JP6585197B2 - グルカゴン及びglp−1共アゴニスト化合物 - Google Patents
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Description
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号2))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、
Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号3))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、
Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号4))。
(a)以下の式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレート
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)、
(b)アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、シトルリン(Cit)、オルニチン(Orn)、サルコシン(Sar)、グリシン(Gly)、γ−アミノ酪酸(γ−Abu)、及びγ−グルタミン酸(γ−Glu)からなる群から選択されるアミノ酸、
(c)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(d)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、
(e)(Gly−Gly−Ser)q(Gly−Gly−Gly−Ser)r及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser)r、(6−アミノヘキサン酸)s、(5−アミノ吉草酸)s、(7−アミノヘプタン酸)s、及び(8−アミノオクタン酸)s(式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド、ならびに
(f)(a)で定義される式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートが、以下の(i)〜(iv)から選択されるポリペプチドと結合している、結合リンカー:
(i)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸、
(ii)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(iii)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、または
(iv)(Gly−Gly−Ser)q(Gly−Gly−Gly−Ser)r及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser)r、(6−アミノヘキサン酸)s、(5−アミノ吉草酸)s、(7−アミノヘプタン酸)s、及び(8−アミノオクタン酸)s(式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド。
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)。
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)
が、以下の(i)〜(iv)のいずれかと結合している結合リンカーである:
(i)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸、
(ii)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(iii)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、または
(iv)(Gly−Gly−Ser)q(Gly−Gly−Gly−Ser)r及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser)r、(6−アミノヘキサン酸)s、(5−アミノ吉草酸)s、(7−アミノヘプタン酸)s、及び(8−アミノオクタン酸)s(式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている(配列番号5))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている(配列番号6))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)2−CO−(CH2)16CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている(配列番号7))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)2−CO−(CH2)18CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている(配列番号8))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSer(配列番号9)であり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号10))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号11))。
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号2))の化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
(i)以下の式:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(式中、Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号9))
の中間体化合物を、任意にリンカーを介して、中間体化合物の20位のLysの側鎖のε−アミノ基をC14−C24脂肪酸と結合させることによって修飾するステップを含む、方法を提供する。
His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−Lys−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala(配列番号1)
(a)以下の式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレート
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)、
(b)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸、
(c)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Pro−Pro、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(d)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、Pro−Pro−Pro、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、
(e)(Gly−Gly−Ser)q(Gly−Gly−Gly−Ser)r及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser)r、(6−アミノヘキサン酸)s、(5−アミノ吉草酸)s、(7−アミノヘプタン酸)s、及び(8−アミノオクタン酸)s(式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド、ならびに
(f)(a)で定義される式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートが、以下の(i)〜(iv)のいずれかと結合している結合リンカー:
(i)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸、
(ii)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Pro−Pro、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(iii)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、Pro−Pro−Pro、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、または
(iv)(Gly−Gly−Ser)q(Gly−Gly−Gly−Ser)r及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser)r、(6−アミノヘキサン酸)s、(5−アミノ吉草酸)s、(7−アミノヘプタン酸)s、及び(8−アミノオクタン酸)s(式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド。
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)の構造を有する。好ましくは、ミニPEGは、式I(式中、nは、1、2、3、4、5、または6であり、mは、1であり、pは、1である)の構造を有する。更に好ましくは、ミニPEGは、式I(式中、nは、1であり、mは、1であり、pは、1である)の構造を有する。ミニPEGでアミノ酸をアシル化で使用するための好適な試薬は、Peptides International(Louisville,KY)及びChemPep,Inc.(Wellington,FL)などの販売会社から市販されている。また、ミニPEGでアミノ酸をアシル化するための好適な技術は、本明細書に記載されている(実施例1〜4を参照されたい)。
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)
は、上記に定義されるアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、もしくはポリペプチドと結合している。
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)
が、上記に定義されるアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、またはポリペプチドと結合しているとき、アミノ酸またはアミノ酸/ジペプチド/トリペプチド/ポリペプチドの少なくとも1つのアミノ酸が、親水性アミノ酸であることが好ましい。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のKは、Kの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2Hとの結合を通して化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号5))。
1)水中0.1Mの酢酸アンモニウム、pH5.0、
2)水中0.1%のTFA、及び
3)水中5%の酢酸
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のKは、Kの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2Hとの結合を通して化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号6))。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のKは、Kの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2Hとの結合を通して化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号7))。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のKは、Kの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2Hとの結合を通して化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号8))。
粘度
本発明の化合物の粘度を、以下の設定を有するRheosense mVroc Viscometerにおいて測定する。
(a)シリンジサイズ: 500μLのシリンジ
(b)流量: 100μL/分の流量
(c)平均温度: 25℃
(d)せん断速度: 1934s−1
本発明の化合物の溶解度を、Agilent1100HPLC、Agilent1200HPLC、及びNanodrop2000において測定する。以下のHPLCカラムを使用する。
(a)RP−HPLC:Waters Symmetry Shield C18、3.6um、4.6×100mm
(b)HPLC−SEC:Tosoh Biosciences、TSK2000SWXL7.8cm×30mm
(a)10mMのTris(pH8.0)+3mg/mLのm−クレゾール
(b)10mMのTris(pH8.0)+3mg/mLのm−クレゾール+150mMのNaCl
(c)10mMのTris(pH8.0)+3mg/mLの(m−クレゾール)+0.02%のTween−20
(d)PBS(pH7.4)
組み換えヒトGcg受容体(hGcg−R)及びヒトGLP−1受容体(hGLP−1−R)への、化合物1〜4の結合親和性
シンチレーション近接アッセイ(SPA)法、及びhGcg−RまたはhGLP−1−Rを過剰発現する、293HEK安定トランスフェクト細胞から調製された膜を使用する、放射性リガンド競合結合アッセイを実行して、化合物1〜4の平衡解離定数(Ki)を決定した。実験プロトコル及び結果を、以下に記載する。
GLP−1受容体結合アッセイは、組み換えhGLP−1Rを過剰発現する293HEK細胞から単離した、クローン化hGLP−1−R(Graziano MP,Hey PJ,Borkowski D,Chicchi GG,Strader CD,Biochem Biophys Res Commun.196(1):141−6,1993)を使用する。hGLP−1R cDNAを、発現プラスミドphD(Trans−activated expression of fully gamma−carboxylated recombinant human protein C,an antithrombotic factor.Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.and Yan,S.B.Bio/Technology5:1189−1192,1987)へとサブクローニングする。このプラスミドDNAを、293HEK細胞へとトランスフェクトし、200μg/mLのハイグロマイシンで選択する。
Gcg受容体結合アッセイは、組み換えhGcg−Rを過剰発現する293HEK細胞から単離した、クローン化hGcg−R(Lok,S,et. al.,Gene140(2),203−209(1994))を利用する。hGcg−R cDNAを、発現プラスミドphD(Trans−activated expression of fully gamma−carboxylated recombinant human protein C,an antithrombotic factor.Grinnell,B.W.,et. al.,Bio/Technology5:1189−1192(1987))へとサブクローニングする。このプラスミドDNAを、293HEK細胞へとトランスフェクトし、200μg/mLのハイグロマイシンで選択する。
HEK−293クローン細胞株を発現するhGLP−1−R及びhGcg−Rにおける、機能的活性を決定する。実験プロトコル及び結果を、以下に記載する。
ラット膵臓ベータ細胞株INS1 832−3細胞を使用して、内在性GLP−1受容体でcAMP生成を刺激することに対する化合物1〜4の機能的活性を決定する。37℃、5%のCO2のインキュベーター内で、10%のウシ胎仔血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMのL−グルタミン、50μMの2−メルカプトエタノール、及び100U/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシンで補助した、RPMI1640培地(HyClone、カタログ番号SH30027)中で細胞を維持し、1週間に2回通過させる。
初代ヒト肝細胞を使用して、内在性Gcg受容体でcAMP生成を刺激することに対する化合物の機能的活性を決定する。
ヒト初代肝細胞のバイアルを、液体窒素タンク内で凍結する。取り外し時、37℃の温度を有する水浴中で直ちにバイアルを解凍する。その後、細胞懸濁液を、50mlのCHRM(Gibco/Life Technologiesカタログ番号CM7000Cryopreserved Hepatocyte Recovery Medium)に移す。
カニクイザルにおける薬物動態
本発明の化合物のインビボ薬物動態特性を、カニクイザルを使用して実証する。
DIOマウスにおける経口グルコース耐性試験(OGTT)
食事性肥満(DIO)マウスモデルは、インスリン耐性のモデルである。Taconic Biosciencesからの生後5〜6ヶ月の雄のDIOマウス(C57BL/6)を、この研究に使用する。12時間の明/暗サイクル(光は06:00点灯)ならびに食餌及び水の自由摂取を有する、温度制御(24℃)した施設内に、動物を個々に収容する。施設に対する順化期間は、2週間である。研究の前日、動物を、それらの体重に基づいて無作為に群に分ける。同日の午後、清潔なケージ内で動物を絶食させ、ビヒクル(40mMのTris−HCl、pH8.0)または試験物品を皮下注射によって投薬する。翌朝、ペプチド注射の16時間後、絶食体重を得て、グルコース用量を計算する。血液試料を取得して、ゼログルコース時間を測定する。その後、動物にグルコースの経口胃管栄養(2g/kg)を与える。経口グルコースの15、30、60、及び120分後、血糖計を介して2回のグルコース読み取りを得た。2回のグルコース読み取りの平均を各時点で報告し、曲線下面積を計算する。JMP6によるダネット比較を有するANOVAを使用して、統計を分析し、有意性をp≦0.05でビヒクルに対して表す。
STZで治療したマウスモデルは、初期糖尿病のモデルである。Taconic Biosciencesからの生後5〜6ヶ月の雄のDIOマウス(C57BL/6)を、この研究に使用する。12時間の明/暗サイクル(光は6:00点灯)ならびに食餌及び水の自由摂取を有する、温度制御(24℃)した施設内に、動物を個々に収容する。2週間の施設に対する順化後、火曜日及び金曜日に、マウスに50mg/kgのSTZを腹腔内注射する。注射の2週間後、09:00に180〜300mg/dLのグルコースレベルを有する動物を、OGTT研究のために選択する。研究の前日、動物を、体重及びそれらのグルコースレベルに基づいて無作為に群に分ける。食餌除去の直前(16:00)に、動物にビヒクルまたは試験物品を皮下注射によって注射する。翌朝08:00に、化合物注射の16時間後、血液試料を取得して、ゼログルコース時間を測定する。動物に2g/kgのグルコースの経口用量を与える。経口グルコース負荷の15、30、60、及び120分後、グルコースを測定する。JMP6によるダネット比較を有するANOVAを使用して、統計を分析する。有意性をp≦0.05でビヒクルに対して表す。
Taconic Biosciencesからの生後5〜6ヶ月の雄のDIOマウス(C57BL/6)を、この研究に使用する。12時間の明/暗サイクル(光は6:00点灯)ならびに食餌及び水の自由摂取を有する、温度制御(24℃)した施設内に、動物を個々に収容する。2週間の施設に対する順化後、マウスを、それらの体重及び血糖に基づいて無作為に治療群に分ける(n=7/群)。マウスに、ビヒクルまたは化合物(25nmol/kg)を一度皮下注射する。注射の2及び8時間後、ならびにその後4日間、1日1回08:00に血糖を監視する。ペプチド注射の44及び78時間後、OGTTを実行する。JMP6によるダネット比較を有するANOVAを使用して、統計を分析する。有意性をp≦0.05でビヒクルに対して表す。
DIOマウスにおいて、食物摂取及び体重/体脂肪に対する影響を評価する。Taconic Biosciencesからの生後5〜6ヶ月のDIOマウス(C57BL/6)を、この研究に使用する。12時間の明/暗サイクル(光は6:00点灯)ならびに食餌及び水の自由摂取を有する、温度制御(24℃)した施設内に、動物を個々に収容する。マウスを施設に2週間順化させる。研究開始の前日、Echo Medical System(Houston,TX)機器を使用して、核磁気共鳴(NMR)によって体脂肪量を測定する。マウスを、それらの体重及び体脂肪量に基づいて無作為に治療群に分けて、各群が類似した開始平均体重及び体脂肪量を有するようにする(N=7/群)。15日間3日に1回、8〜10amの間に、自由摂取マウスに、ビヒクル(40mMのTris−HCl、pH8.0)、試験化合物、または陽性対照セマグルチドを皮下(SC)注射によって投与する。1、4、7、10、及び13日目に皮下注射を行う。研究を通して、各注射の直前に体重及び食物摂取を測定する。体重の変化パーセントを以下のように計算する。
体重減少とは独立して、本発明の化合物の治療に関与する代謝経路を調査するために、DIOマウス(C57BL/6)において化合物を急性的に試験する。使用したマウスは、生後3〜4ヶ月であり、少なくとも4週間高脂肪食を与えている。12時間の明/暗サイクル(光は6:00点灯)ならびに食餌及び水の自由摂取を有する、温度制御(24℃)した施設内に、動物を個々に収容する。研究の前日の16:00に、マウスにビヒクルまたは試験化合物を皮下注射によって投与した。16時間後に動物を屠殺して、心臓穿刺を介して血液を回収した。JMP6のダネット比較を有するANOVAを使用して、統計を分析する。有意性をp≦0.05でビヒクルに対して表す。
この研究において、45〜50gの体重の、生後7〜8ヶ月の雄のDIOマウス(C57BL/6)を使用して、エネルギー代謝に対する本発明の化合物の影響を評価する。12時間の明/暗サイクル(光は22:00点灯)ならびに食餌(TD95217)(Teklad)及び水の自由摂取を有する、温度制御(24℃)した施設内に、動物を個々に収容する。2週間の施設に対する順化後、マウスを、体重に基づいて無作為に治療群に分けて、各群が類似した開始平均体重を有するようにする(N=6/群)。8日間の順化の間、動物をPhenoMaster/LabMaster熱量計(TSE Systems,Chesterfield,MO)内に置く。15日間3日に1回、暗サイクルの開始の30〜90分前に、ビヒクル(40mMのTris HCl緩衝液、pH8.0、10ml/kg)、試験物品(15nmol/kg)、またはセマグルチド(60nmol/kg)を、自由摂食DIOマウスに皮下投与する。
配列番号1(ヒトOXM)
His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−Lys−Arg−Asn−Arg−Asn−Asn−Ile−Ala
(HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA)
配列番号2(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLXaa28GGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、Glu(E)またはSer(S)であり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
配列番号3(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
配列番号4(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、Lysの側鎖のε−アミノ基とC14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
配列番号5(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)16CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている)。
配列番号6(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)−CO−(CH2)18CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている)。
配列番号7(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)2−CO−(CH2)16CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている)。
配列番号8(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
20位のLysは、Lysの側鎖のε−アミノ基と([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γ−Glu)2−CO−(CH2)18CO2Hとの結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、アミド化されている)。
配列番号9(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLXaa28GGPSSG)
(式中、Xaa2は)、Aibであり、
Xaa28は、Glu(E)またはSer(S)であり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
配列番号10(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Glu−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
配列番号11(人工配列)
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Ser−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
(式中、Xaa2は、Aibであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている)。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)前記20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、前記Lysの側鎖のε−アミノ基と前記C14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号2)]。
[2] Xaa28がGluである、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[3] Xaa28がSerである、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[4] 前記20位のLysが、前記20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、前記C14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されている、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[5] 前記リンカーが、以下からなる群から選択される、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(a)以下の式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレート
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)、
(b)アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、シトルリン(Cit)、オルニチン(Orn)、サルコシン(Sar)、グリシン(Gly)、γ−アミノ酪酸(γ−Abu)、及びγ−グルタミン酸(γ−Glu)からなる群から選択されるアミノ酸、
(c)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Pro−Pro、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−グルタミン酸(γ−Glu)−γ−グルタミン酸(γ−Glu)、Glu−γ−グルタミン酸(γ−Glu)、γ−グルタミン酸(γ−Glu)−Glu、γ−アミノ酪酸(γ−Abu)−γ−アミノ酪酸(γ−Abu)、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(d)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、Pro−Pro−Pro、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、
(e)(Gly−Gly−Ser) q (Gly−Gly−Gly−Ser) r 及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser) r 、(6−アミノヘキサン酸) s 、(5−アミノ吉草酸) s 、(7−アミノヘプタン酸) s 、及び(8−アミノオクタン酸) s (式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド、ならびに
(f)前記(a)で定義される式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートが、以下の(i)〜(iv)のいずれかと結合している結合リンカー:
(i)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸、
(ii)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Pro−Pro、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(iii)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、Pro−Pro−Pro、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、または
(iv)(Gly−Gly−Ser) q (Gly−Gly−Gly−Ser) r 及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser) r 、(6−アミノヘキサン酸) s 、(5−アミノ吉草酸) s 、(7−アミノヘプタン酸) s 、及び(8−アミノオクタン酸) s (式中、qは、2〜5の任意の整数であり、rは、1〜3の任意の整数であり、sは、4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド。
[6] 前記リンカーが、以下の式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートである
(式中、mは、1〜12の任意の整数であり、nは、1〜12の任意の整数であり、pは、1または2である)、[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[7] 前記式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートにおいて、nが、1、2、3、4、5、または6であり、mが1であり、pが1である、[6]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[8] 前記式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートにおいて、nが2であり、mが1であり、pが1である、[6]もしくは[7]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[9] 前記リンカーが、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸である、[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[10] 前記アミノ酸が、γ−Gluである、[9]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[11] 前記リンカーが、Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Pro−Pro、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチドである、[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[12] 前記ジペプチドが、γ−Glu−γ−Gluである、[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[13] 前記リンカーが、Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、Pro−Pro−Pro、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチドである、[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[14] 前記リンカーが、(Gly−Gly−Ser) q (Gly−Gly−Gly−Ser) r 及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser) r 、(6−アミノヘキサン酸) s 、(5−アミノ吉草酸) s 、(7−アミノヘプタン酸) s 、及び(8−アミノオクタン酸) s (式中、qは2〜5の任意の整数であり、rは1〜3の任意の整数であり、sは4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチドである、[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[15] 前記リンカーが、以下の式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレート
(式中、mは1〜12の任意の整数であり、nは1〜12の任意の整数であり、pは1または2である)が、以下の(i)〜(iv)のいずれかと結合している結合リンカーである、[5]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(i)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ−Abu、及びγ−Gluからなる群から選択されるアミノ酸、
(ii)Ala−Ala、β−Ala−β−Ala、Glu−Glu、Gly−Gly、Leu−Leu、Pro−Pro、Ser−Ser、Thr−Thr、γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu、γ−Glu−Glu、γ−Abu−γ−Abu、6−アミノヘキサン酸−6−アミノヘキサン酸、5−アミノ吉草酸−5−アミノ吉草酸、7−アミノヘプタン酸−7−アミノヘプタン酸、及び8−アミノオクタン酸−8−アミノオクタン酸からなる群から選択されるジペプチド、
(iii)Ala−Ala−Ala、β−Ala−β−Ala−β−Ala、Glu−Glu−Glu、γ−Glu−γ−Glu−γ−Glu、Glu−γ−Glu−γ−Glu、γ−Glu−γ−Glu−Glu、γ−Glu−Glu−γ−Glu、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ser、Ser−Gly−Gly、Gly−Ser−Gly、Gly−Gly−Glu、Glu−Gly−Gly、Gly−Glu−Gly、Gly−Gly−γ−Glu、γ−Glu−Gly−Gly、Gly−γ−Glu−Gly、Leu−Leu−Leu、Pro−Pro−Pro、及びγ−Abu−γ−Abu−γ−Abuからなる群から選択されるトリペプチド、または
(iv)(Gly−Gly−Ser) q (Gly−Gly−Gly−Ser) r 及び(Gly−Gly−Gly−Gly−Ser) r 、(6−アミノヘキサン酸) s 、(5−アミノ吉草酸) s 、(7−アミノヘプタン酸) s 、及び(8−アミノオクタン酸) s (式中、qは2〜5の任意の整数であり、rは1〜3の任意の整数であり、sは4〜15の任意の整数である)からなる群から選択されるポリペプチド。
[16] 式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートにおいて、nが、1、2、3、4、5、または6であり、mが1であり、pが1である、[15]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[17] 前記式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートにおいて、nが2であり、mが1であり、pが1である、[15]もしくは[16]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[18] 前記式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートがアミノ酸と結合しており、前記アミノ酸がγ−Gluである、[15]〜[17]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[19] 前記式Iのアミノポリエチレングリコールカルボキシレートがジペプチドと結合しており、前記ジペプチドがγ−Glu−γ−Gluである、[15]〜[17]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[20] 前記リンカーが、([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γ−Glu) t である(式中、tは1または2である)、[15]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[21] tが1である、[20]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[22] tが2である、[20]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[23] 前記C14−C24脂肪酸が、飽和一塩基酸または飽和二塩基酸である、[1]〜[22]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[24] 前記脂肪酸が、ミリスチン酸(テトラデカン酸)(C14一塩基酸)、テトラデカン二酸(C14二塩基酸)、パルミチン酸(ヘキサデカン酸)(C16一塩基酸)、ヘキサデカン二酸(C16二塩基酸)、マルガリン酸(ヘプタデカン酸)(C17一塩基酸)、ヘプタデカン二酸(C17二塩基酸)、ステアリン酸(オクタデカン酸)(C18一塩基酸)、オクタデカン二酸(C18二塩基酸)、ノナデシル酸(ノナデカン酸)(C19一塩基酸)、ノナデカン二酸(C19二塩基酸)、アラカジン酸(arachadic acid)(エイコサン酸)(C20一塩基酸)、エイコサン二酸(C20二塩基酸)、ヘンイコシル酸(ヘンエイコサン酸)(C21一塩基酸)、ヘンエイコサン二酸(C21二塩基酸)、ベヘン酸(ドコサン酸)(C22)、ドコサン二酸(C22二塩基酸)、リグノセリン酸(テトラコサン酸)(C24一塩基酸)、及びテトラコサン二酸(C24二塩基酸)からなる群から選択される飽和一塩基酸または飽和二塩基酸である、[23]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[25] 前記C14−C24脂肪酸がオクタデカン二酸である、[23]もしくは[24]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[26] 前記C14−C24脂肪酸がエイコサン二酸である、[23]もしくは[24]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[27] C末端アミノ酸がアミド化されている、[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[28] [1]〜[27]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[29] 治療を必要とする対象において2型糖尿病を治療する方法であって、有効量の[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[30] 治療を必要とする対象において肥満を治療する方法であって、有効量の[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[31] 治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法であって、有効量の[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[32] 治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、有効量の[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
[33] 対象において非治療的体重減少を引き起こす方法であって、有効量の[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、方法。
[34] 療法において使用するための、[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[35] 2型糖尿病の治療において使用するための、[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[36] 肥満の治療において使用するための、[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[37] 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の治療において使用するための、[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[38] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療において使用するための、[1]〜[27]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[39] 以下の式の中間体化合物、またはその薬学的に許容される塩:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号9)]。
[40] Xaa28がGluである、[39]に記載の中間体化合物。
[41] Xaa28がSerである、[39]に記載の中間体化合物。
[42] 以下の式の化合物を製造する方法であって、
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
20位のLysは、(i)直接結合または(ii)前記20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、前記Lysの側鎖のε−アミノ基と前記C14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾されており、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号2)]、前記方法は、
(i)以下の式:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−Lys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号9)]
の中間体化合物を、任意にリンカーを介して、前記中間体化合物の20位の前記Lysの側鎖の前記ε−アミノ基をC14−C24脂肪酸と結合させることによって修飾するステップを含む、方法。
[43] 前記中間体化合物の前記20位のLysが、前記20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介して、前記C14−C24脂肪酸との結合によって化学修飾される、[42]に記載の方法。
[44] [42]または[43]に記載の方法によって製造される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Claims (30)
- 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−T
yr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−L
ys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly
−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
20位のLysは、前記20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを
介して、前記Lysの側鎖のε−アミノ基と前記C14−C24脂肪酸との結合によって
化学修飾されており、前記リンカーは、([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−
アセチル)2−(γ−Glu)tであり(式中、tは1または2である)、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号2)]。 - Xaa28がGluである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩。 - Xaa28がSerである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩。 - tが1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩。 - tが2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩。 - 前記C14−C24脂肪酸が、飽和一塩基酸または飽和二塩基酸である、請求項1〜5
のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記脂肪酸が、ミリスチン酸(テトラデカン酸)(C14一塩基酸)、テトラデカン二
酸(C14二塩基酸)、パルミチン酸(ヘキサデカン酸)(C16一塩基酸)、ヘキサデ
カン二酸(C16二塩基酸)、マルガリン酸(ヘプタデカン酸)(C17一塩基酸)、ヘ
プタデカン二酸(C17二塩基酸)、ステアリン酸(オクタデカン酸)(C18一塩基酸
)、オクタデカン二酸(C18二塩基酸)、ノナデシル酸(ノナデカン酸)(C19一塩
基酸)、ノナデカン二酸(C19二塩基酸)、アラカジン酸(arachadic ac
id)(エイコサン酸)(C20一塩基酸)、エイコサン二酸(C20二塩基酸)、ヘン
イコシル酸(ヘンエイコサン酸)(C21一塩基酸)、ヘンエイコサン二酸(C21二塩
基酸)、ベヘン酸(ドコサン酸)(C22一塩基酸)、ドコサン二酸(C22二塩基酸)、リグノセリン酸(テトラコサン酸)(C24一塩基酸)、及びテトラコサン二酸(C24二塩基酸)からなる群から選択される飽和一塩基酸または飽和二塩基酸である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記C14−C24脂肪酸がオクタデカン二酸である、請求項6もしくは7に記載の化
合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記C14−C24脂肪酸がエイコサン二酸である、請求項6もしくは7に記載の化合
物、またはその薬学的に許容される塩。 - C末端アミノ酸がアミド化されている、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬
学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。 - 治療を必要とする対象において2型糖尿病を治療する方法に用いるための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする対象において肥満を治療する方法に用いるための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法に用いるための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法に用いるための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
- 対象において非治療的体重減少を引き起こす方法に用いるための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩。 - 2型糖尿病の治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化
合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 肥満の治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。 - 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の治療において使用するための、請求項1
〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療において使用するための、請求項1〜1
0のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の式の中間体化合物、またはその薬学的に許容される塩:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−T
yr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−L
ys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly
−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号9)]。 - Xaa28がGluである、請求項22に記載の中間体化合物。
- Xaa28がSerである、請求項22に記載の中間体化合物。
- 以下の式の化合物を製造する方法であって、
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−T
yr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−L
ys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly
−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
20位のLysは、前記20位のLysとC14−C24脂肪酸との間のリンカーを介
して、前記Lysの側鎖のε−アミノ基と前記C14−C24脂肪酸との結合によって化
学修飾されており、前記リンカーは、([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−ア
セチル)2−(γ−Glu)tであり(式中、tは1または2である)、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号2)]、前記方法は、
(i)以下の式:
His−Xaa2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−T
yr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Lys−Lys−Ala−L
ys−Glu−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Leu−Xaa28−Gly
−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly
[式中、
Xaa2は、Aibであり、
Xaa28は、GluまたはSerであり、
C末端アミノ酸は、任意にアミド化されている(配列番号9)]
の中間体化合物を、リンカーを介して、前記中間体化合物の20位の前記Lysの側鎖
の前記ε−アミノ基をC14−C24脂肪酸と結合させることによって修飾するステップ
を含む(ここで、前記リンカーは、([2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−アセ
チル)2−(γ−Glu)tである(式中、tは1または2である))、方法。 - 治療を必要とする対象において2型糖尿病を治療する方法に用いる医薬品の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、使用。
- 治療を必要とする対象において肥満を治療する方法に用いる医薬品の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、使用。
- 治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法に用いる医薬品の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、使用。
- 治療を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法に用いる医薬品の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、使用。
- 対象において非治療的体重減少を引き起こす方法に用いる医薬品の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記方法が、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、使用。
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