JP2016144463A - ベロ細胞において増強された複製を有する高力価の組換えインフルエンザウイルス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、例えば、ヒトにおいて安全であり、重症な疾患を生じない、インフルエンザウイルスワクチン株又は単離株由来の内部遺伝子、及び例えばベロ細胞等の培養中の細胞において増強された成長を与えるHA2をコードするHA2配列を有するHA遺伝子セグメントを含むワクチンシードウイルス単離株由来の遺伝子を含む、例えばヘルパーウイルスの非存在下での高力価のインフルエンザウイルスの調製に有用な組成物を供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2009年10月26日に出願された米国特許出願第61/254795号に係る優先権を主張し、斯かる出願は本明細書中で全体において参照により組み込まれている。
本発明は、国立保健研究所(grant NIH AI069274)から受けた米国政府の支援で完成した。米国政府は、本発明の一定の権利を有する。
[付記1]
HA2の117位のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように選択される、第一のインフルエンザワクチンウイルス単離株由来のPA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメント、異種インフルエンザウイルスのNA遺伝子セグメント、及びインフルエンザウイルスのHA遺伝子セグメントを有する(ここで、HA2残基に関するナンバリングは、H1 HA2に関するナンバリングである)、単離組換えリアソータントインフルエンザウイルス。
[付記2]
NA遺伝子セグメント及びHA遺伝子セグメントが、同一のインフルエンザウイルス単離株に由来する、付記1に記載の単離ウイルス。
[付記3]
HA遺伝子セグメントが、117位のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように変異された、付記1又は2に記載の単離ウイルス。
[付記4]
PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントが、同一のインフルエンザウイルス単離株に由来する、付記1〜3のいずれか1つに記載の単離ウイルス。
[付記5]
PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントが、少なくとも次の、配列番号2によってコードされるアミノ酸配列を有するPB1、又は配列番号2によってコードされるPB1と少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するPB1、配列番号3によってコードされるアミノ酸配列を有するPB2、又は配列番号3によってコードされるPB2と少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するPB2、配列番号1によってコードされるアミノ酸配列を有するPA、又は配列番号1によってコードされるPAと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するPA、配列番号4によってコードされるアミノ酸配列を有するNP、又は配列番号4によってコードされるNPと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するNP、配列番号5によってコードされるアミノ酸配列を有するM、又は配列番号5によってコードされるMと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するM、或いは配列番号6によってコードされるアミノ酸配列を有するNS、又は配列番号6によってコードされるNSと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するNS、の1つの配列を含む、付記1〜4のいずれか1つに記載の単離ウイルス。
[付記6]
PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントが、少なくとも次の: 配列番号10によってコードされるアミノ酸配列を有するPB1、又は配列番号10によってコードされるPB1と少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するPB1、配列番号11によってコードされるアミノ酸配列を有するPB2、又は配列番号11によってコードされるPB2と少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するPB2、配列番号12によってコードされるアミノ酸配列を有するPA、又は配列番号12によってコードされるPAと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するPA、配列番号13によってコードされるアミノ酸配列を有するNP、又は配列番号13によってコードされるNPと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するNP、配列番号14によってコードされるアミノ酸配列を有するM、又は配列番号14によってコードされるMと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するM、或いは配列番号15によってコードされるアミノ酸配列を有するNS、又は配列番号15によってコードされるNSと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するNS、の1つに関する配列を含む、付記1〜4のいずれか1つに記載の単離ウイルス。
[付記7]
付記1〜6のいずれか1つに記載の単離組換えウイルスを有する、ワクチン。
[付記8]
リアソータントを調製するための複数のインフルエンザウイルスベクターであって、
a) 転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスPA DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスPB1 DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスPB2 DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスHA DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスNP DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスNA DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスM DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、及び転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスNS cDNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクターであって、vRNA産生のためのベクター中のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、1又は2以上のインフルエンザワクチンウイルス単離株に由来すると共に、NAのvRNA産生のためのベクター中のNA DNAが、異種NAに関する配列を有し、HAのvRNA産生のためのベクター中のHA DNAが、HA2の117位(ここで、HA2残基に関するナンバリングは、H1 HA2に関するナンバリングである)のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように選択されるベクター; 及び、
b) インフルエンザウイルスPAをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB1をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB2をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、及びインフルエンザウイルスNPをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、及び任意にはインフルエンザウイルスHAをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスNAをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM1をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM2をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、又はインフルエンザウイルスNS2をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、
を含むベクター。
[付記9]
ワクチンウイルス単離株が、発育鶏卵、MDCK細胞、ベロ細胞、又はそれらの組合わせの中で高い力価で複製する単離株として選択される、付記8に記載のベクター。
[付記10]
ワクチンウイルス単離株が、哺乳類細胞中で高い力価で複製する単離株として選択される、付記8又は9に記載のベクター。
[付記11]
哺乳類細胞が、ヒト細胞、ベロ細胞又はCHO細胞である、付記10に記載のベクター。
[付記12]
vRNA産生のためのベクター中のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、配列番号1〜6又は10〜15によってコードされる対応するポリペプチドと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードするDNAに相当する配列を有する、付記8〜11のいずれか1つに記載のベクター。
[付記13]
vRNAベクターに関するプロモーターが、RNAポリメラーゼ I プロモーター、RNAポリメラーゼ II プロモーター、RNAポリメラーゼ III プロモーター、T3プロモーター又はT7プロモーターである、付記8〜11のいずれか1つに記載のベクター。
[付記14]
NAがN1である、付記8〜13のいずれか1つに記載のベクター。
[付記15]
インフルエンザウイルスの調製方法であって、
感染性インフルエンザウイルスを得るのに有効な量の、
転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスPA DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスPB1 DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスPB2 DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスHA DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスNP DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスNA DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルス M DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、及び転写終結配列に結合されたインフルエンザウイルスNS DNAに操作可能に結合されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクターであって、vRNA産生のためのベクター中のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、1又は2以上のインフルエンザワクチンウイルス単離株に由来すると共に、NAのvRNA産生のためのベクター中のNA DNAが、異種NAに関する配列を有し、HAのvRNA産生のためのベクター中のHA DNAが、HA2の117位のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように選択される(ここで、HA2残基に関するナンバリングは、H1 HA2に関するナンバリングである)ベクター、及び、
インフルエンザウイルスPAをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB1をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB2をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、及びインフルエンザウイルスNPをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、任意にはインフルエンザウイルスHAをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスNAをコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM1をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM2をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、又はインフルエンザウイルスNS2をコードするDNAセグメントに操作可能に結合されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、と、
細胞を接触させる工程を含む、インフルエンザウイルスの調製方法。
[付記16]
細胞がトリ細胞である、付記15に記載の方法。
[付記17]
細胞が哺乳類細胞である、付記15に記載の方法。
[付記18]
細胞がベロ細胞、ヒト細胞又はハムスター細胞である、付記17に記載の方法。
[付記19]
インフルエンザワクチンウイルス単離株が、発育鶏卵、ヒト細胞、CHO細胞、MDCK細胞、ベロ細胞、又はそれらの組合わせの中で高い力価で複製する単離株として選択される、付記15〜18のいずれか1つに記載の方法。
[付記20]
vRNA産生のためのベクター中のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、配列番号1〜6又は10〜15によってコードされる対応するポリペプチドと少なくとも95%アミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードするDNAに相当する配列を有する、付記15〜19のいずれか1つに記載の方法。
[付記21]
ウイルスを単離する工程をさらに含む、付記15〜20のいずれか1つに記載の方法。
[付記22]
付記21に記載の方法によって得られたウイルス。
[付記23]
HA2の117位のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように選択されるHA遺伝子セグメントを含む単離組換えリアソータントインフルエンザウイルスであって、当該組換えウイルスが、HA2の117位にアスパラギン酸又はグルタミン酸を有さない対応のウイルスと比較して、ベロ細胞において増強された複製を有する(ここで、HA2残基に関するナンバリングは、H1 HA2に関するナンバリングである)、単離組換えリアソータントインフルエンザウイルス。
[付記24]
NA遺伝子セグメントが255位にチロシンを有する(ここで、NA残基に関するナンバリングは、N1に関するナンバリングである)、付記23に記載の単離組換えウイルス。
[付記25]
対応するウイルスが、HA2の117位にアラニン、アスパラギン、アルギニン又はリジンを有する、付記23又は24に記載の単離組換えウイルス。
[付記26]
変異体HA2を保持するHA遺伝子セグメントを有する組換えインフルエンザウイルスの調製方法であって、
インフルエンザウイルスのHAのHA2の117位の核酸を、アスパラギン酸又はグルタミン酸に変更する工程、及びHA2の117位にアスパラギン酸又はグルタミン酸を保持するHA遺伝子セグメントを有する組換えインフルエンザウイルスを得るために有効な量のインフルエンザvRNA産生及びウイルスタンパク質産生のためのベクターを有する細胞中で前記変更された核酸を発現する工程を含む(ここで、HA2残基に関するナンバリングは、H1 HA2に関するナンバリングである)、組換えインフルエンザウイルスの調製方法。
[付記27]
細胞が哺乳類又はトリ細胞である、付記26に記載の方法。
[付記28]
細胞がヒト細胞である、付記26に記載の方法。
定義
本明細書において、用語「単離」とは、本発明の核酸分子、例えば、ベクター又はプラスミド、ペプチド又はポリペプチド (タンパク質)、又はウイルスのインビトロ(in vitro)での調製及び/又は単離を意味し、よってインビボ(in vivo)の物質と関係がない、又は実質的にインビトロ(in vitro)の物質から精製される。単離ウイルスの調製は、通常インビトロ(in vitro)での培養及び増殖によって、且つ/又は卵内の継代を介して得られ、実質的に他の感染病原体を含まない。
インフルエンザAウイルスは、少なくとも10個のタンパク質をコードする8つの単一鎖ネガティブセンスのウイルスRNA (vRNA) のゲノムを有する。インフルエンザウイルスの生活環は、宿主細胞の表面上のシアル酸含有受容体への赤血球凝集素(HA)の結合から始まり、受容体媒介エンドサイトーシスが続く。後期エンドソームにおける低pHは、HAにおいて立体構造変化を引き起こし、その結果HA2サブユニット (いわゆる融合ペプチド) のN末端を露呈する。融合ペプチドは、ウイルス及びエンドソーム膜の融合を惹起し、マトリックスタンパク質 (M1) 及びRNP複合体を細胞質中に遊離する。RNPは、vRNAをキャプシド形成するヌクレオプロテイン (NP)、及びPA、PB1、及びPB2タンパク質によって形成されるウイルスポリメラーゼ複合体から成る。RNPは核中に輸送され、転写及び複製が行われる。RNAポリメラーゼ複合体は、3つの異なる反応: 5'キャップ及び3' ポリA構造を有するmRNAの合成、全長相補RNA (cRNA) の合成、及び鋳型としてcRNAを使用したゲノムvRNAの合成を触媒する。新たに合成されたvRNA、NP、及びポリメラーゼタンパク質は、続いてRNP中に構築され、核から排出され、細胞膜に輸送され、そこで後代ウイルス粒子の出芽が生じる。ノイラミニダーゼ (NA)タンパク質は、シアル酸をシアリルオリゴ糖から除去することによって感染の終盤において重要な役割を担い、これにより、細胞表面から新たに構築されたウイルス粒子を放出し、ウイルス粒子の自己凝集を防止する。ウイルス集合はタンパク質-タンパク質及びタンパク質-vRNA相互作用を含むが、これらの相互作用の性質はほとんど知られていない。
例えば、任意のトリ細胞、又は、例えばヒト等の、例えば、293T又はPER.C6(登録商標)細胞、又はイヌ、ウシ、ウマ、ネコ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類の細胞、例えば、ミンクの細胞、例えば、MvLu1細胞、又はハムスターの細胞、例えば、CHO細胞、又は非ヒト霊長類の細胞、例えば、ベロ細胞等の哺乳類細胞等の、変異体細胞を含む任意の細胞であって、インフルエンザウイルスの効率複製を補助する細胞は、インフルエンザウイルスを単離及び/又は増殖するために使用することができる。単離ウイルスは、リアソータントウイルスを調製するために使用することができる。一実施形態において、ワクチン製造のための宿主細胞は、維持された哺乳類又はトリ株化細胞又は細胞株である。使用される細胞の完全な性質決定は、最終産物の純度に関する適切な試験を含むことが可能となるように行うことができる。細胞の性質決定に使用することができるデータは、(a)その起源、由来、及び継代歴に関する情報; (b) その成長及び形態的特徴に関する情報; (c)外来病原体(adventitious agent)の試験結果; (d) 他の株化細胞の中で明確に認識することができる、例えば生化学、免疫学、及び細胞遺伝的パターン等の際立った特徴; 及び(e)腫瘍形成能に関する試験結果を含む。一実施形態において、使用される宿主細胞の継代レベル、又は集団倍加は、可能な限り低いものとする。
本発明のワクチンは、本発明の単離組換えインフルエンザウイルス、及び任意には他の単離インフルエンザウイルスを含む1又は2以上の他の単離ウイルス、1又は2以上の単離インフルエンザウイルス又は1又は2以上の他の病原体、例えば、1又は2以上の細菌、非インフルエンザウイルス、酵母又は真菌由来の免疫原性タンパク質の1又は2以上の免疫原性タンパク質又は糖タンパク質、或いは本発明の単離インフルエンザウイルスの1又は2以上の免疫原性タンパク質を含む1又は2以上のウイルスタンパク質をコードする単離核酸をコードする単離核酸(例えば、DNAワクチン)を含む。一実施形態において、本発明のインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルス又は他の病原体のためのワクチンベクターとすることができる。
不活化インフルエンザウイルスワクチンは、例えば、ホルマリン又はβ-プロピオラクトン処理等のこれらに限定されない周知の方法を使用して、複製されたウイルスの不活化によって供される。本発明において使用することができる不活化ワクチン型は、全ウイルス (WV) ワクチン又はサブビリオン粒子(SV) (スプリット) ワクチンを含むことができる。WVワクチンは、未処理の不活化ウイルスを含有し、一方SVワクチンは、脂質含有ウイルス外被を可溶化する界面活性剤で、続いて残渣ウイルスの化学的不活化によって破壊された精製ウイルスを含有する。
例えば、本発明の組換えウイルスを含むワクチン等の弱毒化生インフルエンザウイルスワクチンは、インフルエンザウイルス感染を予防又は治療するために使用することができる。弱毒化は、周知の方法に従って一段階で、複製単離株又はリアソータント(reassorted)ウイルスへの弱毒化ドナーウイルス由来の弱毒化遺伝子の転移によって達成することができる。インフルエンザAウイルスへの抵抗性は、HA及び/又はNA糖タンパク質への免疫応答の発生によってまず媒介されるので、これらの表面抗体をコードする遺伝子は、リアソータントウイルス又は臨床単離株に由来する。弱毒化遺伝子は、弱毒化された親に由来する。このアプローチにおいて、弱毒化を与える遺伝子は通常、HA及びNA糖タンパク質をコードしない。
接種、例えば、経鼻、非経口又は経口投与に適した本発明の医薬組成物は、1又は2以上のインフルエンザウイルス単離株、例えば、1又は2以上の弱毒化又は不活化インフルエンザウイルス、それらのサブユニット、それらの単離タンパク質、及び/又は1又は2以上のそのタンパク質をコードする単離核酸を含み、それらは任意にはさらに無菌水性又は非水性溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。斯かる組成物は、さらに当技術分野で周知の補助剤又は賦形剤を含むことができる。本発明の斯かる組成物は、一般的に、個々の用量形態(単位用量)で表される。
斯かる組成物 (又はそれが誘発する抗血清) の投与は、「予防」又は「治療」目的とすることができる。予防に供する場合、ワクチンである本発明の斯かる組成物は、病原体感染のいずれかの症状又は臨床徴候が顕在化する前に提供する。斯かる組成物の予防投与は、続いて生じる感染の予防又は減弱することに役立つ。予防用に供する場合、本発明の遺伝子治療組成物は、疾患のいずれかの症状又は臨床徴候が顕在化する前に提供する。斯かる組成物の予防投与は、疾患と関係がある1又は2以上の症状又は臨床徴候の予防又は減弱に役立つ。
本発明の組成物は、受動免疫又は能動免疫によって、1又は2以上の病原体、例えば、1又は2以上のインフルエンザウイルス株に対して抵抗性を与えることができる。能動免疫において、弱毒化生ワクチン組成物は予防上宿主(例えば、哺乳類)に投与され、投与への宿主の免疫応答は感染及び/又は疾患を防ぐ。受動免疫に関して、誘発された抗血清を回収し、少なくとも1つのインフルエンザウイルス株によって生じる感染に罹患する疑いのあるレシピエントに投与することができる。本発明の遺伝子治療組成物は、能動免疫によって予防又は治療レベルの目的の遺伝子生成物を得ることができる。
方法
細胞及びウイルス
293Tヒト胚腎臓細胞を、ダルベッコ変法イーグル最小基本培地 (DMEM) 中で、10%胎仔の仔ウシ血清及び抗生物質で維持する。5%新生仔の仔ウシ血清及び抗生物質のMEM中で、メイディンダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞を成長させる。ヒトのワクチン製造における使用のためのバイオセイフティー試験後に確立されたアフリカミドリザルベロWCB細胞 (Sugawara et al., 2002) を、抗生物質を含む血清非含有VP-SFM培地 (GIBCO-BRL) で維持する。細胞を5% CO2中で37℃で維持する。WHO推奨のワクチンシードウイルスはNIBRG-14である。
インフルエンザAウイルスのリアソータントを生成するために、プラスミドに基づいてリバースジェネティクス (Neumann et al., 1999)を使用する。ヒトポリメラーゼ I プロモーター及びマウスRNAポリメラーゼ I ターミネーター (PolIプラスミド) の制御下で、全長cDNAをプラスミド中にクローン化した。
インフルエンザワクチン製造のためのロバストな系を確立するために、卵非含有の、細胞培養に基づく系が必要である。ベロ細胞は、ヒトへの使用に認可されており、よってインフルエンザウイルスワクチン製造用の候補宿主である。ベロ細胞におけるインフルエンザワクチンのシードウイルスの効率的成長のための分子基盤を解明するために、A/Puerto Rico/8/34 (PR8) ウイルスをベロ細胞を介して12回継代し、得られたウイルスの感染価を測定した。非ベロ細胞順化PR8と比較して、ベロ細胞順化PR8は、4ログ以上の感染価の増加を有した(図2)。
Claims (1)
- a)第一のインフルエンザワクチンウイルス単離株由来のPA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメント、第一のインフルエンザワクチンウイルス単離株とは異なる第二のインフルエンザウイルス由来のNA遺伝子セグメント、及びHA2の117位のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように選択される第一、第二又は他のインフルエンザウイルス単離株のインフルエンザウイルスHA遺伝子セグメントであって、ここで、HA2残基に関するナンバリングは、H1 HA2に関するナンバリングであるセグメント、を有するか、
b)HA2の117位のアスパラギン酸又はグルタミン酸をコードするように選択されるHA遺伝子セグメント、及び255位にチロシンを有する全長NAタンパク質をコードするNA遺伝子セグメントであって、ここで、NA残基に関するナンバリングは、N1に関するナンバリングであるセグメントを含む、
インフルエンザウイルスに感染の、ベロ細胞。
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