JP2016501256A - 肥満を治療するためのグルカゴン/glp−1アゴニスト - Google Patents
肥満を治療するためのグルカゴン/glp−1アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016501256A JP2016501256A JP2015546105A JP2015546105A JP2016501256A JP 2016501256 A JP2016501256 A JP 2016501256A JP 2015546105 A JP2015546105 A JP 2015546105A JP 2015546105 A JP2015546105 A JP 2015546105A JP 2016501256 A JP2016501256 A JP 2016501256A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- less
- peptide
- glp
- receptor
- glucagon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims abstract description 127
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title claims abstract description 127
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title claims abstract description 123
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims abstract description 28
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title claims description 125
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 39
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 254
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims abstract description 128
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 122
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 121
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 106
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 34
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 claims description 34
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 32
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 22
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 21
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 claims description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 9
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 101001040082 Mus musculus Glucagon receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101001015515 Mus musculus Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 abstract 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 117
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 15
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 10
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 8
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 8
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 8
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 6
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 102100039997 Gastric inhibitory polypeptide receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000886866 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 3
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 2
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- URQNDMXCKJEUEW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-amino-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(NCCCC[C@H](N)C(O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 URQNDMXCKJEUEW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101500028755 Canis lupus familiaris Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- SNPQGCDJHZAVOB-SOMABOLJSA-N D-glucosyl-N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SNPQGCDJHZAVOB-SOMABOLJSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 101000788683 Mus musculus GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101500026178 Rattus norvegicus Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000016019 chocolate confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000023187 negative regulation of glucagon secretion Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004188 regulation of glucose levels Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本出願と共に提出のASCIIテキストファイル(名称:sequencelisting_ascii.txt;サイズ:12.3キロバイト;および作成日:2013年12月10日)中の電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30;
ここで、X2はGまたはSであり、X10はYまたはKであり、X12はK、E、R、またはSであり、X13はKまたはYであり、X15はDまたはEであり、X16はSまたはGであり、X17はE、R、Q、またはKであり、X18はR、S、またはAであり、X20はR、K、またはQであり、X21はDまたはEであり、X23はVまたはIであり、X24はAまたはQであり、X27はEまたはVであり、X28はAまたはKであり、かつX30はGまたはRである(配列番号4)。特定の態様では、X2はSであり、X15はDであり、X16はSであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X28はAであり、かつX30はGである(配列番号5)。特定の態様では、X17がEである場合、X18はRであり、X17がRである場合、X18はSである(配列番号6および7)。特定の態様では、X10はYであり、X12はKであり、X13はKであり、かつX27はVである(配列番号8および9)。特定の態様では、X10はKであり、X13はYであり、かつX27はEである(配列番号10および11)。特定の態様では、X12はEであり(配列番号12および13)、あるいはX12はRである(配列番号14および15)。特定の態様では、単離ペプチドは、配列番号16を含むか、またはそれからなる。特定の態様では、単離ペプチドは、アミノ酸配列の配列番号17もしくはアミノ酸配列の配列番号19を含むか、またはそれからなる。特定の態様では、単離ペプチドは、配列番号18を含むか、またはそれからなる。
本開示の全体にわたって、「a」または「an」という用語は、その実体の1つまたは複数を指し、例えば、「ポリヌクレオチド(a polypeptide)」は、1つまたは複数のポリヌクレオチドを表わすと理解される。そのため、「a」(または「an」)、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書で互換的に使用することができる。
グルカゴン受容体とGLP−1受容体の両方に結合するペプチドが本明細書に提供される。特定の実施形態では、本明細書に提供されるペプチドは、グルカゴン活性とGLP−1活性の共アゴニストである。このようなペプチドは、本明細書ではGLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドと呼ばれる。本明細書に提供されるGLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドは、体重減少の促進、体重増加の防止、または所望体重の維持のために、GLP−1活性とグルカゴン活性を好ましい比で保有し、かつ最適化された溶解性、製剤化能、および安定性を保有する。特定の実施形態では、本明細書に提供されるGLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドは、ヒトGLP1およびヒトグルカゴンの受容体において活性であり、特定の実施形態では、GLP−1受容体における天然リガンドと比較した相対活性は、グルカゴン受容体におけるよりも、少なくとも約1倍、2倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、または25倍高い。
HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30;
ここで、X2はGまたはSであり、X10はYまたはKであり、X12はK、E、R、またはSであり、X13はKまたはYであり、X15はDまたはEであり、X16はSまたはGであり、X17はE、R、Q、またはKであり、X18はR、S、またはAであり、X20はR、K、またはQであり、X21はDまたはEであり、X23はVまたはIであり、X24はAまたはQであり、X27はEまたはVであり、X28はAまたはKであり、かつX30はGまたはRである(配列番号4)。特定の実施形態では、上記に示された単離ポリペプチドが提供され、ここで、X2はSであり、X10はYまたはKであり、X12はK、E、R、またはSであり、X13はKまたはYであり、X15はDであり、X16はSであり、X17はE、R、Q、またはKであり、X18はR、S、またはAであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X27はEまたはVであり、X28はAであり、かつX30はGである(配列番号5)。特定の実施形態では、上記に示される単離ポリペプチドが提供され、ここで、X2はSであり、X10はYまたはKであり、X12はK、E、R、またはSであり、X13はKまたはYであり、X15はDであり、X16はSであり、X17がEである場合、X18はRであり、またはX17がRである場合、X18はSであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X27はEまたはVであり、X28はAであり、かつX30はGである(それぞれ、配列番号6および配列番号7)。特定の実施形態では、上記に示される単離ポリペプチドが提供され、ここで、X2はSであり、X10はYであり、X12はKであり、X13はKであり、X15はDであり、X16はSであり、X17がEである場合、X18はRであり、またはX17がRである場合、X18はSであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X27はVであり、X28はAであり、かつX30はGである(それぞれ、配列番号8および配列番号9)。特定の実施形態では、上記に示される単離ポリペプチドが提供され、ここで、X2はSであり、X10はKであり、X12はK、E、R、またはSであり、X13はYであり、X15はDであり、X16はSであり、X17がEである場合、X18はRであり、X17がRである場合、X18はSであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X27はEであり、X28はAであり、かつX30はGである(それぞれ、配列番号10および配列番号11)。特定の実施形態では、上記に示される単離ポリペプチドが提供され、ここで、X2はSであり、X10はKであり、X12はEであり、X13はYであり、X15はDであり、X16はSであり、X17がEである場合、X18はRであり、またはX17がRである場合、X18はSであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X27はEであり、X28はAであり、かつX30はGである(それぞれ、配列番号12および配列番号13)。特定の実施形態では、上記に示される単離ポリペプチドが提供され、ここで、X2はSであり、X10はKであり、X12はRであり、X13はYであり、X15はDであり、X16はSであり、X17がEである場合、X18はRであり、またはX17がRである場合、X18はSであり、X20はRであり、X21はDであり、X23はVであり、X24はAであり、X27はEであり、X28はAであり、かつX30はGである(それぞれ、配列番号14および配列番号15)。
さらに、本明細書に提供されるGLP−1/グルカゴンアゴニストペプチドの有効量を含有し、代謝疾患、例えば肥満、の治療用に製剤化された組成物、例えば医薬組成物、が提供される。
GLP−1/グルカゴンアゴニストペプチドは、グルカゴンの効果(例えば、食物摂取の抑制またはグルコースレベルの調節)を、GLP−1の効果(例えば、胃運動性の抑制またはインスリン放出の促進)と合わせることができる。したがって、これらのペプチドは、過剰な脂肪組織の除去を加速し、持続可能な体重減少を誘導し、また血糖制御を改善するように作用することができる。GLP−1/グルカゴンアゴニストペプチドはまた、高コレステロール、高LDLコレステロール、または異常なHDL/LDL比などの心血管リスクファクターを低減するように作用することができる。
さらに他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される方法を実施するために使用することができる、GLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドを含むキットを提供する。特定の実施形態では、キットは、1つまたは複数の容器中に、本明細書に開示されるGLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドを含む。当業者ならば、開示されるGLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドが当技術分野で周知の確立されたキット形式の1つに容易に組み込むことができることを容易に認識するであろう。
GLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドの合成、修飾、および特徴づけ
略語表:
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
tert−Bu;tert−ブチル
DCM:ジクロロメタン
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Mtt:4−メチルトリチル
NMP:N−メチルピロリドン
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリフェニルメチル、トリチル
in vitiro試験
グルカゴン受容体およびGLP−1受容体の媒介によるcAMP生成
細胞ベースのcAMP活性アッセイにおけるペプチドの生物活性(アッセイ1)
実施例1の方法により合成したGLP−1/グルカゴンアゴニストペプチドについて、以下の方法により生物活性、例えば1つまたは複数の細胞受容体応答の刺激、を試験した。ヒト、マウス、ラット、またはイヌのGLP−1受容体(GLP−1R)、グルカゴン受容体(GCGR)、またはグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(胃抑制ポリペプチド)受容体(GIPR)を発現する安定な細胞株を、標準的な方法により、HEK293s細胞またはCHO細胞で作製した。これらの種々の受容体のペプチド活性化により、機能的活性アッセイで測定することができるcAMP二次メッセンジャーが下流で生成される。
アッセイ培地:0.5mM IBMX(Sigma #17018)を含有するDMEM(Gibco #41966)中に10%FBS。
低タンパク質吸着384ウェルプレート(Greiner #781280)を用いて、アッセイ培地で作製した試験試料について連続的に1/5希釈を11回行った。試料稀釈液はすべて二つ組で作製した。
cAMP生成を誘導するペプチドについてのアゴニスト効力測定を、以下のように、ヒト、ラット、またはマウスの血清アルブミンのそれぞれ4.4、3.2、および3.2%の存在下で、ヒト、ラット、もしくはマウスのグルカゴン受容体(GlucRまたはGCGRと略す)またはGLP−1受容体を発現するCHO細胞で行った。
ペプチドG730、G797、G849、およびG933の血漿中安定性を、以下のように測定した。
ペプチド溶解度は、以下のように、4.5〜8.0のpH範囲内の種々の緩衝化学種で評価した。GLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドの乾燥粉末形態を、室温にて種々の緩衝液中で再構成した。NanoDrop 2000分光光度計を用いて、280nmでの吸光度を測定し、ペプチド濃度を以下の式を用いて計算した:
c=(A280*Mw)/ε
式中、c−濃度、ε−吸光係数、Mw−分子量、A280−280nmでの吸光度、
ε=(1×Trp=5560)+(1×Tyr=1200)
ペプチド溶解度を3つの異なる等張製剤で評価した:
1.デフォルト製剤(DF)=0.1MトリスpH7.5、150mMマンニトール。最終製剤pH=7.2。
2.バックアップ製剤1(BF1)=0.05Mトリス、50mMアルギニン/プロリン。最終製剤pH=8.0。
3.バックアップ製剤2(BF2)=リン酸ナトリウム緩衝液(pH8)/1.85%W/Vプロピレングリコール。最終製剤pH=7.0。
in vivo試験
G730、G797、およびG812(試験A)
本明細書に開示の選択されたGLP−l/グルカゴンアゴニストペプチドを、以下のように、食餌誘導肥満(DIO)マウスモデルで試験した。雌性C57/B16JHsd01a(Harlan Laboratories,UKから入手)において、9〜11週齢で、高脂肪食のD12492(Research Diets,NJ,USA)およびチョコレート菓子のデリカトボール(delicato ball)(Delicata Bakverk,Sweden)で開始し、動物施設に到着する前の16週間、3週間の順化期間、および薬物治療期間、その食餌を維持した。食餌の2つの成分のカロリー量を表11に示す。マウスを9群(n=5〜6)に分け、治療を29週齢で開始した。治療群および投与量を表12に示す。
さらなるGLP−1/グルカゴンペプチドセットを、上記と同じプロトコールであるが、表15に示す治療群および用量を用いて、食餌誘導肥満モデルで試験した。
Claims (38)
- 単離ペプチドであって、以下のアミノ酸配列:
HX2QGTFTSDX10SXl2X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30;
(ここで、X2はGまたはSであり、X10はYまたはKであり、X12はK、E、R、またはSであり、X13はKまたはYであり、X15はDまたはEであり、X16はSまたはGであり、X17はE、R、Q、またはKであり、X18はR、S、またはAであり、X20はR、K、またはQであり、X21はDまたはEであり、X23はVまたはIであり、X24はAまたはQであり、X27はEまたはVであり、X28はAまたはKであり、かつX30はGまたはRである(配列番号4))を含む単離ペプチド。 - X2がSであり、X15がDであり、X16がSであり、X20がRであり、X21がDであり、X23がVであり、X24がAであり、X28がAであり、かつX30がGである(配列番号5)、請求項1に記載のペプチド。
- X17がEである場合、X18はRであり、X17がRである場合、X18はSである(配列番号6および7)、請求項2に記載のペプチド。
- X10がYであり、X12がKであり、X13がKであり、かつX27がVである(配列番号8および9)、請求項2または3に記載のペプチド。
- X10がKであり、X13がYであり、かつX27がEである(配列番号10および11)、請求項2または3に記載のペプチド。
- X12がEである(配列番号12および13)、請求項5に記載のペプチド。
- X12がRである(配列番号14および15)、請求項5に記載のペプチド。
- アミノ酸配列の配列番号16を含む、請求項4に記載のペプチド。
- アミノ酸配列の配列番号17または配列番号19を含む、請求項6に記載のペプチド。
- アミノ酸配列の配列番号18を含む、請求項7に記載のペプチド。
- X30のカルボキシル基がアミド化されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載のペプチド。
- X30のカルボキシル基が無修飾の酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載のペプチド。
- アミノ酸に対する修飾をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記修飾がアシル部分の付加である、請求項13に記載のペプチド。
- 前記修飾が、リジン残基のN(イプシロン)基上のパルミトイル部分である、請求項13または14に記載のペプチド。
- 前記パルミトイル基がリンカーを介してリジンに連結されている、請求項15に記載のペプチド。
- 前記リンカーがガンマグルタメートである、請求項16に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、グルカゴン受容体に結合するか、GLP−1受容体に結合するか、またはグルカゴン受容体とGLP−1受容体の両方に結合する、請求項1〜17のいずれか一項に記載のペプチド。
- グルカゴン受容体に結合する、請求項18に記載のペプチド。
- 前記グルカゴン受容体が、マウスグルカゴン受容体またはヒトグルカゴン受容体である、請求項18または19に記載のペプチド。
- cAMPアッセイ1において、10,000pM未満、5000pM未満、2500pM未満、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、25pM未満、20pM未満、15pM未満、10pM未満、5pM未満、4pM未満、3pM未満、または2pM未満のEC50で、ヒトグルカゴン受容体に結合する、請求項18〜20のいずれか一項に記載のペプチド。
- GLP−1受容体に結合する、請求項18〜21のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記GLP−1受容体が、マウスGLP−1受容体またはヒトGLP−1受容体である、請求項18または22に記載のペプチド。
- cAMPアッセイ1において、10,000pM未満、5000pM未満、2500pM未満、1000pM未満、900pM未満、800pM未満、700pM未満、600pM未満、500pM未満、400pM未満、300pM未満、200pM未満、100pM未満、50pM未満、25pM未満、20pM未満、15pM未満、10pM未満、5pM未満、4pM未満、3pM未満、または2pM未満のEC50で、ヒトGLP−1受容体に結合する、請求項22または23に記載のペプチド。
- GLP−1活性のアゴニスト、グルカゴン活性のアゴニスト、またはGLP−1活性とグルカゴン活性の両方のアゴニストである、請求項1〜24のいずれか一項に記載のペプチド。
- グルカゴン受容体とGLP−1受容体の両方に結合する、請求項18〜25のいずれか一項に記載のペプチドであって、前記ペプチドが、前記グルカゴン受容体におけるよりも、前記GLP−1受容体において、天然リガンドと比較して、少なくとも約2倍、5倍、または10倍高い活性を示す、ペプチド。
- 前記ペプチドに結合した異種構造部分をさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記異種構造部分が、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン(HSA)、HSA FcRn結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体フラグメント、一本鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非FnIIIスキャフォールド、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、サイトカイン、または前記列挙された部分の2つ以上の組合せである、請求項27に記載のペプチド。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載のペプチドおよび担体を含む医薬組成物。
- 請求項29に記載の組成物を含むキット。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項29に記載の組成物の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、過剰体重を原因または特徴とする疾患または病態を治療または予防する方法。
- 前記疾患または病態が肥満である、請求項31に記載の方法。
- 前記疾患または病態がII型糖尿病である、請求項31に記載の方法。
- 前記ペプチドが注射によって投与される、請求項30〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記注射が皮下に投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記ペプチドが1日1回投与される、請求項34または35に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項29〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項29に記載の組成物の有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の体重を減少させる方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261735823P | 2012-12-11 | 2012-12-11 | |
US61/735,823 | 2012-12-11 | ||
PCT/IB2013/003191 WO2014091316A2 (en) | 2012-12-11 | 2013-12-10 | Glucagon/glp-1 agonists for the treatment of obesity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016501256A true JP2016501256A (ja) | 2016-01-18 |
JP6490011B2 JP6490011B2 (ja) | 2019-03-27 |
Family
ID=50588751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015546105A Active JP6490011B2 (ja) | 2012-12-11 | 2013-12-10 | 肥満を治療するためのグルカゴン/glp−1アゴニスト |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9765130B2 (ja) |
EP (2) | EP2931745B1 (ja) |
JP (1) | JP6490011B2 (ja) |
KR (1) | KR102080366B1 (ja) |
CN (2) | CN104822699B (ja) |
AR (1) | AR093903A1 (ja) |
AU (3) | AU2013356934C1 (ja) |
BR (1) | BR112015012238B1 (ja) |
CA (1) | CA2893445C (ja) |
CY (1) | CY1121114T1 (ja) |
DK (2) | DK3495380T3 (ja) |
ES (2) | ES2926713T3 (ja) |
HK (1) | HK1216179A1 (ja) |
HR (2) | HRP20220734T1 (ja) |
HU (1) | HUE039952T2 (ja) |
LT (2) | LT3495380T (ja) |
MX (2) | MX365458B (ja) |
PL (2) | PL3495380T3 (ja) |
PT (2) | PT2931745T (ja) |
RS (2) | RS63305B1 (ja) |
RU (2) | RU2018137842A (ja) |
SG (2) | SG10201801159WA (ja) |
SI (2) | SI2931745T1 (ja) |
TR (1) | TR201815172T4 (ja) |
TW (2) | TWI617574B (ja) |
WO (1) | WO2014091316A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019510014A (ja) * | 2016-03-10 | 2019-04-11 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | 肥満の治療のためのグルカゴン及びglp−1コアゴニスト |
JP2022551233A (ja) * | 2019-10-12 | 2022-12-08 | 南京楓▲ケイ▼生物医薬科技有限公司 | 異なる構造のglp-1アナログペプチド修飾二量体およびその調製方法のii型糖尿病の治療における用途 |
JP7483040B2 (ja) | 2020-04-08 | 2024-05-14 | 浙江道尓生物科技有限公司 | インクレチン類似物とその調製方法及び使用 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
TWI617574B (zh) * | 2012-12-11 | 2018-03-11 | 梅迪繆思有限公司 | 用於治療肥胖之升糖素與glp-1共促效劑 |
CN104870009B (zh) | 2012-12-21 | 2021-05-18 | 赛诺菲 | 官能化的毒蜥外泌肽-4衍生物 |
EP3238734A1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-11-01 | Medimmune Limited | Pegylated glucagon and glp-1 co-agonists for the treatment of obesity |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
CN104926934B (zh) * | 2014-09-23 | 2016-11-09 | 蒋先兴 | 胃泌酸调节素类似物 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
TWI622596B (zh) * | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
CN113456802A (zh) * | 2015-12-29 | 2021-10-01 | 派格生物医药(苏州)股份有限公司 | 包含glp-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途 |
WO2017210099A1 (en) * | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon-t3 conjugates |
CN107281471A (zh) * | 2017-06-26 | 2017-10-24 | 中国药科大学 | 一种改构的胰高血糖素样肽-1及其修饰物的应用 |
CN114920818B (zh) * | 2017-11-06 | 2024-02-27 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化 |
TWI770085B (zh) * | 2017-11-21 | 2022-07-11 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 胜肽化合物 |
EP3774862B1 (en) | 2018-04-05 | 2022-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
CN111171134B (zh) * | 2018-11-12 | 2023-08-15 | 天津药物研究院有限公司 | 胰高血糖素衍生肽及其用途 |
JP2022533674A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-25 | メディミューン リミテッド | シクロデキストリンをベースとするsglt2阻害剤及びインクレチンペプチドの注射用共製剤 |
CN114126639A (zh) | 2019-07-01 | 2022-03-01 | 免疫医疗有限公司 | 胰高血糖素和glp-1共激动剂肽的药物组合物 |
TW202140061A (zh) | 2020-01-10 | 2021-11-01 | 英商梅迪繆思有限公司 | 用於治療2型糖尿病中的慢性腎病和糖尿病性腎病的升糖素及glp-1協同促效劑 |
CN115484972A (zh) | 2020-04-24 | 2022-12-16 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为长效glp-1/升糖素受体激动剂以治疗脂肪肝疾病及脂肪肝炎的升糖素类似物 |
TW202313974A (zh) | 2021-06-08 | 2023-04-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 用於治療肝病之組合療法 |
KR20240043778A (ko) | 2021-07-30 | 2024-04-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 장시간-작용하는 glp1/글루카곤 수용체 작용제를 위한 용량 용법 |
TW202346323A (zh) | 2022-02-07 | 2023-12-01 | 英商梅迪繆思有限公司 | 具有改善的生物穩定性的glp—1及升糖素雙重激動肽 |
US20240148833A1 (en) * | 2022-11-03 | 2024-05-09 | EFIL BioScience Inc. | Composition comprising glp-1 receptor agonist and acat inhibitor |
CN115975057B (zh) * | 2023-03-16 | 2023-05-16 | 杭州信海医药科技有限公司 | 一种可妥度肽的固相合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006501820A (ja) * | 2002-09-06 | 2006-01-19 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 修飾glp−1受容体アゴニストおよびそれらの薬理学的使用法 |
WO2011143209A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US30326A (en) * | 1860-10-09 | Steam-g-eneratob | ||
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
CN1938334A (zh) * | 2004-01-30 | 2007-03-28 | 瓦拉塔药品公司 | Glp-1激动剂和胃泌素化合物的联合使用 |
DE102004043153B4 (de) * | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
MX2008002028A (es) * | 2005-08-11 | 2008-03-27 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Polipeptidos hibridos con propiedades de seleccion. |
CN1935846A (zh) * | 2005-09-14 | 2007-03-28 | 王庆华 | 一种用于治疗糖尿病的融合蛋白及其制备方法和应用 |
NZ580670A (en) | 2007-06-21 | 2011-09-30 | Univ Muenchen Tech | Biological active proteins having increased in vivo and/or vitro stability |
ES2558155T3 (es) * | 2007-10-30 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compuestos que muestran actividad antagonista de glucacón y agonista de GLP-1 |
MX2011013625A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos glucagon activo de receptor de gip. |
TWI617574B (zh) * | 2012-12-11 | 2018-03-11 | 梅迪繆思有限公司 | 用於治療肥胖之升糖素與glp-1共促效劑 |
-
2013
- 2013-12-05 TW TW102144692A patent/TWI617574B/zh active
- 2013-12-05 TW TW107102837A patent/TWI674270B/zh active
- 2013-12-10 CA CA2893445A patent/CA2893445C/en active Active
- 2013-12-10 HU HUE13849992A patent/HUE039952T2/hu unknown
- 2013-12-10 WO PCT/IB2013/003191 patent/WO2014091316A2/en active Application Filing
- 2013-12-10 TR TR2018/15172T patent/TR201815172T4/tr unknown
- 2013-12-10 KR KR1020157015139A patent/KR102080366B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-10 DK DK18182274.3T patent/DK3495380T3/da active
- 2013-12-10 PT PT13849992T patent/PT2931745T/pt unknown
- 2013-12-10 MX MX2015006568A patent/MX365458B/es active IP Right Grant
- 2013-12-10 BR BR112015012238-8A patent/BR112015012238B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-10 LT LTEP18182274.3T patent/LT3495380T/lt unknown
- 2013-12-10 RU RU2018137842A patent/RU2018137842A/ru unknown
- 2013-12-10 RS RS20220574A patent/RS63305B1/sr unknown
- 2013-12-10 PL PL18182274.3T patent/PL3495380T3/pl unknown
- 2013-12-10 RS RS20181267A patent/RS57899B1/sr unknown
- 2013-12-10 CN CN201380062842.3A patent/CN104822699B/zh active Active
- 2013-12-10 SI SI201331220T patent/SI2931745T1/sl unknown
- 2013-12-10 EP EP13849992.6A patent/EP2931745B1/en active Active
- 2013-12-10 CN CN201910117184.2A patent/CN109776670A/zh active Pending
- 2013-12-10 SI SI201331995T patent/SI3495380T1/sl unknown
- 2013-12-10 HR HRP20220734TT patent/HRP20220734T1/hr unknown
- 2013-12-10 SG SG10201801159WA patent/SG10201801159WA/en unknown
- 2013-12-10 DK DK13849992.6T patent/DK2931745T3/en active
- 2013-12-10 PT PT181822743T patent/PT3495380T/pt unknown
- 2013-12-10 SG SG11201503230XA patent/SG11201503230XA/en unknown
- 2013-12-10 US US14/650,469 patent/US9765130B2/en active Active
- 2013-12-10 JP JP2015546105A patent/JP6490011B2/ja active Active
- 2013-12-10 ES ES18182274T patent/ES2926713T3/es active Active
- 2013-12-10 PL PL13849992T patent/PL2931745T3/pl unknown
- 2013-12-10 AU AU2013356934A patent/AU2013356934C1/en active Active
- 2013-12-10 EP EP18182274.3A patent/EP3495380B1/en active Active
- 2013-12-10 LT LTEP13849992.6T patent/LT2931745T/lt unknown
- 2013-12-10 ES ES13849992T patent/ES2698329T3/es active Active
- 2013-12-10 RU RU2015127780A patent/RU2671088C2/ru active
- 2013-12-10 AR ARP130104612A patent/AR093903A1/es unknown
-
2015
- 2015-05-25 MX MX2019006260A patent/MX2019006260A/es unknown
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104007.5A patent/HK1216179A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-10 US US15/673,826 patent/US10556939B2/en active Active
- 2017-11-15 AU AU2017261505A patent/AU2017261505C1/en active Active
-
2018
- 2018-10-15 HR HRP20181678TT patent/HRP20181678T1/hr unknown
- 2018-11-21 CY CY181101228T patent/CY1121114T1/el unknown
-
2019
- 2019-11-29 AU AU2019272054A patent/AU2019272054A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-20 US US16/723,645 patent/US11230584B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-14 US US17/550,269 patent/US20220098265A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006501820A (ja) * | 2002-09-06 | 2006-01-19 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 修飾glp−1受容体アゴニストおよびそれらの薬理学的使用法 |
WO2011143209A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 1994, 269(48):30121-30124, JPN6017040982 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019510014A (ja) * | 2016-03-10 | 2019-04-11 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | 肥満の治療のためのグルカゴン及びglp−1コアゴニスト |
JP7237590B2 (ja) | 2016-03-10 | 2023-03-13 | メドイミューン・リミテッド | 肥満の治療のためのグルカゴン及びglp-1コアゴニスト |
JP7237590B6 (ja) | 2016-03-10 | 2023-03-28 | メドイミューン・リミテッド | 肥満の治療のためのグルカゴン及びglp-1コアゴニスト |
JP2022551233A (ja) * | 2019-10-12 | 2022-12-08 | 南京楓▲ケイ▼生物医薬科技有限公司 | 異なる構造のglp-1アナログペプチド修飾二量体およびその調製方法のii型糖尿病の治療における用途 |
JP7483040B2 (ja) | 2020-04-08 | 2024-05-14 | 浙江道尓生物科技有限公司 | インクレチン類似物とその調製方法及び使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6490011B2 (ja) | 肥満を治療するためのグルカゴン/glp−1アゴニスト | |
US9714277B2 (en) | Pegylated glucagon and GLP-1 co-agonists for the treatment of obesity | |
JP6585197B2 (ja) | グルカゴン及びglp−1共アゴニスト化合物 | |
KR102460198B1 (ko) | 비만 치료를 위한 글루카곤 및 glp-1 공동-작용제 | |
BR122017013755A2 (pt) | peptideos agonistas de glucagon/glp-1, composição farmaceutica, kit e uso compreendendo tais peptídeos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20151125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180912 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6490011 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |