciences)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、CMX−001(Chimerix)またはCMX−157(Chimerix)からなる群から選択されるHIVのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、AR−177、L−870812およびL−870810、ラルテグラビル、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048、BA011、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびGSK−744からなる群から選択されるHIVインテグラーゼ阻害剤;
(6)限定されるものではないが、BI−224436、CX0516、CX05045、CX14442、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)に開示されている化合物を含めた、HIV非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤(NCINI);
(7)エンフビルチド、シフビルチド(sifuvirtide)、アルブビルチド(albuvirtide)、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択されるgp41阻害剤;
(8)CXCR4阻害剤AMD−070;
(9)侵入阻害剤SP01A;
(10)gp120阻害剤BMS−488043;
(11)G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤イムニチン(immunitin);
(12)アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer)およびCCR5mAb004からなる群から選択されるCCR5阻害剤;
(13)イバリズマブ(TMB−355)およびBMS−068(BMS−663068)からなる群から選択されるCD4付着阻害剤;
(14)コビシスタットおよびSPI−452からなる群から選択される薬物動態増進剤;ならびに
(15)BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット(bevirimat))、HRG214、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、HIVを処置するための他の薬物
の1つまたは複数から選択される。
本明細書に開示の化合物は、通常の実務に従って選択される従来のキャリア(例えば、不活性成分または添加剤材料)を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)に記載のものなどの添加剤を、必要に応じて含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、普通は約7〜10である。
本明細書に開示の1つまたは複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ばれる)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、経口投与できるということである。
抗ウイルスアッセイでは、10%FBSを含む培養培地中、1×試験濃度の3倍連続希釈化合物40μLを、4通りで384−ウェルプレートの各ウェルに添加した(10種類の濃度)。次に、MT−4細胞をm.o.i0.003でHIV−IIIbと1時間混合し、その直後、ウイルス/細胞混合物35μL(2000個の細胞)を、希釈化合物40μLを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを37℃で5日間インキュベートした。5日間インキュベートした後、2倍濃縮CellTiter−Glo(商標)試薬(カタログ番号G7571、Promega Biosciences,Inc.、ウイスコンシン州、マディソン)25μlを、MT−4細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で10分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。EC50値は、HIV−1複製の尺度である発光シグナルの50%低下を引き起こした化合物濃度として定義した。
化合物の細胞傷害性および対応するCC50値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ(試験A)に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3−ヨードフェニル)プロパン酸(3.8g、9.65mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、4.4g、11.6mmol)およびDIPEA(2.5ml、14.5mmol)を、DMF(10ml)に溶解し、4−メトキシ−N−メチルアニリン(1.59g、11.6mmol)で処理した。混合物を、終夜室温で激しく撹拌した。混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、ブライン(2×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物を、シリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(15〜38%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(4.63g、9.07mmol)、94%を得た。MS(m/z)511[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−ヨードフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(2.65g、5.2mmol)、2−アリル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.13g、6.75mmol)、炭酸カリウム(26ml、0.4M)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.6g、0.52mmol)のトルエン78ml懸濁液を、6時間加熱還流させ、冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(1.75g、4.1mmol)、79%を得た。MS(m/z)425[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−アリルフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(220mg、0.52mmol)、tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(297mg、0.78mmol)、重炭酸ナトリウム(435mg、5.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg、0.05mmol)のDMF4ml懸濁液を、125℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(30〜60%EtOAc/ヘキサン(Hexans))によって精製して、所望の生成物(178mg、0.25mmol)、47%を得た。MS(m/z)726[M+H]+。
(S)−tert−ブチル2−(3−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェニル)プロパ−1−エニル)−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(178mg、0.24mmol)およびパラジウム炭素(134mg、10%)のエタノール2.5mlおよびEtOAc2.5ml懸濁液を、窒素で脱気した。反応物を、H2の雰囲気下で1気圧において、室温で3時間撹拌した。懸濁液を窒素でパージし、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をさらなる精製なしに使用した。MS(m/z)728[M+H]+。粗製生成物を、テトラヒドロフラン1mlに再溶解させ、その溶液に、メタノール1mlおよび2N(水溶液)水酸化リチウム2mlを添加した。溶液を60℃で2時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、1N(水溶液)HClで酸性にした。得られた混合物をEtOAc(2×25ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。TFA(2ml)を粗製生成物に添加した。20分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物を、さらなる精製なしに使用した。粗製生成物の収量は、(100mg、0.2mmol)であった。MS(m/z)500[M+H]+。
(S)−2−(2−(3−(3−(2−アミノ−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェニル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(100mg、0.2mmol)およびDIPEA(0.35ml、2mmol)のDMF(65ml)溶液に、DMF2mlに入れたジフェニルホスホリルアジド(275mg、1mmol)を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。酢酸1mlおよびメタノール5mlを、その混合物に添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(50ml)に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製した。精製した生成物のDMF溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜85%Bの勾配を使用して、25分かけて精製して(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)、所望の生成物を得た。収量は、TFA塩23mgであった。MS(m/z)482[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−ヨードフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(510mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mol%)のTHF(5ml)溶液に、ブタ−3−エニルマグネシウムブロミド(8ml、4mmol、THF中0.5M)を添加した。次いで、溶液を終夜加熱還流させた。溶液を冷却し、塩化アンモニア(水溶液)でクエンチし、セライトで濾過した。濾液をEtOAc(2×25ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(270mg、0.62mmol)、62%を得た。MS(m/z)439[M+H]+。中間体I−1Aを、実施例4の合成で使用した。
エチル2−(1H−インドール−3−イル)アセテート(5g、24.6mmol)のDCM25ml溶液に、N−ブロモスクシンイミド(4.38g、24.6mmol)を少量ずつ0℃で添加した。混合物を室温に温め、6時間撹拌した。ジ−tert−ブチルピロカーボネート(10.74g、49.2mmol)、DIPEA(8.6ml、49.5mmol)およびDMAP(触媒)を、その混合物に添加した。反応物を終夜撹拌した。混合物をDCM(100ml)で希釈し、HCl(0.5N、2×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、シリカによるカラムクロマトグラフィー(5〜20EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物6.3g(16.5mmol)を得た。MS(m/z)382[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(6.3g、13.6mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.3g、20.4mmol)、炭酸カリウム(54ml、0.4M)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.79g、0.68mmol)のDME50ml懸濁液を、終夜加熱還流させた。懸濁液を冷却し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、セライトで濾過した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(15〜35%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(5.47g、13.33mmol)、94%を得た。MS(m/z)411[M+H]+。
(S)−tert−ブチル1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソ−3−(3−ビニルフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(2.9g、7.06mmol)およびチオ酢酸(5ml)のトルエン(30ml)溶液に、アゾビスイソブチロニトリル(3.2ml、トルエン中0.2M)を滴下添加した。溶液を、窒素でパージすることによって30分間脱気した。パージが完了した後、反応物を100℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次にEtOAc(100ml)で希釈した。有機物を重炭酸ナトリウム(3×)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(2.8g、5.74mmol)、81.4%を得た。MS(m/z)487[M+H]+。
(S)−S−3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチルエタンチオエート(2.8g、5.74mmol)のエタノール(20ml)溶液に、水酸化カリウム(0.64g、11.4mmol)を添加した。10分後、その溶液に、エチル2−(1−アセチル−2−(ブロモメチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(2.2g、6.47mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を1N(水溶液)HClで中和し、次にEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(3〜6%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(2.0g、3.0mmol)、52.3%を得た。MS(m/z)660[M+H]+。
(S)−エチル2−(2−((3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチルチオ)メチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(2.0g、3.0mmol)のテトラヒドロフラン3mlおよびメタノール3ml溶液に、2N水酸化リチウム6mlを添加した。反応物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を1N(水溶液)HClで酸性にし、次にEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。TFA(5ml)を粗製生成物に添加した。20分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜85%Bの勾配を使用して、25分かけて精製して(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)、所望の生成物(380mg、0.71mmol)を得た。MS(m/z)532[M+H]+。
(S)−2−(2−((3−(2−アミノ−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチルチオ)メチル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(380mg、0.71mmol)およびDIPEA(1.23ml、7.1mmol)のDMF(236ml)溶液に、DMF5mlに入れたジフェニルホスホリルアジド(976mg、3.55mmol)を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸1mlおよびメタノール5mlを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製した。精製した生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜85%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩240mgであった。MS(m/z)514[M+H]+。
(11S)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−13−オキソ−3,4,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−1H−9,5−(メテノ)[1,7]チアザシクロヘキサデシノ[3,4−b]インドール−11−カルボキサミド(240mg、0.47mmol)のDCM(5ml)溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(210mg、77%、0.93mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次にDCM(20ml)で希釈し、NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製した。収量は250mgであった。MS(m/z)546[M+H]+。
微粉化KOH(448mg、8mmol、20当量)を、CCl4/t−BuOH/H2Oの混合物(5/5/1、4mL/4mL/0.8mL)に入れた(11S)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−13−オキソ−3,4,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−1H−9,5−(メテノ)[1,7]チアザシクロヘキサデシノ[3,4−b]インドール−11−カルボキサミド2,2−ジオキシドの一部(215mg、0.4mmol)の溶液に、25℃で一度に添加した。得られたスラリーを、80℃で1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水(10mL)に注ぎ、EtOAc(30ml)で抽出した。次に、有機層を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜85%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、ZおよびE異性体の混合物としてのTFA塩9mgであった。再精製することによって、純粋なE異性体2mgおよび純粋なZ異性体3.6mgを得た。MS(m/z)480[M+H]+。
エチル2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセテート(5g、23mmol)の無水酢酸30ml溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(触媒)を添加した。反応物を80℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、無水酢酸を真空中で除去した。残渣をEtOAc(200ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜40EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3g(11.54mmol)の生成物を得た。生成物を四塩化炭素(24ml)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(2.05g、11.54mmol)を、その溶液に添加した。反応物を30分間加熱還流させた。溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(30〜50EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3g(8.88mmol)の生成物を得た。MS(m/z)338[M+H]+。
エチル2−(1−アセチル−2−(ブロモメチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(I−4A、640mg、1.9mmol)のアセトン(10ml)溶液に、カリウムエタンチオエート(1.3g、11.2mmol)を添加した。溶液を1時間加熱還流させた。溶液を冷却し、次にEtOAc(50ml)で希釈し、NaHCO3(水溶液)(2×25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(10〜30EtOAc/ヘキサン)によって精製して、533mg(1.6mmol、84%)の生成物を得た。MS(m/z)334[M+H]+。
2−(1−アセチル−2−(アセチルチオメチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(392mg、1.17mmol)のエタノール(10ml)溶液に、水酸化カリウム(0.13g、2.32mmol)を添加した。10分後、(S)−tert−ブチル3−(3−(クロロメチル)フェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(507mg、1.17mmol)を、その溶液に添加した。反応物を2時間撹拌し、次に1N(水溶液)HClで中和した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(3〜6%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(650mg、1.0mmol)、85%を得た。MS(m/z)646[M+H]+。
(S)−エチル2−(2−((3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ベンジルチオ)メチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(650mg、1.0mmol)のテトラヒドロフラン1ml溶液に、メタノール1mlおよび2N(水溶液)LiOH2mlを添加した。反応物を60℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に1N(水溶液)HClで酸性にした。混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。TFA(5ml)を粗製生成物に添加した。20分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜85%Bの勾配を使用して、25分かけて精製して(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)、所望の生成物(160mg、0.31mmol)を得た。MS(m/z)518[M+H]+。
(S)−2−(2−((3−(2−アミノ−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ベンジルチオ)メチル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(160mg、0.31mmol)およびDIPEA(0.54ml、3.1mmol)のDMF(100ml)溶液に、DMF3mlに入れたジフェニルホスホリルアジド(410mg、1.55mmol)を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸1mlおよびメタノール5mlを添加して、反応をクエンチした。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解し、次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製した。生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩76mgであった。MS(m/z)500[M+H]+。
(10S)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−12−オキソ−9,10,11,12,13,18−ヘキサヒドロ−1H−8,4−(メテノ)[1,7]チアザシクロペンタデシノ[3,4−b]インドール−10(3H)−カルボキサミド(24mg、0.048mmol)のDCM(3ml)溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(22mg、77%、0.96mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次にDCM(20ml)で希釈した。溶液を、NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩17mgであった。MS(m/z)532[M+H]+。
微粉化KOH(140mg、2.49mmol、22当量)を、CCl4/t−BuOH/H2Oの混合物(5/5/1、1mL/1mL/0.2mL)に入れた(10S)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−12−オキソ−9,10,11,12,13,18−ヘキサヒドロ−1H−8,4−(メテノ)[1,7]チアザシクロペンタデシノ[3,4−b]インドール−10(3H)−カルボキサミド2,2−ジオキシドの一部(60mg、0.113mmol)の溶液に、25℃で一度に添加した。次に、得られたスラリーを80℃で1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、水(5mL)に注ぎ、EtOAc(30ml)で抽出した。有機層を、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、ZおよびE異性体混合物としてのTFA塩4mgであった。MS(m/z)466[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−シアノフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(2.7g、6.60mmole)を、ピリジン(18.6ml)および酢酸(9.3ml)に溶解した。ラネーニッケル(H2O中スラリー2.7g)を添加し、得られた懸濁液を46℃で終夜撹拌した。反応が完了したことを、逆相HPLC/MSによって確認した。反応物を室温に冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にEtOAcとH2Oの間で分配した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を、H2O(2×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、高真空下で終夜乾燥させ、さらなる精製なしに使用した。収量は、2.70gであった。MS(m/z)413[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−ホルミルフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(2.71g、6.58mmole)を、メタノール(66ml)に溶解した。溶液を氷浴中で0℃に冷却した。その冷却溶液にNaBH4を添加し、得られた反応混合物を30分間撹拌した。反応が完了したことを、tlcおよびHPLC/MSによって確認した。反応物を減圧下で濃縮し、次にEtOAcとH2Oの間で分配した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を、H2O(2×)およびブライン(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムによってEtOAc/ヘキサンを使用して精製した。収量=1.3g。MS(m/z)415[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(1..0g、2.42mmole)を、CH2Cl2(5ml)に溶解した。トリフェニルホスフィン(666mg、2.54mmole)を添加した後、N−クロロスクシンイミド(355mg、2.66mmole)を添加した。激しい反応が弱まった後、TLCによって、約10%の未反応の出発材料が残っていたことが示された。300mgのさらなるN−クロロスクシンイミドを添加した。TLCによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、後処理なしにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量=1.0g。MS(m/z)433[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(464mg、1.0mmol)、カリウムエタンチオエート(171.3mg、1.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg、0.05mmol)、キサントホス(58mg、0.1mmol)およびDIPEA(0.35ml、2mmol)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液を、マイクロ波反応器内で150℃において20分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、セライトをEtOAc(2×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜45%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(300mg、0.65mmol)、65%を得た。MS(m/z)459[M+H]+。
(S)−S−3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェニルエタンチオエート(335mg、0.73mmol)のエタノール(2ml)溶液に、水酸化カリウム(82mg、1.46mmol)を添加した。10分後、エチル2−(1−アセチル−2−(ブロモメチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(I−4A、272mg、0.8mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次に1N(水溶液)HClで中和し、次にEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(347mg、0.55mmol)、75.3%を得た。MS(m/z)632[M+H]+。
(S)−エチル2−(2−((3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェニルチオ)メチル)−1H−インドール−3−イル)アセテート(347mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2ml溶液に、2NのLiOH4mlを添加した。反応物を60℃で2時間加熱し、次に室温に冷却し、1N(水溶液)HClで酸性にした。EtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。TFA(5ml)を、粗製生成物に添加した。20分後、溶媒を除去し、残渣を高真空で乾燥させた。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製して(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)、所望の生成物(111mg、0.22mmol)を得た。MS(m/z)504[M+H]+。
(S)−2−(2−((3−(2−アミノ−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェニルチオ)メチル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(111mg、0.22mmol)およびDIPEA(0.38ml、2.2mmol)のDMF(70ml)溶液に、DMF3mlに入れたジフェニルホスホリルアジド(292mg、1.1mmol)を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸1mlおよびメタノール5mlを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解し、次にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製した。生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩70mgであった。MS(m/z)486[M+H]+。
(9S)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−11−オキソ−8,9,10,11,12,17−ヘキサヒドロ−1H−7,3−(メテノ)[1,7]チアザシクロテトラデシノ[3,4−b]インドール−9−カルボキサミド(29mg、0.06mmol)のDCM(3ml)溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(27.5mg、77%、0.12mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次にDCM(20ml)で希釈した。溶液を、NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩22mgであった。MS(m/z)518[M+H]+。
tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(500mg、1.3mmol)、カリウムエタンチオエート(200mg、1.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(60mg、0.065mmol)、キサントホス(75mg、0.13mmol)およびDIPEA(0.5ml、2.6mmol)の1,4−ジオキサン(4ml)溶液を、マイクロ波反応器内で150℃で20分間加熱した。TFA(5ml)をその混合物に添加し、Boc脱保護が完了するまで1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAc(2×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(10〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(190mg、0.69mmol)、52.8%を得た。MS(m/z)278[M+H]+。
エチル2−(2−(アセチルチオ)−1H−インドール−3−イル)アセテート(380mg、1.4mmol)のエタノール(5ml)溶液に、水酸化カリウム(84mg、1.5mmol)を添加した。10分後、(S)−tert−ブチル3−(3−(クロロメチル)フェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−5、605mg、1.4mmol)を、その溶液に添加した。反応物を2時間撹拌し、次に1N(水溶液)HClで中和し、次にEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(796mg、1.26mmol)、90%を得た。MS(m/z)632[M+H]+。
(S)−エチル2−(2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ベンジルチオ)−1H−インドール−3−イル)アセテート(796mg、1.26mmol)のテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2ml溶液に、2NのLiOHの4mlを添加した。反応物を60℃で2時間加熱した。冷却した反応物を1N(水溶液)HClで酸性にし、次にEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。TFA(5ml)を粗製生成物に添加した。20分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製して(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)、所望の生成物(600mg、1.19mmol)を得た。MS(m/z)504[M+H]+。
(S)−2−(2−(3−(2−アミノ−3−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)ベンジルチオ)−1H−インドール−3−イル)酢酸(600mg、1.19mmol)およびDIPEA(1.9ml、11.2mmol)のDMF(390ml)溶液に、DMF7mlに入れたジフェニルホスホリルアジド(1.58mg、5.95mmol)を滴下添加した。反応物を終夜撹拌し、次に酢酸2mlおよびメタノール10mlを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(200ml)に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/DCM)によって精製した。生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩380mgであった。MS(m/z)486[M+H]+。
(9S)−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−11−オキソ−8,9,10,11,12,17−ヘキサヒドロ−7,3−(メテノ)[1,6]チアザシクロテトラデシノ[2,3−b]インドール−9(2H)−カルボキサミド(80mg、0.17mmol)のDCM(5ml)溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(74mg、77%、0.34mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次にDCM(20ml)で希釈した。有機層を、NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩40mgであった。MS(m/z)518[M+H]+。
(S)−tert−ブチル3−(3−ヨードフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(556mg、1.09mml)のTFA(3ml)溶液を、10分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。2−(2−アリル−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(343mg、1.09mmol)、DIEA(0.38ml、2.18mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、414.4mg、1.09mmol)を、DMFに溶解した。10分後、溶液をTFA塩に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、ブライン(2×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(620mg、0.94mmolを得た。MS(m/z)660[M+H]+。
(S)−tert−ブチル2−アリル−3−(2−(3−(3−ヨードフェニル)−1−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(620mg、0.94mmol)、Pd2(dba)3のTEA(6ml)およびACN(42ml)溶液を、終夜加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー(20〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(313mg)を得た。生成物をTFA(2ml)に溶解した。10分間撹拌した後、溶媒を除去した。粗製生成物をDMFに溶解し、溶液を濾過し、RP HPLCによってC18カラムおよび20%B〜80%Bの勾配を使用して、25分かけて精製した(A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/アセトニトリル)。収量は、TFA塩61mgであった。MS(m/z)480[M+H]+。
エチル2−(1H−インドール−3−イル)アセテート(15g、73.9mmol)を、DCM(750mL)に溶解した。周囲温度で、NBS(13.15g、73.9mmol)を、およそ2分間隔てて5回で反応混合物に添加した。NBSの最後の添加の後、iPr2NEt(28mL、162mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、5分間撹拌した。Boc2O(33.8g、155mmol)を添加した後、DMAP(900mg)を添加した。16時間撹拌した後、反応物をDCMとH2Oの間で分配した。有機物を1NのHCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(16.3g、58%)を得た。MS(m/z)382[M+H]+。
アルゴンを、tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(3.68g、9.66mmol)のDMF(50mL)溶液中に1時間吹き込んだ。アリルトリブチルスズ(3mL、9.66mmol)を反応混合物に添加した後、Pd(PPh3)4(1.1g、10mol%)を添加した。反応物を80℃で6時間加熱し、次にEtOAcおよびH2Oで希釈した。全溶液をセライトで濾過し、その溶質に20%KH2PO4水溶液を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル2−アリル−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(2.52g、76%)を得た。MS(m/z)330[M+H]+。
tert−ブチル2−アリル−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(0.94g、2.74mmol)のTHF(15mL)およびMeOH(5mL)溶液に、LiOH(170mg、6.8mmol)のH2O(5mL)溶液を添加した。溶液を2時間撹拌した。反応物をEtOAcと20%KH2PO4水溶液の間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、2−(2−アリル−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(900mg)を得た。MS(m/z)316[M+H]+。
THF(90mL)に入れた(R)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジン(2mL、11.03mmol)に、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、7.5mL、12mmol)を添加した。30分間撹拌した後、THF(10mL)に入れた1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゼン(2.68g、10mmol)を30分かけて滴下添加した。温度を−78℃で30分間維持し、次に周囲温度に温めた。16時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を添加した後、EtOAcおよびH2Oで希釈した。THFを真空中で除去し、残りの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(2S,5R)−2−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−5−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン(3.17g、77%)を得た。MS(m/z)371[M+H]+。
撹拌した(2S,5R)−2−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−5−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン(1.21g、3.27mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を、0.3NのHCl水溶液(15mL)で処理した。反応物を2時間撹拌し、次に1NのNaOH水溶液を添加して中和した。アセトニトリルを真空中で除去し、溶液をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、(S)−メチル2−アミノ−3−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロパノエート塩酸塩(720mg、70%)を得た。MS(m/z)276[M+H]+。
2−(2−アリル−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−イル)酢酸(850mg、2.7mmol)および(S)−メチル2−アミノ−3−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロパノエート塩酸塩(720mg、2.61mmol)を、DCM(13mL)中で合わせ、HATU(1.49g、3.9mmol)およびiPr2NEt(1.13mL、6.5mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、反応物をDCMとH2Oの間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル2−アリル−3−(2−(3−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(0.98g、63%)を得た。MS(m/z)573[M+H]+。
アルゴンを、(S)−tert−ブチル2−アリル−3−(2−(3−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレートのアセトニトリル(350mL)およびTEA(50mL)溶液中で30分間吹き込んだ。X−Phos(82mg、15mol%)およびPd(PPh3)4(52mg、5mol%)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流させた。進行に欠けるので、反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、アルゴンを、得られた溶質中で吹き込んだ。X−Phos(41mg)およびPd2(dba)3(26mg)を反応物に添加し、再度、3時間加熱還流させた。周囲温度に冷却した後、反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗製物を、EtOAcとH2Oの間で分配した。有機物を分離し、0.5NのHCL水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン異性体の2つの混合物を得た。混合物Aは、14−tert−ブチル4−メチル(4S,11Z)−8−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4,5,13−ヘキサヒドロ−14H−6,10−(メテノ)アザシクロペンタデシノ[5,4−b]インドール−4,14−ジカルボキシレート(23G)および14−tert−ブチル4−メチル(4S,12E)−8−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4,5,11−ヘキサヒドロ−14H−6,10−(メテノ)アザシクロペンタデシノ[5,4−b]インドール−4,14−ジカルボキシレート(23H)(45mg、約5:1の比)を含有していた;MS(m/z)493[M+H]+。混合物Bは、オレフィン異性体の複雑な混合物(375mg)を含有していた;MS(m/z)493[M+H]+。
先のステップから得た混合物B(375mg、0.76mmol)を、EtOAc(8mL)およびEtOH(1mL)に溶解し、Pd/C(40mg)で処理した。反応物をH2の雰囲気下に置き、6時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、THF(4.2mL)およびMeOH(1.4mL)に溶解し、LiOH(44mg、1.8mmol)のH2O(1.4mL)溶液で処理した。周囲温度で3時間撹拌した後、反応物を20%KH2PO4水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、(4S)−14−(tert−ブトキシカルボニル)−8−フルオロ−2−オキソ−2,3,4,5,11,12,13,14−オクタヒドロ−1H−6,10−(メテノ)アザシクロペンタデシノ[5,4−b]インドール−4−カルボン酸を得た。MS(m/z)481[M+H]+。
(4S)−14−(tert−ブトキシカルボニル)−8−フルオロ−2−オキソ−2,3,4,5,11,12,13,14−オクタヒドロ−1H−6,10−(メテノ)アザシクロペンタデシノ[5,4−b]インドール−4−カルボン酸(29mg、0.06mmol)、4−メトキシ−N−メチルアニリン(9mg、0.07mmol)、およびHATU(28mg、0.072mmol)のDMF(0.6mL)溶液に、iPr2NEt(0.016mL)を添加した。周囲温度で16時間撹拌した後、反応物をEtOAcとH2Oの間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をDCM(1mL)に溶解し、TFA(0.5mL)で処理した。30分後、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をRP HPLCによって精製して、(4S)−8−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−2−オキソ−2,3,4,5,11,12,13,14−オクタヒドロ−1H−6,10−(メテノ)アザシクロペンタデシノ[5,4−b]インドール−4−カルボキサミドを得た。1H NMR: CD3OD δ 7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.74 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.69 (dd, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.02 (m, 1H); MS(m/z)500[M+H]+。
1H NMR: CD3OD δ 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (m, xH), 6.94 (m, xH), 6.87 (m, xH), 6.40 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.39 (bs, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.16 (m, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H). MS(m/z)498[M+H]+。
1H NMR: CD3OD δ 7.42 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.87 (m, 1H, 溶媒により不明確), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.86 (m, 1H). MS(m/z)498[M+H]+。
Boc−L−3−ブロモPhe(5g、14.5mmol)をDMF50mLに溶解し、それに4−クロロ−N−メチルアニリン(2.1mL、17.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.6mL、43.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、それにHATU(6.6g、17.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、5%LiCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次に、混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製して、(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェニル)−1−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート5.6gを白色固体として得た。MS(m/z):469.1[M+H]+;HPLC保持時間4.39分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
エチル2−(5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート(1.0g、4.26mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。NBS(760mg、4.26mmol)を1時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。次に、反応混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.86mL、8.52mmol)、ジ−tert−ブチルカーボネート(1.86g、8.52mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(52mg、0.42mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。さらなる塩化メチレンを添加し、水および半(half)ブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって(トルエンで搭載し、EtOAc/ヘキサンで溶出した)、次にRP HPLCによってアセトニトリル/水で溶出して精製して、tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート455mgおよび副生成物131mgを得た。MS(m/z):415.0[M+H]+;HPLC保持時間4.68分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
窒素雰囲気下で、tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート(207mg、0.5mmol)、トリブチルビニルスズ(175μL、0.6mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)を、DMF10mL中で合わせ、混合物を85℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、5%LiCl水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをRP HPLCによってアセトニトリルおよび水で溶出して精製して、tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−2−ビニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート120mgを得た。MS(m/z):361.2[M+H]+;HPLC保持時間4.69分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
窒素雰囲気下で、tert−ブチル3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−2−ビニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.33mmol)、(S)−tert−ブチル3−(3−ブロモフェニル)−1−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(170mg、0.36mmol)、酢酸パラジウム(7.4mg、0.033mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(22.5mg、0.066mmol)、トリエチルアミン(368μL、2.6mmol)およびDMF(2mL)を、マイクロ波容器内で混合し、それを封止し、N2でパージした。バイアルを120℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、5%LiCl水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製して、(S)−エチル2−(2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)スチリル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート170mgを得た。MS(m/z):647.1[M+H]+;HPLC保持時間4.38分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
(S)−エチル2−(2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)スチリル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテート(170mg、0.26mmol)を、酢酸エチル50mLに溶解し、窒素でパージした。ロジウム(アルミナ粉末担持5重量%、60mg)を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で終夜周囲温度において撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、(S)−エチル2−(2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセテートを得、それをTHF/MeOH/H2O(3/2/1)5mLに溶解し、それにLiOH.H2O(55mg)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次にRP HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(S)−2−(2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸を得た。化合物を、10%TFA/CH2Cl23mLに溶解し、周囲温度で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、ピリジン0.3mLでクエンチした。溶媒を除去し、残渣をRP HPLCによってアセトニトリルおよび水で溶出して精製して、(S)−2−(2−(3−(2−アミノ−3−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸106mgを得た。MS(m/z):521.3[M+H]+;HPLC保持時間2.05分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
(S)−2−(2−(3−(2−アミノ−3−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピル)フェネチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸(106mg、0.2mmol)を、DMF100mLに溶解し、それにジフェニルホスホリルアジド(112mg、0.4mmol)および重炭酸ナトリウム(50mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1日撹拌した。溶媒を除去し、残渣をRP HPLCによってアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(14S)−N−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−N−メチル−16−オキソ−5,6,7,13,14,15,16,17−オクタヒドロ−12,8−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロテトラデシン−14−カルボキサミド19mgを得た。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.64 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.05−6.81 (m, 3H), 6.59 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.44 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.55 ( m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.81−2.61 (m, 2H). MS(m/z):503.2[M+H]+;HPLC保持時間2.73分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
(14S)−N−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−N−メチル−16−オキソ−5,6,7,13,14,15,16,17−オクタヒドロ−12,8−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロテトラデシン−14−カルボキサミド(19mg、0.037mmol)を、酢酸1mLに溶解し、それにKI(24mg、0.148mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。溶媒を除去し、残渣をRP HPLCによってアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(14S)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−2,16−ジオキソ−1,2,5,6,7,13,14,15,16,17−デカヒドロ−12,8−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロテトラデシン−14−カルボキサミド1.3mgを得、出発材料3.2mgを回収した。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.53 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.65 ( m, 1H), 6.36 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.13 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.46 (d, J=15.5Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.02−2.75 (m, 3H), 2.57 (t, J=11.9Hz, 1H). MS(m/z):488.9[M+H]+;HPLC保持時間2.81分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
Boc−L−3−ブロモPhe(5g、14.5mmol)を、DMF30mLに溶解し、それにメタノール(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.3mL、36.3mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、それにHATUを少しずつ添加した(6.6g、17.4mmol)。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、5%LiCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次に、それをMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製して、Boc−L−3−ブロモPhe−OMe4.9gを得た。
tert−ブチル2−ブロモ−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート(380mg、0.9mmol)をTHF/MeOH/H2O(3/2/1)12mLに溶解し、それにLiOH.H2O(116mg、2.7mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次にRP HPLCによってアセトニトリル/水で溶出して精製して、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)酢酸220mgを得た。先の酸(0.7mmol)200mgおよび(S)−メチル3−(3−アリルフェニル)−2−アミノプロパノエート塩酸塩(197mg、0.77mmol)を、DMF5mLに溶解し、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(366μL、2.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、それにHATU(319mg、8.4mmol)を添加し、次に周囲温度で20分間撹拌した。反応混合物を、RP HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(S)−メチル3−(3−アリルフェニル)−2−(2−(2−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)アセトアミド)プロパノエート210mg(0.43mmol)を得、それをCH2Cl25mLに溶解し、0℃に冷却した。それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)、ジ−tert−ブチルカーボネート(113mg、0.86mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(5.2mg、0.04mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。それを、シリカゲルクロマトグラフィーによってEtOAc/ヘキサンで溶出して精製して、(S)−tert−ブチル3−(2−(3−(3−アリルフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート230mgを得た。MS(m/z):586.0[M+H]+;HPLC保持時間4.86分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
窒素雰囲気下で、(S)−tert−ブチル3−(2−(3−(3−アリルフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート(220mg、0.37mmol)、酢酸パラジウム(8.3mg、0.037mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(25.2mg、0.074mmol)、トリエチルアミン(309μL、2.22mmol)およびDMF(150mL)を混合し、N2でパージした。反応混合物を120℃に5時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次に溶媒のほとんどを除去した。次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、5%LiCl水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをRP HPLCによってアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、メチル(6E,15S)−2−メトキシ−17−オキソ−8,14,15,16,17,18−ヘキサヒドロ−5H−13,9−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロペンタデシン−15−カルボキシレート50mgを得た。MS(m/z):406.2[M+H]+;HPLC保持時間2.39分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
メチル(6E,15S)−2−メトキシ−17−オキソ−8,14,15,16,17,18−ヘキサヒドロ−5H−13,9−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロペンタデシン−15−カルボキシレート(33mg、0.08mmol)を、THF/MeOH/H2O(3/2/1)2mLに溶解し、それにLiOH.H2O(10mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次にRP HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、酸(0.06mmol)24mgを得た。それをDMF1mLに溶解し、それに4−クロロ−N−メチルアニリン(8.2μL、0.066mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.18mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、それにHATU(27mg、0.072mmol)を添加した。それを周囲温度で終夜撹拌し、次にRP HPLCによってアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(6E,15S)−N−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−N−メチル−17−オキソ−8,14,15,16,17,18−ヘキサヒドロ−5H−13,9−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロペンタデシン−15−カルボキサミド22mgを得た。MS(m/z):514.8[M+H]+;HPLC保持時間3.02分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
(6E,15S)−N−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−N−メチル−17−オキソ−8,14,15,16,17,18−ヘキサヒドロ−5H−13,9−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロペンタデシン−15−カルボキサミド(20mg)を、酢酸エチル10mLに溶解し、窒素でパージした。ロジウム(アルミナ粉末担持5重量%、10mg)を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で周囲温度において終夜撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、RP HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、生成物10mgを得、それを酢酸1mLに溶解し、それにKI(12mg)を添加した。反応混合物を100℃にまで2時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。溶媒を除去し、残渣をRP HPLCによってアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(15S)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−2,17−ジオキソ−1,5,6,7,8,14,15,16,17,18−デカヒドロ−2H−13,9−(メテノ)ピリド[2’,3’:4,5]ピロロ[3,2−d]アザシクロペンタデシン−15−カルボキサミド2.3mgを得た。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 8.01 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.27 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.10 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.44 (m, 4H). MS(m/z):503.1[M+H]+;HPLC保持時間2.89分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
トリホスゲン(593mg、2.0mmol)を、塩化メチレン13mLに溶解し、0℃に冷却した。それに、tert−ブチル2−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキシレート(1.6g、5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL、7.5mmol)の塩化メチレン13mL溶液を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、それに4−クロロ−N−メチルアニリン(726μL、6mmol)の塩化メチレン4mL溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で3日間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、1NのHCl、半飽和NaHCO3および半ブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製して、tert−ブチル2−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−2−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)ヒドラジンカルボキシレート(0.74mmol)359mgを得た。次に、それをメタノール2mLに溶解し、それに1,4−ジオキサンに入れた4NのHCl(0.9mL、3.7mmol)を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去して、1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩を得た。MS(m/z):387.9[M+H]+;HPLC保持時間3.88分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
tert−ブチル2−アリル−3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(300mg、0.87mmol)を、THF/MeOH/H2O(3/2/1)6mLに溶解し、それにLiOH.H2O(110mg、2.6mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で20分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N(水溶液)HClで酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、2−(2−アリル−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−イル)酢酸260mgを得た。先のステップから得た酸(260mg、0.82mmol)を、DMF4mLに溶解し、それに1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩(0.74mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(427μL、2.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、HATU(343mg、0.9mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、5%LiCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製して、tert−ブチル2−アリル−3−(2−(2−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−2−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)ヒドラジニル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート418mgを白色固体として得た。MS(m/z):685.1[M+H]+;HPLC保持時間5.14分(5〜99%アセトニトリル:0.05%ギ酸を含む水)。
窒素雰囲気下で、tert−ブチル2−アリル−3−(2−(2−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−2−((4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)ヒドラジニル)−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(220mg、0.32mmol)、酢酸パラジウム(5mg)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(5mg)、トリエチルアミン(13mL)およびアセトニトリル(90mL)を、圧力反応容器内で混合し、110℃に1時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、0.5NのHClおよびブラインで洗浄した。次に、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをRP HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、tert−ブチル(11Z)−4−[(4−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル]−8−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4,5,13−ヘキサヒドロ−14H−6,10−(メテノ)[1,2]ジアザシクロペンタデシノ[6,5−b]インドール−14−カルボキシレート45.5mgを得た。
2−(5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートの調製
5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(1.0g、4.6mmol)およびCs2CO3(3.0g、9.3mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、メチル2−ブロモアセテート(865mg、5.6mmol)を添加した。反応物を80℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロメタン/ヘキサンで溶出して精製して、メチル2−(5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(420mg、32%)を透明油として得た。MS(m/z):287.1[M+H]+;HPLC保持時間2.93分(2〜98%アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)。
メチル2−(5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(420mg、1.47mmol)、トリn−ブチルアリルスズ(729mg、2.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.043mmol)を、DMF(10mL)に溶解した。溶液をアルゴンで10分間脱気し、次に120℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却した後、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(トルエンで搭載し、ジクロロメタン/ヘキサンで溶出)によって精製して、メチル2−(5−アリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(140mg、38%)を透明油として得た。MS(m/z):249.1[M+H]+;HPLC保持時間3.51分(2〜98%アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)。
メチル2−(5−アリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(120mg、0.48mmol)を、THF(1mL)に溶解した。この溶液に、水(1mL)およびMeOH(0.1mL)に入れた水酸化リチウム一水和物(70mg)を添加した。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。反応が完了したら、生成物を、逆相HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、2−(5−アリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(110mg、99%)を油として得た。MS(m/z):235.3[M+H]+;HPLC保持時間3.03分(2〜98%アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)。
メチル2−(5−アリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(110mg、0.48mmol)および(S)−2−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド(194mg、0.48mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(228mg、0.6mmol)およびDIEA(193mg、1.5mmol)を添加した。反応が完了したら、生成物を、逆相HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、(S)−2−(2−(5−アリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−3−(3−ブロモフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド(68mg、24%)を固体として得た。MS(m/z):582.9[M+H]+;HPLC保持時間4.52分(2〜98%アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)。
窒素雰囲気下で、(S)−2−(2−(5−アリル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド)−3−(3−ブロモフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルプロパンアミド(45mg、0.076mmol)、酢酸パラジウム(1.7mg、0.076mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(5.2mg、0.015mmol)、トリエチルアミン(85μL)およびDMF(27mL)を、マイクロ波容器内で混合し、それを封止し、N2でパージした。バイアルを120℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、生成物を、逆相HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して立体異性体の混合物として精製して、それを次のステップで使用した。最終ステップから得た生成物を、EtOAc(10mL)に溶解した。この溶液にRd/Al(10mg)を添加し、反応物を1気圧のH2下で室温において撹拌した。反応が完了したら、揮発物を真空中で除去し、生成物を逆相HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFAを含む)で溶出して精製して、ピラゾールマクロ環(5.9mg、2つのステップで15%)を固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.04 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.30 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.72 (d, J=16Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.29 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.39 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 3H). MS(m/z):505.2[M+H]+;HPLC保持時間4.21分(2〜98%アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸を含む水)。
以下は、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬剤形を示す。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶性セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微結晶性セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液(pH7.0〜7.5に調整) 適量
注射用水 1mLまでの適量
(v)注射2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
1.0N水酸化ナトリウム溶液(pH7.0〜7.5に調整) 適量
注射用水 1mLまでの適量
(vi)エアロゾル剤 mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C 1 〜C 4 )アルキル−またはヘテロアリール(C 1 〜C 4 )アルキル−であり、Aの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C 1 〜C 4 )アルキル−またはヘテロアリール(C 1 〜C 4 )アルキル−は、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されており、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、Bの任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数のZ 2 基により必要に応じて置換されており、QおよびWは、Bの隣接する環原子に結合されており、
Cは、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のZ 3 基により必要に応じて置換されており、QおよびYは、Cの隣接する環原子に結合されており、またはQおよびYは、Cの3個の連続する環原子の第1の原子および第3の原子に結合されており、
各Qは、独立に、−C(R 2a ) 2 −、−O−、−NR 1a −、−S−、−C(=O)−、−S(=O)−および−S(=O) 2 −から選択され、または2つの隣接するQ基は、一緒になって、−CR 2b =CR 2b −になることができ、
Wは、−CH 2 −であり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、−CH 2 −であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 7 )炭素環、(C 3 〜C 7 )炭素環(C 1 〜C 6 )アルキル−、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル−およびヘテロアリール(C 1 〜C 6 )アルキル−から選択され、
R 1a は、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり、各R 2a は、独立に、H、ハロゲンまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり、各R 2b は、独立に、Hもしくは(C 1 〜C 4 )アルキルであり、または1つのR 2a は、隣接するQ基と一緒になって、3員の炭素環を形成し、
各Z 1 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR n1 、−OC(O)R p1 、−OC(O)NR q1 R r1 、−SR n1 、−S(O)R p1 、−S(O) 2 OH、−S(O) 2 R p1 、−S(O) 2 NR q1 R r1 、−NR q1 R r1 、−NR n1 COR p1 、−NR n1 CO 2 R p1 、−NR n1 CONR q1 R r1 、−NR n1 S(O) 2 R p1 、−NR n1 S(O) 2 OR p1 、−NR n1 S(O) 2 NR q1 R r1 、NO 2 、−C(O)R n1 、−C(O)OR n1 および−C(O)NR q1 R r1 から選択され、Z 1 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 1a 基により必要に応じて置換されており、
各Z 1a は、独立に、ハロゲン、−CN、−OR n2 、−OC(O)R p2 、−OC(O)NR q2 R r2 、−SR n2 、−S(O)R p2 、−S(O) 2 OH、−S(O) 2 R p2 、−S(O) 2 NR q2 R r2 、−NR q2 R r2 、−NR n2 COR p2 、−NR n2 CO 2 R p2 、−NR n2 CONR q2 R r2 、−NR n2 S(O) 2 R p2 、−NR n2 S(O) 2 OR p2 、−NR n2 S(O) 2 NR q2 R r2 、NO 2 、−C(O)R n2 、−C(O)OR n2 および−C(O)NR q2 R r2 から選択され、
各Z 1b は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルおよび(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、
各R n1 は、独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、R n1 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 1a 基により必要に応じて置換されており、
各R p1 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、R p1 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 1a 基により必要に応じて置換されており、
R q1 およびR r1 は、それぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、R q1 またはR r1 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 1a 基により必要に応じて置換されており、あるいはR q1 およびR r1 は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6または7員の複素環を形成し、前記5、6または7員の複素環は、1つまたは複数のZ 1a またはZ 1b 基により必要に応じて置換されており、
各R n2 は、独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、
各R p2 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、
R q2 およびR r2 は、それぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、またはR q2 およびR r2 は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
各Z 2 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR n3 、−OC(O)R p3 、−OC(O)NR q3 R r3 、−SR n3 、−S(O)R p3 、−S(O) 2 OH、−S(O) 2 R p3 、−S(O) 2 NR q3 R r3 、−NR q3 R r3 、−NR n3 COR p3 、−NR n3 CO 2 R p3 、−NR n3 CONR q3 R r3 、−NR n3 S(O) 2 R p3 、−NR n3 S(O) 2 OR p3 、−NR n3 S(O) 2 NR q3 R r3 、NO 2 、−C(O)R n3 、−C(O)OR n3 および−C(O)NR q3 R r3 から選択され、Z 2 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 2a 基により必要に応じて置換されており、
各Z 2a は、独立に、ハロゲン、−CN、−OR n4 、−OC(O)R p4 、−OC(O)NR q4 R r4 、−SR n4 、−S(O)R p4 、−S(O) 2 OH、−S(O) 2 R p4 、−S(O) 2 NR q4 R r4 、−NR q4 R r4 、−NR n4 COR p4 、−NR n4 CO 2 R p4 、−NR n4 CONR q4 R r4 、−NR n4 S(O) 2 R p4 、−NR n4 S(O) 2 OR p4 、−NR n4 S(O) 2 NR q4 R r4 、NO 2 、−C(O)R n4 、−C(O)OR n4 および−C(O)NR q4 R r4 から選択され、
各Z 2b は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルおよび(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、
各R n3 は、独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、R n3 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 2a 基により必要に応じて置換されており、
各R p3 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、R p3 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 2a 基により必要に応じて置換されており、
R q3 およびR r3 は、それぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニルから選択され、R q3 またはR r3 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニルまたは(C 2 〜C 4 )アルキニルは、1つまたは複数のZ 2a 基により必要に応じて置換されており、あるいはR q3 およびR r3 は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6または7員の複素環を形成し、前記5、6または7員の複素環は、1つまたは複数のZ 2a またはZ 2b 基により必要に応じて置換されており、
各R n4 は、独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 3 〜C 7 )炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、
各R p4 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 3 〜C 7 )炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、
R q4 およびR r4 は、それぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 8 )アルキニル、(C 3 〜C 7 )炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、またはR q4 およびR r4 は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
各Z 3 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、−CN、−OR n5 、−NR n5 COR p5 、−C(O)R n5 、および−C(O)NR q5 R r5 から選択され、
各R n5 は、独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、
各R p5 は、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、
R q5 およびR r5 は、それぞれ独立に、H、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、(C 2 〜C 4 )アルキニル、(C 1 〜C 4 )ハロアルキルおよび(C 1 〜C 4 )ヘテロアルキルから選択され、またはR q5 およびR r5 は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成する]
またはその塩。
(項目2)
各R 1a が、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり、各R 2a が、Hであり、各R 2b が、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各Qが、独立に、−CH 2 −、−S−および−S(=O) 2 −から選択され、または2つの隣接するQ基が、一緒になって−CH=CH−になる、項目1に記載の化合物。
(項目4)
nが、2、3または4である、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
Q n が、−CH=CHCH 2 −、−(CH 2 ) 2 −、−(CH 2 ) 3 −、−(CH 2 ) 4 −、−CH 2 CH=CH−、−CH 2 SCH 2 −、−CH 2 S(=O) 2 CH 2 −、−CH=CH−、−CH 2 S(CH 2 ) 2 −、−CH 2 S(=O) 2 (CH 2 ) 2 −、−CH 2 S−,−CH 2 S(=O) 2 −、−SCH 2 −または−S(=O) 2 CH 2 −である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Xが、CHである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
Cが、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のZ 3 基により必要に応じて置換されており、QおよびYが、Cの隣接する環原子に結合されている、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
Cが、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のZ 3 基により必要に応じて置換されており、QおよびYが、Cの3個の連続する環原子の第1の原子および第3の原子に結合されている、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
式Icの化合物
である、項目1に記載の化合物またはその塩。
(項目10)
各Z 3 が、ハロゲンである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
各Z 3 が、フルオロである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、(C 1 〜C 4 )アルキルである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、メチルである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Aが、アリールまたはアリール(C 1 〜C 6 )アルキル−であり、Aの任意のアリールまたはアリール(C 1 〜C 6 )アルキル−が、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されている、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
Aが、アリールまたはアリール(C 1 〜C 6 )アルキル−であり、アリールまたはアリール(C 1 〜C 6 )アルキル−の前記アリールが、アリール環中に6〜12個の炭素原子を有しており、Aの任意のアリールまたはアリール(C 1 〜C 6 )アルキル−が、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されている、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Aが、フェニルまたはベンジルであり、Aの任意のフェニルまたはベンジルが、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されている、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
Aが、アリールであり、アリールが、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されている、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
Aが、アリールであり、アリールが、アリール環中に6〜12個の炭素原子を有しており、アリールが、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されている、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Aが、1つまたは複数のZ 1 基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
各Z 1 が、独立に、ハロゲンおよび−O(C 1 〜C 4 )アルキルから選択される、項目1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
各Z 1 が、独立に、クロロおよび−OMeから選択される、項目1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Aが、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニルまたはベンジルである、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
Bが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ 2 基により必要に応じて置換されている、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
Bが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリール環系中に2〜10個の炭素原子および1〜5個のヘテロ原子を有しており、ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ 2 基により必要に応じて置換されている、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
Bが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ 2 基により必要に応じて置換されている、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
Bが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリール環系中に4〜10個の炭素原子および1〜5個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ 2 基により必要に応じて置換されている、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
Bが、インドリル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニルまたはピラゾリルであり、Bの任意のインドリル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニルまたはピラゾリルが、1つまたは複数のZ 2 基により必要に応じて置換されている、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
各Z 2 が、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲンおよび−OR n3 から選択され、Z 2 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキルが、1つまたは複数のZ 2a 基により必要に応じて置換されている、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
各R n3 が、Hまたは(C 1 〜C 4 )アルキルであり、R n3 の任意の(C 1 〜C 4 )アルキルが、1つまたは複数のZ 2a 基により必要に応じて置換されている、項目1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
各R n3 が、Hまたはメチルである、項目1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
各Z 2 が、独立に、(C 1 〜C 4 )アルキル、ハロゲン、−OHおよび−O(C 1 〜C 4 )アルキルから選択され、(C 1 〜C 4 )アルキルが、1個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されている、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
各Z 2 が、独立に、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
Bが、
(項目34)
(項目35)
項目1〜34のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
(項目36)
治療有効量の項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、Retroviridaeウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染症を処置する方法。
(項目37)
前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目36に記載の方法。
(項目38)
項目1〜34のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のHIV感染症を処置する方法。
(項目39)
医学的治療に使用するための、項目1〜34のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目40)
Retroviridaeウイルス感染症の予防上または治療上の処置に使用するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目41)
前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
哺乳動物におけるRetroviridaeウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目43)
前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、項目42に記載の使用。
(項目44)
本明細書に記載の化合物または方法。
Claims (44)
- 式Iの化合物
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C1〜C4)アルキル−またはヘテロアリール(C1〜C4)アルキル−であり、Aの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C1〜C4)アルキル−またはヘテロアリール(C1〜C4)アルキル−は、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されており、
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、Bの任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数のZ2基により必要に応じて置換されており、QおよびWは、Bの隣接する環原子に結合されており、
Cは、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のZ3基により必要に応じて置換されており、QおよびYは、Cの隣接する環原子に結合されており、またはQおよびYは、Cの3個の連続する環原子の第1の原子および第3の原子に結合されており、
各Qは、独立に、−C(R2a)2−、−O−、−NR1a−、−S−、−C(=O)−、−S(=O)−および−S(=O)2−から選択され、または2つの隣接するQ基は、一緒になって、−CR2b=CR2b−になることができ、
Wは、−CH2−であり、
Xは、CHまたはNであり、
Yは、−CH2−であり、
nは、1、2、3、4または5であり、
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)炭素環、(C3〜C7)炭素環(C1〜C6)アルキル−、アリール(C1〜C6)アルキル−およびヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−から選択され、
R1aは、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、各R2aは、独立に、H、ハロゲンまたは(C1〜C4)アルキルであり、各R2bは、独立に、Hもしくは(C1〜C4)アルキルであり、または1つのR2aは、隣接するQ基と一緒になって、3員の炭素環を形成し、
各Z1は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORn1、−OC(O)Rp1、−OC(O)NRq1Rr1、−SRn1、−S(O)Rp1、−S(O)2OH、−S(O)2Rp1、−S(O)2NRq1Rr1、−NRq1Rr1、−NRn1CORp1、−NRn1CO2Rp1、−NRn1CONRq1Rr1、−NRn1S(O)2Rp1、−NRn1S(O)2ORp1、−NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、−C(O)Rn1、−C(O)ORn1および−C(O)NRq1Rr1から選択され、Z1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ1a基により必要に応じて置換されており、
各Z1aは、独立に、ハロゲン、−CN、−ORn2、−OC(O)Rp2、−OC(O)NRq2Rr2、−SRn2、−S(O)Rp2、−S(O)2OH、−S(O)2Rp2、−S(O)2NRq2Rr2、−NRq2Rr2、−NRn2CORp2、−NRn2CO2Rp2、−NRn2CONRq2Rr2、−NRn2S(O)2Rp2、−NRn2S(O)2ORp2、−NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、−C(O)Rn2、−C(O)ORn2および−C(O)NRq2Rr2から選択され、
各Z1bは、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rn1は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rn1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ1a基により必要に応じて置換されており、
各Rp1は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rp1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ1a基により必要に応じて置換されており、
Rq1およびRr1は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rq1またはRr1の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ1a基により必要に応じて置換されており、あるいはRq1およびRr1は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6または7員の複素環を形成し、前記5、6または7員の複素環は、1つまたは複数のZ1aまたはZ1b基により必要に応じて置換されており、
各Rn2は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp2は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq2およびRr2は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、またはRq2およびRr2は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
各Z2は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ハロゲン、−CN、−ORn3、−OC(O)Rp3、−OC(O)NRq3Rr3、−SRn3、−S(O)Rp3、−S(O)2OH、−S(O)2Rp3、−S(O)2NRq3Rr3、−NRq3Rr3、−NRn3CORp3、−NRn3CO2Rp3、−NRn3CONRq3Rr3、−NRn3S(O)2Rp3、−NRn3S(O)2ORp3、−NRn3S(O)2NRq3Rr3、NO2、−C(O)Rn3、−C(O)ORn3および−C(O)NRq3Rr3から選択され、Z2の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ2a基により必要に応じて置換されており、
各Z2aは、独立に、ハロゲン、−CN、−ORn4、−OC(O)Rp4、−OC(O)NRq4Rr4、−SRn4、−S(O)Rp4、−S(O)2OH、−S(O)2Rp4、−S(O)2NRq4Rr4、−NRq4Rr4、−NRn4CORp4、−NRn4CO2Rp4、−NRn4CONRq4Rr4、−NRn4S(O)2Rp4、−NRn4S(O)2ORp4、−NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、−C(O)Rn4、−C(O)ORn4および−C(O)NRq4Rr4から選択され、
各Z2bは、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rn3は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rn3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ2a基により必要に応じて置換されており、
各Rp3は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rp3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ2a基により必要に応じて置換されており、
Rq3およびRr3は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルから選択され、Rq3またはRr3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数のZ2a基により必要に応じて置換されており、あるいはRq3およびRr3は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6または7員の複素環を形成し、前記5、6または7員の複素環は、1つまたは複数のZ2aまたはZ2b基により必要に応じて置換されており、
各Rn4は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp4は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq4およびRr4は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、またはRq4およびRr4は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
各Z3は、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、−CN、−ORn5、−NRn5CORp5、−C(O)Rn5、および−C(O)NRq5Rr5から選択され、
各Rn5は、独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp5は、独立に、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq5およびRr5は、それぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、またはRq5およびRr5は、それらが結合する窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成する]
またはその塩。 - 各R1aが、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、各R2aが、Hであり、各R2bが、Hである、請求項1に記載の化合物。
- 各Qが、独立に、−CH2−、−S−および−S(=O)2−から選択され、または2つの隣接するQ基が、一緒になって−CH=CH−になる、請求項1に記載の化合物。
- nが、2、3または4である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Qnが、−CH=CHCH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−CH2CH=CH−、−CH2SCH2−、−CH2S(=O)2CH2−、−CH=CH−、−CH2S(CH2)2−、−CH2S(=O)2(CH2)2−、−CH2S−,−CH2S(=O)2−、−SCH2−または−S(=O)2CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Cが、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のZ3基により必要に応じて置換されており、QおよびYが、Cの隣接する環原子に結合されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Cが、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、Cの任意のフェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のZ3基により必要に応じて置換されており、QおよびYが、Cの3個の連続する環原子の第1の原子および第3の原子に結合されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z3が、ハロゲンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z3が、フルオロである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、(C1〜C4)アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキル−であり、Aの任意のアリールまたはアリール(C1〜C6)アルキル−が、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキル−であり、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキル−の前記アリールが、アリール環中に6〜12個の炭素原子を有しており、Aの任意のアリールまたはアリール(C1〜C6)アルキル−が、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、フェニルまたはベンジルであり、Aの任意のフェニルまたはベンジルが、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、アリールであり、アリールが、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、アリールであり、アリールが、アリール環中に6〜12個の炭素原子を有しており、アリールが、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、1つまたは複数のZ1基により必要に応じて置換されているフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z1が、独立に、ハロゲンおよび−O(C1〜C4)アルキルから選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z1が、独立に、クロロおよび−OMeから選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニルまたはベンジルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ2基により必要に応じて置換されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリール環系中に2〜10個の炭素原子および1〜5個のヘテロ原子を有しており、ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ2基により必要に応じて置換されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ2基により必要に応じて置換されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリール環系中に4〜10個の炭素原子および1〜5個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールが、1つまたは複数のZ2基により必要に応じて置換されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが、インドリル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニルまたはピラゾリルであり、Bの任意のインドリル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニルまたはピラゾリルが、1つまたは複数のZ2基により必要に応じて置換されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z2が、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロゲンおよび−ORn3から選択され、Z2の任意の(C1〜C4)アルキルが、1つまたは複数のZ2a基により必要に応じて置換されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Rn3が、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、Rn3の任意の(C1〜C4)アルキルが、1つまたは複数のZ2a基により必要に応じて置換されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Rn3が、Hまたはメチルである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z2が、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、−OHおよび−O(C1〜C4)アルキルから選択され、(C1〜C4)アルキルが、1個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Z2が、独立に、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、Retroviridaeウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、Retroviridaeウイルス感染症を処置する方法。
- 前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項36に記載の方法。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のHIV感染症を処置する方法。
- 医学的治療に使用するための、請求項1〜34のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Retroviridaeウイルス感染症の予防上または治療上の処置に使用するための、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項40に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるRetroviridaeウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記ウイルス感染症が、HIV感染症である、請求項42に記載の使用。
- 本明細書に記載の化合物または方法。
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