TW201716431A - 升糖素及glp-1共激動劑化合物 - Google Patents
升糖素及glp-1共激動劑化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201716431A TW201716431A TW105118223A TW105118223A TW201716431A TW 201716431 A TW201716431 A TW 201716431A TW 105118223 A TW105118223 A TW 105118223A TW 105118223 A TW105118223 A TW 105118223A TW 201716431 A TW201716431 A TW 201716431A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- glu
- gly
- acid
- ser
- lys
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 213
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 16
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title abstract description 6
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title abstract description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title abstract description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 title abstract 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title abstract 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 title abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- -1 β-Ala-β-Ala Chemical compound 0.000 claims description 101
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 86
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 77
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 77
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 76
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 67
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 33
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 29
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 28
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 28
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 28
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 23
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 22
- PGLFPEYYIQQJOP-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O.NCCCCCC(O)=O PGLFPEYYIQQJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N icosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N octadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 15
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 14
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 13
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 11
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- RWAZIEYJAWTKLB-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-[[2-(carboxymethylamino)-2-oxoethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O RWAZIEYJAWTKLB-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 10
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 10
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 10
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 10
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 10
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 10
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 10
- 108010017893 alanyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 claims description 10
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims description 10
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 10
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims description 10
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 10
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 claims description 10
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 claims description 10
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 9
- HFFVIBJVZVQUOY-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound NCCCCC(O)=O.NCCCCC(O)=O HFFVIBJVZVQUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FZHSTJREHTVNCF-UHFFFAOYSA-N 7-aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(=O)O.NCCCCCCC(=O)O FZHSTJREHTVNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- OWQDWQKWSLFFFR-WDSKDSINSA-N gamma-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OWQDWQKWSLFFFR-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 9
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 7
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 7
- AYJSRGVKFFTZCX-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O.NCCCCCCCC(O)=O AYJSRGVKFFTZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N Nonadecandioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 6
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 6
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 claims description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N Heptadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXGVRGZJILVMDF-UHFFFAOYSA-N Tetracosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QXGVRGZJILVMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGDANEVFLMAYGL-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O AGDANEVFLMAYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHXTZGXYQYMODD-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O NHXTZGXYQYMODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- VVLTTYBVECVVKL-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCCC(=O)O.C(CCCCCCC)(=O)O Chemical compound NCCCCCCCC(=O)O.C(CCCCCCC)(=O)O VVLTTYBVECVVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NTXHUOIHFATBFB-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCC.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O NTXHUOIHFATBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 claims 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBYCSRICVDBHMZ-UHFFFAOYSA-N tetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CBYCSRICVDBHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 77
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 43
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 42
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 101500028776 Homo sapiens Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 16
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 16
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 16
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 16
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 12
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 10
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 5
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- BOVGTQGAOIONJV-UHFFFAOYSA-N gliclazide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CC2CCCC2C1 BOVGTQGAOIONJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 4
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 3
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 3
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101500028772 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 3
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 3
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 3
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 102220008795 rs193922245 Human genes 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BLWGRKYXUZMMFT-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O BLWGRKYXUZMMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102220492781 Nuclear RNA export factor 1_R17K_mutation Human genes 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220564325 TIR domain-containing adapter molecule 2_S16E_mutation Human genes 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 102200028518 rs1057520299 Human genes 0.000 description 2
- 102200029100 rs28937870 Human genes 0.000 description 2
- 102220055959 rs61729591 Human genes 0.000 description 2
- 102220170373 rs886048117 Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- POOSGDOYLQNASK-UHFFFAOYSA-N tetracosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC POOSGDOYLQNASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTUXEFFFLOVXQE-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O ZTUXEFFFLOVXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N (2s)-5-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyputrescine Chemical compound NCCC(O)CN HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JPIJQSOTBSSVTP-GBXIJSLDSA-N D-threonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHNPHUWHGNSJZ-UHFFFAOYSA-N NCCCCC(=O)O.C(CCCC)(=O)O Chemical compound NCCCCC(=O)O.C(CCCC)(=O)O QNHNPHUWHGNSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101001015518 Rattus norvegicus Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940127208 glucose-lowering drug Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- LYOAURRGAXEXGO-GWSMSICGSA-N icosanoic acid;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O LYOAURRGAXEXGO-GWSMSICGSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001775 protein parts Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 102200011087 rs36047130 Human genes 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明提供升糖素及GLP-1共激動劑化合物,其可用於治療2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
Description
本發明係醫藥領域。更特定而言,本發明係治療糖尿病及肥胖症之領域且係關於激動升糖素(Gcg)受體及升糖素樣肽-1(GLP-1)受體之化合物。本發明具體提供引入胺基酸修飾以調節Gcg受體及GLP-1受體之活性之胃泌酸調節素/升糖素類似物。
在過去幾十年,糖尿病之盛行率持續升高。2型糖尿病(T2D)係最常見糖尿病形式,其佔所有糖尿病之大約90%。T2D之特徵在於由胰島素抗性引起之高血糖濃度。用於T2D之當前護理標準包含飲食及鍛煉以及可用經口及可注射葡萄糖降低藥物。然而,許多T2D患者仍未能得到適當控制。不受控糖尿病會引起影響患者之發病率及死亡率之若干病狀。糖尿病患者之死亡之主要病因係心血管併發症。2型糖尿病之主要風險因子之一係肥胖症。大部分T2D患者(約90%)超重或肥胖。據記載,降低身體肥胖將改良肥胖症相關性並存病(包含高血糖及心血管事件)。因此,需要有效用於葡萄糖控制及重量減小之療法以達成較佳疾病管控。
已提出諸多衍生自前升糖素原之肽及其類似物作為用於治療T2D及肥胖症之治療劑,特定而言,其係Gcg、GLP-1及胃泌酸調節素(OXM)。前升糖素原係158個胺基酸之前體多肽,其在組織中經區別處理以形成諸多結構相關之衍生自升糖素原之肽,包含Gcg、GLP-1、升糖素樣肽-2(GLP-2)及胃泌酸調節素(OXM)。該等分子與眾多種
生理功能有關,包含葡萄糖穩態、胰島素分泌、胃排空及腸道生長以及調控食物攝入。
Gcg係對應於前升糖素原之胺基酸53至81之29-胺基酸肽。OXM係37胺基酸肽且係由具有八肽羧基末端延伸(前升糖素原之胺基酸82至89且稱為「插入肽1」或IP-1)之Gcg之29胺基酸完整序列構成。GLP-1之主要生物活性片段(GLP-17-36)係以對應於前升糖素原之胺基酸98至127之30-胺基酸C-末端醯胺化肽產生。
Gcg有助於藉由結合肝細胞上之Gcg受體從而使肝經由糖原分解釋放以糖原形式儲存之葡萄糖來維持血糖濃度。在該等儲存物耗盡時,Gcg會刺激肝藉由糖質新生作用合成額外葡萄糖。此葡萄糖釋放至血流中,從而防止產生低血糖症。
GLP-1與Gcg相比具有不同生物活性。其作用包含刺激胰島素合成及分泌、抑制Gcg分泌及抑制食物攝入。GLP-1已展示會減輕糖尿病中之高血糖症。若干GLP-1激動劑已批准用於治療人類之T2D,包含艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)及度拉糖肽(dulaglutide)。該等GLP-1激動劑可有效用於血糖控制且對重量具有有益效應,而無低血糖症風險。然而,重量損失因劑量依賴性胃腸副效應而較為有限。
隨著營養物攝取,OXM與GLP-1一起自小腸之L細胞釋放。OXM活化Gcg及GLP-1受體,其中對Gcg受體之功效略高於GLP-1受體。其功效小於各別受體上之原始Gcg及GLP-1。人類Gcg亦能夠活化兩種受體,但較GLP-1受體對Gcg受體具有強烈偏好。GLP-1不能活化Gcg受體。OXM涉及食物攝入及體重之調控。其已展示會阻抑食欲且抑制人類中之食物攝入。在使用超重及肥胖個體之4週研究中,與安慰劑組中之0.5kg相比,每天三次在餐前經皮下投與OXM會產生2.3kg之重量損失。在此試驗中,噁心(與基於GLP-1之療法(例如艾塞那肽及
利拉魯肽)有關之最常見副效應)不常見到。在另一較短研究中,OXM展示在超重及肥胖個體中會降低能量攝入且增加活動相關性能量消耗。
該等數據表明,OXM具有成為充分耐受之抗糖尿病/肥胖症藥劑之潛力。然而,OXM呈現若干關於發展成商業可行性治療劑之難題。內源性OXM在活體內由二肽基肽酶IV及其他肽酶迅速降解且因其尺寸較小而發生快速腎清除。因此,期望鑑別活化Gcg及GLP-1受體且具有改良之代謝穩定性及減小之清除率之肽。
業內已揭示具有胺基酸取代以改良穩定性且具有額外修飾以減緩清除(例如聚乙二醇化或脂質化)之OXM肽。已陳述其他結合且活化Gcg受體及GLP-1受體並阻抑體重增加之肽(例如參見WO 2011/075393 A2及WO 2012/177444 A2)。
儘管可利用各種激動Gcg及GLP-1受體之肽,但仍需要如下較強效、穩定、長效及/或充分耐受之化合物:其Gcg受體(Gcg-R)/GLP-1受體(GLP-1-R)活性比率經最佳化以便化合物之功效及促胰島素活性提供對糖尿病、較佳地T2D及相關病症之有效治療。特定而言,仍需要具有減小體重之Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之平衡比率之化合物。同樣,仍需要提供Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之平衡比率支持在人類中可每天一次、每二週一次、每週一次或每月一次進行投藥之化合物。因此,本發明試圖有效治療糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中
Xaa2係Aib;Xaa28係Glu或Ser;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:2),或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:3),或其醫藥上可接受之鹽。
在又一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處
之Lys;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:4),或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之一較佳態樣中,藉由經由20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體與C14-C24脂肪酸進行偶聯來化學修飾20位處之Lys。
進一步較佳地,連接體係選自由以下組成之群:(a)式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2;(b)選自由以下組成之群之胺基酸:精胺酸(Arg)、天門冬醯胺(Asn)、天門冬胺酸(Asp)、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、組胺酸(His)、離胺酸(Lys)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、瓜胺酸(Cit)、鳥胺酸(Orn)、肌胺酸(Sar)、甘胺酸(Gly)、γ-胺基丁酸(γ-Abu)及γ-麩胺酸(γ-Glu);(c)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(d)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;(e)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-
Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數;及(f)偶聯物連接體,其中如(a)中所定義式I之胺基聚乙二醇羧酸酯與以下部分進行偶聯:(i)選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu;(ii)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(iii)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;或(iv)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之一較佳態樣中,連接體係式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2。
較佳地,對於式I之胺基聚乙二醇羧酸酯,n為1、2、3、4、5或6
且m為1,且p為1。
進一步較佳地,對於式I之胺基聚乙二醇羧酸酯,n為2,m為1且p為1。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,連接體係選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu。
較佳地,胺基酸係γ-Glu。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,連接體係選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸。
較佳地,二肽係γ-Glu-γ-Glu。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,連接體係選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,連接體係選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,連
接體係偶聯物連接體,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2,與以下部分偶聯:(i)選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu;(ii)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(iii)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;或(iv)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
較佳地,對於式I之胺基聚乙二醇羧酸酯,n為1、2、3、4、5或6且m為1,且p為1。
進一步較佳地,對於式I之胺基聚乙二醇羧酸酯,n為2,m為1且p為1。
仍進一步較佳地,胺基酸係γ-Glu。
仍進一步較佳地,二肽係γ-Glu-γ-Glu。
在本發明化合物之一較佳態樣中,連接體係([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)t,其中t為1或2。
較佳地,t為1。
進一步較佳地,t為2。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,C14-C24脂肪酸係飽和單酸或飽和二酸。
較佳地,脂肪酸係選自由以下組成之群之飽和單酸或飽和二酸:肉豆蔻酸(十四烷酸)(C14單酸)、十四烷二酸(C14二酸)、棕櫚酸(十六烷酸)(C16單酸)、十六烷二酸(C16二酸)、珠光脂酸(十七烷酸)(C17單酸)、十七烷二酸(C17二酸)、硬脂酸(十八烷酸)(C18單酸)、十八烷二酸(C18二酸)、十九酸(十九烷酸)(C19單酸)、十九烷二酸(C19二酸)、花生酸(二十烷酸)(C20單酸)、二十烷二酸(C20二酸)、二十一酸(二十一烷酸)(C21單酸)、二十一烷二酸(C21二酸)、山崳酸(二十二烷酸)(C22)、二十二烷二酸(C22二酸)、木蠟酸(二十四烷酸)(C24單酸)及二十四烷二酸(C24二酸)。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係肉豆蔻酸
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係十四烷二酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係棕櫚酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係十六烷二酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係硬脂酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係十八烷二酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係十九烷二酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係花生酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係二十烷二酸。
仍進一步較佳地,C14-C24脂肪酸係二十二烷二酸。
在本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一較佳態樣中,C-
末端胺基酸經醯胺化。
在另一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化(SEQ ID NO:5),或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化(SEQ ID NO:6);或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)16CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且
C-末端胺基酸經醯胺化(SEQ ID NO:7);或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供下式之化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)18CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化(SEQ ID NO:8);或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明一種提供醫藥組合物,其包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及其他治療成份。
在另一態樣中,本發明提供治療有需要之個體之2型糖尿病之方法,其包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供治療有需要之個體之肥胖症之方法,其包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供治療有需要之個體之非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之方法,其包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供治療有需要之個體之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之方法,其包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供誘導個體中之非治療性重量損失之方法,其包括投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供用於療法中之本發明化合物。
在另一態樣中,本發明提供用於治療2型糖尿病之本發明化合物。
在另一態樣中,本發明提供用於治療肥胖症之本發明化合物。
在另一態樣中,本發明提供用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之本發明化合物。
在另一態樣中,本發明提供用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之本發明化合物。
在另一態樣中,本發明提供本發明化合物用以製造用於治療2型糖尿病之藥劑之用途。
在另一態樣中,本發明提供本發明化合物用以製造用於治療肥胖症之藥劑之用途。
在另一態樣中,本發明提供本發明化合物用於製造用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之藥劑之用途。
在另一態樣中,本發明提供本發明化合物用以製造用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之藥劑之用途。
在另一態樣中,本發明提供下式之中間體化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;
Xaa28係Glu或Ser(SEQ ID NO:9);且C-末端胺基酸視情況經醯胺化,或其醫藥上可接受之鹽。
較佳地,本發明提供下式之中間體化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:10);或其醫藥上可接受之鹽。
進一步較佳地,本發明提供下式之中間體化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:11),或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明提供製造下式之化合物之製程:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa 2係Aib;且Xaa28係Glu或Ser;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且
C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:2),或其醫藥上可接受之鹽,該製程包括以下步驟:(i)藉由使中間體化合物之20位處之Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸視情況經由連接體進行偶聯來修飾下式之中間體化合物:His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu或Ser;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:9)。
較佳地,藉由經由20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體與C14-C24脂肪酸進行偶聯來修飾中間體化合物之20位處之Lys。
在另一態樣中,本發明提供藉由上述製程產生之化合物。
本發明化合物能夠結合且活化GLP-1受體及Gcg受體。本發明化合物能夠使得超重及肥胖個體中之食物攝入有所減少。本發明化合物較野生型人類OXM可提供優良重量損失效應。
本發明化合物可改良患有T2D及/或相關代謝紊亂之個體中之葡萄糖耐受性及脂質特徵且可較野生型人類OXM更為有效。
本發明化合物之一特定優點在於,可減小通常與GLP-1療法(例如艾塞那肽及利拉魯肽)有關之副效應(例如噁心)之頻率或消除該等副效應。本發明化合物由此可與GLP-1療法相比具有減少之副效應。
本發明化合物包括偶聯至脂肪酸之多肽。脂肪酸可經由其白蛋白結合基序藉由延長血漿半衰期且減小清除率來改良肽之藥物動力學。儘管預計本發明化合物相對於野生型人類OXM展現改良之藥物動力學特徵,但改良等級不可預測。發明者已發現,本發明化合物中脂肪酸之長度、組成及位置及視情況連接體產生具有支持每天一次、
每二週一次、每週一次或每月一次投藥之期望藥物動力學特徵之化合物。
除改良藥物動力學特徵外,本發明者亦發現,脂肪酸之長度、組成及位置及視情況連接體對於Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性比率之最佳化至關重要。
野生型人類OXM對人類GLP-1-R及人類Gcg-R具有充分效能及功效。野生型人類OXM之胺基酸序列提供於下文中:His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala(SEQ ID NO:1)
本發明之某些化合物具有Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之平衡比率。本文所用之平衡Gcg及GLP-1活性係指化合物在活體外結合分析中對Gcg及GLP-1受體之親和力接近1:1,例如1:1 GLP-1/Gcg、2:1 GLP-1/Gcg、3:2 GLP-1/Gcg、1:2 GLP-1/Gcg或2:3 GLP-1/Gcg。由發明者所實施之研究揭示,脂肪酸之長度、組成及位置對於達成Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之平衡比率(此係本發明化合物之特性)至關重要,且影響本發明化合物之血漿半衰期、物理穩定性、溶解性及活體內穩定性。
儘管肽與脂肪酸之偶聯具有關於改良之藥物動力學特徵及/或Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之平衡比率之優點,但亦預計,該化合物可損失活性,此乃因可能干擾Gcg受體或GLP-1受體之結合界面。然而,已發現,位置20處之離胺酸殘基與脂肪酸之偶聯在兩種受體處所保留活體外及活體內活性之程度大於在其他位置處之胺基酸與脂肪酸偶聯時之情形。
此外,所主張化合物中相對於野生型人類OXM之若干胺基酸取代能夠增強對Gcg-R及/或GLP-1-R之功效,由此補償由與脂肪酸偶聯
所致之功效損失,同時維持Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之適當比率。重要的是應注意,特定蛋白質中一個胺基酸殘基之取代可影響整個蛋白質之特性,且整體效應可對藥理學功效及/或醫藥穩定性有益或有害。某些胺基酸取代可增加功效,但對分子之穩定性具有有害效應且反之亦然。本發明化合物中相對於野生型人類OXM(SEQ ID NO:1)之胺基酸取代包含S2Aib、S16E、R17K、R18K、Q20K、D21E、Q24E、M27L、N28E或N28S及T29G。另外,OXM之C-末端序列KRNRNNIA已經GPSSG C-末端序列代替。
S2Aib取代防止肽藉由肽酶、尤其二肽基肽酶IV發生降解。S16E、R17K、R18K及Q20K取代能夠在活體外分析及活體內動物模型中改良本發明化合物之功效。D21E及Q24E取代能夠改良本發明化合物之穩定性且調節活體外活性。M27L取代能夠防止肽之甲硫胺酸殘基氧化。N28E取代能夠改良包括該取代之化合物之溶解性。N28S取代亦能夠改良包括該取代之化合物之溶解性,但其改良程度並不與N28E取代相同。然而,可藉由選擇適當連接體來改良包括N28S取代之化合物之溶解性。28位處之天門冬醯胺殘基取代避免了在此位置處發生去醯胺之可能性。
去除OXM之C-末端序列之殘基KRNRNNIA可改良溶解性,此可有助於去除精胺酸殘基。發明者評價以下化合物:(i)無C-末端序列之化合物、(ii)具有GPSSG C-末端序列之化合物及(iii)具有GPSSGAPPPS C-末端序列之化合物。令人吃驚地發現,相對於野生型人類OXM、無C-末端序列之化合物及具有GPSSGAPPPS C-末端序列之化合物,某些具有GPSSG C-末端序列之化合物在動物模型中展現改良之活體內功效。相對於野生型人類OXM及無C-末端序列之化合物,GPSSG C-末端序列亦改良本發明化合物之穩定性及溶解性。
本發明化合物由此含有(單獨地或一起)不僅能夠改良功效且亦能
夠提供改良之物理穩定性及溶解性特性及增加之活體內穩定性之胺基酸取代。
在本發明化合物之一些態樣中,C14-C24脂肪酸經由連接體偶聯至離胺酸側鏈之ε-胺基,其中連接體係選自由以下組成之群:(a)式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2;(b)選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu;(c)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(d)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu、Pro-Pro-Pro及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;(e)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數;且(f)偶聯物連接體,其中如(a)中所定義式I之胺基聚乙二醇羧酸
酯與以下部分進行偶聯:(i)選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu;(ii)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(iii)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu、Pro-Pro-Pro及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;或(iv)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
在本發明化合物之較佳態樣中,連接體係式I之胺基聚乙二醇羧酸酯,或偶聯物連接體,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯與如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽偶聯,其中n為1、2、3、4、5或6,m為1且p為1。
在本發明化合物之更佳態樣中,連接體係式I之胺基聚乙二醇漿酸酯,或偶聯物連接體,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯與如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽偶聯,其中n為2,m為1且p為1。
式I之胺基聚乙二醇羧酸酯連接體或偶聯物連接體(其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯與如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽偶聯)包括含有結構[-O-CH2-CH2-]m之小聚乙二醇部分(PEG),其中m係介於1與12之間之整數(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)。該等小PEG在本文中稱為「微PEG」。在較佳態樣中,微PEG具有式I結構:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數且p為1或2。較佳地,微PEG具有式I結構,其中n為1、2、3、4、5或6,m為1且p為1。進一步較佳地,微PEG具有式I結構,其中n為1,m為1且p為1。用於使用微PEG醯化胺基酸之適宜試劑可自諸如Peptides International(Louisville,KY)及ChemPep,Inc.(Wellington,FL)等供應商購得。同樣,用於使用微PEG醯化胺基酸之適宜技術闡述於本文中(參見實例1-4)。
式I之微PEG係包括胺官能基及羧基官能基之官能化微PEG。羧基官能基與離胺酸側鏈之ε-胺基反應形成醯胺鍵。胺官能基與脂肪酸之羧基進行反應。SEQ ID NO:2之肽中20位處之離胺酸由此經由式I之微PEG偶聯至C14-C24脂肪酸。
或者,當式I之微PEG係偶聯物連接體之一部分時(亦即式I之微PEG偶聯至如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽),式I之微PEG之胺官能基與胺基酸、二肽、三肽或多肽之一個官能基反應。胺基酸、二肽、三肽或多肽之另一官能基與脂肪酸之羧基反應。SEQ ID NO:2之肽中20位之離胺酸因此經由如上文所定義之偶聯物連接體偶聯至C14-C24脂肪酸。
式I之微PEG之親水性質用於增加本發明化合物之溶解性,如所定義,本發明化合物包括含有式I之胺基聚乙二醇羧酸酯之連接體或
式I之胺基聚乙二醇羧酸酯偶聯至胺基酸、二肽、三肽或多肽的偶聯物連接體。
包括式I之微PEG之較佳連接體包含(但不限於)([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2及8-胺基-3,6-二氧雜辛酸。
連接體亦可為定位於離胺酸側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸之間之單一胺基酸。在一些較佳態樣中,胺基酸係親水胺基酸。適宜胺基酸包含Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu。
在更佳態樣中,胺基酸係γ-Glu。
或者,連接體係選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸。
在另一替代態樣中,二肽之每一胺基酸可與二肽之另一胺基酸相同或不同,且可獨立地選自由以下組成之群:Ala、β-Ala、Glu、Gly、Leu、Pro、Ser、Thr、γ-Glu、γ-Abu、6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸。
在更佳態樣中,連接體係γ-Glu-γ-Glu。
在一些態樣中,連接體係三肽,其中三肽之胺基酸獨立地選自由以下組成之群:Ala、β-Ala、Glu、Gly、Leu、Pro、Ser、Thr、γ-胺基丁酸(γ-Abu)、γ-麩胺酸(γ-Glu)、6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸。
在較佳態樣中,連接體係選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-
Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu、Pro-Pro-Pro及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu。
在一些態樣中,連接體係選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
在一較佳態樣中,連接體係偶聯物連接體,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2,與如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽偶聯。
在一較佳態樣中,偶聯物連接體之胺基聚乙二醇羧酸酯係([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2或8-胺基-3,6-二氧雜辛酸。
在一更佳態樣中,連接體包括([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)t(亦稱為(AEEA)2--(γ-Glu)t),其中t為1或2。連接體中之脂肪酸及γ-麩胺酸用作白蛋白黏合劑,且提供生成活體內長效化合物之可能。在最佳態樣中,本發明化合物包括藉由使離胺酸側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)t-CO-(CH2)d-CO2H(其中t為1或2且d為16或18)進行偶聯來化學修飾之20位處之離胺酸。
如實例1-4之化學結構中所展示,[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第一單元連接至離胺酸側鏈之ε-胺基。[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第二單元則附接至[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第一單元之胺基。然後,γ-Glu之第一單元經由側鏈之γ-羧基附接至[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第二單元之胺基。在t=2時,γ-Glu之第二單元經由側鏈之γ-羧基附接至γ-Glu之第一單元的α-胺基。
最後,脂肪酸附接至γ-Glu之第一(在t=1時)或第二(在t=2時)單元之α-胺基。
在連接體係如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽時,較佳地,胺基酸或二肽、三肽或多肽之至少一種胺基酸係親水胺基酸。
類似地,在連接體係偶聯物連接體時,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (II)
其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2;與如上文所定義之胺基酸、二肽、三肽或多肽偶聯,較佳地,胺基酸/胺基酸/二肽/三肽/多肽之至少一種胺基酸係親水胺基酸。
適宜胺基酸包含(但不限於)Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu。
本發明者發現,在連接體中存在一或多種親水胺基酸可補償通常可預計因SEQ ID NO:1之肽中之胺基酸取代而發生之溶解性損失。舉例而言,在連接體包括([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)t(其中t為1或2)之實施例中,SEQ ID NO:1之肽之Xaa28可為絲胺酸或麩胺酸。在SEQ ID NO:2之肽之28位處選擇麩胺酸會改良該等化合物之溶解性。在SEQ ID NO:2之肽之28位處選擇絲胺酸預計可相對於彼等不同之處僅在於在28位處具有麩胺酸殘基之化合物減小該等化合物之溶解性。然而,上述連接體中之第二γ-Glu胺基酸(亦即t為2)會補償此預期之溶解性減小。
本發明化合物利用藉由直接鍵或藉由連接體化學偶聯至離胺酸側鏈之ε-胺基之C14-C24脂肪酸。本文所用之術語「C14-C24脂肪酸」意指具有14至24個碳原子之羧酸。適用於本文中之C14-C24脂肪酸可為飽和單酸或飽和二酸。「飽和」意指脂肪酸不含碳-碳雙鍵或三鍵。
適用於本文所揭示之化合物及其用途中之具體飽和C14-C24脂肪酸之實例包含(但不限於)肉豆蔻酸(十四烷酸)(C14單酸)、十四烷二酸(C14二酸)、棕櫚酸(十六烷酸)(C16單酸)、十六烷二酸(C16二酸)、珠光脂酸(十七烷酸)(C17單酸)、十七烷二酸(C17二酸)、硬脂酸(十八烷酸)(C18單酸)、十八烷二酸(C18二酸)、十九酸(十九烷酸)(C19單酸)、十九烷二酸(C19二酸)、花生酸(二十烷酸)(C20單酸)、二十烷二酸(C20二酸)、二十一酸(二十一烷酸)(C21單酸)、二十一烷二酸(C21二酸)、山崳酸(二十二烷酸)(C22)、二十二烷二酸(C22二酸)、木蠟酸(二十四烷酸)(C24單酸)、二十四烷二酸(C24二酸),包含其具支鏈及經取代衍生物。
在本發明化合物之較佳態樣中,C14-C24脂肪酸係選自由以下組成之群:飽和C14單酸、飽和C14二酸、飽和C16單酸、飽和C16二酸、飽和C18單酸、飽和C18二酸、飽和C19二酸、飽和C20單酸、飽和C20二酸、飽和C22二酸及其具支鏈及經取代衍生物。
在本發明化合物之更佳態樣中,C14-C24脂肪酸係選自由以下組成之群:肉豆蔻酸、十四烷二酸、棕櫚酸、十六烷二酸、硬脂酸、十八烷二酸、十九烷二酸、花生酸、二十烷二酸及二十二烷二酸。
較佳地,C14-C24脂肪酸係十八烷二酸或二十烷二酸。
本發明者已發現,脂肪酸位置對於達成具有Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之期望比率之化合物至關重要。脂肪酸之長度及組成影響化合物之血漿半衰期、化合物在活體內動物模型中之功效且亦影響化合物之溶解性及穩定性。SEQ ID NO:2中所定義肽至C14-C24飽和脂肪單酸或二酸之偶聯會產生展現期望血漿半衰期、活體內動物模型中之期望功效且亦擁有期望溶解性及穩定性特性之化合物。肉豆蔻酸、十四烷二酸、棕櫚酸、十六烷二酸、硬脂酸、十八烷二酸、十九烷二酸、花生酸、二十烷二酸及二十二烷二酸係尤佳之脂肪酸。
特定而言,SEQ ID NO:2中在20位處之離胺酸殘基處所定義之肽與十八烷二酸或二十烷二酸之偶聯會產生具有以下特徵之化合物:(i)能夠達成Gcg-R/GLP-1-R共激動劑活性之期望比率,(ii)能夠改良在活體內動物模型中之功效,及/或(iii)能夠改良物理穩定性及溶解性特性。
較佳地,將本發明化合物調配為藉由非經腸途徑(例如皮下、靜脈內、腹膜腔內、肌內或經皮)投與之醫藥組合物。
通常非經腸投與本發明化合物。非經腸投與包含(例如)全身投與(例如藉由肌內、靜脈內、皮下、真皮內或腹膜腔內注射)。較佳之投與途徑為皮下注射。將本發明化合物聯合可接受醫藥載劑、稀釋劑或賦形劑(作為醫藥組合物之一部分)投與個體以用於治療2型糖尿病、肥胖症、NAFLD及/或NASH。醫藥組合物可為溶液或懸浮液,例如本發明化合物與二價金屬陽離子(例如鋅)加以複合者。亦可(例如)藉由凍乾或噴霧乾燥來將本發明化合物調配於固體調配物中,然後在投與之前重構於適宜稀釋劑溶液中。適宜醫藥載劑可含有並不與肽或肽衍生物相互作用之惰性成份。用於非經腸投與之適宜醫藥載劑包含(例如)無菌水、生理鹽水、抑菌性鹽水(含有約0.9% mg/ml苄醇之鹽水)、磷酸鹽緩衝鹽水、漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏乳酸鹽(Ringer's-lactate)及諸如此類。適宜賦形劑之一些實例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、海藻糖、山梨醇及甘露醇及防腐劑(例如苯酚及間甲酚)。
可採用標準醫藥調配技術,例如闡述於Remington:The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編輯,第21版,Lippincott,Williams & Wilkins,2006)中者。或者,本發明化合物可經調配用於經由經頰、經口、經皮、經鼻或經肺途徑進行投與。
本發明化合物可與多種無機及有機酸中之任一者反應形成醫藥
上可接受之酸加成鹽。醫藥上可接受之鹽及其常見之製備方法已為熟習此項技術者所熟知。例如參見P.Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,第2修訂版(Wiley-VCH,2011)。本發明之醫藥上可接受之鹽包含三氟乙酸鹽、鹽酸鹽及乙酸鹽。
可採用本發明化合物來治療糖尿病、具體而言2型糖尿病。可受益於本發明化合物治療之其他個體包含:葡萄糖耐受性異常或空腹血糖異常者;體重高於關於個體身高及體型之正常體重約25%或更多之個體;父母中之一或多者患有2型糖尿病之個體;患有妊娠糖尿病之個體;及患有代謝失調(例如源自內源性胰島素分泌降低者)之個體。本發明化合物可用於預防葡萄糖耐受性異常個體開始發生2型糖尿病,預防胰臟β細胞劣化,誘導β-細胞增殖,改良β細胞功能,活化休眠β細胞,促進細胞至β細胞之分化,刺激β細胞複製,且抑制β細胞凋亡。可在本發明方法中使用本發明化合物治療或預防之其他疾病及病狀包含:青少年成熟發病型糖尿病(MODY)(Herman等人,Diabetes 43:40,1994)、成人隱匿性自體免疫糖尿病(LADA)(Zimmet,等人,Diabetes Med.11:299,1994)、葡萄糖耐受性異常(IGT)(Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care 22(增刊1):S5,1999)、空腹血糖異常(IFG)(Charles等人,Diabetes 40:796,1991)、妊娠糖尿病(Metzger,Diabetes,40:197,1991)、代謝症候群X、異常血脂症、高血糖症、高胰島素血症、高三酸甘油脂血症及胰島素抗性。
本發明化合物亦可用於本發明方法中以治療糖尿病之二級病因(Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care 22(增刊1):S5,1999)。該等二級病因包含糖皮質激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤及藥物誘導性糖尿病。可誘導糖尿病之藥物包
含(但不限於)吡甲硝苯脲(pyriminil)、菸鹼酸、糖皮質激素、苯妥英(phenytoin)、甲狀腺激素、β-腎上腺素性藥劑、α-干擾素及用於治療HIV感染之藥物。
本發明化合物可有效阻抑食物攝入且治療肥胖症。
本發明化合物之「有效量」係在投與個體時產生期望治療性及/或預防性效應且並不引起不可接受之副效應之量。「期望治療效應」包含下列中之一或多者:1)改善與疾病或病狀有關之症狀;2)延遲與疾病或病狀有關之症狀之發作;3)與不存在治療時相比增加壽命;及4)與不存在治療時相比增加生命品質。舉例而言,本發明化合物用於治療T2D之「有效量」係如下量:其使得較不存在治療時對血糖濃度之控制有所增加,由此得以延遲糖尿病併發症(例如視網膜病變、神經病變或腎病)之發作。本發明化合物用於預防(例如)葡萄糖耐受性異常或空腹血糖異常個體之2型糖尿病之「有效量」係與不存在治療時相比延遲血糖濃度升高發作之量,血糖濃度升高需要使用抗高血糖藥(例如磺醯脲、噻唑啶二酮、胰島素及/或雙胍)進行治療。
投與個體之本發明化合物之「有效量」亦將取決於疾病之類型及嚴重程度及個體之特性(例如總體健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性)。有效正規化個體血糖之本發明化合物之劑量將取決於包含(但不限於)以下之諸多因素:個體之性別、體重及年齡、不能調控血糖之嚴重程度、投與途徑及生物利用度、肽之藥物動力學特徵、功效及調配物。
某些本發明化合物通常在較寬劑量範圍內有效。舉例而言,用於每週一次投藥之劑量可在約0.05mg/人/週至約30mg/人/週範圍內。可每天投用某些本發明化合物。另外,可每二週一次、每週一次或每月一次投用某些本發明化合物。
「個體」係哺乳動物、較佳地人類,但亦可為動物,包含伴侶
動物(例如狗、貓及諸如此類)、農場動物(例如牛、羊、豬、馬及諸如此類)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及諸如此類)。
如本文中所使用,術語「治療(treating或to treat)」包含遏製、減緩、停止或逆轉現存症狀或病症之進展或嚴重程度。
術語「血漿半衰期」係指自血漿清除一半相關化合物所需之時間。或者,使用術語「消除半衰期」。在血漿半衰期或消除半衰期之背景中所使用之術語「延長」或「較長」指示,相對於參考分子(例如肽之非脂肪酸偶聯形式、野生型人類OXM或索馬魯肽(semaglutide)),本發明化合物之半衰期顯著增加,如在相當條件下所測定。
清除率係身體自循環消除藥物之能力之量度。隨著清除率因(例如)藥物修飾而降低,半衰期預計有所增加。然而,此倒數關係僅在分佈體積並無改變時較為準確。終末對數線性半衰期(T1/2)、清除率(C)與分佈體積(V)之間之有用近似關係係由方程式:T1/2 0.693(V/C)給出。清除率並不指示去除多少藥物,而是指示必須完全不含藥物以說明消除之生物流體(例如血液或血漿)之體積。清除率表示為體積/單位時間。
如本文中所使用,術語「親水」係指能夠易於吸收水分且具有易於與水相互作用之強極性基團之性質。
如本文中所使用,「索馬魯肽」係指化學合成之GLP-1類似物,其具有肽主鏈及發現於CAS登記號910463-68-2中之整體化合物結構。
本發明之胺基酸序列含有用於二十種天然胺基酸之標準單字母或三字母代碼。另外,「Aib」係α胺基異丁酸,「Abu」係胺基丁酸,「Orn」係鳥胺酸,「Cit」係瓜胺酸且「Sar」係肌胺酸。
如本文中所使用,術語「C-末端胺基酸」係指肽序列中含有游離羧基之最後一個胺基酸。本發明化合物之C-末端胺基酸係34位處之
Gly。
本發明亦涵蓋可用於合成本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之新穎中間體及製程。可藉由業內已知之各種程序來製備中間體及本發明化合物。特定而言,使用化學合成之製程闡釋於下文實例中。用於所闡述每一途徑之具體合成步驟可以不同方式加以組合以製備本發明化合物或其鹽。熟習此項技術者可易於獲得試劑及起始材料。應理解,該等實例並不意欲以任一方式限制本發明範圍。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG
其中Xaa2係Aib;經由使K側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之K;且C-末端胺基酸醯胺化為C-末端一級醯胺(SEQ ID NO:5)。
上圖繪示SEQ ID NO:5化合物(在下文中稱為「化合物1」)之結構,其使用標準單字母胺基酸代碼,殘基Aib2及K20除外,其中已擴展該等胺基酸之結構。
藉由自動化固相合成使用茀基甲基氧基羰基(Fmoc)/第三丁基(t-Bu)化學試劑在Symphony 12通道多肽合成器(Protein Technologies,Inc.Tucson,AZ)來合成化合物1之肽組份。
合成樹脂係由取代量為0.3-0.4meq/g之1% DVB交聯聚苯乙烯(Fmoc-Rink-MBHA低載量樹脂,100-200網目,EMD Millipore,Temecula,CA)組成。標準側鏈保護基團如下:第三丁基氧基羰基(Boc),用於Trp及Lys;第三丁基酯(OtBu),用於Asp及Glu;tBu,用
於Ser、Thr及Tyr;及三苯基甲基(Trt),用於Gln;將N-α-Fmoc-N-ε-4-甲基三苯甲基-L-離胺酸(Fmoc-Lys(Mtt)-OH)用於SEQ ID NO:3之20位處之離胺酸且將N α,N (im)-二-Boc-L-組胺酸(Boc-His(Boc)-OH)用於1位處之組胺酸。在每一偶合步驟之前(2×7分鐘)使用20%六氫吡啶之二甲基甲醯胺溶液(DMF)去除Fmoc基團。使用等莫耳比之Fmoc胺基酸(EMD Millipore,Temecula,CA)、二異丙基碳二亞胺(DIC)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)及Oxyma(Oxyma Pure,Iris Biotech,Marktredwitz,Germany)以相對於理論肽載量9倍莫耳過量且以於DMF中0.18M之最終濃度將所有標準胺基酸偶合實施1小時。
兩個例外如下:SEQ ID NO:5之3位處之麩醯胺酸殘基,其係雙重偶合(2×1小時);及SEQ ID NO:5之1位之組胺酸殘基,其以6倍莫耳過量使用1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)代替Oxyma偶合18小時。在完成直鏈肽之合成之後,將樹脂轉移至配備有聚四氟乙烯(PTFE)旋塞(Biotage,Charlotte,NC)之拋棄式熔塊25mL聚丙烯注射器(Torviq,Niles,MI)中且藉由使用於DCM(2×10分鐘及1×45分鐘)中之20%六氟異丙醇(Oakwood Chemicals,West Columbia,SC)處理三次自肽樹脂選擇性去除SEQ ID NO:5之20位處離胺酸上之4-甲基三苯甲基(Mtt)保護基團,從而暴露20位處離胺酸之游離ε胺且使其可用於另一反應。
隨後藉由實施以下兩個相繼偶合來附接脂肪酸-連接體部分:偶合[2-(2-(Fmoc-胺基)乙氧基)乙氧基]乙酸(Fmoc-AEEA-OH)(ChemPep,Inc.Wellington,FL;3倍過量之胺基酸(AA):六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU):N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)[1:1:5mol/mol],3小時偶合時間),隨後偶合Fmoc-麩胺酸α-第三丁基酯(Fmoc-Glu-OtBu)(Ark Pharm,Inc.Libertyville IL,3倍過量之AA:HATU:DIPEA[1:1:5mol/mol],3小時偶合時間)。在每一情形下,如上文所闡述來去除Fmoc部分。最後,經18小
時使用3倍過量之酸:HATU:DIPEA(1:1:5mol/mol)使單-OtBu-十八烷二酸(WuXi AppTec,Shanghai,China)偶合至樹脂。
在完成合成之後,使用二氯甲烷(DCM)、二乙醚洗滌肽樹脂且藉由向注射器施加真空抽吸5分鐘來充分風乾。使用分裂混合劑(三氟乙酸(TFA):茴香醚:水:三異丙基矽烷,88:5:5:2v/v)在室溫下將乾燥樹脂處理2小時以自固體載體釋放肽並去除所有側鏈保護基團。過濾掉樹脂,使用純TFA洗滌兩次,且使用冷二乙醚處理合併之濾液以沈澱粗製肽。然後以4000rpm離心肽/醚懸浮液以形成固體丸粒,傾析上清液且使用乙醚將固體丸粒再研磨兩次並在真空中乾燥。將粗製肽溶於20%乙腈/水中並藉由RP-HPLC在C8製備型管柱(Luna 21×250mm,Phenomenex,Torrance,CA)上利用乙腈及水之線性梯度使用以下三種不同緩衝液系統純化:1)0.1M乙酸銨水溶液,pH 5.0;2)0.1% TFA水溶液;及3)5%乙酸水溶液。
隨後凍乾最終主產物彙集物以得到經凍乾肽乙酸鹽。
在基本上如上文所闡述實施之合成中,使用分析型RP-HPLC評價化合物1之純度且發現其>97%。
藉由分析型電噴霧MS測定分子量。化合物1之分子量經計算為4535.0道爾頓(Dalton),而所觀察去捲積平均化分子量經測定為4535.0道爾頓且觀察到下列離子:1512.3(M+3H)、1134.3(M+4H)、908(M+5H)。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG
其中Xaa2係Aib;經由使K側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-
(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之K;且C-末端胺基酸醯胺化為C-末端一級醯胺(SEQ ID NO:6)。
上圖繪示SEQ ID NO:6化合物(在下文中稱為「化合物2」)之結構,其使用標準單字母胺基酸代碼,殘基Aib2及K20除外,其中已擴展該等胺基酸之結構。
如實例1中來合成化合物2,只是經18小時使用3倍過量之AA:HATU:DIPEA(1:1:5mol/mol)來將單-OtBu-二十烷二酸(WuXi AppTec,Shanghai,China)偶合至樹脂,而非如實例1中偶合單-OtBu-十八烷烷二酸。
化合物2之分子量經計算為4563.1道爾頓,而所觀察去捲積平均化分子量經測定為4562.9道爾頓且觀察到下列離子:1521.7(M+3H)、1141.3(M+4H)、913.5(M+5H)。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG
其中Xaa2係Aib;經由使K側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之K;且C-末端胺基酸醯胺化為C-末端一級醯胺(SEQ ID NO:7)。
上圖繪示SEQ ID NO:7化合物(在下文中稱為「化合物3」)之結
構,其使用標準單字母胺基酸代碼,殘基Aib2及K20除外,其中已擴展該等胺基酸之結構。
如實例1中來合成化合物3,只是在連接體合成循環中添加額外Fmoc-Glu-OtBu部分。
化合物3之分子量經計算為4622.1道爾頓,而所觀察去捲積平均化分子量經測定為4621.9道爾頓且觀察到下列離子:1541.3(M+3H)、1156.2(M+4H)、925.2(M+5H)。
HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG
其中Xaa2係Aib;經由使K側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之K;且C-末端胺基酸醯胺化為C-末端一級醯胺(SEQ ID NO:8)。
上圖繪示SEQ ID NO:8化合物(在下文中稱為「化合物4」)之結構,其使用標準單字母胺基酸代碼,殘基Aib2及K20除外,其中已擴展該等胺基酸之結構。
如實例1中來合成化合物4,只是經18小時使用3倍過量之AA:HATU:DIPEA(1:1:5mol/mol)來將單-OtBu-二十烷二酸(WuXi AppTec,Shanghai,China)偶合至樹脂,而非如實例1中偶合單-OtBu-十八烷烷二酸。另外,在連接體合成循環中添加額外胺基酸Fmoc-Glu-OtBu部分
肽之分子量經計算為4650.1道爾頓,而所觀察去捲積平均化分子
量經測定為4650.1道爾頓且觀察到下列離子:1550.7(M+3H)、1163.3(M+4H)、930.8(M+5H)。
在Rheosense mVroc黏度計中使用下列設置量測本發明化合物之黏度:
(a)注射器大小:500μL注射器
(b)流速:100μL/min流速
(c)平均溫度:25℃
(d)剪切速率:1934s-1
稱取乾粉(化合物),溶於水中呈渾濁沈澱形式,且使用1N NaOH滴定至大約pH 8.0。對溶液實施超音波處理且手動旋動直至肽處於溶液中為止。無菌過濾(0.22μm PVDF過濾器)試樣。然後藉由UV-Vis分析試樣以評價原液濃度。使用於10mM pH 8.0 Tris緩衝液中之3×間甲酚將溶液稀釋至最終濃度,且最終濃度大約為10mg/mL肽(以重量計,10mM Tris+3mg/mL間甲酚,pH 8.0)。在即將進行黏度分析之前經由0.22μm過濾器過濾試樣。在分析之前及之後取出25μL試樣以藉由RP-HPLC驗證濃度。
在分析每一試樣之前及之後,量測水及緩衝液對照試樣。在每一試樣之分析之間使用緩衝液(3×)洗滌儀器。將試樣裝載至個別注射器中並分析。第一量測並不包含於最終計算中以容許使用系統進行平衡。然後一式三份(n=3)分析試樣。
基本上如此分析中所闡述來量測化合物1-4之黏度。化合物1-4之黏度數據匯總於表1中。
在Agilent 1100 HPLC、Agilent 1200 HPLC及Nanodrop 2000中量測本發明化合物之溶解度。使用下列HPLC管柱:
(a)RP-HPLC:Waters Symmetry Shield C18,3.6um,4.6×100mm
(b)HPLC-SEC:Tosoh Biosciences,TSK2000SWXL 7.8cm×30mm
以10mg/mL在下列系統中製備所有肽濃度:
(a)10mM Tris pH 8.0+3mg/mL間甲酚
(b)10mM Tris pH 8.0+3mg/mL間甲酚+150mM NaCl
(c)10mM Tris pH 8.0+3mg/mL間甲酚+0.02% Tween-20
(d)pH 7.4 PBS
使用Amicon-ultra 3kDa MWCO裝置將5mL溶於10mM pH 8.0 Tris中之10mg/mL肽濃縮至大約20mg/mL。使用Millivex 0.22μM過濾器(PVDF膜)過濾溶液且藉由NanoDrop光譜儀量測最終濃度。使用此原液且使用3×間甲酚、10×NaCl及100×Tween-20原液來調配至上述最終條件。亦藉由直接以5mg/mL溶解且使用Amicon-ultra 3kDa MWCO裝置濃縮來製備10mg/mL PBS溶液。
將每一溶液置於4℃冰箱中保持1週,且藉由RP-HPLC進行分析以評價濃度且藉由HPLC-SEC評價HMW物質形成。分析完成於T-0週及T-1週。
基本上如此分析中所闡述來量測化合物1-4之溶解度。化合物1-4之溶解度數據匯總於表2(a)-(d)中。
運行使用鄰近閃爍分析(SPA)方法及自過度表現hGcg-R或hGLP-1-R之293HEK穩定轉染細胞製得之膜之放射性配體競爭結合分析以測定化合物1-4的平衡解離常數(Ki)。實驗方案及結果闡述於下文中。
GLP-1受體結合分析使用自過度表現重組hGLP-1R之293HEK細胞分離之經選殖hGLP-1-R(Graziano MP,Hey PJ,Borkowski D,Chicchi GG,Strader CD,Biochem Biophys Res Commun.196(1):141-6,1993)。將hGLP-1R cDNA次選殖至表現質體phD中(Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C,an antithrombotic factor.Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.and Yan,S.B.Bio/Technology 5:1189-1192,1987)。將此質體DNA轉染至293HEK細胞中並使用200μg/mL潮黴素(Hygromycin)來選擇。
使用來自黏附培養之細胞製備粗質血漿膜。在含有50mM pH 7.5 Tris HCl及Roche CompleteTM含EDTA蛋白酶抑制劑之低滲緩衝液中於冰上裂解細胞。藉由裝配有Teflon®杵之玻璃Potter-Elvehjem均質器(Potter-Elvehjem homogenizer)使細胞懸浮液破裂25個衝程。將均質物在4℃下以1100×g離心10分鐘。收集上清液並儲存於冰上,同時使丸粒再懸浮於低滲緩衝液中並再次均質化。以1100×g將混合物離心10分鐘。將第二上清液與第一上清液合併且在4℃下以35000×g離心1小時。將膜丸粒再懸浮於含有蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液中,在液氮中迅速冷凍且以等分試樣形式儲存於-80℃冷凍器中直至使用。
藉由I-125-乳過氧化酶程序將GLP-1放射性碘化並在Perkin-Elmer(NEX308)處藉由反相HPLC來純化。比活性為2200Ci/mmol。由於I-125 GLP-1材料中具有高丙醇含量,故藉由同源競爭代替飽和結合來實施KD測定。KD之估計值為1.24nM且使用其來計算所測試所有化合
物之Ki值。
使用鄰近閃爍分析(SPA)格式利用小麥胚凝集素(WGA)珠粒(Perkin Elmer)來實施受體結合分析。結合緩衝液含有25mM 4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸(HEPES)(pH 7.4)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1%(w/v)枯草菌素(Affymetrix)、0.003%(w/v)聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(TWEEN®-20)及Roche CompleteTM無EDTA蛋白酶抑制劑。將GLP-1以0.339mg/mL(0.1mM)溶於DMSO中且以100μL等分試樣冷凍儲存於-20℃下。稀釋GLP-1等份試樣並在1小時內用於結合分析中。將肽類似物溶於二甲亞碸(DMSO)中且在100% DMSO中連續稀釋3倍。接下來,將5μL經連續稀釋之化合物或DMSO轉移至含有45μL分析結合緩衝液或未標記GLP-1對照之Corning® 3632透明底分析板中(非特異性結合(NSB),在0.25μM最終濃度下)。然後,添加50μL hGLP-1R膜(0.5μg/孔)、50μL I-125 GLP-1(0.15nM最終濃度)及50μL WGA珠粒(150μg/孔),密封板且在板振盪器(設置6)下混合1分鐘。在室溫下沉降12小時時間之後使用PerkinElmer Trilux MicroBeta®閃爍計數器讀取板。
結果計算為在化合物存在下特異性I-125-GLP-1結合之百分比。藉由I-125-GLP-1之特異性結合百分比對所添加化合物濃度之非線性回歸來導出化合物之絕對IC50濃度。使用Cheng-Prusoff方程式將IC50濃度轉換為Ki(Cheng,Y.,Prusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,(1973))。
化合物1-4、人類Gcg及人類GLP-1(7-36)NH2針對hGLP-1-R之Ki展示於下表3中。重複數(n)指示於括號中。(>)限定符指示抑制%並未達到50%且使用所測試最高濃度獲得所計算Ki。n=1/n指示在所有值皆具有>符號時並未計算平均值且所展示值係最高計算值。
Gcg受體結合分析利用自過度表現重組hGcg-R之293HEK細胞分離之經選殖hGcg-R(Lok,S等人,Gene 140(2),203-209(1994))。將hGcg-R cDNA次選殖至表現質體phD中(Transactivated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C,an antithrombotic factor.Grinnell,B.W.等人,Bio/Technology 5:1189-1192(1987))。將此質體DNA轉染至293HEK細胞中並使用200μg/mL潮黴素選擇。
使用來自黏附培養之細胞製備粗血漿膜。細胞在含有50mM Tris HCl(pH 7.5)及Roche CompleteTM含EDTA蛋白酶抑制劑之低滲緩衝液中於冰上溶解。細胞懸浮液係使用裝配有Teflon®杵之玻璃Potter-Elvehjem均質器25個衝程破裂。將均質物在4℃以1100×g離心10分鐘。收集上清液並儲存於冰上,同時使丸粒再懸浮於低滲緩衝液中並再均質化。混合物以1100×g離心10分鐘。將第二上清液與第一上清
液合併且在4℃以35000×g離心1小時。將膜丸粒再懸浮於含有蛋白酶抑制劑之均質化緩衝液中,在液氮中迅速冷凍且以等分試樣儲存於-80℃冷凍器中直至使用。
Gcg係藉由I-125-乳過氧化酶程序放射性碘化並藉由反相HPLC以Perkin-Elmer(NEX207)純化。比活性為2200Ci/mmol。由於I-125 Gcg材料中具有高丙醇含量,故藉由同源競爭代替飽和結合來實施KD測定。KD經估計為3.92nM且用來計算所有測試化合物之Ki值。
使用鄰近閃爍分析(SPA)格式利用小麥胚凝集素(WGA)珠粒(Perkin Elmer)來實施受體結合分析。結合緩衝液含有25mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1%(w/v)枯草菌素(Affymetrix)、0.003%(w/v)聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯(TWEEN®-20)及Roche CompleteTM無EDTA蛋白酶抑制劑。將Gcg以3.48mg/mL(1mM)溶於DMSO中且以100μL等分試樣冷凍儲存於-20℃。稀釋Gcg等份試樣並在1小時內用於結合分析中。將肽類似物溶於DMSO中且在100% DMSO中連續稀釋3倍。接下來,將5μL經連續稀釋之化合物或DMSO轉移至含有45μL分析結合緩衝液或未標記Gcg對照之Corning® 3632透明底分析板中(NSB,在1μM最終濃度下)。然後,添加50μL hGcg-R膜(0.5μg/孔)、50μL I-125 Gcg(在反應中具有0.15nM最終濃度)及50μL WGA珠粒(150μg/孔),密封板且在板振盪器(設置6)下混合1分鐘。在室溫下沉降12小時時間之後使用PerkinElmer Trilux MicroBeta®閃爍計數器讀取板。
結果計算為在化合物存在下特異性I-125-Gcg結合之百分比。藉由I-125-Gcg之特異性結合百分比對所添加化合物濃度之非線性回歸來得出化合物之絕對IC50濃度。使用Cheng-Prusoff方程式將IC50濃度轉換為Ki(Cheng,Y.,Prusoff,W.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,(1973))。化合物1-4、人類Gcg及人類GLP-1(7-36)NH2針對hGcg-
R之Ki展示於下表4中。重複數(n)指示於括號中。(>)限定符指示抑制%並未達到50%且使用所測試最高濃度獲得所計算Ki。n=1/2指示在所有值皆具有>符號時並未計算平均值且所展示結果值係最高計算值。
在表現hGLP-1-R及hGcg-R之HEK-293選殖細胞系中測定功能活性。實驗方案及結果闡述於下文中。
使用於DMEM(達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium,Gibco編號31053)中之肽以40μl分析體積來處理過度表現每一受體之細胞系,該DMEM補充有1×GlutaMAXTM(於0.85% NaCl中之L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸二肽,Gibco編號35050)、0.25% FBS(經透析胎牛血清,Gibco編號26400)、0.05%第V部分BSA(牛白蛋白第V部分,Gibco編號15260)、250μM IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)及20mM HEPES[N-(2-羥乙基)六氫吡嗪-N'-(2-乙烷磺酸),HyClone編號SH30237.01]。在室溫下培育60分鐘之後,使用CisBio
cAMP Dynamic 2 HTRF分析套組(62AM4PEJ)定量測定細胞內cAMP(腺苷3',5'-環狀單磷酸酯)中之所得增加。藉由依次添加於細胞裂解緩衝液(20μl)中之cAMP-d2偶聯物、亦於細胞裂解緩衝液(20μl)中之抗體抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物來檢測細胞內之cAMP含量。將所得競爭性分析物在室溫下培育至少60min,然後使用PerkinElmer Envision®儀器在320nm激發以及665nm及620nm發射下檢測。Envision單位(665nm下發射/620nm下發射*10,000)與所存在cAMP之量成反比且使用cAMP標準曲線將其轉換為每孔之nM cAMP。將每孔中所生成cAMP之量(nM)轉換為使用10nM人類GLP-1(7-36)NH2或10nM人類Gcg所觀察最大反應之百分比。
藉由非線性回歸分析使用最大反應百分比對所添加肽濃度(擬合至4參數邏輯方程式(Genedata Screener®))來推導出相對EC50值及最高百分比(Emax)。
化合物1-4、人類GLP-1(7-36)NH2、人類Gcg及野生型人類OXM之功能數據展示於下表5中。EC50平均值表示為幾何平均值±平均值標準誤差(SEM),其中重複數(n)指示於括號中。Emax平均值表示為算數平均值±標準誤差。ND表示未檢測激動劑活性。所有展示值係使用三(3)位有效數位。
使用大鼠胰臟β細胞系INS1 832-3細胞來測定化合物1-4刺激內源性GLP-1受體處之cAMP產生之功能活性。將細胞維持於37℃、5% CO2培育器中補充有10%胎牛血清、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、2mM L-麩醯胺酸、50μM 2-巰基乙醇及100U/ml青黴素(Penicillin)/100μg/ml鏈黴素(Streptomycin)之RPMI 1640培養基(HyClone,編號SH30027)中且每週傳代兩次。
分析性能需要使用無酶細胞剝離器自培養燒瓶剝離細胞且藉由在室溫下以1000rpm離心5分鐘來丸化。將細胞丸粒再懸浮於中補充有11.2mM葡萄糖及0.1% BSA之鷹氏平衡鹽溶液(Earle's Balanced Salt Solution,EBSS)中。將40μl細胞懸浮液以密度1×106/ml置於96孔半區黑色板(Costar 3875)中且在37℃、5% CO2培育器中培育2小時以用於回收及饑餓。以100×最終測試濃度在100% DMSO中製備測試化合物之連續稀釋液,且進一步在之補充有11.2mM葡萄糖、0.1% BSA及1.25mM IBMX之EBSS(Sigma I-7816)中稀釋20倍。在饑餓2小時之後,藉由將10μl 5×化合物稀釋液添加至細胞板(n=2)中來使用化合物處理細胞且在37℃、5% CO2培育器中培育30分鐘。
使用HTRF cAMP分析套組(Cisbio)量測cAMP濃度:向板細胞中添加於細胞裂解緩衝液(20μl)中之cAMP-d2偶聯物,隨後添加亦於細
胞裂解緩衝液(20μl)中之抗體抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物。將所得競爭性分析物在室溫下培育至少60分鐘且隨後使用PerkinElmer Envision®儀器在320nm激發以及665nm及620nm發射下進行檢測。Envision單位(665nm下發射/620nm下發射*10,000)與所存在cAMP之量成反比且使用cAMP標準曲線轉換為每孔之nM cAMP。
使用cAMP標準曲線計算每孔之cAMP濃度(nM)且轉換為使用原始GLP-1肽在300nM下所觀察最大反應之百分比以用於曲線擬合。
藉由非線性回歸分析使用最大反應百分比對所添加肽濃度(擬合至4參數邏輯方程式(GraphPad Prism(6.05版)軟體))來推導出相對EC50值及最高百分比(Emax)。使用重複板實施分析。重複數(n)指示於括號中。
基本上如上文所闡述來計算野生型人類OXM、索馬魯肽及化合物1及2之EC50及Emax%。該等化合物之EC50及Emax%數據提供於表6中。此外,化合物1及2以劑量依賴性方式增加cAMP產生(數據未展示)。
使用原代人類肝細胞來測定化合物刺激內源性Gcg受體處之cAMP產生之功能活性。
在液氮罐中冷凍人類一級肝細胞之小瓶。在取出後,在溫度為37℃之水浴中立即將小瓶解凍。然後將細胞懸浮液轉移至50ml CHRM(Gibco/Life Technologies編號CM7000經冷藏保存之肝細胞恢復培養基)。
將細胞懸浮液以1,000×g離心10min。在藉由抽吸去除CHRM之後,將細胞丸粒再懸浮於5ml平鋪培養基中。藉由以下方式來製備平鋪培養基:將CM3000補充包之全部內容物添加至500ml Williams培養基(Gibco/Life Technologies)中,隨後經由0.22μm膜進行無菌過濾。
在血球計數器上藉由將100μl細胞懸浮液添加至100μl台盼藍(0.04%HyClone台盼藍,目錄編號SV30084.01)來計數細胞密度。將細胞懸浮液進一步稀釋於平鋪培養基中直至最終細胞密度為0.8×106個細胞/ml。將65ml平鋪培養基添加至經膠原塗覆之96孔板(Corning BioCoat,目錄編號354649,批號22314033)之每一孔中。然後將65ml細胞懸浮液添加至經膠原塗覆之96孔板之每一孔中直至最終細胞密度為50,000個細胞/孔。將細胞板在37℃、5% CO2培育器中培育3-4小時。
在培育3-4小時之後,抽吸培養基且更換為100ml維持培養基。藉由以下方式來製備維持培養基:將CM4000補充包之全部內容物添加至500ml Williams培養基(Gibco/Life Technologies)中,隨後經由0.22μm膜進行無菌過濾。將細胞板返回37℃、5% CO2培育器中過夜以製備用於cAMP分析。
在分析用製備中,在化合物分析緩衝液(含有20mM HEPES及1%熱滅活FBS之HBSS)中對化合物1及2及野生型人類OXM實施3倍連續稀釋以獲得10個濃度。
自培育器取出細胞板且藉由輕柔抽吸且在並不擾亂細胞單層下來去除培養基。藉由將40μl細胞分析緩衝液及40μl測試溶液(亦即稀釋
於化合物分析緩衝液中之化合物1、化合物2或野生型人類OXM)添加至細胞板中且在室溫及輕柔攪動下培育1小時來處理細胞。
使用HTRF cAMP分析套組(Cisbio)量測cAMP濃度:向板細胞中添加於細胞裂解緩衝液(40μl)中之cAMP-d2偶聯物,隨後添加亦於細胞裂解緩衝液(40μl)中之抗體抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物。將所得競爭性分析物在室溫下培育至少60分鐘,然後使用PerkinElmer Envision®儀器在320nm激發以及665nm及620nm發射下進行檢測。Envision單位(665nm下發射/620nm下發射*10,000)與所存在cAMP之量成反比且使用cAMP標準曲線轉換為每孔之nM cAMP。
使用cAMP標準曲線計算每孔之cAMP濃度(nM)且轉換為使用偶聯至飽和C18脂肪酸(二酸)之Gcg類似物所觀察最大反應之百分比以用於曲線擬合。
藉由非線性回歸分析使用最大反應百分比對所添加肽濃度(擬合至4參數邏輯方程式(GraphPad Prism(6.05版)軟體))來推導出相對EC50值及最高百分比(Emax)。
基本上如上文所闡述來計算化合物1及2及野生型人類OXM之EC50及Emax%。該等化合物之EC50及Emax%數據提供於表7中。此外,化合物1及2以劑量依賴性方式增加cAMP產生(數據未展示)。重複數(n)指示於括號中。
使用食蟹猴來證實本發明化合物之活體內藥物動力學性質。
藉由50毫微莫耳/kg或250毫微莫耳/kg之單一靜脈內或皮下劑量投與化合物。在投藥後4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、208、480、576及672小時自每一動物收集血液。
藉由LC/MS方法測定化合物之血漿濃度。簡言之,自100%猴血(25μl)使用乙腈提取本發明化合物。在離心後形成兩個不同層,其中化合物位於液層中。將80μl上清液等分試樣轉移至96孔板中,使用150μl水及25μl甲酸稀釋。將經稀釋試樣(10μl)注射於Supelco Analytical Discovery BIO Wide Pore C5-3,5cm×1mm,3μm管柱上。將管柱流出物引導至Thermo Q-Exactive質譜儀中用於檢測及量化。
在基本上如此分析中所闡述實施之實驗中,以0.20mL/kg之體積向食蟹猴投與單一皮下(50毫微莫耳/kg)劑量之於40mM Tris HCl(pH 8.0)中之化合物1。在投藥後2(僅靜脈內)、7、12、24、48、72、96、120、168、192、240、336、480、576及672小時自每一動物收集血液。
以0.20mL/kg之體積向其他食蟹猴投與單一靜脈內(50毫微莫耳/kg)或皮下(50或250毫微莫耳/kg)劑量之於40mM Tris HCl(pH 8.0)中之化合物2。以2(僅靜脈內)、7、12、24、48、72、96、120、168、192、240、336、480、576及672小時在投藥後收集血液自每一動物。
化合物1之數據提供於表9中且化合物2之數據提供於表10中。
在50nmol/kg皮下劑量後大約12小時,化合物1達到平均最大血漿濃度。平均半衰期為57小時且平均清除率為2.16mL/小時/kg(表8)。
在50nmol/kg皮下劑量後大約24小時,化合物2達到平均最大血漿濃度。平均半衰期為122小時且平均清除率為0.55mL/小時/kg(表9)。
縮寫:AUC0-inf=自0時刻至無窮大之曲線下面積,CL/F=清除率/生物利用度,Tmax=至最大濃度之時間,Cmax=最大血漿濃度,T1/2=半衰期。
縮寫:AUC0-inf=自0時刻至無窮大之曲線下面積,CL=清除率,CL/F=清除率/生物利用度,Tmax=至最大濃度之時間,C0=外推至時間0小時之濃度,Cmax=最大血漿濃度,T1/2=半衰期,NA=不適用。
飲食誘導肥胖(DIO)小鼠模型係胰島素抗性之模型。在此研究中使用來自Taconic Biosciences之5-6個月齡雄性DIO小鼠(C57BL/6)。將動物單獨飼養在具有12小時光/暗循環(在06:00時開燈)之溫度受控(24℃)設施中,且可自由獲得食物及水。設施中之適應期為兩週。在研究前一天,將動物基於其體重隨機化至各組中。在當天下午,將動物在清潔籠中禁食且藉由皮下注射投用媒劑(40mM Tris-HCl,pH 8.0)或測試物品。在第二天上午,在肽注射後16小時,獲得禁食體重以計算葡萄糖劑量。獲取血樣以量測時間零葡萄糖。然後給予動物口服胃管灌食之葡萄糖(2g/kg)。在口服葡萄糖後15、30、60及120分鐘經由血糖測計儀獲得兩個葡萄糖讀數。在每一時間點下報告兩個葡萄糖讀數之平均值且計算曲線下面積。使用ANOVA利用鄧奈特對比(Dunnett’s comparison)藉由JMP 6來分析統計學;相對於媒劑之顯著性表示為p0.05。
在基本上此分析中所闡述實施之實驗中,化合物2展示在耐受性測試期間葡萄糖發生劑量依賴性降低,且葡萄糖AUC在所測試所有三個劑量1nmol/kg、3nmol/kg及10nmol/kg下皆有所降低(表10)。
媒劑%計算為100×(針對化合物組所計算之值/針對媒劑組所計算之值)
* p0.05
STZ治療之小鼠模型係早期糖尿病之模型。在此研究中使用來自Taconic Biosciences之5-6個月齡雄性DIO小鼠(C57BL/6)。將動物單獨飼養在具有12小時光/暗循環(在6:00時開燈)之溫度受控(24℃)設施中,且可自由獲得食物及水。在適應設施兩週之後,在週二及週五向小鼠經腹膜腔內注射50mg/kg STZ。在注射後兩週,選擇在09:00葡萄糖濃度介於180-300mg/dL之間之動物進行OGTT研究。在研究前一天,將動物基於其體重及其葡萄糖濃度隨機化至各組中。使用媒劑或測試物品藉由在即將去除食物過夜之前(16:00)皮下注射來治療動物。在第二天早晨08:00,在化合物注射後16小時,獲取血樣以量測時間零葡萄糖。給予動物2g/kg葡萄糖之經口劑量。在經口葡萄糖篩查後
15、30、60及120分鐘量測葡萄糖。使用ANOVA利用鄧奈特對比藉由JMP 6來分析統計學。相對於媒劑之顯著性表示為p0.05。
在基本上如此分析中所闡述實施之實驗中,化合物2展示在耐受性測試期間葡萄糖偏移發生劑量依賴性降低。葡萄糖AUC在所測試所有三個劑量1nmol/kg、3nmol/kg及10nmol/kg下皆有所降低(表11)。
媒劑%計算為100×(針對化合物組所計算之值/針對媒劑組所計算之值)
* p0.05
在此研究中使用來自Taconic Biosciences之5-6個月齡雄性DIO小鼠(C57BL/6)。將動物單獨飼養在具有12小時光/暗循環(在6:00時開燈)之溫度受控(24℃)設施中,且可自由獲得食物及水。在適應設施兩週之後,將小鼠基於其體重及血糖隨機化至治療組中(n=7/組)。向小鼠經皮下注射一次媒劑或化合物(25nmol/kg)。在注射後2小時及8小
時監測血糖且然後經4天每天一次在08:00進行監測。在肽注射後44小時及78小時實施OGTT。使用ANOVA利用鄧奈特對比藉由JMP 6來分析統計學。相對於媒劑之顯著性表示為p0.05。
在基本上如此分析中所闡述實施之實驗中,化合物2及化合物4治療之小鼠在注射後最長96小時之葡萄糖低於媒劑對照。化合物2及化合物4治療之小鼠在經口葡萄糖篩查後在實施OGTT時之兩個時間點下具有較低葡萄糖偏移。
化合物1及化合物3在最長72小時時具有降低之血糖(表12)。化合物1及化合物3治療之小鼠在經口葡萄糖篩查後於肽注射後44小時具有較低葡萄糖偏移(表13)。
媒劑%計算為100×(針對化合物組所計算之值/針對媒劑組所計算之值)
* p0.05
在DIO小鼠中評估對食物攝入及體重/脂肪之效應。在此研究中使用來自Taconic Biosciences之5-6個月齡DIO小鼠(C57BL/6)。將動物單獨飼養在具有12小時光/暗循環(在6:00時開燈)之溫度受控(24℃)設施中,且可自由獲得食物及水。使小鼠適應設施兩週。在研究開始前一天,藉由核磁共振(NMR)使用Echo Medical系統(Houston,TX)儀器來量測脂肪質量。將小鼠基於體重及脂肪質量隨機化至治療組(N=7/組)中,從而每一組具有類似起始平均體重及脂肪質量。經15天每三天在8-10am之間藉由皮下(SC)注射隨意向小鼠投與媒劑(40mM Tris-HCl,pH 8.0)、測試化合物或陽性對照索馬魯肽。在第1、4、7、10及13天進行皮下注射。在整個研究中在即將進行每一注射之前量測體重及食物攝入。體重變化百分比計算如下:
在完成研究之後,藉由NMR再次量測總脂肪質量。使用ANOVA利用鄧奈特對比藉由JMP 6來分析統計學。相對於媒劑之顯著性表示為p0.05。
在基本上如此分析中所闡述實施之實驗中,化合物1-4會減小食物攝入及體重/脂肪,如下表14中所展示:
* p0.05
為獨立於重量損失探究涉及本發明化合物治療之代謝路徑,在DIO小鼠(C57BL/6)中以急性方式測試化合物。所用小鼠為三至四個月齡且進行高脂肪飲食至少4週。將動物單獨飼養在具有12小時光/暗
循環(在6:00時開燈)之溫度受控(24℃)設施中,且可自由獲得食物及水。在研究之日前一天16:00藉由皮下注射向小鼠投與媒劑或測試化合物。在16小時後將動物處死以經由心臟穿刺收集血液。使用ANOVA利用鄧奈特對比藉由JMP-6來分析統計學。相對於媒劑之顯著性表示為p0.05。
在基本上如該分析中所闡述實施之實驗中,化合物1-3會降低血清膽固醇及PCSK9濃度且增加FGF-21含量,如表15中所展示。與之相比,使用索馬魯肽進行治療並不降低血清膽固醇及PCSK9濃度及增加FGF-21含量。食物攝入在所有治療組中降至類似程度,此可指示膽固醇變化、PCSK9及FGF-21為食物攝入獨立性。
媒劑%計算為100×(針對化合物組所計算之值/針對媒劑組所計算之值)
* p0.05
在此研究中使用重45-50g之七至八個月齡雄性DIO小鼠(C57BL/6)來評價本發明化合物對能量代謝之效應。將動物單獨飼養在具有12小時光/暗循環(在22:00時開燈)之溫度受控(24℃)設施中,且可自由獲得食物(TD95217)(Teklad)及水。在適應設施2週後,將小鼠
基於體重隨機化至治療組中(N=6/組),從而每一組具有相類的起始平均體重。將動物置於PhenoMaster/LabMaster熱量計(TSE Systems,Chesterfield,MO)中適應8天。經15天每三天在開始暗循環之前30-90分鐘向隨意進食之DIO小鼠經皮下投與媒劑(40mM Tris HCl緩衝液,pH 8.0,10ml/kg)、測試物品(15nmol/kg)或索馬魯肽(60nmol/kg)。
藉由間接量熱學如使用開路量熱學系統所闡述來量測熱量及呼吸商(RER)。RER係所產生CO2之體積(VCO2)對所消耗O2之體積(VO2)之比率。在考慮去脂體重下計算熱量。能量消耗為kcal/kg/3天且表示為每組6隻小鼠之平均值±SEM。藉由二因子ANOVA評價統計學顯著性,隨後藉由杜克多重對比測試(Tukey’s multiple comparison test)進行評價。
在基本上如此分析中所闡述實施之實驗中,使用化合物1及2治療之小鼠自第2週開始增加其代謝速率且在整個治療時段中維持該效應,如表16中所展示。然而,索馬魯肽對代謝速率並無效應。代謝速率之此增加可有助於與投與索馬魯肽相比在投與化合物1及2時觀察到額外重量損失。
* p0.05,相對於媒劑
** p0.05,相對於索馬魯肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
(HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA)
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLXaa28GGPSSG)
其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu(E)或Ser(S);藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處
之Lys;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)16CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)18CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys;且C-末端胺基酸經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLXaa28GGPSSG)
其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu(E)或Ser(S);且C-末端胺基酸視情況經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化。
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
(HXaa2QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG)
其中Xaa2係Aib;且C-末端胺基酸視情況經醯胺化。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> 升糖素及GLP-1共激動劑化合物
<130> X-20637
<150> 62/182847
<151> 2015-06-22
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 28位處之Xaa係Glu或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly視情況經醯胺化
<400> 2
<210> 3
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly視情況經醯胺化
<400> 3
<210> 4
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)20位處之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly視情況經醯胺化
<400> 4
<210> 5
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(y-Glu)-CO-(CH2)16CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly經醯胺化
<400> 5
<210> 6
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(y-Glu)-CO-(CH2)18CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly經醯胺化
<400> 6
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(y-Glu)2-CO-(CH2)16CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly經醯胺化
<400> 7
<210> 8
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(y-Glu)2-CO-(CH2)18CO2H進行偶聯來化學修飾20位處之Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly經醯胺化
<400> 8
<210> 9
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 28位處之Xaa係Glu或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly視情況經醯胺化
<400> 9
<210> 10
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly視情況經醯胺化
<400> 10
<210> 11
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 2位處之Xaa係非天然胺基酸2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 34位處之Gly視情況經醯胺化
<400> 11
Claims (22)
- 一種下式之化合物,His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu或Ser;在20位之Lys係藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)在20位之Lys與該C14-C24脂肪酸間之連接體偶聯進行化學修飾;且C端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:2);或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中在20位之Lys係藉由在20位之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體與該C14-C24脂肪酸偶聯進行化學修飾。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該連接體係選自由以下組成之群:(a)式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2;(b)選自由以下組成之群之胺基酸:精胺酸(Arg)、天門冬醯胺酸(Asn)、天門冬胺酸(Asp)、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、組胺酸(His)、離胺酸(Lys)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、瓜胺酸 (Cit)、鳥胺酸(Orn)、肌胺酸(Sar)、甘胺酸(Gly)、γ-胺基丁酸(γ-Abu)及γ-麩胺酸(γ-Glu);(c)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-麩胺酸(γ-Glu)-γ-麩胺酸(γ-Glu)、Glu-γ-麩胺酸(γ-Glu)、γ-麩胺酸(γ-Glu)-Glu、γ-胺基丁酸(γ-Abu)-γ-胺基丁酸(γ-Abu)、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(d)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu、Pro-Pro-Pro及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;(e)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數;及(f)偶聯物連接體,其中如(a)中所定義式I之胺基聚乙二醇羧酸酯與以下偶聯:(i)選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu;(ii)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸 -6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(iii)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β-Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu、Pro-Pro-Pro及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;或(iv)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該連接體係偶聯物連接體,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH (I)其中m係1至12之任一整數,n係1至12之任一整數,且p為1或2;與以下偶聯:(i)選自由以下組成之群之胺基酸:Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys、Pro、Ser、Thr、Cit、Orn、Sar、Gly、γ-Abu及γ-Glu;(ii)選自由以下組成之群之二肽:Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Glu-Glu、Gly-Gly、Leu-Leu、Pro-Pro、Ser-Ser、Thr-Thr、γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu、γ-Glu-Glu、γ-Abu-γ-Abu、6-胺基己酸-6-胺基己酸、5-胺基戊酸-5-胺基戊酸、7-胺基庚酸-7-胺基庚酸及8-胺基辛酸-8-胺基辛酸;(iii)選自由以下組成之群之三肽:Ala-Ala-Ala、β-Ala-β- Ala-β-Ala、Glu-Glu-Glu、γ-Glu-γ-Glu-γ-Glu、Glu-γ-Glu-γ-Glu、γ-Glu-γ-Glu-Glu、γ-Glu-Glu-γ-Glu、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly-Ser、Ser-Gly-Gly、Gly-Ser-Gly、Gly-Gly-Glu、Glu-Gly-Gly、Gly-Glu-Gly、Gly-Gly-γ-Glu、γ-Glu-Gly-Gly、Gly-γ-Glu-Gly、Leu-Leu-Leu、Pro-Pro-Pro及γ-Abu-γ-Abu-γ-Abu;或(iv)選自由以下組成之群之多肽:(Gly-Gly-Ser)q(Gly-Gly-Gly-Ser)r及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)r、(6-胺基己酸)s、(5-胺基戊酸)s、(7-胺基庚酸)s及(8-胺基辛酸)s,其中q係2至5之任一整數,r係1至3之任一整數,且s係4至15之任一整數。
- 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中對於式I之胺基聚乙二醇羧酸酯,n為2,m為1且p為1。
- 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯偶聯至胺基酸,其中該胺基酸係γ-Glu。
- 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中式I之胺基聚乙二醇羧酸酯偶聯至二肽,其中該二肽係γ-Glu-γ-Glu。
- 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該連接體係([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)t,其中t為1或2。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該C14-C24脂肪酸係選自由以下組成之群之飽和單酸或飽和二酸:肉豆蔻酸(十四烷酸)(C14單酸)、十四烷二酸(C14二酸)、棕櫚酸(十六烷酸)(C16單酸)、十六烷二酸(C16二酸)、珠光脂酸(十七烷酸)(C17單酸)、十七烷二酸(C17二酸)、硬脂酸(十八烷酸)(C18單酸)、十八烷二酸(C18二酸)、十九酸(十九烷酸)(C19單酸)、十九烷二酸(C19二酸)、花生酸(二十烷酸)(C20單酸)、二十烷二酸(C20二酸)、二十一酸(二十一烷酸)(C21單酸)、二十一烷二酸(C21二酸)、山崳酸(behenic acid)(二十二烷酸)(C22)、二十 二烷二酸(C22二酸)、木蠟酸(lignoceric acid)(二十四烷酸)(C24單酸)及二十四烷二酸(C24二酸)。
- 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該C14-C24脂肪酸係十八烷二酸。
- 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該C14-C24脂肪酸係二十烷二酸。
- 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該C端胺基酸經醯胺化。
- 一種下式之化合物,His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly其中Xaa2係Aib;在20位之Lys係藉由使Lys側鏈之ε-胺基與([2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18CO2H偶聯進行化學修飾;且C端胺基酸經醯胺化(SEQ ID NO:6);或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包括如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療2型糖尿病之藥劑。
- 一種如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療肥胖症之藥劑。
- 一種如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之藥劑。
- 一種如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之藥劑。
- 一種如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用以製造用於誘導個體之重量損失之藥劑。
- 一種下式之中間體化合物,His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu或Ser;且C端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:9),或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種製造下式之化合物之方法,His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu或Ser;在20位之Lys係藉由使Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸經由(i)直接鍵或(ii)在20位之Lys與C14-C24脂肪酸間之連接體偶聯進行化學修飾;且C端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:2),該方法包括以下步驟:(i)下式之中間體化合物: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly其中Xaa2係Aib;Xaa28係Glu或Ser;且C端胺基酸視情況經醯胺化(SEQ ID NO:9)藉由使該中間體化合物之20位之Lys側鏈之ε-胺基與C14-C24脂肪酸視情況經由連接體偶聯進行修飾。
- 一種藉由如請求項21之方法產生之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562182847P | 2015-06-22 | 2015-06-22 | |
US62/182,847 | 2015-06-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201716431A true TW201716431A (zh) | 2017-05-16 |
TWI669309B TWI669309B (zh) | 2019-08-21 |
Family
ID=56289604
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109123454A TWI783244B (zh) | 2015-06-22 | 2016-06-08 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
TW105118223A TWI669309B (zh) | 2015-06-22 | 2016-06-08 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
TW107124831A TWI700291B (zh) | 2015-06-22 | 2016-06-08 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109123454A TWI783244B (zh) | 2015-06-22 | 2016-06-08 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107124831A TWI700291B (zh) | 2015-06-22 | 2016-06-08 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9938335B2 (zh) |
EP (2) | EP3785724A1 (zh) |
JP (4) | JP6585197B2 (zh) |
KR (2) | KR102034607B1 (zh) |
CN (2) | CN107735100B (zh) |
AR (1) | AR104932A1 (zh) |
AU (1) | AU2016283984B2 (zh) |
BR (1) | BR112017024684A2 (zh) |
CA (1) | CA2987489A1 (zh) |
CL (1) | CL2017003185A1 (zh) |
CO (1) | CO2018000078A2 (zh) |
CR (1) | CR20170534A (zh) |
CY (1) | CY1123591T1 (zh) |
DK (1) | DK3310371T3 (zh) |
DO (1) | DOP2017000303A (zh) |
EA (1) | EA038720B1 (zh) |
EC (1) | ECSP17084280A (zh) |
ES (1) | ES2833458T3 (zh) |
HK (1) | HK1245669A1 (zh) |
HR (1) | HRP20201881T1 (zh) |
HU (1) | HUE052684T2 (zh) |
IL (4) | IL307657A (zh) |
JO (1) | JO3686B1 (zh) |
LT (1) | LT3310371T (zh) |
MA (2) | MA54407A (zh) |
MD (1) | MD3310371T2 (zh) |
MX (1) | MX2017016198A (zh) |
MY (1) | MY190210A (zh) |
NZ (1) | NZ737050A (zh) |
PE (2) | PE20231639A1 (zh) |
PH (1) | PH12017502359B1 (zh) |
PL (1) | PL3310371T3 (zh) |
PT (1) | PT3310371T (zh) |
RS (1) | RS61107B1 (zh) |
SI (1) | SI3310371T1 (zh) |
SV (1) | SV2017005594A (zh) |
TN (1) | TN2017000531A1 (zh) |
TW (3) | TWI783244B (zh) |
UA (1) | UA122692C2 (zh) |
WO (1) | WO2016209707A1 (zh) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI783244B (zh) * | 2015-06-22 | 2022-11-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
JOP20170153A1 (ar) * | 2016-07-15 | 2019-01-30 | Lilly Co Eli | نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة |
CN108299553B (zh) * | 2017-01-13 | 2021-07-16 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 胃泌酸调节素修饰物 |
RU2753880C1 (ru) * | 2017-09-19 | 2021-08-24 | Иммунворк Инк. | Фармацевтические конструкции с повышенной аффинностью связывания с альбумином |
CN111278853B (zh) * | 2017-11-06 | 2022-06-21 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化 |
TWI744579B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-11-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
TWI767095B (zh) * | 2017-12-21 | 2022-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
WO2019140025A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Eli Lilly And Company | Combination therapy |
WO2020103729A1 (zh) * | 2018-11-12 | 2020-05-28 | 天津药物研究院有限公司 | 胰高血糖素衍生肽及其用途 |
CN111171135B (zh) * | 2018-11-12 | 2023-04-07 | 天津药物研究院有限公司 | 具有双重受体激动作用的胰高血糖素衍生肽及其用途 |
CN111423506B (zh) * | 2019-11-08 | 2023-06-27 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种glp-1化合物 |
CA3165430A1 (en) * | 2020-01-23 | 2021-07-29 | Jorge Alsina-Fernandez | Gip/glp1 co-agonist compounds |
CN113336840B (zh) * | 2020-03-02 | 2022-09-23 | 武汉帕肽生物医药有限责任公司 | 订书肽、其制备方法和用途 |
AU2021233745B2 (en) * | 2020-03-11 | 2024-05-02 | Anygen Co., Ltd. | Composition for anti-diabetes and anti-obesity comprising novel compound |
CN113493504B (zh) * | 2020-03-18 | 2024-02-27 | 深圳纳福生物医药有限公司 | GIP-Exendin-4嵌合肽的分子改构及其二聚体在治疗糖尿病中的应用 |
EP4132960A2 (en) * | 2020-04-10 | 2023-02-15 | Fresenius Kabi Oncology Limited | An improved process for the preparation of semaglutide side chain |
AU2021264869A1 (en) | 2020-04-29 | 2022-12-01 | Onegene Biotechnology Inc. | Novel protein conjugate, and use thereof for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis, obesity and diabetes |
AR122579A1 (es) | 2020-06-12 | 2022-09-21 | Lilly Co Eli | Proceso para preparar un agonista dual glp-1 / glucagón |
BR112023000515A2 (pt) * | 2020-07-15 | 2023-03-21 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composição farmacêutica e seu uso |
CR20230269A (es) | 2020-12-22 | 2023-07-18 | Lilly Co Eli | Formulaciones de péptidos terapéuticos |
CN112898405B (zh) * | 2021-01-22 | 2023-02-28 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 多肽化合物及其在预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症中的应用 |
CN113429471B (zh) * | 2021-07-19 | 2022-12-23 | 青岛博睿精创科技有限公司 | 长效glp-1多肽类似物及其制备方法和应用 |
WO2023016346A1 (zh) * | 2021-08-10 | 2023-02-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 含内酰胺桥的多肽化合物 |
KR20230037391A (ko) * | 2021-09-09 | 2023-03-16 | 애니젠 주식회사 | 신규한 화합물을 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2023088143A1 (zh) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 含订合钉的多肽及其应用 |
TW202404996A (zh) * | 2022-04-04 | 2024-02-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 製備glp-1/升糖素雙重促效劑之方法 |
CN116970064A (zh) * | 2022-04-29 | 2023-10-31 | 苏州星洲生物科技有限公司 | Glp-1/gcg受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途 |
WO2023231730A2 (zh) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 使用mazdutide的治疗方法 |
WO2023235724A1 (en) | 2022-06-01 | 2023-12-07 | Eli Lilly And Company | Methods of using a gcg/glp1 co-agonist for therapy |
CN115490760B (zh) * | 2022-07-04 | 2023-04-14 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种glp-1受体和gcg受体共激动多肽衍生物 |
CN117586373A (zh) * | 2022-08-10 | 2024-02-23 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种长效双激动剂化合物 |
WO2024050289A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Eli Lilly And Company | Compositions for oral delivery |
WO2024077149A2 (en) * | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Eli Lilly And Company | Peptides for incretin synthesis |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2778047A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Ipsen Pharma S.A.S | Analogues of glp-1 |
CN103641907A (zh) * | 2008-06-17 | 2014-03-19 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 胰高血糖素/glp-1受体共激动剂 |
CA2852177A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
AR079345A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina |
BR112012018585A2 (pt) * | 2010-01-27 | 2017-01-10 | Univ Indiana Res & Tech Corp | conjungados e composições de glucagon antagonista-gip agonista para o tratamento de distúrbios metabólicos e de obesidade |
AU2012273365A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-01-16 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
WO2013004983A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Imperial Innovations Limited | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
RU2014117678A (ru) * | 2011-11-17 | 2015-12-27 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие глюкокортикоидной рецепторной активностью |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
EP2895506A1 (en) * | 2012-09-17 | 2015-07-22 | Imperial Innovations Limited | Peptide analogues of glucagon and glp1 |
UA116217C2 (uk) * | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
WO2014152460A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Indiana University Research And Technology Corporation | Prodrugs with prolonged action |
TWI783244B (zh) * | 2015-06-22 | 2022-11-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
-
2016
- 2016-06-08 TW TW109123454A patent/TWI783244B/zh active
- 2016-06-08 TW TW105118223A patent/TWI669309B/zh active
- 2016-06-08 TW TW107124831A patent/TWI700291B/zh active
- 2016-06-08 AR ARP160101696A patent/AR104932A1/es unknown
- 2016-06-09 JO JOP/2016/0116A patent/JO3686B1/ar active
- 2016-06-16 CA CA2987489A patent/CA2987489A1/en active Pending
- 2016-06-16 HU HUE16733268A patent/HUE052684T2/hu unknown
- 2016-06-16 PE PE2022000797A patent/PE20231639A1/es unknown
- 2016-06-16 RS RS20201437A patent/RS61107B1/sr unknown
- 2016-06-16 EP EP20198508.2A patent/EP3785724A1/en active Pending
- 2016-06-16 SI SI201630939T patent/SI3310371T1/sl unknown
- 2016-06-16 LT LTEP16733268.3T patent/LT3310371T/lt unknown
- 2016-06-16 MX MX2017016198A patent/MX2017016198A/es unknown
- 2016-06-16 JP JP2017566081A patent/JP6585197B2/ja active Active
- 2016-06-16 IL IL307657A patent/IL307657A/en unknown
- 2016-06-16 DK DK16733268.3T patent/DK3310371T3/da active
- 2016-06-16 NZ NZ737050A patent/NZ737050A/en unknown
- 2016-06-16 WO PCT/US2016/037818 patent/WO2016209707A1/en active Application Filing
- 2016-06-16 BR BR112017024684A patent/BR112017024684A2/pt active Search and Examination
- 2016-06-16 PT PT167332683T patent/PT3310371T/pt unknown
- 2016-06-16 AU AU2016283984A patent/AU2016283984B2/en active Active
- 2016-06-16 UA UAA201712096A patent/UA122692C2/uk unknown
- 2016-06-16 CN CN201680036771.3A patent/CN107735100B/zh active Active
- 2016-06-16 US US15/184,116 patent/US9938335B2/en active Active
- 2016-06-16 TN TNP/2017/000531A patent/TN2017000531A1/en unknown
- 2016-06-16 EP EP16733268.3A patent/EP3310371B1/en active Active
- 2016-06-16 IL IL294099A patent/IL294099B2/en unknown
- 2016-06-16 PE PE2017002765A patent/PE20180523A1/es unknown
- 2016-06-16 MA MA054407A patent/MA54407A/fr unknown
- 2016-06-16 ES ES16733268T patent/ES2833458T3/es active Active
- 2016-06-16 MA MA46219A patent/MA46219B1/fr unknown
- 2016-06-16 CR CR20170534A patent/CR20170534A/es unknown
- 2016-06-16 KR KR1020177036488A patent/KR102034607B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-16 EA EA201792562A patent/EA038720B1/ru unknown
- 2016-06-16 IL IL285231A patent/IL285231B/en unknown
- 2016-06-16 MY MYPI2017704914A patent/MY190210A/en unknown
- 2016-06-16 CN CN202111209577.XA patent/CN113956348A/zh active Pending
- 2016-06-16 KR KR1020197030220A patent/KR102544419B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-16 MD MDE20180406T patent/MD3310371T2/ro unknown
- 2016-06-16 PL PL16733268T patent/PL3310371T3/pl unknown
-
2017
- 2017-11-16 IL IL255723A patent/IL255723B/en unknown
- 2017-12-13 CL CL2017003185A patent/CL2017003185A1/es unknown
- 2017-12-15 SV SV2017005594A patent/SV2017005594A/es unknown
- 2017-12-19 DO DO2017000303A patent/DOP2017000303A/es unknown
- 2017-12-19 PH PH12017502359A patent/PH12017502359B1/en unknown
- 2017-12-21 EC ECIEPI201784280A patent/ECSP17084280A/es unknown
-
2018
- 2018-01-05 CO CONC2018/0000078A patent/CO2018000078A2/es unknown
- 2018-04-26 HK HK18105443.2A patent/HK1245669A1/zh unknown
-
2019
- 2019-09-04 JP JP2019161068A patent/JP6985345B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-16 CY CY20201101082T patent/CY1123591T1/el unknown
- 2020-11-26 HR HRP20201881TT patent/HRP20201881T1/hr unknown
-
2021
- 2021-11-25 JP JP2021190654A patent/JP7386218B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-13 JP JP2023193059A patent/JP2024016243A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6985345B2 (ja) | グルカゴン及びglp−1共アゴニスト化合物 | |
CN108348583B (zh) | 胰高血糖素受体激动剂 | |
CN115298207A (zh) | Gip/glp1共激动剂化合物 |