JP2016195595A - サルEアデノウイルスSAdV−39、−25.2、−26、−30、−37および−38 - Google Patents
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Abstract
Description
サブファミリーE内の5種の新規サルアデノウイルスの単離された核酸配列およびアミノ酸配列、ならびにこれらの配列を含有するベクターを本明細書に提供する。本発明のベクターおよび細胞の多数の使用方法もまた提供される。これらのアデノウイルスはSAdV−39、SAdV−25.2、SAdV−26、SAdV−30、SAdV−37およびSAdV−38を包含する。
サルアデノウイルス39、SAdV−25.2、SAdV−26、SAdV−30、SAdV−37およびSAdV−38からの新規核酸およびアミノ酸配列(それらの全部はチンパンジー糞便から単離された)が提供される。
ニング、制限若しくはライゲーション段階、および天然に見出されるポリヌクレオチドと異なる構築物をもたらす他の手順の多様な組合せの産物であることを意味している。組換えウイルスは組換えポリヌクレオチドを含んでなるウイルス粒子である。該用語は、それぞれ元のポリヌクレオチド構築物の複製物および元のウイルス構築物の子孫を包含する。
本発明は、それらが天然に会合している他物質から単離されているサルアデノウイルス39(SAdV−39)、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38の核酸配列およびアミノ酸配列を提供する。
本明細書に提供されるSAdV−39核酸配列は配列番号1のヌクレオチド1ないし36553を包含する。本明細書に提供されるSAdV−25.2核酸配列は配列番号130のヌクレオチド1ないし36629を包含する。本明細書に提供されるSAdV−26核酸配列は配列番号162のヌクレオチド1ないし36628を包含する。本明細書に提供されるSAdV−30核酸配列は配列番号98のヌクレオチド1ないし36621を包含する。本明細書に提供されるSAdV−37核酸配列は配列番号33のヌクレオチド1ないし36634を包含する。本明細書に提供されるSAdV−38核酸配列は配列65のヌクレオチド1ないし36494を包含する。
フラグメントが提供される。適するフラグメントは長さ最低15ヌクレオチドであり、そして機能的フラグメントすなわち生物学的に興味深いフラグメントを包含する。例えば、機能的フラグメントは、所望のアデノウイルス産物を発現し得るか、若しくは組換えウイルスベクターの製造で有用でありうる。こうしたフラグメントは本明細書の表に列挙される遺伝子配列およびフラグメントを包含する。該表は、SAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38配列中の転写領域およびオープンリーディングフレームを提供する。ある種の遺伝子について、転写物およびオープンリーディングフレーム(ORF)は配列番号1、130、162、98、130若しくは65に提示されるものに相補的な鎖上に位置する。例えばE2b、E4およびE2aを参照されたい。コードされるタンパク質の計算された分子量もまた示される。SAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38のE1aオープンリーディングフレームおよびE2bのオープンリーディングフレームは内部スプライス部位を含有することに注意されたい。これらのスプライス部位は上の表中に示される。
99/47691号明細書もまた参照されたい。これらの方法はヒト以外の霊長類のAAV血清型を包含するヒト以外の血清型のAAVの製造でもまた使用しうる。必要なヘルパー機能(例えばE1a、E1b、E2aおよび/若しくはE4 ORF6)を提供するSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38配列は、ヒト起源に典型的であるrAAVパッケージング細胞中に存在するいずれかの他のアデノウイルスとの組換えの可能性を最小化若しくは排除する一方での必要なアデノウイルス機能の提供においてとりわけ有用であり得る。従って、SAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38の選択された遺伝子若しくはオープンリーディングフレームをこれらのrAAV製造方法で利用しうる。
ノウイルスタンパク質
本明細書に記述されるアデノウイルス核酸によりコードされるタンパク質、酵素およびそれらのフラグメントのようなSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38アデノウイルスの遺伝子産物が提供される。他の方法により生成されるこれらの核酸配列によりコードされるアミノ酸配列を有するSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38のタンパク質、酵素およびそれらのフラグメントがさらに包含される。こうしたタンパク質は、上の表で同定されるオープンリーディングフレームによりコードされるもの、配列表に提供される配列番号を参照して下表で同定されるタンパク質、ならびに該タンパク質およびポリペプチドのそれらのフラグメントを包含する。
領域、若しくは、約残基138ないし残基163;約170ないし約176;約195ないし約203;約233ないし約246;約253ないし約374;約287ないし約297;および約404ないし約430にわたるもののようなより小さいフラグメントを包含する。他の適するフラグメントは当業者により容易に同定されうる。さらに、ヘキソンタンパク質は当業者に既知の多様な目的上改変しうる。ヘキソンタンパク質はアデノウイルスの血清型の決定子であるため、こうした人工ヘキソンタンパク質は人工血清型を有するアデノウイルスをもたらすとみられる。他の人工キャプシドタンパク質を、チンパンジーAdペントン配列および/若しくは本発明のファイバー配列ならびに/またはそれらのフラグメントを使用してもまた構築し得る。
30、−37若しくは−38タンパク質に対する最低約99%の同一性を有するタンパク質がさらに包含される。
Synthesis(Freeman、サンフランシスコ、1969)pp.27−62)によってもまた合成し得る。これらおよび他の適する製造方法は当業者の知識内にあり、そして本発明の制限でない。
使用に容易に適合され得ることを容易に理解するであろう。例えば、一態様において、本明細書に記述されるサルAdキャプシドタンパク質および他のサルアデノウイルスタンパク質は、遺伝子、タンパク質、ならびに他の所望の診断、治療および免疫原性分子のウイルス以外のタンパク質に基づく送達に使用される。こうした一態様において、本発明のタンパク質は、アデノウイルスの受容体をもつ細胞へのターゲッティングのためのある分子に直接若しくは間接的に結合される。好ましくは、ヘキソン、ペントン、ファイバーのようなキャプシドタンパク質若しくは細胞表面受容体のリガンドを有するそれらのフラグメントをこうしたターゲッティングに選択する。送達に適する分子は、本明細書に記述される治療分子およびそれらの遺伝子産物のなかから選択される。脂質、ポリLysなどを包含する多様なリンカーをリンカーとして利用しうる。例えば、サルペントンタンパク質は、Medina−Kauwe LKら、Gene Ther.2001 May;8(10):795−803およびMedina−Kauwe LKら、Gene Ther.2001 Dec;8(23):1753−1761に記述されるものに類似の様式でサルペントン配列を使用する融合タンパク質の製造によりこうした目的上容易に利用しうる。あるいは、サルAdタンパク質IXのアミノ酸配列を、米国特許出願第20010047081号明細書に記述されるとおり細胞表面受容体にベクターの標的を定めるのに利用しうる。適するリガンドはCD40抗原、RGD含有若しくはポリリシン含有配列などを包含する。例えばヘキソンタンパク質および/若しくはファイバータンパク質を包含するなお他のサルAdタンパク質をこれらおよび類似の目的上使用されるため使用しうる。
本明細書に記述される組成物は、治療若しくはワクチンいずれかの目的上細胞に異種分子を送達するベクターを包含する。本明細書で使用されるところのベクターは、裸のDNA、ファージ、トランスポゾン、コスミド、エピソーム、プラスミド若しくはウイルスを制限なしに包含するいかなる遺伝因子も包含しうる。こうしたベクターはSAdV39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38のサルアデノウイルスDNAおよびミニ遺伝子を含有する。「ミニ遺伝子」若しくは「発現カセット」により、選択された異種遺伝子、ならびに宿主細胞中での該遺伝子産物の翻訳、転写および/若しくは発現を駆動するのに必要な他の調節エレメントの組合せを意味している。
いずれかまたはアデノウイルスゲノムの5’および3’端の双方を含有しうる。アデノウイルスゲノムの5’端は、パッケージングおよび複製に必要な5’シスエレメント、すなわち5’末端逆位配列(ITR)(複製起点として機能する)ならびに天然の5’パッケージングエンハンサードメイン(直鎖状Adゲノムをパッケージングするのに必要な配列およびE1プロモーターのエンハンサーエレメントを含有する)を含有する。アデノウイルスゲノムの3’端はパッケージングおよび被包化に必要な3’シスエレメント(ITRを包含する)を包含する。適しては、組換えアデノウイルスは5’および3’双方のアデノウイルスシスエレメントを含有し、また、ミニ遺伝子は該5’および3’アデノウイルス配列の間に配置される。SAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38に基づくアデノウイルスベクターは付加的なアデノウイルス配列もまた含有しうる。
の改変は、標準的な分子生物学技術を使用して生成することができ、そして本態様の範囲内にある。
導入遺伝子の選択、「ミニ遺伝子」のクローニングおよび構築ならびにウイルスベクターへのその挿入に使用される方法は、本明細書に提供される教示を考えれば当該技術分野の熟練内にある。
導入遺伝子は、目的のポリペプチド、タンパク質若しくは他の産物をコードする導入遺伝子に隣接するベクター配列に異種の核酸配列である。核酸コーディング配列は、宿主細胞中での導入遺伝子の転写、翻訳および/若しくは発現を可能にする様式で調節成分に効果的に連結されている。
サブユニットを同一導入遺伝子によりコードしうる。この場合、単一導入遺伝子がサブユニットのそれぞれをコードするDNAを包含し、各サブユニットのDNAは配列内リボソーム進入部位(IRES)により分離される。これは、サブユニットのそれぞれをコードするDNAの大きさが小さい、例えばサブユニットをコードするDNAおよびIRESの全体の大きさが5キロ塩基未満である場合に望ましい。IRESに対する一代替として、該DNAは翻訳後事象で自己切断する2Aペプチドをコードする配列により分離されうる。例えばM.L.Donnellyら、J.Gen.Virol.、78(Pt 1):13−21(Jan 1997);Furler,S.ら、Gene Ther.、8(11):864−873(June 2001);Klump H.ら、Gene Ther.、8(10):811−817(May 2001)を参照されたい。この2AペプチドはIRESよりかなり小さく、空間が制限因子である場合にそれを使用に十分に適するようにする。しかしながら、選択された導入遺伝子はいかなる生物学的に活性の産物若しくは他の産物、例えば研究に所望の産物をコードしてもよい。
ミニ遺伝子について上で同定された主要エレメントに加え、該ベクターは、本発明により製造されるプラスミドベクターでトランスフェクトされた若しくはウイルスに感染した細胞中でのその転写、翻訳および/若しくは発現を可能にする様式で導入遺伝子に作動可能に連結されている必要な慣習的調節領域もまた包含する。本明細書で使用されるところの「作動可能に連結されている」配列は、目的の遺伝子に隣接する発現制御配列、およびトランスで若しくは少し離れて作用して目的の遺伝子を制御する発現制御配列の双方を包含する。
ターを包含する。他の誘導可能な系は、T7ポリメラーゼプロモーター系(第WO 98/10088号明細書);エクジソン昆虫プロモーター(Noら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、93:3346−3351(1996))、テトラサイクリンで抑制可能な系(Gossenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、89:5547−5551(1992))、テトラサイクリンで誘導可能な系(Gossenら、Science、378:1766−1769(1995)、Harveyら、Curr.Opin.Chem.Biol.、2:512−518(1998)もまた参照されたい)を包含する。他の系は、FK506二量体、カストラジオール(castradiol)を使用するVP16若しくはp65、ジフェノールムリスレロン(diphenol murislerone)、RU486で誘導可能な系(Wangら、Nat.Biotech.、15:239−243(1997)およびWangら、Gene Ther.、4:432−441(1997))ならびにラパマイシンで誘導可能な系(Magariら、J.Clin.Invest.、100:2865−2872(1997))を包含する。いくつかの誘導可能なプロモーターの有効性は時間とともに増大する。こうした場合には、複数のリプレッサーをタンデムに挿入することにより(例えばIRESによりTetRに結合したTetR)こうした系の有効性を高め得る。あるいは、所望の機能についてスクリーニングする前に最低3日待機し得る。この系の有効性を高めるための既知手段により所望のタンパク質の発現を高め得る。(例えばウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)を使用して)
するベクターは、選択可能なマーカー若しくはレポーター遺伝子もまた包含しうるはとりわけジェネチシン、ハイグロマイシン若しくはピューリマイシン(purimycin)耐性をコードする配列を包含しうる。アンピシリン耐性のような、こうした選択可能なレポーター若しくはマーカー遺伝子(好ましくはウイルス粒子中にパッケージングされるべきウイルスゲノムの外側に配置される)を、細菌細胞中の該プラスミドの存在を知らせるのに使用し得る。ベクターの他成分は複製起点を包含しうる。これらおよび他のプロモーターならびにベクターエレメントの選択は慣習的であり、そして多くのこうした配列が入手可能である(例えばSambrookら、およびその中に引用される参考文献を参照されたい)。
一態様において、サルアデノウイルスプラスミド(若しくは他のベクター)を使用してアデノウイルスベクターを製造する。一態様においてアデノウイルスベクターは複製欠損であるアデノウイルス粒子である。一態様において、アデノウイルス粒子はE1aおよび/若しくはE1b遺伝子中の欠失により複製欠損にされている。あるいは、アデノウイルスは、場合によってはE1aおよび/若しくはE1b遺伝子を保持しつつ別の手段により複製欠損にされている。該アデノウイルスベクターは、アデノウイルスゲノムに対する他の突然変異、例えば他の遺伝子中の温度感受性突然変異若しくは欠失もまた含有し得る。他の態様において、アデノウイルスベクター中に無傷のE1aおよび/若しくはE1b領域を保持することが望ましい。こうした無傷のE1領域は、アデノウイルスゲノム中のその天然の場所に配置しうるか、若しくは天然のアデノウイルスゲノム中の欠失の部位(例えばE3領域中)に置くことができる。
従って、ミニ遺伝子を保有するため使用されるウイルスベクターのサルアデノウイルス遺伝子内容に依存して、ヘルパーアデノウイルス若しくは非複製ウイルスフラグメントが、該ミニ遺伝子を含有する感染性組換えウイルス粒子を製造するのに必要な十分なサルアデノウイルス遺伝子配列を提供するのに必要でありうる。有用なヘルパーウイルスは、アデノウイルスベクター構築物に存在せずかつ/若しくは該ベクターがトランスフェクトされるパッケージング細胞株により発現されない、選択されたアデノウイルス遺伝子配列を含有する。一態様において、該ヘルパーウイルスは複製欠損でありかつ上述された配列に加えて多様なアデノウイルス遺伝子を含有する。こうしたヘルパーウイルスは、望ましくはE1発現細胞株とともに使用する。
上述された遺伝子のいずれかで欠失された組換えサルアデノウイルス(Ad)を生成するためには、欠失された遺伝子領域の機能を、該ウイルスの複製および感染性に不可欠である場合はヘルパーウイルス若しくは細胞株、すなわち補完若しくはパッケージング細胞株により該組換えウイルスに供給しなければならない。多くの状況で、ヒトE1を発現する細胞株を使用してチンパンジーAdベクターをトランス補完し(transcomplement)得る。これは、本発明のチンパンジーAd配列と現在入手可能なパッケージング細胞で見出されるヒトAdE1配列の間の多様性により、現在のヒトE1含有細胞の使用が複製および製造過程の間の複製能力のあるアデノウイルスの生成を予防するため、とりわけ有利である。しかしながら、ある状況では、E1欠失サルアデノウイルスの製造に利用し得るE1遺伝子産物を発現する細胞株を利用することが望ましいであろう。こうした細胞株は記述されている。例えば米国特許第6,083,716号明細書を参照されたい。
所に詳述されている。親細胞をいずれかの所望のSAdV39遺伝子を発現する新規細胞株の生成のため選択する。制限なしに、こうした親細胞株は、とりわけHeLa(ATCC受託番号CCL 2)、A549(ATCC受託番号CCL 185)、HEK 293、KB(CCL 17)、Detroit(例えばDetroit 510、CCL 72)およびWI−38(CCL 75)細胞でありうる。これらの細胞株は全部American Type Culture Collection、10801 University Boulevard,Manassas,Virginia 20110−2209から入手可能である。他の適する親細胞株は他の供給源から得ることができる。
一般に、ミニ遺伝子を含んでなるベクターをトランスフェクションにより送達する場合、該ベクターは、約1×104細胞ないし約1×1013細胞、および好ましくは約105細胞に対し約5μgから約100μgまでのDNA、および好ましくは約10ないし約50μgのDNAの量で送達される。しかしながら、宿主細胞に対するベクターDNAの相対量は、選択されるベクター、送達方法および選択される宿主細胞のような因子を考慮に入れて調節してよい。
れうる。遺伝子産物は全部、エピソーム上で一過性に発現されうるか若しくは安定に組込まれうるか、または、遺伝子産物のいくつかが安定に発現されうる一方で他者は一過性に発現される。さらに、アデノウイルス遺伝子のそれぞれのプロモーターは、構成的プロモーター、誘導可能なプロモーター若しくは天然のアデノウイルスプロモーターから独立に選択しうる。プロモーターは、例えば生物体若しくは細胞の特定の生理学的状態により(すなわち分化状態により、または複製中の若しくは静止状態の細胞中で)、あるいは外的に添加される因子により調節しうる。
組換えサルアデノウイルス−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38に基づくベクターは、in vitro、ex vivoおよびin vivoでヒト若しくはサル以外の家畜患者への遺伝子移入に有用である。
vivo若しくはex vivoで送達し得る効率的遺伝子移入媒体を提供する。一態様において、rAAVおよび細胞をex vivoで混合し;慣習的方法論を使用して感染細胞を培養し;そして形質導入した細胞を患者に再注入する。これらの組成物は、治療目的上、および保護免疫を誘導することを包含する免疫化のための遺伝子送達にとりわけ良好に適する。
一態様において、上述された組換えベクターを公表された遺伝子治療方法に従ってヒトに投与する。選択された導入遺伝子を持つサルウイルスベクターは、好ましくは生物学的に適合性の溶液若しくは製薬学的に許容できる送達ベヒクルに懸濁して患者に投与しうる。適するベヒクルは滅菌生理的食塩水を包含する。製薬学的に許容できる担体であることが既知かつ当業者に公知の他の水性および非水性の等張の滅菌注入溶液ならびに水性および非水性の滅菌懸濁液を本目的上使用しうる。
。
導入遺伝子によりコードされる有用な治療的産物は、インスリン、グルカゴン、成長ホルモン(GH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、成長ホルモン放出因子(GRF)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体化ホルモン(LH)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、血管内皮増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン、アンジオスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、エリスロポエチン(EPO)、結合組織増殖因子(CTGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、上皮成長因子(EGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、インスリン様増殖因子IおよびII(IGF−1およびIGF−II)、TGF、アクチビン、インヒビンを包含するトランスフォーミング増殖因子スーパーファミリーのいずれか1種、若しくは骨形成タンパク質(BMP)BMP1〜15のいずれか、ヘレグルイン(heregluin)/ニューレグリン/ARIA/増殖因子のneu分化因子(NDF)ファミリーのいずれか1種、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィンNT−3およびNT−4/5、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニューツリン、アグリン、セマフォリン/コラプシンのファミリーのいずれか1種、ネトリン−1およびネトリン−2、肝細胞増殖因子(HGF)、エフリン、ノギン、ソニックヘッジホッグならびにチロシン水酸化酵素を制限なしに包含するホルモンならびに増殖および分化因子を包含する。
ドを包含する。標的抗原は、myb、myc、fynのような癌遺伝子ならびに転位遺伝子bcr/abl、ras、src、P53、neu、trkおよびEGRFによりコードされるポリペプチドを包含する。標的抗原としての癌遺伝子産物に加え、抗癌処置および保護レジメンのための標的ポリペプチドは、いくつかの態様において自己免疫疾患の標的抗原としてもまた使用される、B細胞リンパ腫により作成される抗体の可変領域およびT細胞リンパ腫のT細胞受容体の可変領域を包含する。モノクローナル抗体17−1Aおよび葉酸結合ポリペプチドにより認識されるポリペプチドを包含する、腫瘍細胞中でより高レベルで見出されるポリペプチドのような他の腫瘍関連ポリペプチドを、標的ポリペプチドとして使用し得る。
該組換えSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38ベクターは免疫原性組成物としてもまた使用しうる。本明細書で使用されるところの免疫原性組成物は、それに対する体液性(例えば抗体)若しくは細胞性(例えば細胞傷害性T細胞)応答が、哺乳動物、および好ましくは霊長類への送達後に該免疫原性組成物により送達される導入遺伝子産物に対し開始される組成物である。組換えサルAdは所望の免疫原をコードする遺伝子をそのアデノウイルス配列欠失のいずれかに含有し得る。該サルアデノウイルスは、ヒト起源のアデノウイルスに比較して多様な動物種で生組換えウイルスワクチンとしての使用により良好に適することがありそうであるが、しかしこうした使用に制限されない。該組換えアデノウイルスは、免疫応答の誘導にきわめて重要でありかつ病原体の伝播を制限することが可能な抗原(1種若しくは複数)が同定されておりかつcDNAが利用可能であるいかなる病原体に対する予防的若しくは治療的ワクチンとしても使用し得る。
PGを包含する。別のウイルス科は、流行性胃腸炎の重要な原因病原体であるノーウォーク群のウイルスを包含するカルシウイルス(calcivirus)科を包含する。ヒトおよびヒト以外の動物で免疫応答を誘導するための抗原の標的化における使用に望ましいなお別のウイルス科は、シンドビスウイルス、ロスリバーウイルス、ならびにベネズエラ、東部および西部ウマ脳炎を包含するアルファウイルス属、ならびに風疹ウイルスを包含するルビウイルスを包含するトガウイルス科である。フラビウイルス科は、デング熱、黄熱病、日本脳炎、セントルイス脳炎およびダニ媒介性脳炎ウイルスを包含する。他の標的抗原は、C型肝炎、あるいは伝染性気管支炎ウイルス(家禽)、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス(ブタ)、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス(ブタ)、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス(ネコ)、ネコ腸内コロナウイルス(ネコ)、イヌコロナウイルス(イヌ)のような多数のヒト以外のウイルスおよび感冒を引き起こしうるヒト呼吸器コロナウイルスならびに/または非A、非B若しくは非C型肝炎を包含するコロナウイルス科から生成しうる。コロナウイルス科内の標的抗原は、E1(M若しくはマトリックスタンパク質ともまた呼ばれる)、E2(S若しくはスパイクタンパク質ともまた呼ばれるS)、E3(HE若しくはヘマグルチン−エルテロース(hemagglutin−elterose)ともまた呼ばれる)糖タンパク質(全コロナウイルスに存在するわけではない)またはN(ヌクレオキャプシド)を包含する。なお他の抗原は、ベシクロウイルス属(例えば水疱性口内炎ウイルス)およびリッサウイルス属(例えば狂犬病)を包含するラブドウイルス科に対し標的とされうる。
号明細書を参照されたい。)D.H.Barouchら、J.Virol.、75(5):2462−2467(March 2001)およびR.R.Amaraら、Science、292:69−74(6 April 2001)に記述されるHIVおよびSIVタンパク質もまた参照されたい。別の例において、HIVおよび/若しくはSIVの免疫原性タンパク質若しくはペプチドを使用して融合タンパク質若しくは他の免疫原性分子を形成しうる。例えば、2001年8月2日公開の第WO 01/54719号明細書および1999年4月8日公開の第WO 99/16884号明細書に記述されるHIV−1 Tatおよび/若しくはNef融合タンパク質ならびに免疫化レジメンを参照されたい。本発明は本明細書に記述されるHIVおよび/若しくはSIV免疫原性タンパク質若しくはペプチドに制限されない。加えて、これらのタンパク質に対する多様な改変が記述されているか、若しくは当業者により容易に作成され得る。例えば米国特許第5,972,596号明細書に記述される改変gagタンパク質を参照されたい。さらに、いかなる所望のHIVおよび/若しくはSIV免疫原も単独若しくは組合せで送達しうる。こうした組合せは単一ベクター若しくは複数のベクターからの発現を包含しうる。場合によっては、別の組合せは、タンパク質の形態の免疫原の1種若しくはそれ以上の送達を伴う1種若しくはそれ以上の発現された免疫原の送達を必要としうる。こうした組合せを下により詳細に論考する。
陽性桿菌は、リステリア モノシトゲネス(listeria monocytogenes);エリジペロスリックス ルシオパチエ(erysipelothrix rhusiopathiae);ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheria)(ジフテリア);コレラ;炭疽菌(B.anthracis)(炭疽);ドノヴァン症(鼠径部肉芽腫);およびバルトネラ症を包含する。病原性嫌気性細菌により引き起こされる疾患は破傷風;ボツリヌス中毒;他のクロストリジア(clostridia);結核;らい;および他のミコバクテリアを包含する。病原性スピロヘータ疾患は梅毒;トレポネーマ症;イチゴ腫、ピンタおよび風土病性梅毒;ならびにレプトスピラ症を包含する。より高病原性の細菌および病原性真菌により引き起こされる他の感染症は、放線菌症;ノカルジア症;クリプトコックス症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症およびコクシジオイデス真菌症;カンジダ症、アスペルギルス症およびムコール症;スポロトリクス症;パラコクシジオイデス真菌症、ペトリエリジオーシス(petriellidiosis)、トルロプシス症、菌腫およびクロモミコーシス;ならびに皮膚糸状菌症を包含する。リケッチア感染症は、発疹チフス、ロッキー山熱、Q熱およびリケッチア痘を包含する。マイコプラスマおよびクラミジア感染症の例は:マイコプラスマ肺炎;性病性リンパ肉芽腫;オウム病;および周産期クラミジア感染症を包含する。病原性真核生物は病原性原生動物および蠕虫を包含し、また、それらにより生じられる感染症は:アメーバ症;マラリア;リーシュマニア;トリパノソーマ症;トキソプラスマ症;ニューモシスチス カリニ(Pneumocystis carinii);Trichans;トキソプラスマ(Toxoplasma gondii);バベシア症;ジアルジア症;旋毛虫症;フィラリア症;住血吸虫症;線虫;吸虫(trematodes)すなわち吸虫(flukes);および条虫(cestode)(条虫(tapeworm))感染症を包含する。
これらの生物学的剤への感染症若しくはそれらとの他の有害反応を予防かつ/若しくは処置することができる、これらの生物体、ウイルス、それらのトキシン若しくは他の副生成物からの抗原を送達するのに有用であることが容易に理解されるであろう。
選択された遺伝子の治療レベル若しくは免疫のレベルをモニターしてブースターの必要性(あれば)を決定し得る。CD8+ T細胞応答若しくは場合によっては血清中の抗体力価の評価後に任意のブースター免疫化が望ましいかもしれない。場合によっては、組換えSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38ベクターを、単回投与で、あるいは多様な組合せレジメンで、例えば他の有効成分を必要とする処置のレジメン若しくはクールと組合せで、またはプライム−ブースト(prime−boost)レジメンで送達しうる。多様なこうしたレジメンが当該技術分野で記述されており、そして容易に選択されうる。
およびRevを送達しうる。あるいは、SIV Gag、PolおよびHIV−1 Envを組換えSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38アデノウイルス構築物中で送達する。なお他のレジメンは第WO 99/16884号明細書および第WO 01/54719号明細書に記述されている。
する。こうしたレジメンは、異なる血清型キャプシドのAdベクターと同時若しくは連続してのSAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38ベクターの送達、SAdV−39、SAdV−25.2、−26、−30、−37若しくは−38ベクターをAd以外のベクターと同時若しくは連続送達するレジメン、SAdV−39、SAdV−25.2、−30、−37若しくは−38ベクターをタンパク質、ペプチドおよび/または他の生物学的に有用な治療若しくは免疫原性化合物と同時若しくは連続送達するレジメンを必要としうる。こうした用途は当業者に容易に明らかであろう。
糞便サンプルは、ルイジアナ大学ニューイベリア研究センター(University
of Louisiana New Iberia Research Center)、4401 W.Admiral Doyle Drive,New Iberia,Louisiana,USAのチンパンジーのコロニー、およびテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターマイケル・E.キーリング比較医学研究センター(Michael E.Keeling Center for Comparative Medicine and Research,University of Texas M.D
.Anderson Cancer Center)、Bastrop,Texas,USAのチンパンジーのコロニーから得た。ハンクス緩衝塩類溶液の懸濁液中のチンパンジー糞便サンプルからの上清を0.2ミクロンシリンジフィルターを通して除菌した。各濾過したサンプル100μlをヒト細胞株A549培養物に接種した。これらの細胞を、10%FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシンおよび50μg/mlゲンタマイシンを含むハムF12中で増殖させた。培養約1ないし2週後に数回の接種を伴う細胞培養物で視覚的細胞変性効果(CPE)が明らかであった。該アデノウイルスを、アデノウイルス精製のための標準的な公表された塩化セシウム勾配技術を使用して、A549細胞中の培養物から精製した。精製したアデノウイルスからのDNAを単離し、そしてQiagen Genomic services、独国ヒルデンにより完全に配列決定された。
rare−cutting)制限酵素I−CeuIおよびPI−SceIの認識部位がE1欠失の代わりに挿入されているE1欠失アデノウイルスのプラスミド分子クローンを最初に創製した。I−CeuIおよびPI−SceIにより隣接されかつこれらの制限酵素を使用して切り出される発現カセットを、該E1欠失アデノウイルスプラスミドクローンに連結した。E1欠失の代わりに所望の発現カセットを持つプラスミドアデノウイルス分子クローンを、該組換えアデノウイルスベクターをレスキューするためにHEK 293細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後のレスキューは、制限酵素消化により該プラスミドから直鎖状アデノウイルスゲノムを最初に放出することにより促進されることが見出された。
SAdV−39(サブグループE)を使用するE1欠失ベクターを記述されるとおり製造した。
SwaI部位により隣接されるSmaI、HindII、EcoRV部位を含有するリンカーを、後に続くとおり、EcoRIおよびNdeIで切断したpBR322にクローン化した。
オリゴマー、配列番号196:SV25 Top:AATTATTTAAATCCCGGGTATCAAGCTTGATAGATATCATTTAAATおよび配列番号197:SV25 Bot TAATTTAAATGATATCTATCAAGCTTGATACCCGGGATTTAAATを一緒にアニーリングしてリンカーを創製した。
ウイルスDNAをHindIIIで消化し、そして、7152bpの左端フラグメントを、SmaIおよびHindIIIで消化したpSR3にクローン化してpSR3 C39 LEを生じた。
プラスミドpC39LEをSnaBIおよびNdeI(クレノウ充填した)の間で欠失してE1aおよびE1bコーディング領域の大部分を除去し;その場所にDNAフラグメント(I−CeuIおよびPI−SceIの部位を持つpBleuSK I−PIからのEcoRVフラグメント)を連結してpC39LEIPを生じた。
SAdV−39ウイルスDNAをNheIで消化し、そして775bpの右端フラグメントをEcoRVとNheIの間でpC39LEIPにクローン化してpC39LE IP REを生じた。
プラスミドpC37−LE−IP−REをHindIIIで消化し、そして32746bpのウイルスNheIフラグメントを連結した。正しい向きをもつクローンをpC39
IPと呼んだ。
SAdV−25.2(サブグループE)を使用するE1欠失ベクターを記述されるとおり製造した。
PacI部位により隣接されるSmaI、AscI、AvrII、EcoRV部位を含有するリンカーを、後に続くとおりEcoRIおよびNdeIで切断したpBR322にクローン化する。
オリゴマー、配列番号198:pSR6 top:AATTTTAATTAACCCGGGTATCGGCGCGCCTTAACCTAGGGATAGATATCTTAATTAAおよび配列番号199:pSR6 bot:TATTAATTAAGATATCTATCCCTAGGTTAAGGCGCGCCGATACCCGGGTTAATTAAを一緒にアニーリングしてリンカーを創製した。
ウイルスDNAをAscIで消化し、そして7959bpの左端フラグメントをSmaIおよびAscIで消化したpSR6にクローン化してpSR5 C25.2 LEを生じた。
プラスミドpSR5 C25.2 LEをSnaBI+NdeIで消化し;NdeI部位をクレノウで充填した。pBleuSK I−PIからのEcoRVフラグメントを連結してpSR5 C25.2 LE IPを創製した。
プラスミドpSR5 C25.2 LE IPをXbaI+EcoRVで消化した。SAdV−25.2 DNAからの6559bpの右端(XbaI消化物)フラグメントを連結してpAdC12−LE−IP−REを創製した。
プラスミドpAdC12−LE−IP−REをXbaIで消化した。SAdV−25.2 DNAからの24034bpのフラグメントを連結してpAdC25.2 IPを創製した。
SAdV−26(サブグループE)を使用するE1欠失ベクターを記述されるとおり製造した。
SwaIにより隣接されるSmaI、ClaI、XbaI、SpeI、EcoRV部位を含有するリンカーを、EcoRIおよびNdeIで切断したpBR322にクローン化する。
合成オリゴヌクレオチドSV39T、配列番号194 AATTATTTAAATCCCGGGGATCATCGATGATCTCTAGAGATCACTAGTCTAGGATATCATTTAAAおよびSV39B、配列番号195 TATTTAAATGATATCCTAGACTAGTGATCTCTAGAGATCATCGATGATCCCCGGGATTTAAATをアニーリングしてリンカーを創製した。
ウイルスDNAをXbaIで消化しかつ6kbのフラグメント(左および右端)をゲル精製し、そしてSmaIおよびXbaIで消化したpSR5に連結した。
プラスミドpSR5−C12−LEをSnaBI+NdeIで消化し;NdeI部位をクレノウで充填した。pBleuSK I−PIからのEcoRVフラグメントを連結してpAdC12−LE−IPを創製した。
プラスミドpAdC12−LE−IPをXbaI+EcoRVで消化した。SAdV−26 DNAからの6471bpの右端(XbaI消化物)フラグメントを連結してpAdC12−LE−IP−REを創製した。
プラスミドpAdC12−LE−IP−REをXbaI+EcoRVで消化した。SAdV−26 DNAからの24129bpのフラグメントを連結してpC26 IPを創製した。
SAdV−30(サブグループE)を使用するE1欠失ベクターを記述されるとおり製造した。
SwaI部位により隣接されるSmaI、HindII、EcoRV部位を含有するリンカーを、後に続くとおりEcoRIおよびNdeIで切断したpBR322にクローン化した。
オリゴマー、配列番号196:SV25 Top:AATTATTTAAATCCCGGGTATCAAGCTTGATAGATATCATTTAAATおよび配列番号197:SV25 Bot:TAATTTAAATGATATCTATCAAGCTTGATACCCGGGATTTAAATを一緒にアニーリングしてリンカーを創製した。
ウイルスDNAをHindIIIで消化し、そして7146bpの左端フラグメントをSmaIおよびHindIIIで消化したpSR3にクローン化してpSR3 C30 LEを生じた。
プラスミドpSR3C30 LEをSnaBI+NdeIで消化し;NdeI部位をクレノウで充填した。pBleuSK I−PIからのEcoRVフラグメントを連結してpC30 LE IPを創製した。pC30 LE IPをEcoRIで消化すること、クレノウポリメラーゼでオーバーハングを充填すること、および再連結することにより、内部EcoRI部位(左ITRの最初から1040bpの位置)を破壊した。これはプラスミドpC30 LE IP(EcoRI del)を生じた。
プラスミドpC30 LE IP(EcoRI del)をHindIII+EcoRVで消化した。SAdV−30 DNAからの3574bpの右端(HindIII消化物)フラグメントを連結してpC30−LE−IP−REを創製した。
プラスミドpC30−LE−IP−REをXbaI+HindIIIで消化した。SAdV−30 DNAからの27596bpのフラグメントを連結してpC30 IPを創製した。
SAdV−37(サブグループE)を使用するE1欠失ベクターを記述されるとおり製造した。
SwaI部位により隣接されるSmaI、HindII、EcoRV部位を含有するリンカーを、後に続くとおりEcoRIおよびNdeIで切断したpBR322にクローン化した。オリゴマー:配列番号196:SV25 Top:AATTATTTAAATCCCGGGTATCAAGCTTGATAGATATCATTTAAATおよび配列番号197:SV25 Bot:TAATTTAAATGATATCTATCAAGCTTGATACCCGGGATTTAAATを一緒にアニーリングしてリンカーを創製した。
ウイルスDNAをHindIIIで消化し、そして7147bpの左端フラグメントをSmaIおよびHindIIIで消化したpSR3にクローン化してpSR3 C37 LEを生じた。
プラスミドpSR3 C37LEをSnaBIとNdeI(クレノウ充填した)の間で欠失させてE1aおよびE1bコーディング領域の大部分を欠失させ;その場所にDNAフラグメント(I−CeuIおよびPI−SceIの部位を持つpBleuSK I−PIからのEcoRVフラグメント)を連結してpSR3 C37 LE IPを生じた。
プラスミドpC37 LE IPをHindIII+EcoRVで消化した。SAdV−37 DNAからの3575bpの右端(HindIII消化物)フラグメントを連結してpC37−LE−IP−REを創製した。
プラスミドpC37−LE−IP−REをHindIIIで消化し、そして9538bpのウイルスHindIIIフラグメントを連結した。正しい向きをもつクローンをpC37 del Xba Pacと呼んだ。
プラスミドpC37 del Xba PacをXbaIおよびPacIで消化し、そして24145bpのウイルスのXbaI−PacIフラグメントを連結してpC37IPを生じた。
E1欠失の代わりにI−CeuIおよびPI−SceI認識部位を持つDNAセグメントを挿入するため、プラスミドpBleuSK I−PIを使用した。プラスミドpBl
euSK I−PIはpBluescript II SK(+)(Stratagene)のEcoRV部位に挿入された654bpのフラグメントを含有する。該654bpセグメントはまれに切断する制限酵素I−CeuIおよびPI−SceIの認識部位を持つ。E1欠失の代わりにI−CeuIおよびPI−SceI認識部位を持つDNAセグメントを挿入するため、pBleuSK I−PIをEcoRVで消化し、そして654bpフラグメントをアデノウイルスゲノムE1欠失の場所に連結した。EcoRV認識部位により隣接される挿入されたDNAの配列を下に示す。I−CeuIおよびPI−SceIの認識配列に下線を付ける。
GATATCATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGTAACTATAACGGTCCTAAGGTAGCGAAAGCTCAGATCTCCCGATCCCCTATGGTGCACTCTCAGTACAATCTGCTCTGATGCCGCATAGTTAAGCCAGTATCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGGAGGTCGCTGAGTAGTGCGCGAGCAAAATTTAAGCTACAACAAGGCAAGGCTTGACCGACAATTGCATGAAGAATCTGCTTAGGGTTAGGCGTTTTGCGCTGCTTCGCGATGTACGGGCCAGATATACGCGGTACGAAACCGCTGATCAGCCTCGACTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGCTTCTGAGGCGGAAAGAACCAGCAGATCTGCAGATCTGAATTCATCTATGTCGGGTGCGGAGAAAGAGGTAATGAAATGGCATTATGGGTATTATGGGTCTGCATTAATGAATCGGCCAGATATC
野生型SAdV−39、SAdV−25.2、SAdV−26、SAdV−30、SAdV−37およびSAdV−38を、直接免疫蛍光によりモニターされる感染阻害中和抗体アッセイを使用して、ヒトアデノウイルス5(亜種C)およびチンパンジーアデノウイルス7(SAdV−24)ならびにヒトプールIgGと比較して交差中和活性について評価した。ヒトプールIgG(Hu Pooled IgG)は商業的に購入され、そして一般ヒト集団が曝露される多数の抗原に対する抗体をそれが含有するために、免疫無防備状態の患者での投与に承認されている。ヒトプールIgGについてのサルアデノウイルスに対する中和抗体の存在若しくは非存在は、一般集団におけるこれらのアデノウイルスに対する抗体の頻度の反映である。
形質細胞様樹状細胞をヒト末梢血単核細胞(PBMC)から単離し、そして96ウェルプレート中の培地中で培養しそしてアデノウイルスに感染させた。48時間後に細胞を遠心沈殿しかつ上清を収集し、そしてインターフェロンαの存在について分析した。
モカイン産生細胞をサブグループEのアデノウイルスのメンバーからのキャプシドに曝露することが、サイトカイン、およびとりわけIFNα、若しくはケモカインを、他のアデノウイルスサブグループにより誘導されるよりも有意に多い量で誘導することを見出した。従って、このサブグループのメンバーは、αインターフェロンおよびより少量で多数の他のサイトカイン/ケモカインを培養物中で誘導するのに有用である。
2006/085092号明細書を参照されたい。他の技術は文献に記述されている。
形質細胞様樹状細胞を、既知技術を使用して、例えば商業的に入手可能なキットすなわちMiltenyi Biotec GmbH(独国)による「ヒト形質細胞様樹状細胞単離キット」を使用してPBL若しくはPBMCから単離する。選択された細胞を適切な培地およびアデノウイルスサブグループEキャプシドタンパク質とともに懸濁液中で培養する。適切な培地は当業者により容易に決定され得る。しかしながら、一態様において培地はRPMI−1640培地である。あるいは他の培地を容易に選択しうる。
(b)SAdV−39のペントンタンパク質、配列番号6のアミノ酸1ないし532;SAdV−30のペントンタンパク質、配列番号103のアミノ酸1ないし533;SAdV−25.2のペントンタンパク質、配列番号135のアミノ酸1ないし531;SAdV−37のペントンタンパク質、配列番号38のアミノ酸1ないし542;SAdV−38のペントンタンパク質、配列番号70のアミノ酸1ないし539;SAdV−26のペントンタンパク質、配列番号167のアミノ酸1ないし546;および
(c)SAdV−39のファイバータンパク質、配列番号22のアミノ酸1ないし489、SAdV−30のファイバータンパク質、配列番号118のアミノ酸1ないし445;SAdV−25.2のファイバータンパク質、配列番号151のアミノ酸1ないし443;SAdV−37のファイバータンパク質、配列番号54のアミノ酸1ないし445;SAdV−38のファイバータンパク質、配列番号85のアミノ酸1ないし425;SAdV−26のファイバータンパク質、配列番号183のアミノ酸1ないし425
よりなる群から選択されるキャプシドタンパク質を含んでなるキャプシドを有するアデノウイルスであって;ならびに
前記キャプシドが、宿主細胞中でのその転写、翻訳および/若しくは発現を指図する発現制御配列に作動可能に連結されている遺伝子を保有する異種分子を被包化する、上記アデノウイルス。
配列番号11、108、140、43、75若しくは172のアミノ酸残基125ないし
443;
配列番号11、108、140、43、75若しくは172のアミノ酸残基138ないし441;
配列番号11、108、140、43、75若しくは172のアミノ酸残基138ないし163;
配列番号11、108、140、43、75若しくは172のアミノ酸残基170ないし176;および
配列番号11、108、140、43、75若しくは172に対するのアミノ酸残基404ないし430
よりなる群から選択される、サルアデノウイルスヘキソンタンパク質のフラグメントを含有するヘキソンおよび該SAdVに対し異種の核酸配列を含んでなるキャプシドを有する組換えアデノウイルス。
配列番号130のサルアデノウイルス25.2核酸1ないし36629およびその相補物;
配列番号162のサルアデノウイルス26核酸1ないし36628およびその相補物;
配列番号98のサルアデノウイルス30核酸1ないし36621およびその相補物;
配列番号33のサルアデノウイルス37核酸1ないし36634およびその相補物;
配列番号65のサルアデノウイルス38核酸1ないし36494およびその相補物;
よりなる群から選択される、単離されたサルアデノウイルスアデノウイルス核酸。
(b)アデノウイルスE1a領域;
(c)アデノウイルスE1b領域、若しくはスモールT、ラージT、IXおよびIVa2領域のオープンリーディングフレームよりなる群のなかから選択されるそのフラグメント;
(d)pTP、ポリメラーゼおよびIVa領域のオープンリーディングフレームを包含するE2b領域;
(e)L1領域、若しくは52/55kDタンパク質およびIIIaタンパク質のオープンリーディングフレームよりなる群のなかから選択されるそのフラグメント;
(f)L2領域、若しくはペントン、VII、VIおよびXタンパク質のオープンリーディングフレームよりなる群から選択されるそのフラグメント;
(g)L3領域、またはVI、ヘキソン若しくはエンドプロテアーゼのオープンリーディングフレームよりなる群から選択されるそのフラグメント;
(h)DNA結合タンパク質(DBP)のオープンリーディングフレームを包含するE2aタンパク質;
(i)L4領域、若しくは100kDタンパク質、33kDホモログ、22kDホモログおよびVIIIのオープンリーディングフレームよりなる群から選択されるそのフラグメント;
(j)E3領域、若しくは12.5K、CR1−α、gp19K、CR1−β、CR1−γ、CR1−δ、RID−α、RID−βおよび14.7Kのオープンリーディングフレームよりなる群から選択されるそのフラグメント;
(k)L5領域、若しくはファイバータンパク質のオープンリーディングフレームから選択されるそのフラグメント;
(l)E4領域、若しくはE4 ORF6/7、E4 ORF6、E4 ORF4、E4
ORF3、E4 ORF2およびE4 ORF1のオープンリーディングフレームよりなる群から選択されるそのフラグメント;ならびに
(m)サルアデノウイルス39、配列番号1;SAdV−25.2、配列番号130;サルアデノウイルス26、配列番号162、サルアデノウイルス30、配列番号98;サルアデノウイルス37、配列番号33;サルアデノウイルス38、配列番号65
の3’ITR
よりなる群の1種若しくはそれ以上から選択されるサルアデノウイルス核酸配列を含んでなるベクター。
配列番号24、120、153、56、89および185のアミノ酸配列から選択されるE1b、スモールT/19K;
配列番号2、99、131、34、66および163のアミノ酸配列から選択されるE1b、ラージT/55K;
配列番号3、100、132、35、67および164のアミノ酸配列から選択されるIX;
配列番号4、101、133、36、68および165のアミノ酸配列から選択される52/55D;
配列番号5、102、134、37、69および166のアミノ酸配列から選択されるIIIa;
配列番号6、103、135、38、70および167のアミノ酸配列から選択されるペントン;
配列番号7、104、136、39、71および168のアミノ酸配列から選択されるVII;
配列番号8、105、137、40、72および169のアミノ酸配列から選択されるV;
配列番号9、106、138、41、73および170のアミノ酸配列から選択されるpX;
配列番号10、107、139、42、74および171のアミノ酸配列から選択されるVI;
配列番号11、108、140、43、75および172のアミノ酸配列から選択されるヘキソン;
配列番号12、109、141、44、76および173のアミノ酸配列から選択されるエンドプロテアーゼ;
配列番号13、110、142、45、77および174のアミノ酸配列から選択される100kD;
配列番号32、129、161、64、97、97および193のアミノ酸配列から選択される33kD;
配列番号26、122、155、58、91および187のアミノ酸配列から選択される22kD;
配列番号14、111、143、46、78および175のアミノ酸配列から選択されるVIII;
配列番号15、123、144、47、79および176のアミノ酸配列から選択されるE3/12.5K;
配列番号27、112、156、59、92および188のアミノ酸配列から選択されるCR1−α;
配列番号16、124、145、48、87および177のアミノ酸配列から選択されるgp19K;
配列番号17、113、146、49、80および178のアミノ酸配列から選択されるCR1−β;
配列番号18、114、147、50、81および179のアミノ酸配列から選択されるCR1−γ;
配列番号19、115、148、51、82、180のアミノ酸配列から選択されるCR1−δ;
配列番号20、116、149、52、83および181のアミノ酸配列から選択されるRID−α;
配列番号21、117、150、53、93および182のアミノ酸配列から選択されるRID−β;
配列番号28、125、158、60、84および189のアミノ酸配列から選択されるE3/14.7K;ならびに
配列番号22、118、151、54、85および183のアミノ酸配列から選択されるファイバー
よりなる群から選択される1種若しくはそれ以上のサルアデノウイルスタンパク質を含んでなる組成物。
、−26、−30、−37および−38タンパク質。
Claims (12)
- アデノウイルスキャプシドがヘキソンタンパク質、ペントンタンパク質およびファイバータンパク質を含んでなる、アデノウイルスキャプシドを有する組換えアデノウイルスであって、ここで前記キャプシドが、
(a)SAdV−30のヘキソンタンパク質、配列番号108のアミノ酸1ないし938;SAdV−25.2のヘキソンタンパク質、配列番号140のアミノ酸1ないし933;SAdV−37のヘキソンタンパク質、配列番号43のアミノ酸1ないし942;SAdV−38のヘキソンタンパク質、配列番号75のアミノ酸1ないし930;SAdV−26のヘキソンタンパク質、配列番号172のアミノ酸1ないし937;
(b)SAdV−30のペントンタンパク質、配列番号103のアミノ酸1ないし533;SAdV−39のペントンタンパク質、配列番号6のアミノ酸1ないし532;SAdV−25.2のペントンタンパク質、配列番号135のアミノ酸1ないし531;SAdV−37のペントンタンパク質、配列番号38のアミノ酸1ないし542;SAdV−38のペントンタンパク質、配列番号70のアミノ酸1ないし539;SAdV−26のペントンタンパク質、配列番号167のアミノ酸1ないし546;および
(c)SAdV−30のファイバータンパク質、配列番号118のアミノ酸1ないし445;SAdV−39のファイバータンパク質、配列番号22のアミノ酸1ないし489;SAdV−25.2のファイバータンパク質、配列番号151のアミノ酸1ないし443;SAdV−37のファイバータンパク質、配列番号54のアミノ酸1ないし445;SAdV−38のファイバータンパク質、配列番号85のアミノ酸1ないし425;SAdV−26のファイバータンパク質、配列番号183のアミノ酸1ないし425
よりなる群から選択されるキャプシドタンパク質を含んでなり;ならびに
前記キャプシドが、宿主細胞中でのその転写、翻訳および/若しくは発現を指図する発現制御配列に作動可能に連結されている遺伝子を保有する異種分子を被包化する、上記アデノウイルス。 - 複製および被包化に必要な5’および3’アデノウイルスシスエレメントをさらに含んでなる、請求項1に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記組換えアデノウイルスがE1遺伝子の全部若しくは一部を欠く、請求項1に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記組換えアデノウイルスが複製欠損である、請求項3に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記組換えアデノウイルスが、SAdV−30のヘキソンタンパク質、配列番号108のアミノ酸1ないし938、およびSAdV−30のペントンタンパク質、配列番号103のアミノ酸1ないし533を含んでなる、請求項1ないし4のいずれか1に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記組換えアデノウイルスが、SAdV−30のヘキソンタンパク質、配列番号108のアミノ酸1ないし938、およびSAdV−30のファイバータンパク質、配列番号118のアミノ酸1ないし445を含んでなる、請求項1ないし4のいずれか1に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記組換えアデノウイルスがハイブリッドキャプシドを有する、請求項1に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記アデノウイルスキャプシドが、SAdV−39、SAdV−30、SAdV−25
.2、SAdV−37、SAdV−38およびSAdV−26から選択される1種以上のキャプシドタンパク質を含んでなる、請求項7に記載のアデノウイルス。 - 製薬学的に許容できる担体中の請求項1ないし8のいずれか1に記載の組換えアデノウイルスを含んでなる組成物。
- 請求項1ないし8のいずれかに記載の組換えアデノウイルスを被験体に送達することを含んでなる、アデノウイルス受容体を有する細胞の標的化方法。
- アデノウイルスが、
E1a、配列番号127;
E1b、スモールT/19K、配列番号120;
E1b、ラージT/55K、配列番号99;
IX、配列番号100;
52/55D、配列番号101;
IIIa、配列番号102;
VII、配列番号104;
V、配列番号105;
pX、配列番号106;
VI、配列番号107;
エンドプロテアーゼ、配列番号109;
100kD、配列番号110;
33kD、配列番号129;
22kD、配列番号122;
VIII、配列番号111;
E3/12.5K、配列番号123;
CR1−α、配列番号112;
gp19K、配列番号124;
CR1−β、配列番号113;
CR1−γ、配列番号114;
CR1−δ、配列番号115;
RID−α、配列番号116;
RID−β、配列番号117;ならびに
E3/14.7K、配列番号125
よりなる群から選択される1種若しくはそれ以上のサルアデノウイルスタンパク質を含んでなる、請求項1ないし8のいずれか1に記載の組換えアデノウイルスを含んでなる組成物。 - 請求項11に記載の組成物を被験体に送達することを含んでなる、アデノウイルス受容体を有する細胞の標的化方法。
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