JP2016125682A - 凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法 - Google Patents

Abstract

【課題】温度センサを用いることなく一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を監視でき、かつ被乾燥材料がコラプスする危険性を完全に排除可能な凍結乾燥機用の乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法を提供する。【解決手段】シーケンサＰＬＣは、一次乾燥工程及び二次乾燥工程において、乾燥庫真空度Ｐｄｃの変化を成り行きに任せ、昇華速度Ｑｍ(二次乾燥工程では、脱湿速度Ｑｍ´)、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓをこの順に算出する。平均底部品温（Ｔｂ）の算出には、被乾燥材料の潜熱のみならず顕熱も考慮する。また、乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔは、数秒間の間に検出される複数の計測値の平均値を用いる。さらに、一次乾燥工程及び二次乾燥工程において、それぞれ特有の乾燥庫壁温度を用いる。【選択図】図３

Description

本発明は、食品や医薬品等の原材料液である被乾燥材料を凍結乾燥により所定の含水率になるまで乾燥させて製品とする凍結乾燥機に適用される、被乾燥材料の乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法に関する。

医薬品等の凍結乾燥は、制御盤により自動制御される凍結乾燥機の乾燥庫内に被乾燥材料を充填した多数のトレイやバイアル等の容器を装入し、各容器内の被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥させることにより行われる。この種の凍結乾燥機を用いた被乾燥材料の凍結乾燥工程は、一般に、液状の被乾燥材料を凍結する予備凍結工程と、予備凍結により氷状になった被乾燥材料から水分を除去して乾燥固体とする一次乾燥工程と、一次乾燥工程を経て乾燥固体となった被乾燥材料中に含まれる微量の不凍水を除去して、被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥する二次乾燥工程とからなる。

本願の出願人は先に、温度センサを用いて直接被乾燥材料の昇華面温度を測定するのではなく、他のパラメータの測定値から複数の容器に充填された複数の被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を計算により求め、これに基づいて、一次乾燥工程中における被乾燥材料の乾燥状態を監視する装置及び方法を提案した（例えば、特許文献１参照。）。この特許文献１に記載の技術によれば、温度センサを被乾燥材料内に挿入しないので、温度センサを用いることによって発生する種々の不都合、例えば、（１）乾燥庫内に装入される全ての被乾燥材料についての平均昇華面温度を求めることができない、（２）菌が被乾燥材料に混入しやすいので無菌製剤に適用できない、（３）被乾燥材料を自動的に乾燥庫内に装入する自動ローディング装置を備えた凍結乾燥機に適用することができない、等を解消することができる。また、本願の出願人が先に提案した装置及び方法は、被乾燥材料の一次乾燥工程において、真空度調節手段を駆動して乾燥庫内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における乾燥庫内の真空度及びコールドトラップ内の真空度を含む測定データから、一次乾燥工程における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出する。これにより、測定データの収集時に乾燥庫内の真空度が真空制御値よりも高くなる方向に遷移し、昇華面温度が下がるため、従来のＭＴＭ（Manometric Temperature Measurement）法による場合とは異なり、被乾燥材料が凍結乾燥中にコラプスする危険性を完全に排除することができる。

ＷＯ２０１２／１０８４７０Ａ１パンフレット

しかしながら、特許文献１に記載の発明は、一次乾燥工程における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度の算出に際し、乾燥庫内の真空度を一時的に高める方向に変化させるという操作が必要であるので、１回の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度の算出に長時間を要し、被乾燥材料の乾燥状態をきめ細かく監視することができないという問題がある。

また、特許文献１に記載の発明は、一次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を監視可能な装置及び方法に係るものであり、二次乾燥工程については考慮されていない。上述したように、被乾燥材料の凍結乾燥工程は、一次乾燥工程と二次乾燥工程とからなるので、被乾燥材料の乾燥状態をより的確に監視するためには、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を連続的に監視できることが望まれる。勿論、この場合にも、温度センサを用いないこと、及び、被乾燥材料がコラプスする危険性を完全に排除できることが求められる。

さらに、特許文献１に記載の発明は、一次乾燥工程における平均底部品温の算出に当たり、容器を含む被乾燥材料への入熱量を全て被乾燥材料の昇華潜熱として平均底部品温の算出を行っている。しかしながら、図１９に示すように、一次乾燥工程の初期に行われる棚温の昇温期間中においては、容器を含む被乾燥材料の品温が上昇・下降するので、被乾燥材料の昇華潜熱のみを考慮し、容器を含む被乾燥材料の顕熱を考慮しないと、一次乾燥工程における平均底部品温の算出を正確に行うことができない。同様に、二次乾燥工程の初期においても棚温の昇温が行われるので、容器を含む被乾燥材料の顕熱を考慮しないで平均底部品温の算出を行うと、二次乾燥工程における平均底部品温の算出を正確に行うことができない。よって、一次乾燥工程及び二次乾燥工程の双方において、容器を含む被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温の算出を行うことが求められる。

本発明は、このような要請に応えるためになされたものであり、その目的は、被乾燥材料のコラプスを完全に防止でき、かつ一次及び二次の乾燥工程における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度（脱湿速度）の算出を短いスパンで正確に実行できる凍結乾燥機用の乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法を提供することにある。

本発明は、このような課題を解決するため、凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法に関しては、被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置する棚板（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備えた凍結乾燥機を用い、前記制御装置（ＰＬＣ）には、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔と、前記容器を含む前記被乾燥材料の熱容量に関するデータ並びに一次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度及び二次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む定数データを記憶しておき、前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記一次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記二次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする。

また本発明は、前記構成の乾燥状態監視方法において、前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする。

また本発明は、前記構成の乾燥状態監視方法において、前記真空度調節手段としてリーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を閉じ、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せることを特徴とする。

一方、乾燥状態監視装置に関しては、被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置する棚板（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備え、前記制御装置（ＰＬＣ）には、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔と、前記容器を含む前記被乾燥材料の熱容量に関するデータ並びに一次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度及び二次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む定数データを記憶しておき、前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記一次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする。

また本発明は、前記構成の乾燥状態監視装置において、前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする。

また本発明は、前記構成の乾燥状態監視装置において、前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を開いた状態で、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御することを特徴とする。

本発明によると、一次乾燥工程及び二次乾燥工程において、乾燥庫内の真空度を成り行きに任せて変化させた状態で、被乾燥材料の昇華速度（二次乾燥工程においては、脱湿速度）と平均底部品温と平均昇華面温度とをこの順に求めるので、乾燥庫内の真空度を強制的に変化させ、その変化の前後におけるパラメータの変化から各算出値を得る場合のように、強制的に変化させた乾燥庫内の真空度が落ち着くまで次回の算出を待つ必要がなく、演算装置に設定された任意の時間間隔で必要な算出値を得ることができる。また、制御装置（ＰＬＣ）に容器を含む被乾燥材料の熱容量に関するデータを記憶し、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温の算出に際しては、被乾燥材料の昇華潜熱及び容器を含む被乾燥材料の顕熱を考慮するので、潜熱のみを考慮した演算を行う場合に比べて正確な平均底部品温を算出できる。さらに、制御装置（ＰＬＣ）に一次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度及び二次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を記憶したので、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温の算出に際して、適切な乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を適用することが可能となり、この点からも正確な平均底部品温を算出できる。したがって、被乾燥材料の乾燥状態をきめ細かくかつ正確に監視できると共に、被乾燥材料のコラプスを完全に防止することができる。

第１実施形態に係る監視装置及び監視方法が適用される流路開度真空制御方式の凍結乾燥機の構成図である。 流路開度真空制御のフローチャートである。 第１実施形態に係る監視方法の、データ入力から一次乾燥工程の終了までの処理手順を示すフローチャートである。 第１実施形態に係る監視方法の、一次乾燥工程に続く二次乾燥工程の処理手順を示すフローチャートである。 開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）の関係を表すグラフである。 ラクトース水溶液を流路開度真空制御方式の凍結乾燥機を用いて本発明法により凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度及び平均底部品温の算出値と実測品温とを比較して示すグラフである。 図６における一次乾燥工程の初期段階を拡大して示すグラフである。 ラクトース水溶液を流路開度真空制御方式の凍結乾燥機を用いて従来法により凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度及び平均底部品温の算出値と実測品温とを比較して示すグラフである。 図８における一次乾燥工程の初期段階を拡大して示すグラフである。 第２実施形態に係る監視装置及び監視方法が適用されるリーク式真空制御方式の凍結乾燥機の構成図である。 リーク式真空制御のフローチャートである。 第２実施形態に係る監視方法の、データ入力から一次乾燥工程の終了までの処理手順を示すフローチャートである。 第２実施形態に係る監視方法の、一次乾燥工程に続く二次乾燥工程の処理手順を示すフローチャートである。 主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係を表すグラフである。 スクロース水溶液をリーク弁方式の凍結乾燥機を用いて本発明法により凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度及び平均底部品温の算出値と実測品温を比較して示すグラフである。 図１５における一次乾燥工程の初期段階を拡大して示すグラフである。 スクロース水溶液をリーク弁方式の凍結乾燥機を用いて従来法により凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度及び平均底部品温の算出値と実測品温を比較して示すグラフである。 図１７における一次乾燥工程の初期段階を拡大して示すグラフである。 一次乾燥工程及び二次乾燥工程における棚温の変化と品温の変化を示すグラフである。

以下、本発明に係る乾燥状態監視方法及び乾燥状態監視装置を、実施形態毎に図を用いて説明する。

［第１実施形態］
第１実施形態に係る乾燥状態監視方法及び乾燥状態監視装置は、乾燥庫とコールドトラップとをつなぐ主管内に、乾燥庫内の真空度を調節するための真空度調節手段として、ダンパ方式の開度調節器を備えた流路開度真空制御方式の凍結乾燥機に適用されるものである。

〈凍結乾燥機の構成〉
即ち、第１実施形態に係る凍結乾燥機Ｍ１は、図１及び図２に示すように、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気をトラップコイルｃｔにて凝結捕集するコールドトラップＣＴと、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと、コールドトラップＣＴに付設された引口弁Ｖと、引口弁Ｖに接続された真空ポンプＰを有している。乾燥庫ＤＣ内には、１枚乃至複数枚の棚板Ｂが設置されており、当該棚板Ｂ上には被乾燥材料が分注された複数の容器Ｅが載置される。容器Ｅとしては、バイタルやトレイ等が被乾燥材料の種類に応じて用いられる。棚板Ｂには、棚板Ｂの温度（棚温）を検出する温度センサ（棚温検出手段）Ｓが備えられる。また、乾燥庫ＤＣ及びコールドトラップＣＴには、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力及びコールドトラップＣＴ内の絶対圧力を検出する真空計（真空検出手段）ｂが備えられる。なお、乾燥庫ＤＣ及びコールドトラップＣＴのそれぞれに真空計ｂを個別に備える構成に代えて、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力とコールドトラップＣＴ内の絶対圧力の差圧を検出する差圧真空計を備える構成とすることもできる。主管ａには、これを全開状態又は全閉状態に切り替える主弁ＭＶと、主管ａの開度を調整するダンパ方式の開度調節器Ｃが備えられる。開度調節器Ｃには、その開度角度θを検出するためのロータリエンコーダ等の角度センサｇが備えられる。なお、開度調節器Ｃの開度角度θとは、全開状態（０°）からの開度調節器Ｃの回転角度をいう。

図１において、符号ＣＲは凍結乾燥機Ｍ１に備えられた制御盤を示している。凍結乾燥機Ｍ１は、この制御盤ＣＲによって自動制御され、被乾燥材料の凍結乾燥を実行する。図１に示すように、制御盤ＣＲはシーケンサＰＬＣと記録計（記録手段）ｅとから構成されており、シーケンサＰＬＣには、乾燥庫ＤＣ、コールドトラップＣＴ及び開度調節器Ｃの駆動を制御して、被乾燥材料の予備乾燥工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム、関係式及び定数データと、計算プログラムを繰り返し実行する際の時間間隔が予め記憶される。なお、凍結乾燥機Ｍ１に制御盤ＣＲを備える構成に代えて、所要の制御プログラム、計算プログラム、関係式、定数データ及び時間間隔が記憶されたパーソナルコンピュータを凍結乾燥機Ｍ１に接続する構成とすることもできる。

図３及び図４に、シーケンサＰＬＣに記憶される計算プログラムの一例を示す。乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料の凍結乾燥は、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程を経て行われ、一次乾燥工程における被乾燥材料の昇華速度Ｑｍ、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓの算出と、二次乾燥工程における被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´、平均底部品温Ｔｂ及び平均品温Ｔｓ´の算出は、図３及び図４に記載の手順で行われる。算出された各計算データは、記録計ｅに順次記録される。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅの記録データを確認することにより、被乾燥材料の乾燥状態を監視できる。

被乾燥材料の凍結乾燥に際しては、制御プログラムの起動に先立ち、手順Ｓ１に示す定数データを、シーケンサＰＬＣに入力する。定数データとしては、主管ａの内径Ｄ（ｍｍ）、開度調節器Ｃの外径ｄ（ｍｍ）、開度調節器Ｃの厚みｔ（ｍｍ）、被乾燥材料が分注されたバイアルの外径ｄ１（ｍｍ）、バイアルの肉厚ｔ１（ｍｍ）、乾燥庫ＤＣ内に装入するバイアルの本数Ｎ１、バイアルへの薬剤の分注量Ｖ１（ｍＬ／１本）、バイアルに分注される薬剤の固形分ｓ（％）、バイアルに分注される薬剤の比重ｅ（Ｋｇ／Ｌ）、バイアルの重量Ｗｖ（ｇ）、バイアルの開口部を封止するゴム栓の重量Ｗｃ（ｇ）、乾燥庫ＤＣ内に設置された棚板Ｂの上に載置されたトレイ枠Ｔの幅寸法Ｗ（ｍｍ）、トレイ枠Ｔの長さ寸法Ｌ（ｍｍ）、トレイ枠Ｔの枚数Ｎ２、バイアルの底面とこれを載置する棚板Ｂの上面との間に存在する隙間δを入力する。これらについては、凍結乾燥機の仕様書及び作業計画書等から求めることができる。

また、定数データとしては、予備凍結によりバイアル内の被乾燥材料に形成される凍結層の熱伝導率λ、乾燥庫ＤＣの壁面からバイアルに輻射される熱の輻射伝熱係数Ｋｒ、一次乾燥時の乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ１、二次乾燥時の乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ２、一次乾燥開始時の初期凍結温度Ｔｂｉ、主弁ＭＶを全開にして水負荷で取得した開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗（主管ａ内を流れる水蒸気に作用する抵抗）Ｒ（θ）の関係式の定数値ａ、ｂ、主弁ＭＶを全開にして水負荷で取得した水蒸気流動抵抗から昇華速度Ｑｍの算出式の定数値ｊ、ｋもシーケンサＰＬＣに入力する。これらについては、事前の実験で求める。定数値ａ、ｂの求め方及び定数値ｊ、ｋの求め方については、後に説明する。

次に、手順Ｓ２で、計算プログラムを実行する時間間隔Ｎ（ｍｉｎ）を、シーケンサＰＬＣに入力する。特許文献１に記載の発明のように、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、当該変化の前後における乾燥庫ＤＣ内の真空度（乾燥庫真空度）Ｐｄｃ及びコールドトラップＣＴ内の真空度（コールドトラップ真空度）Ｐｃｔを含む測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出すると、乾燥庫ＤＣ内の状態が落ち着くまでは、次回の乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの測定が行えないので、平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの算出をせいぜい３０分間隔程度にしか行い得ない。これに対して、本発明は、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させることなく、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するので、１回の算出に要する時間を超える時間間隔であれば、任意の時間間隔Ｎを設定できる。このため、本発明によれば、数分間隔、例えば１分間隔で被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出することが可能になり、特許文献１に記載の発明による場合よりも、被乾燥材料の乾燥状態をきめ細かく監視することが可能になる。

次に、手順Ｓ３に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データから、バイアルの底部面積Ａｖと、トレイ枠Ｔの表面積Ａｔと、トレイ枠Ｂからバイアルへの有効伝熱面積Ａｅと、被乾燥材料の昇華面積Ａｓとを計算により求める。
バイアルの底部面積Ａｖは、下記の式（１）で求められる。
Ａｖ＝０．０００００１×π／４×ｄ１^２×Ｎ１ …（１）
トレイ枠Ｂの表面積Ａｔは、下記の式（２）で求められる。
Ａｔ＝０．０００００１×Ｗ×Ｌ×Ｎ２ …（２）
有効伝熱面積Ａｅは、下記の式（３）で求められる。
Ａｅ＝２／〔（１／Ａｖ）＋（１／Ａｔ）〕 …（３）
昇華面積Ａｓは、下記の式（４）で求められる。
Ａｓ＝０．０００００１×π／４×（ｄ１−２×ｔ１）^２×Ｎ１ …（４）

次に、手順Ｓ４に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データから、バイアルからの脱水量Ｗと被乾燥材料の初期凍結層厚Ｌ０を計算により求める。
脱水量Ｗは、下記の式（５）で求められる。
Ｗ＝０．００１×Ｎ１×Ｖ１×ｅ×０．０１×（１００−ｓ） …（５）
初期凍結層厚Ｌ０は、下記の式（６）で求められる。
Ｌ０＝０．００１×Ｎ１×Ｖ１／（０．９１７×Ａｓ） …（６）
なお、初期の平均底部品温Ｔｂ０は、下記の式（７）に示すように、一次乾燥開始時の初期凍結温度Ｔｂｉとする。
Ｔｂ０＝Ｔｂｉ …（７）
また、一次乾燥開始時の昇華量Ｍ０は０とする（Ｍ０＝０）。

定数データの入力が完了した後は、制御プログラムを起動して、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程をこの順に実行する。まず、予備凍結工程が終了して一次乾燥工程が開始された直後の数分間、即ち、乾燥庫ＤＣ内の棚板Ｂに付いた霜の昇華が終わり、乾燥庫真空度Ｐｄｃが真空制御値に制御されて安定するまでの時間については、手順Ｓ５に示すように、手順Ｓ６以降の算出処理を行わずに待機する。これにより、以下に記載する平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの正確な算出が可能になる。

待機時間の経過後は、手順Ｓ６に示すように、シーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎが経過するごとに、その初期の数秒間において、真空計ｂからの複数回（本実施形態においては、５回）にわたる乾燥庫真空度Ｐｄｃ１〜Ｐｄｃ５及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１〜Ｐｃｔ５の取り込みと、角度センサｇからの開度角度θの取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。

次に、手順Ｓ７に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＤ、ｄ、ｔと、手順Ｓ５で角度センサｇから取り込まれた開度角度θとから、下記の式（７）によって主管ａの流路断面積Ａ（ｃｍ^２）を算出する。
Ａ＝0.01×(π／4×D^２−d×t×cosθ−π／4×d^２×sinθ)〕 …（８）

次に、手順Ｓ８に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データａ、ｂと、手順Ｓ７で得られた流路断面積Ａとから、下記の式（９）によって主管抵抗Ｒ（θ）を算出する。
Ｒ（θ）＝[ａ＋(ｂ／Ａ)^２]^０．５＋ｂ／Ａ …（９）

式(９)の導出及び定数ａ、ｂの決定は、水負荷試験により行われる。以下に、式(９)の導出方法と、その定数値ａ、ｂの求め方について説明する。

水負荷の試験は、乾燥庫ＤＣ内に水を充填したトレイを装入して凍結乾燥機Ｍ１を起動し、シーケンサＰＬＣからの制御信号にしたがって、所定の凍結乾燥工程を順次実行することにより行う。本例においては、トレイ内の水を−４５℃まで予備凍結した後の一次乾燥工程で、棚温Ｔｈを−２０℃に設定して、乾燥庫真空度Ｐｄｃを４Ｐａ、６．７Ｐａ、１０Ｐａ、１３．３Ｐａ、２０Ｐａ、３０Ｐａ、４０Ｐａ、６０Ｐａに変更しつつ、それぞれ３時間保持して、合計８例の水負荷試験を実施した。各水負荷試験では、開度調節器Ｃの開度角度θ、棚温Ｔｈ、トレイ底部の氷温度Ｔｂ、乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定して記録する。

次に、氷の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）を昇華量の測定や入熱量による計算で決定し、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係を求める。表１に、開度調節器Ｃの開度角度θと計算により求められた主管抵抗Ｒ（θ）との関係、及び開度調節器Ｃの開度θと測定により求められた主管抵抗Ｒ（θ）との関係を示す。また、図５に、表１のデータに基づいて作成した開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係を表すグラフを示す。表１及び図５から明らかなように、計算により求められた主管抵抗Ｒ（θ）と測定により求められた主管抵抗Ｒ（θ）とはよく一致している。

表１(図５)のデータから、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を導出できる。また、開度調節器Ｃの開度角度θが求まれば、式(８)から主管ａの流路断面積Ａを算出できるので、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式は、式(９)に示す主管ａの流路断面積Ａと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式に変換できる。また、表１(図５)のデータから、式(９)の定数ａ、ｂについても決定できる。上述した水負荷の試験例により、下記の式(１０)が導出された。
Ｒ（θ）＝[3408.65＋(2223.7／A)²]^０．５＋2223.7／A …（１０）
この式(１０)から、ａ＝３４０８．６５、ｂ＝２２２３．７が求められる。
このように、事前の水負荷試験で得られた定数ａ、ｂをシーケンサＰＬＣに記憶しておくことにより、手順Ｓ８で主管抵抗Ｒ（θ）を算出することができる。

次に、手順Ｓ９に移行し、平均乾燥庫真空度Ｐｄｃと被乾燥材料の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）と昇華量Ｍとを算出する。
平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは、下記の式（１１）で求められる。
Pdc=(Pdc1＋Pdc2＋Pdc3＋Pdc4＋Pdc5)/5 …（１１）
被乾燥材料の昇華速度Ｑｍは、下記の式（１２）で求められる。
Ｑｍ＝３．６×Ｐｄｃ／Ｒ …（１２）
また、被乾燥材料の昇華量Ｍは、下記の式（１３）で求められる。
Ｍ＝Ｍ０＋Ｑｍ×Ｎ／６０ …（１３）
但し、Ｍ０は、乾燥開始からＮ分前までの昇華量である。
このように、式（１１）で求められる平均乾燥庫真空度Ｐｄｃを用いて被乾燥材料の昇華速度Ｑｍを算出すると、真空計ｂから取り込まれる乾燥庫真空度に揺らぎが生じている場合にも、その影響を緩和できるので、真空計ｂから取り込まれる瞬間的な乾燥庫真空度を用いる場合に比べて、被乾燥材料の昇華速度Ｑｍをより正確に算出できる。

次に、手順Ｓ１０に移行し、気体伝導による棚板ＢからバイアルＥの底部への熱伝達係数Ｋと、バイアル、ゴム栓、氷及び充填物を含む被乾燥材料全体の熱容量Ｃと、被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂと、平均昇華面温度Ｔｓを算出する。
熱伝達係数Ｋ（Kcal/hｍ^２℃）は、次の式（１４）で計算される。
Ｋ＝１４．５／（δ＋２．１２×２９×０．１３３３２／Ｐｄｃ） …（１４）
但し、δは、容器底部の隙間で単位はｍｍであり、手順Ｓ１で定数データとしてシーケンサＰＬＣに入力される。また、Ｐｄｃは、乾燥庫ＤＣ内の圧力であり、真空計ｂにて実測する。

熱容量Ｃは、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力されたバイアル本数Ｎ１、バイアル重量Ｗｖ、ゴム栓重量Ｗｃ、薬剤の分注量Ｖ１、薬剤の固形分ｓ、薬剤の比重ｅ、式（５）にて算出された脱水量Ｗ、及び、式（１３）にて算出された昇華量Ｍとから、次の式（１５）で求められる。
C=0.001×N1×(0.22×Wv＋0.33×Wc＋0.33×V1×0.01×s×e)＋0.5×(W-M)
…（１５）

平均底部品温Ｔｂは、被乾燥材料の昇華潜熱及び容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱を考慮して算出する。このため、本発明においては、平均底部品温Ｔｂの算出に際し、まず下記の式（１６）に示す伝熱方程式を用いて、一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温Ｔｍを求める。
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ｑｈ＋Ｑｒ−Ｑｍ×ΔＨｓ …（１６）
但し、式（１６）において、Ｃは容器を含む被乾燥材料の熱容量、Ｔｍは被乾燥材料の底部から昇華面までの平均品温、Ｑｈは気体伝達による棚板Ｂから容器Ｅの底部への入熱量、Ｑｒは乾燥庫ＤＣの庫壁から全容器への輻射入熱量、Ｑｍは昇華速度、ΔＨｓは昇華潜熱である。

気体伝導による棚板Ｂから容器Ｅの底部への入熱量Ｑｈは、次の式（１７）で計算される。
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ） …（１７）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ^２）、Ｋは気体伝導による棚板Ｂから容器Ｅの底部への熱伝達係数、Ｔｈは棚温（℃）、Ｔｍは平均品温（℃）である。

また、乾燥庫壁から容器Ｅへの幅射入熱量Ｑｒは、下記の式（１８）から求められる。
Ｑｒ＝5.67×ε×Ae×[(Tw1/100)^４−(Tm/100)^４〕 …（１８）
但し、式中のεは輻射係数、Ｔｗ１は一次乾燥時の乾燥庫壁温度、Ｔｍは平均品温である。

そして、この乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量Ｑｒは、下記の式（１９）で近似的に計算できる。
Ｑｒ＝Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ１−Ｔｍ） …（１９）
但し、Ｋｒは輻射入熱による相当熱伝達係数であり、試験機でＫｒ＝０．７Ｗ／ｍ^２℃、生産機でＫｒ＝０．２Ｗ／ｍ^２℃と近似できる。

したがって、式（１７）及び式（１９）を式（１６）の伝熱方程式に代入すると、下記の式（２０）が成り立つ。
C×dTm/dt=Ae×K×(Th-Tm)＋Ae×Kr×(Tw1-Tm)-Qm×ΔHs …（２０）
但し、昇華潜熱ΔＨｓ＝６８０ｋｃａｌ／Ｋｇ＝２８５０ＫＪ／Ｋｇである。

平均底部品温Ｔｂは、式（１４）にて算出された熱伝達係数Ｋと、式（１２）にて算出された被乾燥材料の昇華速度Ｑｍと、温度センサＳで実測される棚温Ｔｈと、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された輻射伝熱係数Ｋｒ、一次乾燥時の乾燥庫壁温度Ｔｗ１及び有効伝熱面積Ａｅとから、下記の式（２１）により算出できる。
Tb=(K×Th+Kr×Tw1+C×60×Tb0/(N×Ae)-Qm×680/Ae)/(K+Kr+C×60/(N×Ae))
…（２１）

したがって、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓは、式（２１）にて算出された平均底部品温Ｔｂと、式（１２）にて算出された被乾燥材料の昇華速度Ｑｍと、式（４）にて算出された昇華面積Ａｓと、式（５）にて算出された脱水量Ｗと、式（６）にて算出された初期凍結層厚Ｌ０と、式（１３）にて算出された昇華量Ｍとから、下記の式（２２）により算出できる。
Ts=Tb-Qm×680/(As×λ)×0.001×L0×(1-M/W) …（２２）

しかる後に、手順Ｓ１１に移行し、算出された平均昇華面温度Ｔｓ（℃）、昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ６から手順Ｓ１１までの手順を、手順Ｓ２で設定された時間間隔Ｎごとに、一次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、一次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。

一次乾燥工程の終了後は、二次乾燥工程に移行する。二次乾燥工程への移行後も、手順Ｓ１２に示すように、手順Ｓ２でシーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎごとに、真空計ｂからの複数回（本実施形態においては、５回）にわたる乾燥庫真空度Ｐｄｃ１〜Ｐｄｃ５及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１〜Ｐｃｔ５の取り込みと、角度センサｇからの開度角度θの取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。

次に、手順Ｓ１３に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＤ、ｄ、ｔと、手順Ｓ１２で角度センサｇから取り込まれた開度角度θとから、下記の式（２３）により、主管ａの流路断面積Ａ（ｍ^２）を算出する。
Ａ＝0.000001×[π/4×D²-d×t×cosθ-π/4×d²×sinθ] …（２３）

次に、手順Ｓ１４に移行し、手順Ｓ１２で真空計ｂから取り込まれた乾燥庫真空度Ｐｄｃ１〜Ｐｄｃ５及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１〜Ｐｃｔ５から、下記の式（２４）、（２５）により、乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃとコールドトラップ真空度の平均値Ｐｃｔを算出する。
Pdc=(Pdc1＋Pdc2＋Pdc3＋Pdc4＋Pdc5)/5 …（２４）
Pct=(Pct1＋Pct2＋Pct3＋Pct4＋Pct5)/5 …（２５）

また、手順Ｓ１４では、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データｊ、ｋと、式（２４）、（２５）で求められた乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度の平均値Ｐｃｔと、手順Ｓ１３で算出された流路断面積Ａとから、下記の式（２６）により、被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´（Ｋｇ／ｈｒ）を算出する。
Ｑｍ´＝ｊ×Ａ×（Ｐｄｃ^２−Ｐｃｔ^２）^ｋ …（２６）
定数データｊ、ｋは、主管流路の水蒸気流動抵抗係数から昇華速度への算出式の定数値であり、水負荷の実験で実際の乾燥量を測定することにより求める。
また、式(２６)で、Ｐｄｃ＜Ｐｃｔの場合には、Ｑｍ´＝０とする。

次に、手順Ｓ１５に移行し、気体伝導による棚板ＢからバイアルＥの底部への熱伝達係数Ｋと、バイアル、ゴム栓及び充填物を含む被乾燥材料全体の熱容量Ｃと、被乾燥材料の平均品温を求める式の定数値ａ１、ａ２、ａ３と、被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂと、平均昇華面温度Ｔｓをこの順に算出する。

二次乾燥期における熱伝達係数Ｋ（Ｗ／ｍ^２℃）は、次の式（２７）で計算できる。
Ｋ＝14.5/(δ＋2.12×29×0.13332/Pdc)＋1.1 …（２７）
但し、δは容器底部の隙間（ｍｍ）であり、手順Ｓ１で定数データとしてシーケンサＰＬＣに入力される。また、Ｐｄｃは式（２４）を用いて算出された乾燥庫真空度の平均値である。

熱容量Ｃは、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力されたバイアル本数Ｎ１、バイアル重量Ｗｖ、ゴム栓重量Ｗｃ、薬剤の分注量Ｖ１、薬剤の固形分ｓ、薬剤の比重ｅから次の式（２８）で計算される。
Ｃ＝0.001×N1×(0.22×Wv＋0.33×Wc＋0.33×V1×0.01×s×e) …（２８）

また、二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温Ｔｍは、次の式（２９）に示す伝熱方程式から求めることができる。
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ｑｈ＋Ｑｒ−Ｑｍ´×ΔＨｓ´ …（２９）
但し、式（２９）において、Ｃは被乾燥材料の熱容量、Ｔｍは被乾燥材料の底部から昇華面までの平均品温、Ｑｈは気体伝導による棚板Ｂから容器Ｅの底部への入熱量、Ｑｒは乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量、Ｑｍ´は脱湿速度、ΔＨｓ´は蒸発潜熱である。

一次乾燥工程の欄においても説明したように、気体伝導による棚板Ｂから容器Ｅの底部への入熱量Ｑｈは、次の式（３０）で計算される。
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ） …（３０）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ^２）、Ｋは気体伝導による棚板Ｂから容器Ｅの底部への熱伝達係数、Ｔｈは棚温（℃）、Ｔｍは平均品温（℃）である。

また、乾燥庫壁から容器Ｅへの幅射入熱量Ｑｒは、下記の式（３１）から求められる。
Ｑｒ＝5.67×ε×Ae×[(Tw2/100)^４−(Tm/100)^４〕 …（３１）
但し、式中のεは輻射係数、Ｔｗ２は二次乾燥時の乾燥庫壁温度、Ｔｍは平均品温である。

そして、この乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量Ｑｒは、下記の式（３２）で近似的に計算できる。
Ｑｒ＝Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ２−Ｔｍ） …（３２）
但し、Ｋｒは輻射入熱による相当熱伝達係数であり、試験機でＫｒ＝０．７Ｗ／ｍ^２℃、生産機でＫｒ＝０．２Ｗ／ｍ^２℃と近似できる。

したがって、式（３０）及び式（３２）を式（２９）の伝熱方程式に代入すると、下記の式（３３）が成り立つ。
C×dTm/dt＝Ae×K×(Th-Tm)＋Ae×Kr×(Tw2-Tm)−Qm´×ΔHs´ …（３３）
但し、ΔＨｓは蒸発潜熱であり、ΔＨｓ＝２８５０ＫＪ／Ｋｇである。

従って、二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温Ｔｍは、下記の式（３４）で計算できる。
C×(Tm-Tm0)/Δt＝Ae×K×(Th-Tm)＋Ae×Kr×(Tw2-Tm)-Qm´×ΔHs´
Ｔｍ＝（Ｔｍ０＋ａ１×Ｔｈ＋ａ２×Ｔｗ２−ａ３)/(１＋ａ１＋ａ２)
但し、ａ１＝Ｋ×Ａｅ×Ｎ／（６０×Ｃ）、
ａ２＝Ｋｒ×Ａｅ×Ｎ／（６０×Ｃ）、
ａ３＝Ｑｍ´×６８０×Ｎ／（６０×Ｃ） …（３４）
したがって、式（２６）で求めた被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´と、式（３４）で求めたａ１、ａ２、ａ３とから、二次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温Ｔｍを算出することができる。

二次乾燥工程の終了時においては、Ｔｍ＝Ｔｂとなるので、式（３４）から被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂが求められる。

しかる後に、手順Ｓ１６に移行し、算出された平均昇華面温度Ｔｓ（℃）、脱湿速度Ｑｍ´（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ１２から手順Ｓ１６までの手順を、手順Ｓ２で設定された時間間隔Ｎごとに、二次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。

図６及び図７に、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いて、上述した本発明の方法、即ち、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出に際して、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱及び潜熱を考慮すると共に、各工程に特有の乾燥庫壁温度を適用し、また、昇華速度Ｑｍの算出に際しては乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃを求める方法（この方法を本明細書書では、「本発明法」という。）で、ラクトース（Lactose、分子式：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｏ_１１）の１０％水溶液を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。図６は予備凍結工程から一次乾燥工程を経て二次乾燥工程の初期段階に至るまでの品温の実測値と計算値の変化を示す図であり、図７は一次乾燥工程の初期段階を拡大して示す図である。

また、図８及び図９に、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いて、上述した本発明の方法とは異なり、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温Ｔｓの算出に際して、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱を考慮せずに潜熱のみを考慮すると共に、各工程に特有の乾燥庫壁温度を適用せずに一定の乾燥庫壁温度を適用し、また、昇華速度Ｑｍの算出に際しては乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃを求めず、所定のタイミングで真空検出手段から瞬間的に取り込まれる乾燥庫真空度を用いる方法（この方法を本明細書書では、「従来法」という。）で、ラクトース（Lactose、分子式：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｏ_１１）の１０％水溶液を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。図８は予備凍結工程から一次乾燥工程を経て二次乾燥工程の初期段階に至るまでの品温の実測値と計算値の変化を示す図であり、図９は一次乾燥工程の初期段階を拡大して示す図である。

いずれの実験例においても、被乾燥材料を分注した６６０本のバイアルを乾燥庫ＤＣ内に装入し、シーケンサＰＬＣに記憶された手順にしたがって被乾燥材料を凍結乾燥することにより行った。また、乾燥庫ＤＣ内に装入された６６０本のバイアルのうち、棚板Ｂの中央部に装入された１本のバイアルと、乾燥庫ＤＣの壁際に装入された他の１本のバイアルと、それらの中間位置に装入されたさらに他の１本のバイアルについては、温度センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料の品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。被乾燥材料の一次乾燥は、溶液を−４５℃で２時間予備凍結した後、棚温Ｔｈを−２０℃に設定すると共に、開度調節器Ｃの開度角度θを調整して乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａに制御することにより行った。二次乾燥では、棚温を１時間で−２０℃から３０℃まで昇温し、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを成り行きで変化させて、開度調節器Ｃを全開方向へ回動させた。図６及び図７の実験例では１分間隔で、図８及び図９の実験例では５分間隔で、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ、コールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔ、開度角度θ及び棚温Ｔｈを検出し、昇華速度Ｑｍ（脱湿速度Ｑｍ´）、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓを算出した。そして、各検出値及び各算出値を記録計ｅに記録し、図６〜図９に示すグラフを得た。

図８及び図９に示すように、従来法により算出された被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓは、温度センサにより検出された品温１、品温２、品温３と近似している。しかしながら、従来法では、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱を考慮していないため、図９により詳細に示されているように、一次乾燥工程の初期に行われる棚温の昇温期間中に算出される平均底部品温が実測品温よりも高くなる傾向となる。このため、図８に示すように、一次乾燥工程において算出される平均底部品温が実測品温よりも早く棚温に達するので、被乾燥材料の温度変化に平均底部品温を追従させることが難しくなり、一次乾燥工程の後期においては、算出される平均底部品温が実測品温から乖離しやすくなる。また、従来法では、被乾燥材料の顕熱を考慮していないため、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ、開度調節器Ｃの開度角度θ及び棚温Ｔｈの検出時に計測値のぶれが少しでも生じると、算出した昇華速度Ｑｍにぶれが生じる。このため、図８に示すように、算出した昇華面温度Ｔｓが不自然に変動する。なお、二次乾燥工程においてもこれと同様の傾向となる。

これに対して、本発明法では、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出に際して、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱及び潜熱を考慮するので、図７から明らかなように、一次乾燥工程の初期において算出される平均底部品温が実測品温よりも高くなる傾向がなくなる。また、一次乾燥工程において算出される平均底部品温が実測品温よりも早く棚温に達しないので、図６と図８との対比から明らかなように、一次乾燥工程の後期においても、算出品温と実測品温との差が小さくなっている。本発明法は、被乾燥材料の顕熱を考慮しているため、図６に示すように、算出した昇華速度Ｑｍにぶれが生じても、算出した昇華面温度Ｔｓが滑らかに変化している。また、本発明法では、昇華速度Ｑｍの算出に際して、数秒間にわたって検出された複数の乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃを適用するので、算出した昇華速度Ｑｍのぶれが小さくなっている。さらに、一次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出には一次乾燥時の乾燥庫壁温度Ｔｗ１を適用するので、この点からも算出品温と実測品温との差が小さくできる。加えて、本発明法は、１分間隔で一次乾燥工程における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するので、実測品温に対する算出品温の追従性を高めることができる。なお、二次乾燥工程においてもこれと同様の傾向となる。

このように、本発明法によると、算出された被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓを温度センサにより検出された品温１、品温２、品温３によく一致させることができるので、算出された昇華面温度Ｔｓを監視することにより、凍結乾燥機Ｍ１の乾燥庫ＤＣ内に装入された全てのバイアルに分注された被乾燥材料につき、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における昇華面温度を非接触で監視できる。また、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料のコラプスを完全に防止できる。

［第２実施形態］
第２実施形態に係る算出方法及び算出装置は、乾燥庫内の真空度を調節するための真空度調節手段として、リーク弁を乾燥庫に備えたリーク式真空制御方式の凍結乾燥機に適用されるものである。

〈凍結乾燥機の構成〉
即ち、第２実施形態に係る凍結乾燥機Ｍ２は、図１０及び図１１に示すように、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気をトラップコイルｃｔにて凝結捕集するコールドトラップＣＴと、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと、主管ａを開閉する主弁ＭＶと、乾燥庫ＤＣに接続されたリーク制御弁ＬＶ付きの真空制御回路ｆと、コールドトラップＣＴに付設された引口弁Ｖと、引口弁Ｖに接続された真空ポンプＰと、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力及びコールドトラップＣＴ内の絶対圧力を検出する真空計ｂと、上述した装置各部の稼働を自動制御する制御装置ＣＲとから主に構成されている。制御盤ＣＲはシーケンサＰＬＣと記録計（記録手段）ｅとから構成されており、シーケンサＰＬＣには、乾燥庫ＤＣ、コールドトラップＣＴ及び真空制御回路ｆの駆動を制御して、被乾燥材料の予備乾燥工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムが予め記憶されている。その他については、第１実施形態に係る凍結乾燥機Ｍ１と同じであるので、対応する部分に同一の符号を付して説明を省略する。

図１２及び図１３に、シーケンサＰＬＣに記憶される計算プログラムの一例を示す。乾燥庫ＤＣ内に装入された非乾燥材料の凍結乾燥は、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程を経て行われ、一次乾燥工程における被乾燥材料の昇華速度Ｑｍ、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓの算出と、二次乾燥工程における被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´及び平均底部品温Ｔｂの算出は、図１２及び図１３に記載の手順で行われる。算出された各計算データは、記録計ｅに順次記録される。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅの記録データを確認することにより、被乾燥材料の乾燥状態を随時監視できる。

被乾燥材料の凍結乾燥に際しては、制御プログラムの起動に先立ち、手順Ｓ２１で、シーケンサＰＬＣへの定数データの入力を行う。定数データとしては、主管ａの内径Ｄ（ｍｍ）、主管ａの長さＬ１（ｍｍ）、被乾燥材料が分注されたバイアルの外径ｄ１（ｍｍ）、バイアルの肉厚ｔ１（ｍｍ）、乾燥庫ＤＣ内に装入するバイアルの本数Ｎ１、バイアルへの薬剤の分注量Ｖ１（ｍＬ／１本）、バイアルに分注される薬剤の固形分ｓ（％）、バイアルに分注される被乾燥物の比重ｅ（Ｋｇ／Ｌ）、バイアルの重量Ｗｖ（ｇ）、バイアルの開口を封止するゴム栓の重量Ｗｃ（ｇ）、バイアルを載置するトレイ枠Ｔの幅寸法Ｗ（ｍｍ）、トレイ枠Ｔの長さ寸法Ｌ（ｍｍ）、トレイ枠Ｔの枚数Ｎ２、バイアルの底面とこれを載置する棚板Ｂの上面との間に存在する隙間δを入力する。これらについては、凍結乾燥機の仕様書及び作業計画書等から求めることができる。

また、定数データとしては、予備凍結によりバイアル内の被乾燥材料に形成される凍結層の熱伝導率λ、乾燥庫ＤＣの壁面からバイアルに輻射される熱の輻射伝熱係数Ｋｒ、一次乾燥時の乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ１、二次乾燥時の乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ２、一次乾燥開始時の初期凍結温度Ｔｂｉ、主弁ＭＶを全開にして水負荷で取得した主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒから昇華速度Ｑｍへの算出式の定数値ｊ、ｋもシーケンサＰＬＣに入力する。これらについては、事前の実験で求める。定数値ｊ、ｋの求め方については、後に説明する。

次に、手順Ｓ２２で、シーケンサＰＬＣに計算プログラムを実行する時間間隔Ｎ（ｍｉｎ）を入力する。第１実施形態においても説明した通り、特許文献１に記載の発明のように、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、当該変化の前後における乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔを含む測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出すると、乾燥庫ＤＣ内の真空度が落ち着くまでは、次回の真空度Ｐｄｃ、Ｐｃｔ等の測定を行えないので、平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの算出をせいぜい３０分間隔程度にしか行い得ない。これに対して、本発明は、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させることなく、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するので、１回の算出に要する時間を超える時間間隔であれば、任意の時間を計算時間間隔Ｎとして設定できる。このため、本発明によれば、数分間隔、例えば１分間隔で被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出することが可能になり、特許文献１に記載の発明による場合よりも被乾燥材料の乾燥状態のきめ細かい監視が可能になる。

次に、手順Ｓ２３に移行し、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＤ、ｄ１、Ｎ１、Ｗ、Ｎ、Ｎ２、ｔ１から、主管流路断面積Ａと、バイアルの底部面積Ａｖと、トレイ枠Ｔの総面積Ａｔと、棚板Ｂからバイアルへの有効伝熱面積Ａｅと、被乾燥材料の昇華面積Ａｓとを計算により求める。
主管流路断面積Ａは、下記の式（３５）で求められる。
Ａ＝π／４×（０．００１×Ｄ）^２ …（３５）
バイアルの底部面積Ａｖ、トレイ枠Ｂの総面積Ａｔ、有効伝熱面積Ａｅ及び昇華面積Ａｓについては、上記の式（１）〜（４）でそれぞれ求められる。

次に、手順Ｓ２４に移行し、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＮ１、Ｖ１、ｅ、ｓを用いて被乾燥材料の脱水量Ｗを計算すると共に、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＮ１、Ｖ１と手順Ｓ２３で求められた昇華面積Ａｓとを用いて、被乾燥材料の初期凍結層厚Ｌ０を計算する。脱水量Ｗ及び初期凍結層厚Ｌ０は、上記の式（５）、（６）でそれぞれ求められる。初期の平均底部品温Ｔｂ０は一次乾燥開始時の初期凍結温度Ｔｂｉとし、一次乾燥開始時の昇華量Ｍ０は０とする。

定数データの入力が完了した後は、制御プログラムを起動して、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程をこの順に実行する。まず、予備凍結工程が終了して一次乾燥工程が開始された直後の数分間、即ち、乾燥庫ＤＣ内の棚板Ｂに付いた霜の昇華が終わり、乾燥庫真空度Ｐｄｃが真空制御値に制御されて安定するまでの時間については、手順Ｓ２５に示すように、手順Ｓ２６以降の算出処理を行わずに待機する。これにより、以下に記載する平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの正確な算出が可能になる。

待機時間の経過後は、手順Ｓ６に示すように、シーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎが経過するごとに、その初期の数秒間において、真空計ｂからの複数回（本実施形態においては、５回）にわたる乾燥庫真空度Ｐｄｃ１〜Ｐｄｃ５及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１〜Ｐｃｔ５の取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。

次に、手順Ｓ２７に移行し、手順Ｓ２６で真空計ｂから取り込まれた乾燥庫真空度Ｐｄｃ１〜Ｐｄｃ５及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１〜Ｐｃｔ５から、下記の式（３６）、（３７）により、乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃとコールドトラップ真空度の平均値Ｐｃｔを算出する。
Pdc=(Pdc1＋Pdc2＋Pdc3＋Pdc4＋Pdc5)/5 …（３６）
Pct=(Pct1＋Pct2＋Pct3＋Pct4＋Pct5)/5 …（３７）

また、手順Ｓ２７では、昇華速度Ｑｍも算出する。昇華速度Ｑｍは、乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃとコールドトラップ真空度の平均値Ｐｃｔとから算出できる。即ち、被乾燥材料の昇華面から昇華した水蒸気は、乾燥庫ＤＣから主管ａを通してコールドトラップＣＴ内に流れ、トラップコイルＣｔにて凝結捕集される。そして、リーク式真空制御の場合には、主管ａ内における水蒸気の流れが粘性流となるので、被乾燥材料からの昇華速度Ｑｍは、次の式（３８）で計算できる。
Ｑｍ＝３・６×（Ｐｄｃ−Ｐｃｔ）／Ｒ＝３・６×ΔＰ／Ｒ …（３８）
但し、式（３８）において、ΔＰは乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔとの差圧、Ｒは主管抵抗である。

差圧ΔＰは、粘性流の管路圧力降下の計算式から、下記の式（３９）で表される。
ΔＰ＝Cr/2×ρ×ｕ^２＝Cr/2×ρ×[Qm/(3600×A×ρ)]^２ …（３９）
但し、Ｃｒは主管流路の水蒸気流動抵抗係数、ρは理想気体の状態方程式ρ＝Ｐ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）で表される値（Ｐは気体の圧力、Ｍは気体の分子量、Ｒは気体定数、Ｔは気体の温度）、Ａは主管ａの流路面積である。

式（３９）に、理想気体の状態方程式ρ＝Ｐ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）、分子量Ｍ＝１８、気体定数Ｒ＝８３１４、気体温度Ｔ＝２８８、ΔＰ＝Ｐｄｃ−Ｐｃｔを代入し、昇華速度Ｑｍの式に変換すると、以下の式（４０）となる。
Ｑｍ＝A×[(Pdc^２−Pct^２)／(8314×288／(18×36002)×Cr)]^０．５
＝A×[(Pdc^２−Pct^２)／(0.0103×Cr)]^０．５ …（４０）
この方法によると、真空計以外の高価な計測器機を装備する必要がないので、昇華速度Ｑｍの算出を容易かつ低コストに行うことができる。

式（３９）の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒは、水負荷の試験で求められる。水負荷の試験は、乾燥庫ＤＣ内に水を充填したトレイを装入した状態で、制御装置ＣＲにより凍結乾燥機Ｍ２の稼動を制御し、所定の乾燥工程を実行することにより行う。本例においては、トレイ内の水を−４５℃まで凍結した後の一次乾燥工程で、棚温Ｔｈを−２０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａに設定して３時間保持した。また、棚温Ｔｈを−１０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａ、２０Ｐａに順次制御して、それぞれ３時間保持した。また、棚温Ｔｈを５℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａに制御して、３時間保持した。また、棚温Ｔｈを２０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａに制御して、それぞれ３時間保持した。上記９条件の水負荷試験を実施しながら、棚温Ｔｈ、トレイ底部品温Ｔｂ、乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定して記録した。更に、これらの測定結果から、氷の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを求めた。表４に、水負荷の試験で求められた棚温Ｔｈ、乾燥庫ＤＣの真空度Ｐｄｃ、コールドトラップＣＴの真空度Ｐｃｔ、昇華速度Ｑｍ及び水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを示す。

図１４に、表２のデータに基づいて作成した主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係を表すグラフを示す。表２(図１４)のデータから、主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式を導出できる。上述した水負荷の試験により、下記の式(４１)が導出された。
Ｃｒ＝４．０６５／Ｑｍ^０．８ …（４１）
この主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍの関係式（４１）を上記の式（４０）に代入すると、下記の昇華速度Ｑｍの計算式（４２）を導出される。
Ｑｍ＝０．９×Ａ×（Ｐｄｃ^２−Ｐｃｔ^２）^{０．８７５} …（４２）
この式（４２）から、ｊ＝０、ｋ＝０．８７５が求められる。
このように、事前の水負荷試験で得られた定数ｊ、ｋをシーケンサＰＬＣに記憶しておくことにより、手順Ｓ２３で算出した主管流路断面積Ａと、手順Ｓ２７で算出した乾燥庫真空度Ｐｄｃの平均値及びコールドトラップ真空度の平均値とから、昇華速度Ｑｍを容易に算出できる。

次に、手順Ｓ２８に移行し、昇華量Ｍを算出する。被乾燥材料の昇華量Ｍは、上記の式（１３）で求められる。

次に、手順Ｓ２９に移行し、気体伝導による棚板ＢからバイアルＥの底部への熱伝達係数Ｋと、バイアル、ゴム栓、氷及び充填物を含む被乾燥材料全体の熱容量Ｃと、被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓを算出する。熱伝達係数Ｋは上記の式（１４）で求められ、被乾燥材料全体の熱容量Ｃは上記の式（１５）で求められる。平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓの算出に際しては、第１実施形態と同様に、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱を考慮し、一次乾燥工程における被乾燥材料の平均品温Ｔｍを上記の式（１６）に示す伝熱方程式から求める。従って、平均底部品温Ｔｂは上記の式（２１）で求められ、平均昇華面温度Ｔｓは上記の式(２２)で求められる。

しかる後に、手順Ｓ３０に移行し、算出された平均昇華面温度Ｔｓ（℃）、昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ２６から手順Ｓ３０までの手順を、手順Ｓ２２で設定された時間間隔Ｎごとに、一次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、一次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。

一次乾燥工程の終了後は、二次乾燥工程に移行する。二次乾燥工程への移行後も、手順Ｓ３１に示すように、手順Ｓ２２でシーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎごとに、真空計ｂからの複数回（本実施形態においては、５回）にわたる乾燥庫真空度Ｐｄｃ１〜Ｐｄｃ５及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１〜Ｐｃｔ５の取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。

次に、手順Ｓ３２に移行し、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データｊ、ｋと、式（３６）、（３７）で求められた乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度の平均値Ｐｃｔと、手順Ｓ２３で算出された流路断面積Ａとから、上記の式（２６）により、被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´（Ｋｇ／ｈｒ）を算出する。

次に、手順Ｓ３３に移行し、熱伝達係数Ｋ、熱容量Ｃ、定数ａ１、ａ２、ａ３、及び平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓを算出する。熱伝達係数Ｋは上記の式(２７)で求められ、熱容量Ｃは上記の式(２８)で求められ、定数ａ１、ａ２、ａ３は上記の式(３４)で求められ、平均底部品温Ｔｂは上記の式(３４)で求められ、平均昇華面温度ＴｓはＴｓ＝Ｔｂで求められる。

しかる後に、手順Ｓ３４に移行し、算出された平均昇華面温度Ｔｓ（℃）、昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ３１から手順Ｓ３４までの手順を、手順Ｓ２２で設定された時間間隔Ｎごとに、二次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。

図１５及び図１６に、リーク弁方式の凍結乾燥機Ｍ２を用いて、上述した本発明の方法、即ち、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出に際して、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱及び潜熱を考慮すると共に、各工程に特有の乾燥庫壁温度を適用し、また、昇華速度Ｑｍの算出に際しては乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃを求める方法（この方法を本明細書書では、「本発明法」という。）で、スクロース（Sucrose、分子式：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｏ_１１）の１０％水溶液を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。図１５は予備凍結工程から一次乾燥工程を経て二次乾燥工程の初期段階に至るまでの品温の実測値と計算値の変化を示す図であり、図１６は一次乾燥工程の初期段階を拡大して示す図である。

また、図１７及び図１８に、リーク弁方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いて、上述した本発明の方法とは異なり、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出に際して、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱を考慮せずに潜熱のみを考慮すると共に、各工程に特有の乾燥庫壁温度を適用せずに一定の乾燥庫壁温度を適用し、また、昇華速度Ｑｍの算出に際しては乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃを求めず、所定のタイミングで真空検出手段から瞬間的に取り込まれる乾燥庫真空度を用いる方法（この方法を本明細書書では、「従来法」という。）で、スクロース（Sucrose、分子式：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｏ_１１）の１０％水溶液を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。図１７は予備凍結工程から一次乾燥工程を経て二次乾燥工程の初期段階に至るまでの品温の実測値と計算値の変化を示す図であり、図１８は一次乾燥工程の初期段階を拡大して示す図である。

いずれの実験例においても、被乾燥材料を分注した６６０本のバイアルを乾燥庫ＤＣ内に装入し、シーケンサＰＬＣに記憶された手順にしたがって被乾燥材料を凍結乾燥することにより行った。また、乾燥庫ＤＣ内に装入された６６０本のバイアルのうち、棚板Ｂの中央部に装入された１本のバイアルと、乾燥庫ＤＣの壁際に装入された他の１本のバイアルと、それらの中間位置に装入されたさらに他の１本のバイアルについては、温度センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料の品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。被乾燥材料の一次乾燥は、溶液を−４５℃で２時間予備凍結した後、棚温Ｔｈを−２０℃に設定すると共に、真空制御回路ｆに備えられた可変リーク弁及びリーク制御弁ＬＶを経由して外部空気を凍結乾燥機Ｍ２内に導入することにより、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａに制御することにより行った。二次乾燥では、棚温を１時間で−２０℃から３０℃まで昇温し、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを１時間で６．７Ｐａから１Ｐａに制御し、その後に真空を成り行きで変化させた。図１５及び図１６の実験例では１分間隔で、図１７及び図１８の実験例では５分間隔で、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ、コールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔ及び棚温Ｔｈを検出し、昇華速度Ｑｍ（脱湿速度Ｑｍ´）、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓを算出した。そして、各検出値及び各算出値を記録計ｅに記録し、図１５〜図１８に示すグラフを得た。

図１５と図１７の対比及び図１６と図１８の対比から明らかなように、リーク弁方式の凍結乾燥機Ｍ２を用いた場合にも、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いた場合と同様の効果が認められる。

即ち、図１７及び図１８に示すように、従来法により算出された被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓは、温度センサにより検出された品温１、品温２、品温３と近似しているものの、従来法では、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱を考慮していないため、図１８から明らかなように、一次乾燥工程の初期に行われる棚温の昇温期間中に算出される平均底部品温が実測品温よりも高くなる傾向となる。このため、図１７に示すように、一次乾燥工程において算出される平均底部品温が実測品温よりも早く棚温に達するので、被乾燥材料の温度変化に平均底部品温を追従させることが難しくなり、一次乾燥工程の後期においては、算出される平均底部品温が実測品温から乖離しやすくなる。また、従来法では、被乾燥材料の顕熱を考慮していないため、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ、コールドトラップ真空度Ｐｃｔ及び棚温Ｔｈの検出時に計測値のぶれが少しでも生じると、算出した昇華速度Ｑｍにぶれが生じる。このため、図１７に示すように、算出した昇華面温度Ｔｓが不自然に変動する。なお、二次乾燥工程においてもこれと同様の傾向となる。

これに対して、本発明法では、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出に際して、容器Ｅを含む被乾燥材料の顕熱及び潜熱を考慮するので、図１６から明らかなように、一次乾燥工程の初期において算出される平均底部品温が実測品温よりも高くなる傾向がなくなる。また、一次乾燥工程において算出される平均底部品温が実測品温よりも早く棚温に達しないので、図１５と図１７との対比から明らかなように、一次乾燥工程の後期においても、算出品温と実測品温との差が小さくなっている。本発明法は、被乾燥材料の顕熱を考慮しているため、図１５に示すように、算出した昇華速度Ｑｍにぶれが生じても、算出した昇華面温度Ｔｓが滑らかに変化している。また、本発明法では、昇華速度Ｑｍの算出に際して、数秒間にわたって検出された複数の乾燥庫真空度の平均値Ｐｄｃとコールドトラップ真空度の平均値Ｐｃｔを適用するので、算出した昇華速度Ｑｍのぶれが小さくなっている。さらに、一次乾燥工程における平均底部品温Ｔｂの算出には一次乾燥時の乾燥庫壁温度Ｔｗ１を適用するので、この点からも算出品温と実測品温との差が小さくできる。加えて、本発明法は、１分間隔で一次乾燥工程における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するので、実測品温に対する算出品温の追従性を高めることができる。なお、二次乾燥工程においてもこれと同様の傾向となる。

このように、本発明法によると、算出された被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓを温度センサにより検出された品温１、品温２、品温３によく一致させることができるので、算出された昇華面温度Ｔｓを監視することにより、凍結乾燥機Ｍ２の乾燥庫ＤＣ内に装入された全てのバイアルに分注された被乾燥材料につき、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における昇華面温度を非接触で監視できる。また、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料のコラプスを完全に防止できる。

本発明は、食品や薬品等の凍結乾燥に用いられる凍結乾燥機に利用できる。

Ｂ 棚板
Ｔ トレイ枠
Ｃ 開度調節器
ＣＴ コールドトラップ
ＣＲ 制御盤
ＤＣ 乾燥庫
Ｅ 容器
Ｍ１、Ｍ２ 凍結乾燥機
ＭＶ 主弁
Ｐ 真空ポンプ
ＰＬＣ シーケンサ
Ｓ 温度センサ
Ｖ 引口弁
ａ 主管
ｂ 真空計
ｃｔ トラップコイル（プレート）
ｅ 記録計
ｆ 真空制御回路
ｇ 角度センサ

Claims (6)

1. 被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置する棚板（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備えた凍結乾燥機を用い、
   前記制御装置（ＰＬＣ）には、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔と、前記容器を含む前記被乾燥材料の熱容量に関するデータ並びに一次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度及び二次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む定数データを記憶しておき、
   前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記一次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、
   前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記二次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする、凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法。
2. 前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする、請求項１に記載の凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法。
3. 前記真空度調節手段としてリーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を閉じ、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せることを特徴とする、請求項１に記載の凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法。
4. 被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置する棚板（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備え、
   前記制御装置（ＰＬＣ）には、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔と、前記容器を含む前記被乾燥材料の熱容量に関するデータ並びに一次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度及び二次乾燥工程における前記乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む定数データを記憶しておき、
   前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記一次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、
   前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を、前記真空度調節手段を操作することなく成り行きに任せて変化させ、前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段及び前記棚温検出手段の測定データ並びに前記二次乾燥工程における乾燥庫（ＤＣ）の壁温度を含む前記制御装置（ＰＬＣ）の定数データと前記制御装置（ＰＬＣ）に記憶された前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と前記被乾燥材料の昇華潜熱及び前記容器を含む前記被乾燥材料の顕熱を考慮した平均底部品温（Ｔｂ）と平均品温（Ｔｓ´）をこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする、凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視装置。
5. 前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする、請求項４に記載の凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視装置。
6. 前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を開いた状態で、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御することを特徴とする、請求項４に記載の凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視装置。