JP2016503421A - 薬剤耐性癌細胞の阻害 - Google Patents

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Abstract

本明細書で提供されるのは、薬物に対する癌細胞の抵抗性を克服することにより癌患者の癌を治療する方法、又は薬物に対する癌細胞の抵抗性を克服する方法であって、有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を該患者に投与することを含む、前記方法である。同様に提供されるのは、薬物耐性持続（DTP）細胞の増殖を阻害し、又は防止するための方法であって、これらの細胞をHDAC阻害剤と組み合わせてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤と接触させることを含む、前記方法である。さらに同様に提供されるのは、薬物耐性持続拡張（DTEP）細胞のコロニー形成を阻害し、又は防止するための方法であって、これらの細胞をHDAC阻害剤と組み合わせたEGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤と接触させることを含む、前記方法である。【選択図】図１

Description

(分野)
提供されるのは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤を用いて、薬剤抵抗性癌細胞の成長を、阻害し、又は防止するための方法である。一実施態様では、該HDAC阻害剤はロミデプシンである。
(背景)
抗癌薬物抵抗性は、成功する癌治療の主たる障害となる。様々な抵抗メカニズム、及び代替の生存経路が、記述されてきた（Redmondらの文献、Front Biosci 13:5138-5154、2008）。近年の発見から、変異を伴わないメカニズムによる、薬物抵抗性が露わにされた。Trumpp及びWiesletlerの文献（Nat Clin Prac Oncol 5、337-347、2008）は、おそらくは薬物排出の増強を介して、様々な抗癌薬物の効果に対し本質的により難治性の高くなった、少数の「癌幹細胞」について記述した。他の研究では、エピジェネティックなメカニズムと結び付けており、獲得型薬物抵抗性は、必ずしも安定で継承される遺伝的変化を必要としないことを示唆していた（Glasspoolらの文献、Br J Cancer、94:1087-1092、2006）。このメカニズムは、上皮成長因子受容体 (EGFR) チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療によく応答する、及び、後に治療の失敗を経験するが、「休薬日」後のEGFR TKIによる再治療に対し第2の応答を示す、非小細胞性肺癌（NSCLC）患者において、例証された（Kurataらの文献、Ann Oncol 15:173-174、2004；Yanoらの文献、Oncol Res 15:107-111、2005）。同様の再治療応答は、複数の他の抗癌薬物に対してよく確立されている（Cara及びTannockの文献、Ann Oncol 12:23-37、2001）。これらの発見は、癌薬物に対する獲得型抵抗性には、可逆的な「薬物耐性」状態が関係していることを示唆している。
最近のデータから、高濃度の化学療法薬物に対して、エピジェネティックな過程を介した耐性を示す、薬物耐性持続細胞(DTP）と名付けられた癌細胞の部分集合が、事前に存在することが指摘されている（Sharmaらの文献、Cell 141:69-80、2010）。DTPは大部分が不活発であるが、これらの細胞のごく一部はIC50値の100倍の薬物濃度の存在下でさえも成長を再開し、薬物耐性持続拡張細胞(DTEP）を発生する。DTP及びDTEPでは、ヒストンH3のリシン4（H3K4）のメチル化レベルと、H3K14のアセチル化レベルが有意に低下している。
抗癌薬物に対する抵抗性は、抗癌治療の主たる課題であり続けているため、この抵抗性を克服することのできる化合物が求められている。
（要旨）
一実施態様では、本明細書で提供されるのは癌患者において、癌細胞の薬物に対する抵抗性を克服することにより、癌を治療するための方法であって、有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を、該患者に投与することを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤は同時に投与される。別の実施態様では、該HDAC阻害剤は該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後に、投与される。
別の実施態様では、本明細書で提供されるのは、患者において癌細胞の薬物抵抗性を克服するための方法であって、該患者に有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を投与することを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤は、同時に投与される。別の実施態様では、該HDAC阻害剤は該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後に投与される。
本明細書で提供される方法において用いられるHDAC阻害剤は、限定はされないが、トリコスタチンA（TSA）、ボリノスタット（SAHA）、バルプロ酸（VPA）、ロミデプシン、及びMS-275を含む。一実施態様では、該HDAC阻害剤はロミデプシンである。
別の実施態様では、該薬物はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される該方法において用いるのに適したEGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、エルロチニブ、ゲチフィニブ、ラパチニブ、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、CP-724714、CUDC-101、及びWZ4002を含む。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。
さらに別の実施態様では、該薬物はB-Rafキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される該方法において用いるのに適したB-Rafキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、ベムラフェニブ（PLX4032）、ソラフェニブ（AZ628）、ダブラフェニブ、PLX4720、GDC-0879、RAF-265、及びSB690885を含む。一実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はベムラフェニブである。別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。
一実施態様では、本明細書で提供される該方法により治療され得る癌は、固形腫瘍である。一実施態様では、該癌は、皮膚癌である。別の実施態様では、該癌は、肺癌である。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、又はセリン/スレオニンプロテインキナーゼB-Raf（B-Raf）キナーゼ阻害剤に対し、抵抗性を示す薬物耐性持続細胞(DTP）の増殖を阻害し、又は防止するための方法であって、DTPを（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤と接触させることを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤及び該HDAC阻害剤は、該癌細胞に同時に加えられる。別の実施態様では、該癌細胞をHDAC阻害剤で処理する前に、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤に接触させる。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-RAFキナーゼ阻害剤に抵抗性の、薬物耐性持続拡張細胞(DTEP）のコロニー形成を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTEPを（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤と接触させることを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤は、同時に該癌細胞に対し加えられる。別の実施態様では、該癌細胞は該HDAC阻害剤で処理される前に、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤に接触させられる。
一実施態様では、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、任意のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される該方法に用いるのに適したEGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、エルロチニブ、ゲチフィニブ、ラパチニブ、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、CP-724714、CUDC-101、及びWZ4002を含む。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、エルロチニブである。
一実施態様では、B-Rafキナーゼ阻害剤は、任意のB-Rafキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される該方法に用いるのに適したB-Rafキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、ベムラフェニブ（PLX4032）、ソラフェニブ（AZ628）、ダブラフェニブ、PLX4720、GDC-0879、RAF-265、及びSB690885を含む。一実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブである。別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。
本明細書で提供される方法に用いるためのHDAC阻害剤は、限定はされないが、トリコスタチンA（TSA）、ボリノスタット（SAHA）、バルプロ酸（VPA）、ロミデプシン、及びMS-275を含む。一実施態様では、該HDAC阻害剤はロミデプシンである。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、患者における薬物抵抗性癌を治療するための、医薬組成物である。一実施態様では、該医薬組成物は（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を含む。一実施態様では、該HDAC阻害剤はロミデプシンである。別の実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。さらに別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はベムラフェニブである。さらに別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。
本願実施態様は、非限定的な実施態様を例示することを目的とする、詳細な説明及び実施例を参照することによって、より十分に理解することができる。
図1はメラノーマ細胞株（M14）内のDTEPの出現に対する、AZ628及びロミデプシンの組み合わせの効果を示す。両薬剤は「連続的」スケジュール（45日）の間3日ごとに、AZ628については2 μM、ロミデプシンについては0.5 nMの濃度で該細胞に加えた。細胞生存率はCellTiter-Gloを用いて、選択日に測定した。
図2は非小細胞性肺癌細胞株（HCC827）内のDTEP出現に対する、エルロチニブとロミデプシンの組み合わせの効果を示す。両薬剤は「連続的」スケジュール（27日）の間3日ごとに、エルロチニブについては2 μM、ロミデプシンについては1.0 nMの濃度で該細胞に加えた。細胞生存率はCellTiter-Gloを用いて選択日に測定した。
図3A及び3Bは、メラノーマ細胞株M14内のDTEPの成長の防止に対する、限られた数のロミデプシン投与量の効果を示している。ロミデプシンを0.5 nMの濃度で使用し、AZ628を2 μMの濃度で使用した。図3Cは非小細胞性肺癌細胞株（HCC827）内のDTEPの成長の防止に対する、限られた数のロミデプシン投与量の効果を示している。ロミデプシンを1.0 nMの濃度で使用し、エルロチニブを2 μMの濃度で使用した。
図4Aはメラノーマ細胞株（M14）内のDTEPの成長の防止に対する、ロミデプシンの6時間曝露（洗い流し）の効果を示す。ロミデプシン及びAZ628を3日ごとに、洗い流すことなく、それぞれ0.5 nM及び2 μMの濃度で、該細胞培養に加えた。洗い流し実験においては、AZ628及びロミデプシンを含む馴化培地を、薬物を加えてから6時間後に細胞から吸引し、AZ628を含む培地に交換した。 ロミデプシンは0.5 nM（A）、2 nM（B）、又は10 nM（C）の濃度で使用した。図4Bは非小細胞性肺癌細胞株（HCC827）内のDTEPの成長の防止に対する、6時間のロミデプシン曝露（洗い流し）の効果を示す。ロミデプシン及びエルロチニブを3日ごとに、洗い流さずに、それぞれ1.0 nM及び2 μMの濃度で細胞培養に加えた。洗い流し実験では、エルロチニブ及びロミデプシンを含む馴化培地を、薬物を加えてから6時間後に細胞から吸引し、エルロチニブを含む培地と交換した。ロミデプシンは1、5、及び20 nMの濃度で使用した。
図5は非小細胞性肺癌細胞株（HCC827）における、エルロチニブによる前処理後のDTEPの出現の防止に対する、ロミデプシンを加えることの効果を示す。馴化培地を3日ごとに、薬物を含む新鮮な培地で交換した。第12日目に、ロミデプシンを1 nMの濃度で、薬物を含む培地に加えた。
（発明の詳細な説明）
（定義）
先行する一般的な記述と、続く詳細な記述は、ただ代表を示し説明に用いられるだけであり、請求される任意の主題事項に制約を加えるものではないことは理解されよう。本願において、単数形の使用は、別段に特定されない限り、複数のものを含む。明細書及び添付された請求項で使用されるとき、単数形「a」、「an」、及び「the」は、別段に文意が明らかに示すことのない限り、複数の指示物を含むことに留意されなくてはならない。また、「又は」の使用は、別段に記載のない限り、「及び/又は」を意味することにも留意されたい。さらに、「含んで」の語の使用は、「含む」、「含む」、及び「含んだ」のような他の形と同様に、限定するものではない。
「癌」という用語は、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を指し、限定はされないが、膀胱、骨又は血液、脳、乳房、子宮頚部、胸、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉、及び子宮の癌を含む。
「増殖障害又は疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、多細胞生物に対し害（すなわち、不快感又は余命の低下）をもたらす、多細胞生物の細胞の1以上の部分集合が、望まない細胞増殖をすること指す。例えば、本明細書で使用される場合、増殖障害又は疾患は、腫瘍性障害及び他の増殖障害を含む。
「増殖」という用語は、本明細書で使用される場合、急速で繰り返し継続する細胞の、例えば癌細胞の、分裂を指す。
「化学抵抗性の癌」という用語は、本明細書で使用される場合、治療に応答し、該癌細胞が化学治療の効果に応答しないために、続いて成長を始める癌の種類を意味する。
「メラノーマ」という用語は、本明細書で使用される場合、メラノサイトの悪性腫瘍を意味する。メラノーマは、メラノサイトが支配的に発生する皮膚に由来するが、メラノサイトを含む体のいずれの部位をも起源とし得る。
「非小細胞性肺癌」という用語は、本明細書で使用される場合、小細胞性肺癌を除く、いかなる種類の上皮性肺癌をも指す。
「治療する」という用語は、本明細書で使用される場合、全体であれ部分的であれ、障害若しくは疾患（例えば、癌若しくは腫瘍症候群）に関わる症状を緩和すること、又はそうした症状のさらなる進行若しくは悪化を遅らせること、若しくは停止させることを意味する。
「阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞若しくは細胞株（例えば、癌細胞若しくは癌細胞株）の成長を遅らせ、又は減少させることを意味する。
「防止する」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞又は細胞株（例えば、癌細胞又は癌細胞株）の成長が存在しない、又は欠如していることを意味する。
「出現」という用語は、本明細書で使用される場合、癌細胞集団内に薬物抵抗性の癌細胞が発生し、又は再発することを意味する。
「薬物」、「治療薬剤」、及び「化学治療薬剤」という用語は、状態、障害若しくは疾患の1以上の症状を治療し、防止し、又は改善するために対象に投与される化合物又はその医薬組成物を指す。
「薬物耐性持続細胞(DTP）」という用語は、本明細書で使用される場合、高濃度の化学治療薬物に対し耐性を有する癌細胞、すなわち、IC50値より数百倍高い濃度で薬物を使用したときに癌薬物処理に抵抗性を示す癌細胞を指す。
「薬物耐性持続拡張細胞(DTEP）」という用語は、本明細書で使用される場合、高濃度での持続的な癌薬物処理の下でも、増殖することのできる癌細胞を指す。
「癌細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、制御のかからない、加速したペースで成長し、かつ分裂する任意の起源の細胞を指す。
「癌細胞株」という用語は、本明細書で使用される場合、初代癌細胞から樹立された細胞株であり、全ての細胞が同じ特性を有するものを指す。
「薬物」、「治療薬剤」、及び「化学治療薬剤」という用語は、本明細書で使用される場合、状態、障害又は疾患の1以上の症状を治療し、防止し、又は改善するために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を指す。
「上皮成長因子受容体（EGFR）」という用語は、本明細書で使用される場合、上皮成長因子ファミリー（EGFファミリー）のメンバーに対する細胞表面受容体を指す。
「チロシンキナーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、基質タンパク質中のチロシンのヒドロキシル部分のリン酸化を介して、シグナル伝達カスケードを活性化させる働きをする酵素を指す。
「チロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、チロシンキナーゼを阻害する、医薬物のような化学物質を指す。
「有効量」という用語は、該HDAC阻害剤と関連して、癌のリスクのある対象において、例えば癌などの障害に関わる症状を全て、若しくは部分的に軽減し、又はこれら症状のさらなる進行若しくは悪化を遅らせ、若しくは停止させ、又は防止し、若しくは癌の予防法を提供することのできる、量を意味する。該HDAC阻害剤の該有効量は、例えば医薬組成物について、所望の効果を発揮するレベルであり得、例えば、経口及び非経口投与の双方において、単一用量にして対象の体重に対し約0.005 mg/kgから対象の体重に対し約100 mg/kgであり得る。当業者にとって明らかであるように、本明細書で開示するHDAC阻害剤の該有効量は、治療される適応症の重篤性に応じて、変化し得ることが予期されるべきである。
本明細書で使用される場合、別段に特定されない限り、「と組み合わせて」という用語は、2以上の治療薬剤を同時に、共存させながら、又は連続的に、別段に示されない限り、特定の時間制限を設けずに投与することを含む。一実施態様では、HDAC阻害剤は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様では、該薬剤は細胞内若しくは対象の体内に同時に存在し、又はその生物学的若しくは治療的効果を同時に発揮する。一実施態様では、該治療薬剤は同一の組成物又は単一の剤形である。別の実施態様では、該治療薬剤は別々の組成物又は単一の剤形である。ある実施態様では、第一の薬剤は第二の薬剤の投与の前に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、若しくは12週間前）、実質的に随伴して、又は後に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、若しくは12週間後）に投与することができ、或いはそれらを任意に組み合わせることができる。例えば、一実施態様では、該第一の薬剤は該第二の薬剤の前に、例えば、1週間前に、投与され得る。別の形では、該第一の薬剤は該第二の治療薬剤の前に（例えば1日前に）、続いて随伴させて、投与され得る。
「医薬として許容し得る担体」という用語は、本明細書で使用される場合、対象化合物を、ある器官若しくは体の部位である投与部位から、別の器官若しくは体の部分へ運搬し、若しくは輸送すること、又はin vitroの検定系に関わる、例えば液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤若しくはカプセル材料である、医薬として許容し得る材料、組成物若しくはビヒクルを意味する。各々の担体は、製剤の他の成分と共存し、投与される対象にとって有害でないという意味で、「許容し得る」ものでなくてはならない。許容しうる担体は、対象化合物の特定の活性を変化させるものであってはならない。
「医薬として許容し得る」という用語は、生理的に許容でき、ヒトに投与したときに一般にアレルギー反応又は類似の不都合な反応、例えば急性胃蠕動、めまいなどをもたらさない分子実体及び組成物を指す。
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、状態、障害若しくは疾患の1以上の症状を治療し、防止し、若しくは改善する対象に、単独で、若しくは1以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて投与される、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書記載の化合物の光学活性の異性体又は同位体変種であり得る。
「剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトに対する単独投薬に適した物理的に不連続な単位であり、個々の単位に必要な希釈剤、すなわち、担体又はビヒクルと関連した所望の治療効果をもたらすように計算された規定量の活性材料を含むものを指す。一実施態様では、該活性成分は、ロミデプシンである。
「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物対象に対し投与するのに適した、物理的に不連続な単位であり、当該技術分野で公知の方法で個別に包装されたものを意味する。個々の単位用量は、必要な医薬担体又は賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な規定量の活性成分を含む。単位剤形は分割して、又は複数で投与され得る。単位剤形の例はアンプル、シリンジ、及び個別に包装された錠剤及びカプセルを含む。
「複数剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、分離した単位剤形として投与される、一つの容器に包装された、複数の同一の単位剤形を指す。複数剤形の例は、バイアル、錠剤若しくはカプセルのボトル、又はパイント若しくはガロンサイズのボトルを含む。
「生物学的試料」という用語は、対象より単離された組織（限定されないが、組織生検を含む）、細胞、体液、及びそれらの単離物並びに、対象体内に存在する組織、細胞及び液体を含むよう意図されている。
「約」又は「およそ」という用語は、当業者が決定する特定の数値の許容し得る誤差であり、部分的に該数値が測定又は決定される方法に依存するものを意味する。ある実施態様では、「約」又は「およそ」という用語は1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様では、「約」又は「およそ」という用語は所与の数値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。
（ロミデプシン）
ロミデプシンは藤沢薬品工業によりクロモバクテリウム・ビオラセウムから単離された、天然産物である（公開された日本国特許出願番号64872、米国特許第4,977,138号、1990年12月11日発行、Uedaらの文献、J. Antibiot (Tokyo) 47:301-310、1994；Nakajimaらの文献、Exp Cell Res 241:126-133、1998；及びWO 02/20817；それぞれ参照により本明細書に組み込まれている）。これは4つのアミノ酸残基（D-バリン、D-システイン、デヒドロブチリン、及びL-バリン）及び新規酸（3-ヒドロキシ-7-メルカプト-4-へプテン酸）からなり、アミド結合とエステル結合の両方を含む二環ペプチドである。発酵を用いたC. ビオラセウムからの生産に加え、ロミデプシンは合成又は半合成手段によっても調製できる。Kahnらによって報告されたロミデプシンの全合成は14工程を含み、18%の全収率のロミデプシンを産生する（Kahnらの文献、J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238、1996）。
ロミデプシンの化学名は(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-エチリデン-4,21-ビス(1-メチルエチル)-2-オキサ-12,13-ジチア-5,8,20,23-テトラザビシクロ[8.7.6]トリコス-16-エン-3,6,9,19,22-ペントンである。実験式はC24H36N4O6S2である。分子量は540.71である。室温で、ロミデプシンは白い粉末である。
その構造を以下に示す（式I）：
Figure 2016503421
ロミデプシンは抗微生物、免疫抑制、及び抗腫瘍活性を有することが示されている。それは例えば、血液性悪性腫瘍（例えば、皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）、多発性骨髄腫など）及び固形腫瘍（例えば、前立腺癌、膵臓癌など）をもつ患者の治療に使用することが試験され、脱アセチル化酵素（例えば、ヒストン脱アセチル化酵素、チューブリン脱アセチル化酵素）を選択的に阻害することで作用すると考えられている。そのため、抗癌治療の新しいクラスの開発に向けた新しい標的を期待させる（Nakajimaらの文献、Exp Cell Res 241:126-133、1998）。ロミデプシンの活性の一つの作法は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の1以上のクラスの阻害を含む。ロミデプシンの調製と精製は例えば、米国特許第4,977,138号及び国際PCT出願公開WO 02/20817に記載されており、これらのそれぞれが参照によって本明細書に組み込まれている。
ロミデプシンの例示的な形態には、所望の活性(例えば、脱アセチル化酵素阻害活性、攻撃的阻害(aggressive inhibition)、細胞毒性)を有する、塩、エステル、プロドラッグ、異性体、立体異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体)、互変異性体、保護形、還元形、酸化形、誘導体、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、医薬等級の材料であり、米国薬局方、日本薬局方、又は欧州薬局方の基準を満たす。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.9%、又は少なくとも99.95%純粋である。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.9%、又は少なくとも99.95%が単量体である。ある種の実施態様では、ロミデプシン材料中には、不純物(例えば、酸化された材料、還元された材料、二量体化した又はオリゴマー化した材料、副産物など)は検出されない。ロミデプシンは一般に、合計で1.0%未満、0.5%未満、0.2%未満、又は0.1%未満の他の未知物質を含む。ロミデプシンの純度は、外観、HPLC、比旋光度、NMR分光法、IR分光法、UV/可視分光法、粉末X線回折(XRPD)分析、元素分析、LC-質量分析、又は質量分析によって評価することができる。
一実施態様では、ロミデプシンは式（II）のロミデプシンの誘導体及びその医薬として許容し得る形態である：
Figure 2016503421
 (式中、
nは1、2、3、又は4；
nは0、1、2、又は3；
p及びqは独立に1又は2；
XはO、NH、又はNR8；
R1、R2、及びR3は独立に、水素、非置換若しくは置換型の、分枝若しくは分枝でない、環式の若しくは非環式の、脂肪族であり；非置換若しくは置換型の、分枝若しくは分枝でない、環式の若しくは非環式の、ヘテロ脂肪族であり；非置換若しくは置換型のアリールであり；又は非置換若しくは置換型のヘテロアリールであり；並びにR4、R5、R6、R7及びR8は独立に、水素、又は置換型若しくは非置換の、分枝若しくは分枝でない、環式の若しくは非環式の脂肪族である)。
一実施態様では、mは1であり、nは1であり、pは1であり、qは1であり、XはOであり、R1、R2、及びR3は、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない非環式の脂肪族である。一実施態様では、R4、R5、R6、及びR7は、すべて水素である。
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(III)のもの、及びその医薬として許容し得る形態である:
Figure 2016503421
 (式中:
mは、1、2、3、又は4であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
qは、2又は3であり;
Xは、O、NH、又はNR8であり;
Yは、ORB、又はSR8であり;
R2とR3は独立に、水素、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式のヘテロ脂肪族、非置換若しくは置換型のアリール、又は非置換若しくは置換型のヘテロアリールであり;
R4、R5、R6、R7、及びR8は独立に、水素、又は置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族から選択される)。
一実施態様では、mは1であり、nは1であり、qは2であり、XはNHであり、R2及びR3は、非置換若しくは置換型の分枝若しくは分枝でない非環式の脂肪族である。一実施態様では、R4、R5、R6、及びR7は、すべて水素である。
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(IV)のもの、及びその医薬として許容し得る形態である:
Figure 2016503421
 (式中:
Aは、生理的条件下で切断されてチオール基をもたらす部分であり、例えば、脂肪族若しくは芳香族のアシル部分(チオエステル結合を形成する)、脂肪族若しくは芳香族のチオキシ(ジスルフィド結合を形成する)などが挙げられる。)。こうした脂肪族若しくは芳香族基としては、置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族基、置換若しくは非置換型の芳香族基、置換若しくは非置換型のヘテロ芳香族基、又は置換若しくは非置換型の複素環の基が含まれ得る。Aは、例えば、-COR1、-SC(=O)- O-R1、又は-SR2であり得;
R1は独立に、水素、置換若しくは非置換型のアミノ、置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族、置換若しくは非置換型の芳香族基、置換若しくは非置換型のヘテロ芳香族基、又は置換若しくは非置換型の複素環の基である。一実施態様では、R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ベンジル、又はブロモベンジルであり;
R2は、置換若しくは非置換型の分枝若しくは分枝でない環式若しくは非環式の脂肪族基、置換若しくは非置換型の芳香族基、置換若しくは非置換型のヘテロ芳香族基、又は置換若しくは非置換型の複素環の基である。
一実施態様では、R2は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、イソブチル、脂肪酸、置換若しくは非置換型のベンジル、置換若しくは非置換型のアリール、システイン、ホモシステイン、又はグルタチオンである。
一実施態様では、ロミデプシンの誘導体は、式(V)又は(V')のものである:
Figure 2016503421
 (式中:
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ、同じ又は異なり、かつアミノ酸側鎖部分を表し;
各R6は、同じ又は異なり、かつ水素又は(C1〜C4)アルキルを表し;
Pr1とPr2は、同じ又は異なり、かつ水素又はチオール保護基を表す。)。
一実施態様では、アミノ酸側鎖部分は、天然のアミノ酸から誘導されるものである。一実施態様では、アミノ酸側鎖部分は、非天然のアミノ酸から誘導されるものである。
一実施態様では、各アミノ酸側鎖は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、-L-O-C(O)-R'、-L-C(O)-O-R''、-L-A、-L-NR''R''、-L-Het-C(O)-Het-R''、及び-L-Het-R''から選択される部分であり、ここでは、Lは、(C1〜C6)アルキレン基であり、Aは、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール基であり、各R'は、同じ又は異なり、かつ(C1〜C4)アルキルを表し、各R''は、同じ又は異なり、かつH又は(C1〜C6)アルキルを表し、各-Het-は、同じ又は異なり、かつ-O-、-N(R''')-、及び-S-から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各R'''は、同じ又は異なり、かつ水素又は(C1〜C4)アルキルを表す。
一実施態様では、R6は、水素である。
一実施態様では、Pr1及びPr2は同じ又は異なっており、水素並びに（C1〜C6）アルコキシ、（C1〜C6）アシロキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ピコリル、ピコリル-N-オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、t-ブチル、アダマンチル、（C1〜C6）アシロキシメチル、（C1〜C6）アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセタミドメチル、ベンザミドメチル、第三ブトキシカルボニル（BOC）、アセチル及びその誘導体、ベンゾイル及びその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイル、並びに（C1〜C6）アルキルカルバモイルで任意に置換されるベンジル基から選択される保護基から選択される。一実施態様では、Pr1及びPr2は水素である。
式（V）及び（V'）の様々なロミデプシンの誘導体が2006年12月7日に出版されたPCT出願公開WO 2006/129105に、開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
（使用の方法）
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、癌細胞の薬物抵抗性を克服することにより、患者における癌を治療する方法であって、該癌患者に有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を投与することを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤は同時に投与される。別の実施態様では、該HDAC阻害剤は該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後に投与される。
別の実施態様では、本明細書で提供されるのは、患者における癌細胞の薬物抵抗性を克服するための方法であって、該患者に有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を投与することを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤は、同時に投与される。別の実施態様では、該HDAC阻害剤は該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後に投与される。
本明細書で提供される方法において使用されるHDAC阻害剤は、限定はされないが、トリコスタチンA（TSA）、ボリノスタット（SAHA）、バルプロ酸（VPA）、ロミデプシン、及びMS-275を含む。一実施態様では、該HDAC阻害剤はロミデプシンである。
別の実施態様では、該薬物はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される方法において使用するに適したEGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、エルロチニブ、ゲチフィニブ、ラパチニブ、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、CP-724714、CUDC-101、及びWZ4002を含む。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、エルロチニブである。
さらに別の実施態様では、該薬物はB-Rafキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される方法において使用するに適したB-Rafキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、ベムラフェニブ（PLX4032）、ソラフェニブ（AZ628）、ダブラフェニブ、PLX4720、GDC-0879、RAF-265、及びSB690885を含む。一実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はベムラフェニブである。別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。
一実施態様では、本明細書で提供される方法により治療できる癌は、固形腫瘍である。そのようないくつかの実施態様では、該開示は肺、皮膚、乳房、結腸、肝臓、膵臓、腎臓、前立腺、卵巣、及び/又は脳のような固形腫瘍の治療に関する。いくつかの実施態様では、該開示は肺癌の治療に関する。いくつかの実施態様では、該開示は皮膚癌の治療に関する。
一実施態様では、本明細書で提供される該方法により治療できる該皮膚癌は、メラノーマである。一実施態様では、本明細書で提供される該方法により治療できる該肺癌は、非小細胞性肺癌である。
HDAC阻害剤は、限定はされないが、経口、直腸内、経粘膜、経皮、腸管内、及び非経口を含めた、異なる投与経路を使用して投与することができる。一実施態様では、該HDAC阻害剤は、ロミデプシンである。
一実施態様では、ロミデプシンは、静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約1時間未満という時間をかけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1〜6時間かけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、3〜4時間かけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、5〜6時間かけて静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、4時間かけて静脈内投与される。
一実施態様では、ロミデプシンは、0.5 mg/m2から28 mg/m2の範囲の用量で静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、0.5 mg/m2から5 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1 mg/m2から25 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1 mg/m2から20 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1 mg/m2から15 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、2 mg/m2から15 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、2 mg/m2から12 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、4 mg/m2から12 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、6 mg/m2から12 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、8 mg/m2から12 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、8 mg/m2から10 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約8 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約9 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約10 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約11 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約12 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約13 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約14 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、約15 mg/m2の用量で投与される。
一実施態様では、ロミデプシンは、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に、4時間かけて、静脈内注入で14 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、該周期は、28日毎に繰り返される。
一実施態様では、1周期の過程を通して、漸増用量のロミデプシンが投与される。一実施態様では、1周期を通して、約8 mg/m2の用量、続いて約10 mg/m2の用量、続いて約12 mg/m2の用量が投与される。
一実施態様では、ロミデプシンは0.05 mg/m2から5 mg/m2の範囲の用量で静脈内投与される。一実施態様では、ロミデプシンは0.1 mg/m2から4 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは0.5 mg/m2から2.5 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは1 mg/m2から2 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約0.1 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約0.5 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約1.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約2.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約3.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約4.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは約5.0 mg/m2の用量で投与される。
一実施態様では、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に4時間かけた静脈内注入により、ロミデプシンは0.5 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に4時間かけた静脈内注入により、ロミデプシンは1.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に4時間かけた静脈内注入により、ロミデプシンは2.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に4時間かけた静脈内注入により、ロミデプシンは3.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に4時間かけて、静脈内注入により、ロミデプシンは4.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様では、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に4時間かけた静脈内注入により、ロミデプシンは5.0 mg/m2の用量で投与される。一実施態様において、該周期は、28日ごとに繰り返される。
一実施態様では、漸増用量のHDAC阻害剤は1周期の過程を通して投与される。一実施態様では、約1.0 mg/m2の用量、続いて約3.0 mg/m2の用量、続いて約5.0 mg/m2の用量が1周期を通して投与される。
一実施態様では、ロミデプシンは経口投与される。一実施態様では、ロミデプシンは0.1 mg/m2から10 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは0.5 mg/m2から5.0 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは1.0 mg/m2から4.0 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは2.5 mg/m2から3.5 mg/m2の範囲の用量で投与される。
別の実施態様では、ロミデプシンは10 mg/m2から300 mg/m2の範囲の用量で経口投与される。一実施態様では、ロミデプシンは15 mg/m2から250 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは20 mg/m2から200 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは25 mg/m2から150 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは25 mg/m2から100 mg/m2の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ロミデプシンは25 mg/m2から75 mg/m2の範囲の用量で投与される。
一実施態様では、ロミデプシンは、毎日、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、10 mg/m2から300 mg/m2の範囲内で、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、25 mg/m2から100 mg/m2の範囲内で、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、100 mg/m2から200 mg/m2の範囲内で、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、200 mg/m2から300 mg/m2の範囲内で、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、300 mg/m2超で、経口的に投与される。ある種の実施態様では、ロミデプシンは、50 mg/m2から150 mg/m2の範囲内で、経口的に投与される。他の実施態様では、経口投薬は、25 mg/m2から75 mg/m2の範囲である。一実施態様では、ロミデプシンは、1日おきに、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、3日、4日、5日、又は6日ごとに、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、週1回、経口的に投与される。一実施態様では、ロミデプシンは、1週おきに、経口的に投与される。
一実施態様では、ロミデプシンは、28日周期の第1日目、8日目、及び15日目に、50 mg/m2の用量で経口的に投与される。一実施態様では、この周期が、28日ごとに繰り返される。
一実施態様では、1周期の過程を通して、漸増用量のロミデプシンが投与される。一実施態様では、1周期を通して、約25 mg/m2の用量、続いて約50 mg/m2の用量、続いて約75 mg/m2の用量が投与される。
一実施態様では、1周期は、約25から約150 mg/m2のロミデプシンの、3から4週間の毎日の投与、及び、その後の1又は2週間の休薬を含む。一実施態様では、治療が患者に施される周期の数は、約1から約40周期、又は約1から約24周期、又は約2から約16周期、又は約4から約3周期となるであろう。
一実施態様では、ロミデプシンはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて癌患者に投与される。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、経口、経直腸、経粘膜、経皮、経腸、及び非経口投与を含む、異なる投与経路を用いて投与することができる。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。
一実施態様では、エルロチニブは経口投与される。一実施態様では、エルロチニブは1 mg/日から500 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは10 mg/日から450 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは25 mg/日から250 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは50 mg/日から150 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは25 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは50 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは75 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは100 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは125 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、エルロチニブは150 mg/日の用量で投与される。
一実施態様では、ロミデプシンの用量は約0.05 mg/m2から5 mg/m2であり、エルロチニブの用量は約25 mg/日から約250 mg/日である。別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約0.5 mg/m2から2.5 mg/m2であり、エルロチニブの用量は約50 mg/日から約150 mg/日である。さらに別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約2.5 mg/m2であり、エルロチニブの用量は約150 mg/日である。一実施態様では、ロミデプシンとエルロチニブは、該癌患者に同時に投与される。別の実施態様では、該患者がエルロチニブによる前処理を受けた後に、該癌患者にロミデプシンが投与される。一実施態様では、該癌患者は非小細胞性肺癌患者である。
別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約5 mg/m2から15 mg/m2であり、エルロチニブの用量は約25 mg/日から約250 mg/日である。別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約8 mg/m2から12 mg/m2であり、エルロチニブの用量は約50 mg/日から約150 mg/日である。さらに別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約10 mg/m2であり、エルロチニブの用量は約150 mg/日である。一実施態様では、ロミデプシンとエルロチニブは、該癌患者に同時に投与される。別の実施態様では、該患者がエルロチニブによる前処理を受けた後に、ロミデプシンが該癌患者に投与される。一実施態様では、該癌患者は非小細胞性肺癌患者である。
一実施態様では、ロミデプシンは癌患者に、B-Rafキナーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。該B-Rafキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、経口、経直腸、経粘膜、経皮、経腸、及び非経口を含む、異なる投与経路を用いて投与され得る。一実施態様では、B-Rafキナーゼ阻害剤はベムラフェニブである。
一実施態様では、ベムラフェニブは経口投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、10 mg/日から3500 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、50 mg/日から3000 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、500 mg/日から2500 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、900 mg/日から2000 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、160 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、200 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、500 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、960 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、1600 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ベムラフェニブは、3200 mg/日の用量で投与される。
一実施態様では、ロミデプシンの用量は約0.05 mg/m2から5.0 mg/m2であり、ベムラフェニブの用量は約500 mg/日から約2500 mg/日である。別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約0.5 mg/m2から2.5 mg/m2であり、ベムラフェニブの用量は約900 mg/日から約2000 mg/日である。さらに別の実施態様ではロミデプシンの用量は約2.5mg/m2であり、ベムラフェニブの用量は約960 mg/日である。一実施態様では、ロミデプシンとベムラフェニブは、該癌患者に同時に投与される。別の実施態様では、該患者がベムラフェニブによる前処理を受けた後に、ロミデプシンが該癌患者に投与される。一実施態様では、該癌患者はメラノーマの患者である。
別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約5 mg/m2から15.0 mg/m2であり、ベムラフェニブの用量は約500 mg/日から約2500 mg/日である。別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約8 mg/m2から12 mg/m2であり、ベムラフェニブの用量は約900 mg/日から約2000 mg/日である。さらに別の実施態様では、ロミデプシンの用量は約10 mg/m2であり、ベムラフェニブの用量は約960 mg/日である。一実施態様では、ロミデプシンとベムラフェニブは、該癌患者に同時に投与される。別の実施態様では、該患者がベムラフェニブによる前処理を受けた後に、該癌患者にロミデプシンが投与される。一実施態様では、該癌患者はメラノーマの患者である。
一実施態様では、ロミデプシンは癌患者に対しソラフェニブと組み合わせて投与される。
一実施態様では、ソラフェニブは経口投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、1 mg/日から2500 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、50 mg/日から2000 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、75 mg/日から1500 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、100 mg/日から1000 mg/日の範囲の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、100 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、200 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、400 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、600 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、800 mg/日の用量で投与される。一実施態様では、ソラフェニブは、1000 mg/日の用量で投与される。
一実施態様では、ロミデプシンの用量は、約0.05 mg/m2から5.0 mg/m2であり、ソラフェニブの用量は、約1 mg/日から約1500 mg/日である。別の実施態様では、ロミデプシンの用量は、約0.5 mg/m2から2.5 mg/m2であり、ソラフェニブの用量は、約100 mg/日から約1000 mg/日である。さらに別の実施態様において、ロミデプシンの用量は、約2.5 mg/m2であり、ソラフェニブの用量は、約800 mg/日である。一実施態様では、ロミデプシン及びソラフェニブは、該癌患者に対し、同時に投与される。別の実施態様では、該患者がソラフェニブによる前処理を受けた後に、該癌患者にロミデプシンが投与される。一実施態様では、該癌患者はメラノーマの患者である。
一実施態様では、ロミデプシンの用量は、約5 mg/m2から15 mg/m2であり、ソラフェニブの用量は、約1 mg/日から約1500 mg/日である。別の実施態様では、ロミデプシンの用量は、約8 mg/m2から12 mg/m2であり、ソラフェニブの用量は、約100 mg/日から約1000 mg/日である。さらに別の実施態様では、ロミデプシンの用量は、約10 mg/m2であり、ソラフェニブの用量は、約800 mg/日である。一実施態様では、ロミデプシンとソラフェニブは、該癌患者に同時に投与される。別の実施態様では、該患者がソラフェニブによる前処理を受けた後に、該癌患者にロミデプシンが投与される。一実施態様では、該癌患者はメラノーマの患者である。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はセリン/スレオニンプロテインキナーゼB-Rafキナーゼ阻害剤に抵抗性を示す薬物耐性持続細胞(DTP）の増殖を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTPを（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤と接触させることを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤は、該DTPに同時に共投与される。別の実施態様では、該HDAC阻害剤は、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後に、該DTPに投与される。
一実施態様では、本明細書で提供されるのは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤に抵抗性を示す、薬剤耐性持続拡張細胞(DTEP）のコロニー形成を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTEPを（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤と接触させることを含む、前記方法である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤、及び該HDAC阻害剤を、同時に該DTEPに共投与する。別の実施態様では、該HDAC阻害剤は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後に、DTEPに投与される。
一実施態様では、該癌細胞、DTP又はDTEPは、任意の起源の癌細胞である。
一実施態様では、該癌細胞株は任意の癌細胞株である。別の実施態様では、該癌細胞株は、メラノーマ癌細胞株又は非小細胞性肺癌（NSCLC）細胞株である。一実施態様では、該メラノーマ癌細胞株は、M14である。別の実施態様では、該NSCLC癌細胞株は、HCC827である。
一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、任意のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される方法における、使用に適したEGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、エルロチニブ、ゲチフィニブ、ラパチニブ、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、CP-724714、CUDC-101、及びWZ4002を含む。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。
一実施態様では、B-Rafキナーゼ阻害剤は、任意のB-Rafキナーゼ阻害剤である。本明細書で提供される方法における、使用に適したB-Rafキナーゼ阻害剤は、限定はされないが、ベムラフェニブ（PLX4032）、ソラフェニブ（AZ628）、ダブラフェニブ、PLX-4720、GDC-0879、RAF-265、及びSB690885を含む。一実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はベムラフェニブである。別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤はソラフェニブである。
本明細書で提供される方法で使用するHDAC阻害剤は、限定はされないが、トリコスタチンA（TSA）、ボリノスタット（SAHA）、バルプロ酸（VPA）、ロミデプシン、及びMS-275を含む。一実施態様では、該HDAC阻害剤はロミデプシンである。
一実施態様では、細胞を十分な濃度の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤で処理し、該細胞を殺す。一実施態様では、十分な濃度の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を用いて細胞成長を防止する。一実施態様では、該細胞はDTPである。別の実施態様では、該細胞はDTEPである。一実施態様では、該細胞は癌患者のものである。
一実施態様では、本明細書に提供される方法においてロミデプシンは約0.01 nMから約100 nMの範囲の濃度で使用される。別の実施態様では、該ロミデプシンの濃度は約0.1 nMから約10 nMの範囲である。別の実施態様では、該ロミデプシンの濃度は約0.5 nMから約5 nMの範囲である。一実施態様では、該ロミデプシンの濃度は約0.1 nM、約0.5 nM、約1 nM、約1.5 nM、約2.0 nM、約2.5 nM、約3.0 nM、約3.5 nM、約4.0 nM、約4.5 nM、又は約5.0 nMである。
一実施態様では、本明細書に提供される方法において、細胞は0日から45日の時間の期間内で、該ロミデプシンで処理される。一実施態様では、該細胞は45日周期の中で、3日ごとに該ロミデプシンで処理される。一実施態様では、該細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、12日目、15日目、18日目、21日目、24日目、27日目、30日目、33日目、36日目、39日目、42日目、及び45日目に該ロミデプシンで処理される。一実施態様では、該細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、15日目、27日目、33日目、及び45日目に該ロミデプシンで処理される。一実施態様では、該細胞は癌患者である。
一実施態様では、細胞は薬物で処理される。一実施態様では、該薬物はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。一実施態様では、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤はエルロチニブである。一実施態様では、該細胞は癌患者におけるものである。
一実施態様では、エルロチニブの濃度は約0.1 μMから約50 μMである。一実施態様では、エルロチニブの濃度は約0.5 μMから約25 μMである。一実施態様では、エルロチニブの濃度は約1 μMから約5 μMである。一実施態様では、エルロチニブの濃度は約1 μM、約2 μM、約3 μM、約4 μM、又は約5 μMである。
一実施態様では、該薬物はB-Rafキナーゼ阻害剤である。一実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブである。別の実施態様では、該B-Rafキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施態様では、該細胞は癌患者におけるものである。
一実施態様では、ベムラフェニブ又はソラフェニブの濃度は、約0.1 μMから約50μMである。一実施態様では、ベムラフェニブ又はソラフェニブの濃度は、約0.5 μMから約25 μMである。一実施態様では、ベムラフェニブ又はソラフェニブの濃度は、約1 μMから約5 μMである。一実施態様では、ベムラフェニブ又はソラフェニブの濃度は、約1 μM、約2 μM、約3 μM、約4 μM、又は約5 μMである。
一実施態様では、本明細書で提供される方法において、細胞は0日から45日の時間の期間内に、薬物で処理される。一実施態様では、該薬物はエルロチニブ、ベムラフェニブ、又はソラフェニブである。一実施態様では、細胞は45日周期の3日ごとに、エルロチニブ、ベムラフェニブ、又はソラフェニブで処理される。一実施態様では、該細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、12日目、15日目、18日目、21日目、24日目、27日目、30日目、33日目、36日目、39日目、42日目、及び45日目にエルロチニブ、ベムラフェニブ、又はソラフェニブで処理される。一実施態様では、細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、15日目、27日目、33日目、及び45日目にベムラフェニブ又はソラフェニブで処理される。一実施態様では、細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、15日目、19日目、22日目、及び27日目にエルロチニブで処理される。一実施態様では、該細胞は癌患者におけるものである。
一実施態様では、本明細書で提供される方法において、細胞はロミデプシンと薬物との組み合わせで処理される。別の実施態様では、該薬物及びHDAC阻害剤は、該細胞に同時に共投与される。一実施態様では、HDAC阻害剤は該薬物による前処理の後に、該細胞に投与される。一実施態様では、該薬物はエルロチニブである。別の実施態様では、該薬物はベムラフェニブである。さらに別の実施態様では、該薬物はソラフェニブである。一実施態様では、該細胞は癌患者におけるものである。
一実施態様では、細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、15日目、19日目、22日目、及び27日目に約1μMから約5 μMの濃度のエルロチニブと組み合わせて、約0.5 nMから約5 nMの濃度の該ロミデプシンで処理される。一実施態様では、エルロチニブ及びロミデプシンは、該細胞に同時に加えられる。別の実施態様では、エルロチニブによる前処理の後に、該細胞にロミデプシンが加えられる。一実施態様では、該細胞は非小細胞性肺癌細胞株HCC827又は非小細胞性肺癌細胞である。一実施態様では、該細胞は癌患者におけるものである。
一実施態様では、該細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、15日目、27日目、33日目、及び45日目に約1μMから約5μMの濃度のベムラフェニブと組み合わせて、約0.5 nMから約5 nMの濃度のロミデプシンで処理される。一実施態様では、ベムラフェニブ及びロミデプシンは、該細胞に同時に加えられる。別の実施態様では、ベムラフェニブによる前処理の後に、ロミデプシンが該細胞に加えられる。一実施態様では、該細胞はメラノーマ細胞株M14又はメラノーマ細胞である。一実施態様では、該細胞は癌患者におけるものである。
一実施態様では、該細胞は45日周期の第0日目、3日目、6日目、9日目、15日目、27日目、33日目、及び45日目に、約1 μMから約5 μMの濃度のソラフェニブと組み合わせて約0.5 nMから約5 nMの濃度のロミデプシンで処理される。一実施態様では、ソラフェニブ及びロミデプシンは、該細胞に同時に加えられる。別の実施態様では、ソラフェニブによる前処理の後に、ロミデプシンが該細胞に加えられる。一実施態様では、該細胞はメラノーマ細胞株M14又はメラノーマ細胞である。一実施態様では、該細胞は、癌患者におけるものである。
（組成物）
本明細書で提供されるのは、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2以上の互変異性体の混合物、又は同位体変種を含む、活性成分としてのロミデプシン；又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを；医薬として許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はそれらの混合物と組み合わせて含む、医薬組成物である。
適切な賦形剤は当業者に公知であり、適切な賦形剤の制限ない例は本明細書中に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組み込みに適切かどうかは、限定はされないが、投与方法を含む当業者に周知の様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用に適切でない賦形剤を含み得る。特定の賦形剤の適性は、剤形中の特定の活性成分にも依存し得る。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、又は水に曝露されたときに加速され得る。第1級又は第2級アミンを含む活性成分は、特にこのような加速された分解を受けやすい。その結果、本明細書で提供されるのは、ラクトースや他の単糖又は二糖をほとんど含まない、あったとしてもごくごく微量しか含まない、医薬組成物及び剤形である。本明細書中で使用される場合、「ラクトース-フリー」という用語はラクトースの存在量があったとしても、実質的に活性成分の分解速度を増加させるに不十分であることを意味する。一実施態様では、ラクトース-フリーの組成物は本明細書中で提供される活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を含む。別の実施態様では、ラクトース-フリーの剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化でんぷん、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
ロミデプシンを含む医薬組成物は、経口投与、及び非経口投与のために様々な剤形に製剤化され得る。
一実施態様では、該医薬組成物は、経口投与のための剤形で提供され、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2以上の互変異性体の混合物、又は同位体変種を含むロミデプシン；及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ；及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
別の実施態様では、該医薬組成物は、非経口投与のための剤形で提供され、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオ異性体の混合物、互変異性体、2以上の互変異性体の混合物、又は同位体変種を含むロミデプシン；及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ；及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
本明細書中で提供される該医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供され得る。単位剤形は、本明細書中で使用される場合、ヒト及び動物対象への投与に適する物理的に個別の単位を指し、当業者に公知の方法で個別に包装される。各単位用量には、所望の治療効果をもたらすに十分な所定の量の活性成分を、必要な医薬担体又は賦形剤とともに含む。単位剤形の例はアンプル、シリンジ、及び個別に包装された錠剤及びカプセルである。例えば、100mgの単位用量には、包装された錠剤又はカプセルに約100mgの活性成分を含む。単位剤形は分割して、又は複数個、投与され得る。複数剤形は、一つの容器に包装された複数の同じ単位剤形であり、分離した単位剤形として投与される。複数剤形の例は、バイアル、錠剤若しくはカプセルのボトル、又はパイント若しくはガロンサイズのボトルを含む。
本明細書中で提供される該医薬組成物は一度に、又は時間をおいた複数回に分けて、投与され得る。正確な用量及び治療の持続は、治療される患者の年齢、体重、及び状態に応じて変化し得ること、及び公知の試験プロトコルを用いて、又はin vivo若しくはin vitroの試験又は診断データから推定することにより、経験的に決定され得ることは、理解されよう。いかなる特定の個人に対しても、具体的な投薬計画は、個人の要求及び該製剤を投与する人又は該製剤の投与を管理する人の、専門的な判断に沿って、時間をかけて調整されるべきであることもさらに理解されよう。
(A. 経口投与)
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体剤形で提供され得る。本明細書で使用する場合、経口投与は、口腔内、舌上(lingual)、及び舌下投与も含む。適切な経口剤形としては、限定はされないが、錠剤、ファストメルト(fastmelt)、咀嚼錠、カプセル、丸薬、ストリップ(strip)、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、バルク粉末(bulk powder)、発泡性若しくは非発泡性の散剤若しくは顆粒剤、経口用噴霧剤、液剤、乳剤、懸濁剤、オブラート、微粒子剤(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤が挙げられる。医薬組成物は、活性成分(1種又は複数)に加えて、限定はされないが結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑剤、着色剤、移染阻害剤、甘味剤、着香料、乳化剤、懸濁及び分散剤、保存剤、溶媒、非水性の液体、有機酸、及び二酸化炭素源を含めた、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有することができる。
結合剤又は造粒剤(granulator)は、錠剤に凝集性を付与して、圧縮後も錠剤が損傷しないことを確実にする。適切な結合剤又は造粒剤としては、限定はされないが、トウロモロコシデンプン、バレイショデンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500)などのデンプン;ゼラチン;スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトースなどの糖;アカシアゴム、アルギン酸、アルギナート、ヤハズツノマタの抽出物、パンワールガム(panwar gum)、ガッチゴム、オオバコ外皮(isabgol husk)の粘質物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、Veegum、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、粉末状のトラガカント、及びグアーガムなどの天然及び合成のゴム;エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロース;AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、Marcus Hook、PA)などの微結晶セルロース;並びにそれらの混合物が挙げられる。適切な充填剤としては、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の種類によって変動し、当業者に容易に認識可能である。結合剤又は充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物中に約50から約99%の重量で存在することができる。
適切な希釈剤としては、限定はされないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどのある種の希釈剤は、十分な量で存在する場合、ある種の圧縮錠剤に、咀嚼による口内での崩壊を可能にするという特性を付与する。こうした圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用することができる。本明細書で提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類によって変動し、当業者に容易に認識可能である。
適切な崩壊剤としては、限定はされないが、寒天;ベントナイト;メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース;木材生成物;海綿;陽イオン交換樹脂;アルギン酸;グアーガム及びVeegum HVなどのゴム;柑橘類果肉;クロスカルメロースなどの架橋セルロース;クロスポビドンなどの架橋ポリマー;架橋デンプン;炭酸カルシウム;デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶セルロース;ポラクリリン・カリウム;トウロモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプンなどのデンプン;粘土;アライン(align);並びにそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変動し、当業者に容易に認識可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、重量で約0.5から約15%又は約1から約5%の崩壊剤を含有することができる。
適切な滑沢剤としては、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG)などのグリコール;ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含めた硬化植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル;寒天;デンプン;ライカポジウム;AEROSIL(登録商標)200(W.R.Grace社、Baltimore、MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、Boston、MA)などのシリカ又はシリカゲル;及びこれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物は、重量で約0.1から約5%の滑沢剤を含有することができる。
適切な滑剤としては、限定はされないが、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、Boston,MA)、及びアスベストを含まないタルクが挙げられる。適切な着色剤としては、限定はされないが、認可された保証された水溶性FD&C染料、及びアルミナ水和物に懸濁させた非水溶性FD&C染料、及びレーキ顔料のいずれか、並びにそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、不溶性形態の染料をもたらす、水溶性染料の重金属水和酸化物への吸着による組み合わせである。適切な着香料としては、限定はされないが、果実などの植物から抽出された天然のフレーバー、及び、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成混和物が挙げられる。適切な甘味剤としては、限定はされないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料が挙げられる。適切な乳化剤としては、限定はされないが、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(TWEEN(登録商標)20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が挙げられる。適切な懸濁及び分散剤としては、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、アカシアゴム、ナトリウムカルボメチルセルロース(sodium carbomethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
適切な保存剤としては、限定はされないが、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、ベンゾイックアッド（benzoic add）、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが挙げられる。適切な湿潤剤としては、限定はされないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。適切な溶媒としては、限定はされないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。乳剤に利用する適切な非水性の液体としては、限定はされないが、鉱油及び綿実油が挙げられる。適切な有機酸としては、限定はされないが、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。適切な二酸化炭素源としては、限定はされないが、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。
多くの担体及び賦形剤は、同じ製剤内にあっても、複数の機能を果たすことができることを理解するべきである。
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼ロゼンジ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶コーティング錠、糖衣、若しくはフィルムコーティング錠として提供することができる。腸溶コーティング錠は、胃酸の働きに耐えるが、腸内で溶解又は分解する物質でコーティングされ、それによって活性成分が胃の酸性環境から保護される圧縮錠剤である。腸溶コーティングとしては、限定はされないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、シェラック、アンモニア処理シェラック(ammoniated shellac)、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、不快な味や臭いを隠すのに、また、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る糖衣で囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層又はフィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、限定はされないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖衣と同様の一般特性を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤及び圧縮コーティング(press-coated)又は乾燥コーティング(dry-coated)錠を含めた、2以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、単独の、又は本明細書に記載する1種以上の担体又は賦形剤(結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色料を含めて)と組み合わせた、粉末状、結晶性、又は顆粒状の活性成分から調製することができる。咀嚼錠及びロゼンジの形成では、着香料及び甘味剤が特に有用である。
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造されるソフト又はハードカプセルとして提供することができる。乾燥充填カプセル(DFC)としても公知であるハードゼラチンカプセルは、2つの部分で構成されており、一方が他方をすっぽり覆うので、活性成分が完全に封入される。軟弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化された、ゼラチンシェルなどの柔らかい球状のシェルである。ソフトゼラチンシェルは、微生物の成長を妨げるための保存剤を含有することができる。適切な保存剤は、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含めた、本明細書に記載する通りのものである。本明細書で提供される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセルに封入することができる。適切な液体及び半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が挙げられる。こうした溶液を含有するカプセルは、米国特許第4,328,245号;第4,409,239号;及び第4,410,545号に記載されている通りに調製することができる。これらのカプセルは、活性成分の溶解を改変する又は持続させるために、当業者に公知である通りにコーティングすることもできる。
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含めた、液体及び半固体剤形で提供することができる。乳剤は二相系であり、一方の液体が、もう一方の液体の全体にわたって小球の形で分散されており、これは、水中油型又は油中水型であり得る。乳剤は、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含むことができる。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤を含むことができる。水性のアルコール性液剤は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール;並びに1以上のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒(プロピレングリコール及びエタノールなど)を含むことができる。エリキシル剤は、透明で甘味のある、水性アルコール性の液剤である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、かつ、保存剤を含有することもできる。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール溶液を、好都合には投与のために計量することとなる十分な量の医薬として許容し得る液体担体(例えば水)で希釈することができる。
他の有用な液体及び半固体剤形としては、限定はされないが、本明細書で提供される活性成分(1種又は複数)と、ジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコール(1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここでは、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す)を含めて)とを含有するものが挙げられる。これらの製剤は、1種以上の酸化防止剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバミン酸塩などをさらに含むことができる。
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形状で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されている通りに調製することができる。
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再溶解することになる非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供することができる。非発泡性の顆粒剤又は散剤に使用される、医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が含まれ得る。発泡性の顆粒剤又は散剤に使用される、医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、有機酸及び二酸化炭素源が含まれ得る。
先述の剤形のすべてにおいて、着色料及び着香料を使用することができる。
経口投与のための、本明細書で提供される医薬組成物は、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、及びプログラム型の放出形を含めた、即効性又は改変型放出剤形として製剤化することができる。
(B. 非経口投与)
本明細書中で提供される該医薬組成物は、注射、注入、又は植え込みにより、局所又は全身投与について、非経口投与され得る。非経口投与は、本明細書中で使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与を含む。
本明細書中で提供される非経口投与用の該医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体中で溶液又は懸濁液にするのに適した固体形を含む、非経口投与に適した任意の剤形に、製剤され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法（Remingtonの文献: 薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）参照）により調製され得る。
非経口投与用の該医薬組成物は、限定はされないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長を抑える抗微生物剤若しくは保存料、安定剤、可用性促進剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、湿潤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、増粘剤、pH調整剤、及び非活性ガスを含む、1以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤を含み得る。
適切な水性ビヒクルは、限定はされないが、水、生理食塩水、生理的生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンガー液注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンガー液注射液を含む。適切な非水性ビヒクルは、限定はされないが、植物由来の固定油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、並びにココナッツ油及びパーム種子油の中鎖トリグリセリドを含む。適切な水混和性ビヒクルは、限定はされないが、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含む。
適切な抗微生物剤又は保存料は、限定はされないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル及びプロピルパラベン、及びソルビン酸を含む。適当な等張剤は、限定はされないが、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースを含む。適切な緩衝剤は、限定はされないが、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。適切な酸化防止剤は、本明細書中に記載されている通りのものであり、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む。適当な局所麻酔薬は、限定はされないが、プロカイン塩酸塩を含む。適当な懸濁及び分散剤は、本明細書中に記載されている通りのものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。適切な乳化剤は本明細書中に記載されているものであり、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む。適切な金属イオン封鎖又はキレート剤は、限定はされないが、EDTAを含む。適切なpH調整剤は、限定はされないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含む。適切な錯化剤は、限定はされないが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標）、CyDex、Lenexa、KS）を含むシクロデキストリンを含む。
本明細書中で提供される該医薬組成物が、複用量投与のために製剤されている場合、該複用量非経口製剤は、抗微生物剤を静菌又は静真菌濃度で含まなくてはならない。全ての非経口剤形は当該分野で公知であり、慣習づけられた通りに滅菌されなければならない。
一実施態様では、非経口投与のための該医薬組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施態様では、該医薬組成物は、凍結乾燥粉末、下皮錠剤を含む滅菌された乾燥可溶産物として提供され、使用前にビヒクルで再溶解される。さらに別の実施態様では、該医薬組成物は、すぐに使用できる懸濁剤として提供される。さらに別の実施態様では、該医薬組成物は、滅菌した乾燥不溶産物として提供され、使用前にビヒクルで再溶解される。さらに別の実施態様では、該医薬組成物は、すぐに使用できる乳剤として提供される。
本明細書中で提供される、非経口投与用の該医薬組成物は、即効性又は改変型放出剤形として製剤され、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、及びプログラム型の放出剤形を含む。
本明細書中で提供される非経口投与用の該医薬組成物は、移植型デポーとして投与するために、懸濁液、固体、半固体、又は揺変性液体として製剤化される。一実施態様では、本明細書中で提供される該医薬組成物は体液に不溶であるが該医薬組成物中の該活性成分を自身から拡散させる外部ポリマー膜につつまれた固形内部マトリックス中に分散される。
適切な内部マトリックスは、限定はされないが、メタクリル酸ポリメチル、メタクリル酸ポリブチル、可塑又は無可塑ポリ塩化ビニル、可塑ナイロン、可塑ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及びポリ酢酸ビニル部分的加水分解物を含む。
適当なポリマー外膜は、限定はされないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
（ロミデプシン製剤）
一実施態様では、ロミデプシンは注射用の滅菌凍結乾燥白色粉末として製剤され、10 mgのロミデプシンと20 mgのポビドン、USPを含む使い切りのバイアル中に供給される。希釈剤は滅菌した透明な溶液であり、2 mlの送達可能な容量を含む使い切りのバイアル中に供給される。ロミデプシンの希釈剤は80% （v/v）のプロピレングリコール、USP及び20%（v/v）の脱水アルコール、USPを含む。ロミデプシンは二つのバイアルを含むキットとして供給される。
注射用のロミデプシンは供給される希釈剤で再溶解し、さらに0.9% 塩化ナトリウム、USPでさらに希釈した後、静脈内注入するように意図されている。
（エルロチニブ製剤）
一実施態様では、エルロチニブは25 mg、100 mg、又は150 mgのエルロチニブ、及び以下の非活性成分を含む錠剤として製剤される：ラクトース一水和物、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び二酸化チタン。該錠剤は製品同定のための、FD&C Yellow #6（25 mgのみ）を含む微量の色素添加物も含む。
（ベムラフェニブ製剤）
一実施態様では、ベムラフェニブは240 mgのベムラフェニブを含む錠剤として製剤される。錠剤核の非活性成分は：酢酸ヒプロメロースコハク酸塩、クロスカルメロースナトリウム、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びヒドロキシプロピルセルロースである。コーティングの非活性成分は、ピンキッシュホワイト：ポリ（ビニルアルコール）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール3350、タルク、及び酸化鉄赤である。
（ソラフェニブ製剤）
一実施態様では、個々の赤い、丸いフィルムコーティングされた錠剤は200mgソラフェニブと等価なソラフェニブトシラート（274 mg）、及び以下の非活性成分を含む：クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、及び酸化鉄赤。
（材料と方法）
M14メラノーマ及びHCC827非小細胞性肺癌細胞（NSCLC）細胞株は、米国微生物系統保存機関（American Type Culture Collection）（ATCC；Manassas、VA）から購入した。細胞は37℃/5% CO2で、10% FBSを加えたRPMI-1640培地（ATCC）中で培養した。AZ628及びエルロチニブは、Selleck Chemicals（Houston、TX）から購入し、DMSOで再溶解し、20mMとした。ロミデプシン（Celgene Corporation）はDMSOで再溶解し、10 μMとした。全ての薬物は-30℃で保存した。
（薬物処理と細胞生存率検定）
24ウェルプレートに1.0 ×104 細胞/ウェルで細胞を撒き（ウェルあたり1mLの培地を用いた）、DMSO又はロミデプシン単独、又は薬物（HCC827に対しては2 μMのエルロチニブ、又はM14に対しては2 μMのAZ628）との組み合わせによる処理（2連又は3連のウェル中）の前に24時間接着させた。ロミデプシンはHCC827細胞については最終濃度1 nMで、M14細胞については0.5 nMで、使用した。馴化培地は3日ごとに（「連続Q3D」スケジュール）薬物を含む新鮮な培地で交換した。該Q3Dスケジュールは27〜45日の期間をかけて、及び3〜21日の範囲のより短い期間をかけてもまた連続的に評価した。ロミデプシンの洗い流し実験では、薬物を加えてから6時間後にAZ628/エルロチニブ及びロミデプシンを含む馴化培地を細胞から吸引し、ビヒクル又はAZ628/ERLを含む培地で交換した。
細胞生存率は27〜45日の間、定期的に、CellTiter-Glo（CTG）を用いてモニターした。選択日に、24ウェルプレートの各ウェルに等量（1 mL）のCTGを加えた。プレートをアルミホイルで包み、振盪台上で10分インキュベートした。各ウェルより200μL分取し、96ウェルプレート上の新しいウェルに移した。SpectraMax L（Molecular Devices；Sunnyvale、CA）を用いて発光を測定した。
（実施例1.ロミデプシンはメラノーマ細胞株中の薬物耐性癌細胞の出現を防止する）
高濃度（100×IC50）のAZ628でメラノーマ（M14）細胞を処理してから、9日後に広範囲の細胞死が観察された。AZ628による処理を続けると、少数の生存する薬物耐性持続細胞(DTP）が増殖でき、薬物耐性持続拡張細胞(DTEP）を形成し、多数のAZ628抵抗性細胞を生じることが観察された。致死濃度未満のロミデプシンと組み合わせたAZ628で、癌細胞を「連続的」に共処理すると、DTEPの出現を防止した（図1）。短縮スケジュール（2週間にわたって3日ごとに）に基づいてAZ628で処理されたM14メラノーマ細胞におけるDTEPの出現を、ロミデプシンが防止することも示された。5用量のロミデプシンがAZ628で処理されたDTEPメラノーマM14細胞の出現を防止するに十分であった。結果を図3A及び3Bに示す。「連続的」スケジュールにおける高濃度のロミデプシンへの短時間（6時間）の曝露も、メラノーマ細胞中のDTEPの成長の防止に十分であった（図4A）。
得られた結果から、ロミデプシンがM14メラノーマ細胞中でのDTEPの出現を防止することが示された。ロミデプシンを2週間、3日ごとに投薬（5用量）し、6時間曝露することは、AZ628に抵抗性の細胞の出現を防止するに十分であった。これらの結果は、ロミデプシンでの共処理が、メラノーマ細胞中のAZ628に対する抵抗性を防止し、臨床評価のための用量やスケジュールの要求に手引きを提供することを示していた。
（実施例2.ロミデプシンは非小細胞性肺癌細胞株中の薬物耐性癌細胞の出現を防止する）
広範囲の細胞死が、NSCLC細胞を高濃度（100×IC50）のエルロチニブで処理してから9日後に観察された。エルロチニブによる連続的な処理により、一部の生存NSCLC細胞(DTP)がDTEPへと増殖し、多数のエルロチニブ抵抗性細胞を生じることが観察された。致死量未満のロミデプシンと組み合わせたエルロチニブによる、NSCLC細胞の「連続的」な共処理はDTEPの出現を防止した。結果を図2に示す。ロミデプシンが、短期スケジュール（2週間の間3日ごとに）に基づいて、エルロチニブで処理したNSCLC細胞中のDTEPの出現を防止したことも示された。4用量のロミデプシンは、エルロチニブで処理されたDTEP NSCLC HCC827細胞の出現を防止するに十分であった。結果を図3Cに示す。「連続的」スケジュールによる高ロミデプシン濃度での短時間（6時間）曝露も、NSCLC HCC827細胞中のDTEPの成長を防止するに十分であった（図4B）。
得られた結果は、ロミデプシンがNSCLC HCC827細胞中のDTEPの出現を防止することを示していた。ロミデプシンを2週間にわたって3日ごとに（4用量）投薬し、6時間曝露することは、エルロチニブ抵抗性の細胞の出現を防止するのに十分であった。これらの結果は、ロミデプシンによる共処理が、NSCLC細胞中のエルロチニブ抵抗性を防止すること、臨床評価のための用量やスケジュールの要求に手引きを提供することをを示唆していた。
（実施例3.ロミデプシンを遅らせて加えることにより非小細胞性肺癌細胞株中の薬物耐性癌細胞の出現が防止される）
HCC827細胞を24ウェルプレートに1.0×104 細胞/ウェルで撒き（ウェル当たり1mLの培地を用いる）、DMSO（ビヒクル）及び2 μMエルロチニブでの処理（2連又は3連ウェル中で行った）前に24時間接着させた。馴化培地を3日ごとに薬物を含む新鮮な培地で交換した。第12日目から、薬物を含む培地に1 nMロミデプシンも含めた。第0日目、15日目、及び37日目に細胞生存率をCellTiter-Glo（CTG）を用いてモニターした。
これらの実験の結果を図5に示す。これらの結果はエルロチニブによる前処理の後ロミデプシンを加えることで、エルロチニブ抵抗性のHCC827細胞が排除されることを示唆している。
本明細書に挙げたすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が、具体的かつ個々に参照によって組み込まれることが示されるかのような程度まで、参照によって本明細書に組み込まれている。
本開示を、例示的な実施態様に関して上に記載してきた。しかし、この開示を読む当業者は、本開示の範囲を逸脱せずに、この例示的な実施態様に対して変更及び改変を行うことができることを認識するであろう。この変更及び改変は、以下の特許請求の範囲で表される通りの本開示の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (29)

  1. 薬物に対する癌細胞の抵抗性を克服することにより患者の癌を治療する方法であって、有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を該患者に投与することを含む、前記方法。
  2. 患者の癌細胞の薬物抵抗性を克服するための方法であって、有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を該患者に投与することを含む、前記方法。
  3. 前記HDAC阻害剤がロミデプシンである、請求項1又は2記載の方法。
  4. 前記ロミデプシンの用量が10 mg/mm2から14 mg/mm2の範囲内である、請求項3記載の方法。
  5. 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項1又は2記載の方法。
  6. 前記エルロチニブの用量が50 mg/日から250 mg/日の範囲内である、請求項5記載の方法。
  7. 前記エルロチニブの用量が約150 mg/日である、請求項6記載の方法。
  8. 前記B-Rafキナーゼ阻害剤がベムラフェニブ又はソラフェニブである、請求項1又は2記載の方法。
  9. 前記ベムラフェニブの用量が500 mg/日から1500 mg/日の範囲内である、請求項8記載の方法。
  10. 前記ベムラフェニブの用量が約960 mg/日である、請求項9記載の方法。
  11. 前記ソラフェニブの用量が100 mg/日から1000 mg/日の範囲内である、請求項8記載の方法。
  12. 前記ソラフェニブの用量が約800 mg/日である、請求項11記載の方法。
  13. 薬物に対する癌細胞の抵抗性を克服することにより、患者の癌を治療する方法であって、有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を該患者に投与することを含み、ここで、該HDAC阻害剤は、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後、該患者に投与される、前記方法。
  14. 患者の癌細胞の薬物抵抗性を克服するための方法であって、有効量の（i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤、及び（ii）HDAC阻害剤を該患者に投与することを含み、ここで、該HDAC阻害剤は、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又は該B-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後、該患者に投与される、前記方法。
  15. 薬物耐性持続（DTP）細胞の増殖を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTP細胞を：
    （i）上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤；及び
    （ii）HDAC阻害剤
    と接触させることを含み、ここで、該DTP細胞は該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性である、前記方法。
  16. 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブである、請求項15記載の方法。
  17. 前記DTP細胞が非小細胞性肺癌（NSCLC）細胞である、請求項15記載の方法。
  18. 薬物耐性持続（DTP）細胞の増殖を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTP細胞を：
    （i）セリン/スレオニンプロテインキナーゼB-Raf（B-Raf）キナーゼ阻害剤；及び
    （ii）HDAC阻害剤、
    と接触させることを含み、ここで、該DTP細胞が、該B-Rafキナーゼ阻害剤抵抗性である、前記方法。
  19. 前記B-Raf阻害剤がベムラフェニブ又はソラフェニブである、請求項18記載の方法。
  20. 前記DTP細胞がメラノーマ細胞である、請求項18記載の方法。
  21. 薬物耐性持続拡張（DTEP）細胞のコロニー形成を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTEP細胞を：
    （i）EGFRチロシンキナーゼ阻害剤；及び
    （ii）HDAC阻害剤、
    と接触させることを含み、ここで、該DTEP細胞が該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性である、前記方法。
  22. 前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がエルロチニブである、請求項21記載の方法。
  23. 前記DTEP細胞が非小細胞性肺癌（NSCLC）細胞である、請求項21記載の方法。
  24. 薬物耐性持続拡張（DTEP）細胞のコロニー形成を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTEP細胞を：
    （i）B-Rafキナーゼ阻害剤；及び
    （ii）HDAC阻害剤、
    と接触させることを含み、ここで、該DTEP細胞が該B-Rafキナーゼ阻害剤に抵抗性である、前記方法。
  25. 前記B-Rafキナーゼ阻害剤がベムラフェニブ又はソラフェニブである、請求項24記載の方法。
  26. 前記DTEP細胞がメラノーマ細胞である、請求項24記載の方法。
  27. 前記HDAC阻害剤がロミデプシンである、請求項15、18、21、及び24のいずれか一項記載の方法。
  28. 薬物耐性持続（DTP）細胞の増殖を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTP細胞を：
    （i）上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤；及び
    （ii）HDAC阻害剤
    と接触させることを含み、ここで、該DTP細胞が該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤に抵抗性であり；かつ、該DTP細胞は、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後、該HDAC阻害剤と接触される、前記方法。
  29. 薬物耐性持続拡張（DTEP）細胞のコロニー形成を阻害し、又は防止するための方法であって、該DTP細胞を：
    （i）上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤；及び
    （ii）HDAC阻害剤、
    と接触させることを含み、ここで、該DTP細胞が該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤に抵抗性であり；かつ、該DTEP細胞は、該EGFRチロシンキナーゼ阻害剤又はB-Rafキナーゼ阻害剤による前処理の後、該HDAC阻害剤と接触される、前記方法。
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