JP7352539B2 - 免疫療法に対する腫瘍応答およびその毒性を予測するためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
本出願は、2017年6月15日に出願された米国特許仮出願第62/520,459号に対する優先権およびその利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
バイオマーカーならびにがんの診断および処置を改善するためのそれらの使用の迅速な開発に対する差し迫った必要がある(Cho, 2007, Molecular Cancer 6:25)。
がんバイオマーカーに関する近年の別の総説論文には、次のコメントが含まれている:
ゲノムプロファイリング技術および選択的分子標的化療法の出現に伴って、バイオマーカーは、がん患者の臨床管理においてますます重要な役割を果たすようになった。単一遺伝子/タンパク質または多重遺伝子「シグネチャー」に基づくアッセイが導入されて、予測バイオマーカーとして治療意思決定をガイドする特異的分子経路脱制御を測定した。ゲノムに基づく予後バイオマーカーもまた、臨床予後ステージ分類システムまたは実施ガイドラインへの取込みの可能性のために、いくつかのがん型に利用できる。しかし、がんバイオマーカー開発のプロセスにおける困難な課題のため、初期バイオマーカー発見研究およびそれらの臨床への橋渡しの間には大きいギャップが依然としてある(Goosens et al., Transl. Cancer Res. 2015 4(3):256-269)。
前述等のコメントは、がん患者に最も適した処置経過の決定において医師を支援することができる、臨床的に有用なバイオマーカーの発見の必要の認識を説明する。
患者の特異的な腫瘍DNAを特徴付ける必要がない、免疫療法に対する患者の全身性応答(治療および毒性関連の両方)を予測するためにこうした治療法に対する患者の全身性応答を予測する、患者の生殖系列において見出されるまたは遺伝するバイオマーカーを同定する必要が特にある。
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);または
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
f)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
g)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
h)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
i)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);または
j)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
のうち1個または複数を保有するまたは保有しないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);または
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)
から選択される1個または複数の変異を保有しないと同定されている。
a)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
b)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
c)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
d)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);または
e)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
から選択される1個または複数の変異を保有すると同定されている。
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
f)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
g)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
h)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
i)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);または
j)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)。
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);
c)配列番号19の位置101に対応する位置における野生型配列に発生するTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);または
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(mir99aプロモーター)
のうち1個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有する。
a)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
b)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
c)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
d)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);または
e)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
のうち1個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有する。
a.配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b.配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c.配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
d.配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
e.配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
f.配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
g.配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
h.配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
i.配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);または
j.配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
のうち1個または複数を保有するまたは保有しないと同定されている、方法を提供する。
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
d)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);または
e)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)
のうち1個または複数を保有しないと同定されており、なおさらなる実施形態では、患者は、次の変異:
a)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
b)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
c)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
d)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);または
e)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
のうち1個または複数を保有すると同定されている。
a.配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
b.配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);または
c.配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)
のうち1個または複数を有すると同定されており、さらなる実施形態では、患者は、次の遺伝子型:
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型もしくはホモ接合型である;
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)に関してホモ接合型ではない;または
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)に関してホモ接合型ではない
のうち1個または複数を有すると同定されている。
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
d)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
e)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
g)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
h)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
i)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)および
j)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む。
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
d)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);または
e)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)
から選択される変異のうち1個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有し、別のこのような実施形態では、患者が、
a)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
b)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
c)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
d)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);または
e)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
から選択される変異のうち1個または複数を保有する場合。
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および/または
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)
のうち1個または複数を保有するかが決定される一方、さらなるこのような実施形態では、患者が、次の遺伝子型:
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型もしくはホモ接合型である;
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)に関してホモ接合型ではない;または
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)に関してホモ接合型ではない;
のうち1個または複数を有するかが決定され、患者が、これらの遺伝子型のうち1個を有する場合、患者は、放射線に対する毒性応答を示す低い可能性を有するとみなされる。
本発明は、一部には、そのゲノムに1個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型患者よりも有効に、免疫調節剤に応答し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに1個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型患者よりも低い有効性で、免疫調節剤に応答し得るという発見に基づく。これらの変異は、一般的に、一塩基多型または「SNP」と称され得るが、本明細書に開示されている変異は、生殖系列に存在する機能的変異である。変異は、一般に、単一ヌクレオチドに対するものであり、例えば、ヌクレオチドの置換またはヌクレオチドの欠失である。
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
f)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
g)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
h)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
i)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);および
j)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
のうち1個または複数を保有するかまたは保有しないかが決定される。
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);または
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)
から選択される1個または複数の変異を保有しないかが決定される。患者が、これらの変異のうち1個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有すると予測される。一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答を予測するために、患者が、上述のバイオマーカーのうち1、2、3、4、5種または全6種を保有するかどうかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、1種のみ、2種のみ、3種のみ、4種のみ、5種のみまたは全6種を保有しないかに基づくことができるが、全6種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、上述の6種のバイオマーカーのうち少なくとも1種、少なくとも2種、少なくとも3種または少なくとも4種または少なくとも5種を保有しないかに基づくことができる。
a)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
b)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
c)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
d)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);または
e)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
から選択される1個または複数の変異を保有するかが決定される。患者が、これらの変異のうち1個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有すると予測される。一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答を予測するために、患者が、上述のバイオマーカーのうち1、2、3、4種または全5種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、1種のみ、2種のみ、3種のみ、4種のみまたは全5種を保有するかどうかに基づくことができるが、全5種のマーカーの評価を要求しない場合がある。さらなる実施形態では、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、上述の5種のバイオマーカーのうち少なくとも1種、少なくとも2種、少なくとも3種または少なくとも4種を保有するかどうかに基づくことができる。
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
d)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
e)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
g)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
h)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
i)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
j)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
のうち1個または複数を保有するかまたは保有しないかが決定される。
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
d)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);または
e)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)
のうち1個または複数を保有しないと同定される場合、患者は、抗体療法に対する毒性応答のリスクが低いとみなされるであろう。
a)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
b)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
c)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
d)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);または
e)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
のうち1個または複数を保有すると同定される場合、患者は、抗体療法に対する毒性応答のリスクが低いとみなされるであろう。
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および/または
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)
のうち1個または複数を保有するかが決定される。
定義
免疫調節剤
SNP遺伝子型判定方法
免疫調節剤の投与
がん
85名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有される生殖系列バリアントを決定した。患者を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む種々の抗PD1および抗PDL1抗体療法に対するレスポンダー(完全、部分的)または非レスポンダー(進行性、安定)としてカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、治療法に対する応答およびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのp値による有意性を、処置に対する患者の応答または非応答と相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表1に示す。
(実施例2:陽性レスポンダーのバイオマーカー駆動型同定)
**0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型
(実施例3:応答を予測するためのツリーに基づく分類ルール)
(実施例4:応答バイオマーカーの変数重要度(variable importance))
(実施例5:応答バイオマーカーの有意性の確認)
**0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型
(実施例6:バイオマーカーのカイ二乗解析に基づく毒性予測)
(実施例7:毒性応答のバイオマーカー駆動型同定)
(実施例8:毒性を予測するためのツリーに基づく分類ルール)
(実施例9:毒性バイオマーカーの変数重要度)
(実施例10:放射線療法に対する毒性の予測)
(実施例11:毒性応答のバイオマーカー駆動型同定は、がん型に特異的でない)
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
がんを処置する方法であって、配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
(項目2)
がんを処置する方法であって、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)を保有すると同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
(項目3)
がんを処置する方法であって、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021)を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
(項目4)
がんを処置する方法であって、配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102)に関してヘテロ接合型ではないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
(項目5)
前記患者が、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)に関してヘテロ接合型であるとさらに同定されている、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)に関してホモ接合型ではないとさらに同定されている、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021)に関してヘテロ接合型であるとさらに同定されている、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記患者が、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021)に関してヘテロ接合型ではないとさらに同定されている、項目6に記載の方法。
(項目9)
がんを処置する方法であって、
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
c)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
d)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
e)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
f)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);および
g)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有するまたは保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
(項目10)
前記患者が、
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);および
d)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有しないと同定されている、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記患者が、
a)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
b)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
c)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);および
d)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有すると同定されている、項目6に記載の方法。
(項目12)
免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、前記患者が、配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102)に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含み、配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102)に関してヘテロ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、方法。
(項目13)
前記患者が、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)に関してヘテロ接合型であることが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記患者が、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)に関してヘテロ接合型であるか否か、および前記患者が、配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)に関してホモ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660)に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)に関してホモ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記患者が、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021)に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021)に関してヘテロ接合型であることが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記患者が、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチド配列の欠失(EXO1/rs4150021)に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021)に関してヘテロ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目14に記載の方法。
(項目17)
免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、前記患者が、
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102/;
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
f)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
g)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
h)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
i)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);および
j)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む、方法。
(項目18)
患者が、
a)配列番号1の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(CD44/rs11821102);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
c)配列番号19の位置101に対応する位置におけるTヌクレオチドの欠失(EXO1/rs4150021);
d)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
e)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);または
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター)
から選択される1個または複数の変異を保有しない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記患者が、
a)配列番号4の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL8/rs4073);
b)配列番号5の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10/rs3024496);
c)配列番号7の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(IL18R1/rs11465660);
d)配列番号9の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAD23A/rs8240);または
e)配列番号10の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(STAT3/rs3744483)
から選択される1個または複数の変異を保有する場合、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有する、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記がんが、メラノーマである、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記がんが、前立腺がんである、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記がんが、肺がんである、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳/CNS、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択される、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記免疫調節剤が、抗PDL1もしくは抗PD1抗体またはそれらの部分である、項目1~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記患者が、前記免疫調節剤による前記処置を始めてから6ヶ月後に無進行である、項目1~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記患者が、ヒトである、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374)を保有しないと同定されている、方法。
(項目28)
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370)を保有すると同定されている、方法。
(項目29)
低下した毒性を有するがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033)に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている、方法。
(項目30)
前記患者が、配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないとさらに同定されている、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記患者が、配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型とさらに同定されている、項目29または30に記載の方法。
(項目32)
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
d)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
e)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
f)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
g)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
h)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有するまたは保有しないと同定されている、方法。
(項目33)
前記免疫調節剤が、抗PD1または抗PDL1抗体である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記患者が、次の変異:
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);または
d)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)
のうち1個または複数を保有しないと同定されている、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
前記患者が、次の変異:
a)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
b)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
c)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);または
d)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
のうち1個または複数を保有すると同定されている、項目32または33に記載の方法。
(項目36)
前記免疫調節剤が、放射線である、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記1個または複数の変異が、
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)
からなる群より選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記患者が、次の遺伝子型:
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であること;
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)に関してホモ接合型ではないこと;または
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)に関してホモ接合型ではないこと
のうち1個または複数を有すると同定されている、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
放射線療法が、外照射放射線療法、体幹部定位放射線療法または近接照射療法である、項目36~38のいずれかに記載の方法。
(項目40)
がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法であって、前記患者が、配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含み、前記患者が、配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033)に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、方法。
(項目41)
前記患者が、配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記患者が、配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法であって、前記患者が、
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
d)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
e)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
f)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);
g)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
h)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
i)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および
j)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
からなる群より選択される1個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む、方法。
(項目44)
前記免疫調節剤が、抗PD1または抗PDL1抗体である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記患者が、
a)配列番号11の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(EREG/rs1460008);
b)配列番号12の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs10919033);
c)配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374);
d)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);または
e)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)
から選択される変異のうち1個または複数を保有しない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目42または43に記載の方法。
(項目46)
前記患者が、
a)配列番号13の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(FCGR2A/rs1801274);
b)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167);
c)配列番号14の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(KRAS/rs61764370);
d)配列番号8の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(miR99aプロモーター);または
e)配列番号33の位置101に対応する位置におけるCヌクレオチド(MSH2/rs2303428)
から選択される変異のうち1個または複数を保有する場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目42または43に記載の方法。
(項目47)
前記免疫調節剤が、放射線である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記1個または複数の変異が、
a)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790);
b)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098);および/または
c)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)
である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記患者が、次の遺伝子型:
d)配列番号16の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(TRL4/rs4986790)に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であること;
e)配列番号2の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(CD274/rs4742098)に関してホモ接合型ではないこと;または
f)配列番号6の位置101に対応する位置におけるGヌクレオチド(IL10RB/rs2834167)に関してホモ接合型ではないこと
のうち1個または複数を有するかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、これらの遺伝子型のうち1個を有する場合、前記患者が、前記放射線に対する毒性応答を示す低い可能性を有するとみなされる、項目47または48に記載の方法。
(項目50)
前記放射線が、外照射放射線、体幹部定位放射線療法または近接照射療法である、項目47~49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記がんが、メラノーマである、項目25~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記がんが、前立腺がんである、項目25~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記がんが、肺がんである、項目25~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記がんが、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳/CNS、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択される、項目25~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記患者が、ヒトである、項目25~54のいずれか一項に記載の方法。
Claims (14)
- 配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374)を、がん患者における免疫調節剤の毒性の指標とする方法であって、前記方法は、前記Aヌクレオチドが存在するか否かを検出するステップを含み、ここで、前記患者が配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374)を保有しない場合、前記患者が、抗PD1抗体または抗PDL1抗体あるいは抗PD1抗体もしくは抗PDL1抗体の抗原結合性断片に対する毒性応答を示す低い可能性を有することを示す、方法。
- 低下した毒性のがん処置方法において使用するための免疫調節剤を含む組成物であって、がんを患う患者に投与されることを特徴とし、前記患者が、配列番号15の位置101に対応する位置におけるAヌクレオチド(RAC1/rs9374)を保有しないと同定されている、組成物であって、前記免疫調節剤が、抗PD1抗体または抗PDL1抗体あるいは抗PD1抗体もしくは抗PDL1抗体の抗原結合性断片である、組成物。
- 前記がんが、メラノーマ、前立腺がん、肺がん、あるいは、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳/CNS、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択されるがんである、請求項2に記載の組成物。
- 前記がんが、メラノーマである、請求項3に記載の組成物。
- 前記がんが、前立腺がんである、請求項3に記載の組成物。
- 前記がんが、肺がんである、請求項3に記載の組成物。
- 前記がんが、メラノーマ、前立腺がん、肺がん、あるいは、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳/CNS、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択されるがんである、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、メラノーマである、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが、前立腺がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記がんが、肺がんである、請求項7に記載の方法。
- 前記患者が、前記免疫調節剤による前記処置を始めてから6ヶ月後に無進行である、請求項2~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、ヒトである、請求項2~6および11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、前記免疫調節剤による前記処置を始めてから6ヶ月後に無進行である、請求項1および7~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項1、7~10および13のいずれか一項に記載の方法。
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