JP2016196491A - 免疫モジュレーター、免疫モジュレーターを含む調製物および組成物、免疫モジュレーターならびにそれを含む調製物および組成物の活性を評価するための検査、そして方法 - Google Patents
免疫モジュレーター、免疫モジュレーターを含む調製物および組成物、免疫モジュレーターならびにそれを含む調製物および組成物の活性を評価するための検査、そして方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2006年9月29日に提出された米国仮特許出願第60/848,348
号、および2007年9月14日に提出された米国特許出願第11/855,944号に
対する優先権の利益を主張し、これら双方の文献の開示を、本明細書にてそれらの全内容において参照として本明細書により援用する。
本発明は、被験者における細胞性免疫を調節する(誘発する、増強する、望ましくない活性を抑制する、など)分子に関し、そのような分子、そのような分子を含む調節物および組成物を製造し、得るための方法、そのような分子の有効性を評価するための方法、ならびに使用法を含む。より具体的には本発明は、細胞性免疫を調節する “ナノ画分”分
子と本明細書において呼ぶ小分子に関する。
細胞性免疫またはT細胞を介した免疫を調節する上での役割を担う、3,500Daおよび7,500Daの間の分子量を有する分子のファミリーを含む、トランスファーファクターの役割については、それほど周知されておらず、それほど広く研究されてもいない。時間と共に、トランスファーファクターの特徴、および有機体の免疫系におけるそれらの役割について当業者の有する理解は改善されてきており、今も改善され続けている。
つまたはそれより多くのタイプの細胞の(例えばその細胞によるアデノシン3リン酸(ATP)産生の)活性を、単独でまたはその他の分子(例えば抗原、マイトジェン(有糸分裂または細胞の複製、などを誘導する))と組み合わせてのいずれかで調節する、潜在的免疫モジュレーターの能力を評価してよい。
相分離、沈殿、濾過、マイクロ濾過またはナノ濾過、および透析を含む公知のプロセスを使用して、多様な分子量の画分を、ウシ初乳および鶏卵の双方より調製した。ウシ初乳より得た分子量画分は、250Daから2,000Da、2,000Daから4,000Da、4,000Daから8,000Da(この画分はトランスファーファクターを含んでおり、比較の目的のために含めた)、および8,000Daから12,000Daであった。同様に2,000Daから4,000Da、4,000Daから8,000Da(この画分はトランスファーファクターを含んでおり、比較の目的のために含めた)、および8,000Daから12,000Daの分子量画分を、鶏卵卵黄から調製した。その後分子量画分は(例えばスプレー乾燥、凍結乾燥、などにより)粉末の形に乾燥させた。
最初の一連のアッセイは、Columbia, Maryland のCylex Incorporated により製造されているImmuKnow(商標)アッセイを使用して、その表面上にいわゆる“CD4”糖タンパク質を含むまたは発現する、健常な個体の白血球細胞を使用して行った。これらの白血球細胞はまた、それらのCD4糖タンパク質の発現のため“CD4+”細胞とも呼ぶ。CD4糖タンパク質の発現は、他のT細胞を含む他のタイプの白血球細胞から、いわゆる“T
ヘルパー”細胞を識別する。
“サンプル希釈液”、これは成長培地および保存剤を含む;“刺激物質”、これは植物性血球凝集素−L(PHA−L)(非特異的に有糸分裂(細胞が成長し2つの新しい細胞に分裂するプロセス)を刺激し、したがって白血球細胞におけるアデノシン3リン酸(ATP)の予備的産生を刺激することが知られている豆類(赤インゲン豆)由来物質(すなわち“マイトジェン”))を、成長培地および保存剤中に希釈して含む;“ダイナビーズ(Dynabeads、登録商標)*CD4”、これはマウスモノクローナル抗ヒトCD4抗体でコーティングした磁気サンプル精製ビーズであり、ウシ血清アルブミン(BSA)および保存剤を含む緩衝化生理食塩水溶液により保管されている;“洗浄バッファー”、これはBSAを含む緩衝化生理食塩水溶液含む;“溶解試薬”、これは界面活性剤を含む低張塩基性溶液を含む;“標準物質パネル”、これは0、1、10、100、および1,000ng/mlのATP濃度を有する;“蛍光試薬”、これは緩衝化溶液中にルシフェリンおよびルシフェラーゼを含み、ATPと反応して、蛍光試薬が暴露されたATPの量の指標となる量の光を発する;そして“測定プレート”、これは不透明な境界面(すなわち壁面および底面)を有する96ウェルを有する。
マイクロリットル(50μl)のダイナビーズ(登録商標)サンプル精製ビーズ−保管溶液を、各小板の各ウェルに加えた。
磁気トレイ内に置くことにより)導入した。磁場をかけると、ダイナビーズ(登録商標)サンプル精製ビーズはそれらの入っている各ウェルの片側に引き寄せられる。次にウェルの残りの内容物を除去し(例えばピペットなどで吸引する)、ビーズとTヘルパー細胞を1回またはそれより多く(例えば3回、各々200μlの洗浄バッファーにて)洗浄して、それらを実質的に純粋なものとした。
共に、ATPを溶解した細胞から放出させた。
。PHAにより非特異的に刺激された細胞に由来するサンプルにおいては、相対的に高レベルのATPが存在すると予想される。免疫モジュレーター(例えば実施例1で同定した画分の1つからの)の添加は、PHAにより非特異的に刺激されたCD4+細胞の代謝活性を増加、もしくは減少する、または調節することになるだろう。
活性に関する第二の一連のアッセイは、いわゆる“T記憶”細胞を含むすべてのT細胞を含むことが知られている、CD3糖タンパク質を提示する健常な個体の白血球細胞(すなわちCD3+細胞)において、誘発した。具体的にはCylexのT-Cell Memory(商標)ア
ッセイを使用した。CylexのT-Cell Memory(商標)アッセイのプロトコルは、以下の点を除いて実施例2に示したものと非常に類似する:PHAの代わりにコンカナバリンA(ConA)を含む25μlの刺激物質は、コントロール小板の“刺激”ウェル内にのみ導入し、一方25μlの1:10希釈のサイトメガロウイルス(CMV)ワクチンを、各検査小板の“刺激”ウェルに加えた(最終的に1ウェル当たり1:50希釈);マウス抗ヒトCD3抗体を、磁気ビーズ表面に(T-Cell Memory(商標)検査キットに添付の説明書に
より)固定化して、ダイナビーズ(登録商標)サンプル精製ビーズを調製した;そしてダイナビーズ(登録商標)サンプル精製ビーズを、最初のインキュベーションの前に、血液サンプル、サンプル希釈液、刺激物質(加える場合)、およびサンプル画分(加える場合)に加えた。
を評価してよいように、マイトジェン(例えばPHA)の代わりに抗原を使用する。特に、T記憶細胞は、ダイナビーズ(登録商標)の抗体分子に結合した細胞の一部のみを構成するに過ぎないため、測定プレートの各ウェルから発せられる光の強度は小さい。
もう1組のアッセイは、ナノ画分免疫モジュレーター分子(すなわち2,000Daから4,000Daの初乳画分の免疫モジュレーター)またはトランスファーファクターを含有する画分(すなわち4,000Daから8,000Daの初乳画分)のどちらかが、高用量の特定の抗原に最近暴露された被験者の免疫記憶を調節する(例えば増強する)ことができるか否かを決定するために行った。具体的には、全身感染を引き起こすインフルエンザウイルスに暴露され、4週間インフルエンザの症状を患った個体から、血液サンプルを得た。
に少量のナノ画分分子およびトランスファーファクターは、T記憶細胞の活性における約20%の増加を引き起こした。事実、2,000Daから4,000Da画分の免疫モジュレーターは、検査した細胞の活性の調節において、4,000Daから8,000Daの画分中に存在するトランスファーファクターおよびあらゆるその他の分子と、ほぼ同程度の有効性があるようにみえる。
の殻および膜、等)を(例えば相分離、濾過のプロセス、等により)除去した、ナノ画分免疫モジュレーターの原料の液体調製物を、予め決定した上限のMWCOを提供するサイズであるポアのフィルターに通してよい。非限定的例として、約3,000Daの分子量カットオフを提供するフィルターを使用してよい。あるいは所望のMWCOを提供するポアを有する透析膜の使用を含む透析プロセスを使用してもよい。そのようなプロセスの使用は、約3,000Daより大きい分子量を有するトランスファーファクター、抗体、および多様なその他の分子を含むより大きな分子を除外した、“ナノ画分”を提供する(例えば初乳、ニワトリ、および様々な原料の粉末化組成物を生成した。次に濾液(すなわちフィルターを通過した液体部分)を、公知の技術(例えば凍結乾燥、スプレー乾燥、より濃縮された液体を形成するための蒸発、ゲル内への組み入れ、など)により、さらに加工してよい。その後得られた“ナノ画分生成物”を、単独で使用してもよいし、または他の組成物中に組み入れてもよい。
したものから本質的に成ってよく、または表5に示したようなその他の成分を含んでもよい。
手可能なRio Vida(登録商標)ドリンク中)、粉末(所望の芳香、溶解特性、などを提供する付加的な成分を含んでよい)、錠剤(その他の成分、例えば結合剤(例えばデンプン)などを付加的に含む)、ゲル(ゼラチンもしくはその他の成分を加えてよい)として、またはあらゆるその他の適切な剤形中に組み入れてもよい。本開示の目的として、本発明の組成物のそのような態様を製造するために使用する付加的な成分は、付記した請求項により別に要求していなければ、本開示の目的としては、所望によるものであり、組成物に必須ではないと単に考えてよいものと理解されなければならない。
約4週間帯状疱疹(水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)感染)の症状を患っている個体より、血液を集めた。その後血液は、実施例2に記載した様式でImmuKnow (商標)アッセ
イを使用して、実施例2のサンプル画分を以下の様に置き換えてアッセイを行った:(a)免疫モジュレーターを含まないコントロール;(b)スプレー乾燥した約3,000DaのMWCOを有する初乳画分;(c)Transfer Factor XF(トランスファーファクターXF)(登録商標)、これは現在4Life Research より入手可能であり、約10,000Daの上限MWCOを含むウシ初乳抽出物を含む、を加えた;(d)表4の組成物、すなわち“組成物A”と命名したもの;および(e)表5の組成物、すなわち“組成物B”と命名したもの。(b)から(e)までの各成分は、ImmuKnow(商標)アッセイに添付されたサンプル希釈液中で再構成し、一度血液サンプルおよびその他のすべての液体を各ウェルに加えた時点で、最終的に1ウェル当たり1mg/mlの濃度となる濃度に希釈した。
これらの結果は、刺激の不在下で、多数のTヘルパー細胞が被験者の血液中に残っているがTヘルパー(CD4+)細胞の活性は減少していると予測される時点(初期感染後約4週;すなわち回復期)で得たことを、繰り返しておく。Tヘルパー細胞の活性は、非特異的刺激物質PHAの不在下では、ナノ画分、TF XF、および組成物Aによりわずかにのみ刺激されたに過ぎず、組成物Bによっては刺激されなかったようにみえる。しかしながら表1に示した実施例2の結果から予測されたかもしれないように、PHAによるTヘルパー細胞の非特異的刺激は、TF XFおよび組成物Aにより有意に低減され、そして組成物Bによってはさらに大きな程度にまで低減された。
より早期の時点(帯状疱疹の症状発症後約1週間)では、T記憶細胞は、帯状疱疹を引き起こすVZV感染の局所的な性質(すなわち相対的に低いVZV血液力価)のため、被験者の血液中に高濃度では存在しないものの、既にVZV感染を認識しており、VZV抗原の存在により容易に刺激されると予測されよう。故に、実施例5で検査したのと同じ患者由来血液に由来するT記憶細胞に関して、T-Cell Memory(商標)アッセイを行い、ナ
ノ画分、TF XF、組成物A、および組成物Bの効果を決定した。以下の点を除き、実施例3に示したプロトコルに従った:VZVワクチン、これは1:10に希釈し、CMVワクチンの代わりに使用した(最終的に1ウェル当たり1:50希釈);および実施例3のサンプル画分を、実施例5で使用したコントロールおよび免疫モジュレーターに置き換え、各免疫モジュレーターは1ウェル当たり100μg/mlの最終濃度に希釈した。
予測されるように、TF XF中に存在するトランスファーファクターは、T記憶細胞による活性を刺激した。トランスファーファクターへの少量の追加のナノ画分分子の添加は、付加的なVZV刺激を伴う場合もそうでない場合も双方とも、T記憶細胞の活性を有意に増加させた。したがって実施例5および6の結果は、トランスファーファクターもまた含む調製物に、例え非常に少量であっても追加のナノ画分分子を添加することで、T細
胞による望ましくない活性(例えば自己免疫障害および関連する障害、など)をダウンレギュレートし、一方所望のT細胞活性を、改善またはアップレギュレートすることを確認した。
もう1つの研究において、表4および5に示したトランスファーファクターおよび追加のナノ画分分子を含む組成物を含む様々な組成物の、ナチュラルキラー(NK)細胞への感受性のあるヒト赤芽球性白血病細胞株K−562に対するNK細胞の活性を刺激する能力を決定するためにこの研究を行い、評価した。故に本明細書において、NK細胞はまた“エフェクター細胞”とも呼び、一方本明細書においてK−562細胞はまた“腫瘍細胞”および“標的細胞”とも呼ぶ。具体的には、MTTアッセイの技術を使用したが、このアッセイでは、黄色である3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)が、生きている細胞の活性なミトコンドリア内の還元酵素により、紫色であるホルマザンに還元される。細胞傷害性の分析の直前に、ホルマザンを溶解する溶液(例えば希塩酸(HCl)中のジメチルスルホキシド、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、など)を、各ウェルに加える。次に、各ウェル内の溶液により吸収されるある種の波長(例えば約500nmから600nmの範囲の波長)の光の量を測定する分光測定を使用して、検査組成物を添加しない1つまたはそれより多くのコントロールウェル内の生きている細胞数に相対して、アッセイを行ったウェル内の生きている細胞数を決定した。
);これもまた4Life Research より入手可能なTransfer Factor Plus Advanced(商標);組成物A、すなわちトランスファーファクターおよび増加した量のナノ画分分子の双方を含むもの;組成物B、すなわちトランスファーファクター、増加した量のナノ画分分子、および免疫系の活性を増強すると考えられているその他の成分を含むもの;ウシ初乳由来のナノ画分分子;鶏卵由来のナノ画分分子;およびインターロイキン−2(IL−2)、これは癌細胞に対してNK細胞を動員することが知られており、オランダのChiron から商標名Proleukin にて入手可能、を含んだ。
の標準的な技術に従って調製した。20マイクロリットル(20μl)のMTT溶液を、96ウェルプレーの単核細胞−成長培地−腫瘍細胞を含有する各ウェル内に導入した。プレートおよびそのウェルの内容物を、5%CO2の存在下、37℃の温度および100%の湿度で、今回は約4時間、再度インキュベーションした。
CI(%)=[1−(ODe+t−ODe)/ODt]×100
式中、ODe+tは、ポジティブコントロールのIL−2を含む、検査組成物に対応する各検査ウェルの光学密度であり、ODeは3つのエフェクター細胞のみのネガティブコントロールウェルの平均光学密度であり、そしてODtは3つの標的細胞のみのネガティブコントロールウェルの平均光学密度である。CI(%)は、検査した免疫調節組成物もまた含有する各ウェルにおける、NK細胞により殺された標的細胞のパーセントを表す。結果を以下の表に表す:
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 免疫機能を改善するための組成物であって、以下:
約10,000Daの上限分子量カットオフを有する免疫モジュレーターの原料の第一の抽出物を含む第一の部分、該食品抽出物はトランスファーファクター、および約3,000Daまたはそれより小さい分子量を有するナノ画分免疫調節分子を含む;ならびに
約3,000Daの上限分子量カットオフを有する免疫モジュレーターの原料の第二の抽出物を含む第二の部分、該抽出物は約3,000Daまたはそれより小さい分子量を有するナノ画分免疫調節分子の多くを含む;
を含む免疫調節成分、を包含する、前記組成物。
[項目2] 抽出物がウシ初乳の抽出物を包含する、項目1に記載の組成物。
[項目3] 抽出物が鶏卵の抽出物をさらに包含する、項目1に記載の組成物。
[項目4] 第2の抽出物が、ウシ初乳のもう1つの抽出物を包含する、項目3に記載の組成物。
[項目5] ウシ初乳のもう1つの抽出物が、免疫調節成分の重量の少なくとも約2パーセントを構成する、項目4に記載の組成物。
[項目6] ウシ初乳の抽出物が、免疫調節成分の重量の約68%を構成し;そして
鶏卵の抽出物が、免疫調節成分の重量の約30%を構成する;
項目5に記載の組成物。
[項目7] 免疫機能を改善するための組成物であって、以下の成分:
約10,000Daの上限分子量カットオフを有するウシ初乳の粉末化抽出物;
約3,000Daの上限分子量カットオフを有するウシ初乳の粉末化抽出物;および
粉末化卵黄;
から本質的に成る免疫調節成分、を包含する、前記組成物。
[項目8] 約3,000Daの上限分子量カットオフを有するウシ初乳の粉末化抽出物が、免疫調節成分の重量の少なくとも約2パーセントを構成する、項目7に記載の組成物。
[項目9] 約10,000Daの上限分子量カットオフを有するウシ初乳の粉末化抽出物が、免疫調節成分の重量の約68%を構成し;
約10,000Daの上限分子量カットオフを有するウシ初乳の粉末化抽出物が、免疫調節成分の重量の約2%を構成し;そして
粉末化した全卵の卵黄が、免疫調節成分の重量の約30%を構成する;
項目8に記載の組成物。
[項目10] 免疫機能を改善するための組成物であって、以下:
最大でも約3,000Daの分子量を有するナノ画分分子から本質的に成る免疫調節成分、を包含する、前記組成物。
[項目11] ナノ画分分子を、ウシ初乳および鶏卵の少なくとも1つから得る、項目10に記載の組成物。
[項目12] 被験者の免疫系を調節するための方法であって、以下:
最大でも約3,000Daの分子量を有するナノ画分免疫モジュレーター分子から本質的に成る、免疫モジュレーターの原料からの抽出物を含む組成物を、被験者に投与することを包含する、前記方法。
[項目13] 投与が、抽出物から本質的に成る組成物を投与することから本質的に成る、項目12に記載の方法。
[項目14] 投与が、約10,000Daまでの分子量を有する免疫モジュレーター分子を含む、免疫モジュレーターの原料の抽出物を付加的に含む組成物を、被験者に投与することを含む、項目12に記載の方法。
[項目15] 投与が、重量の少なくとも約2パーセントの、約3,000Daまでの分子量を有する免疫モジュレーター分子から本質的に成る抽出物、を含む組成物を投与することを包含する、項目14に記載の方法。
[項目16] 投与が、以下から成る免疫調節成分であって:
栄養補助食品の重量の約2%が、ウシ初乳の抽出物を包含し、そして約3,000Daまでの分子量を有する免疫モジュレーター分子から本質的に成り;
栄養補助食品の重量の約68%が、ウシ初乳の抽出物を包含し、そして約10,000Daまでの分子量を有する免疫モジュレーター分子から本質的に成り;そして
栄養補助食品の重量の約30%が、鶏卵の卵黄を包含する;
前記免疫調節成分、を含む組成物、を投与することを包含する、項目15に記載の方法。
[項目17] 投与が、病原体、癌細胞、および異常なまたは変異した細胞に対する、T記憶細胞、Tヘルパー細胞、およびナチュラルキラー細胞の少なくとも1つの活性を増加させる、項目16に記載の方法。
[項目18] 投与が、望ましくない細胞性免疫の活性を減少させる、項目17に記載の方法。
[項目19] 以下:
少なくとも1つのタイプの免疫細胞の刺激されていない活性を評価すること;
少なくとも1つのタイプの免疫細胞を刺激分子に暴露させること;
少なくとも1つのタイプの免疫細胞の刺激された活性を評価すること;
少なくとも1つのタイプの免疫細胞を、潜在的免疫モジュレーターに暴露させること:
そして
少なくとも1つのタイプの免疫細胞の刺激された活性における、潜在的免疫モジュレーターの効果を評価すること、
を包含する、少なくとも1つの分子の免疫調節能力を決定するためのアッセイ法。
[項目20] 少なくとも1つのタイプの免疫細胞の活性の評価が、少なくとも1つのタイプのT細胞の活性を評価することを包含する、項目19に記載のアッセイ法。
[項目21] 少なくとも1つのタイプのT細胞の活性の評価が、CD3+細胞およびCD4+細胞の少なくとも1つの活性を評価することを包含する、項目20に記載のアッセイ法。
[項目22] 少なくとも1つのタイプの免疫細胞の刺激分子への暴露が、少なくとも1つのタイプの免疫細胞をマイトジェンに暴露させることを包含し;そして
刺激された活性の評価が、マイトジェンへの暴露に続いての、少なくとも1つのタイプの免疫細胞の活性における増加を評価することを包含する;
項目19に記載のアッセイ法。
[項目23] 以下:
少なくとも1つのタイプの免疫細胞の刺激分子への暴露が、少なくとも1つのタイプの免疫細胞を抗原に暴露させることを包含すること;そして
刺激された活性の評価が、抗原への暴露に続いての少なくとも1つのタイプの免疫細胞の活性における増加を評価することを包含すること;
をさらに包含する、項目19に記載のアッセイ法。
[項目24] 少なくとも1つのタイプの免疫細胞が、健常な免疫細胞、免疫学的に易感染性の原料由来の免疫細胞、または感染から回復しているもしくは感染から最近回復した原料由来の免疫細胞、の少なくとも1つを包含する、項目19に記載のアッセイ法。
Claims (9)
- トランスファーファクターを含まない、初乳および卵のうち少なくとも1つの画分を含む免疫刺激成分を含む組成物であって、該画分はT細胞の代謝活性を抑えることが可能である、前記組成物。
- 画分が、3,000Daの上限分子量カットオフを有する、請求項1に記載の組成物。
- 画分が、3,000Daより小さい分子量を有する分子から本質的に成る、請求項2に記載の組成物。
- 画分が、2,000Daの上限分子量カットオフを有する、請求項1に記載の組成物。
- 画分が、2,000Da以下の分子量を有する分子から本質的に成る、請求項4に記載の組成物。
- 免疫刺激成分が、ウシ初乳の画分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 免疫刺激成分が、鶏卵の画分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 免疫刺激成分から成る組成物であって、免疫刺激成分は、トランスファーファクターを含まない、初乳および卵のうち少なくとも1つの画分から成る、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の免疫刺激成分、ならびに最大8,000Daの分子量を有する免疫刺激分子を含む初乳および卵のうち少なくとも1つの他の画分、を含む組成物。
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