JP5093786B2

JP5093786B2 - 凍結乾燥装置に於ける被乾燥材料の昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗の測定方法及び装置

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Publication number: JP5093786B2
Application number: JP2010126515A
Authority: JP
Inventors: 寛如澤田; 一憲利根川; 博細見; 良二砂間
Original assignee: Kyowa Vacuum Engineering Co Ltd
Current assignee: Kyowa Vacuum Engineering Co Ltd
Priority date: 2010-06-02
Filing date: 2010-06-02
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2030-06-02
Also published as: JP2011252654A

Description

本発明は、食品・医薬品の原材料液をトレイ、バイアル等の容器に充填して、凍結乾燥装置の乾燥庫内の棚の上に搬入し、それを凍結乾燥により所定の含水率に乾燥させて製品とする凍結乾燥手段において、乾燥プロセスの最適化と監視のために、一次乾燥工程の昇華期における被乾燥物の昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗の測定方法に関するものである。

医薬品の凍結乾燥工程の中で、乾燥プロセスの最適化と監視のために容器内の被乾燥材料の全体の昇華面温度の測定は重要なパラメーターである。凍結乾燥装置の乾燥庫内に被乾燥材料を装入して、凍結乾燥により被乾燥材料を所定の含水率に乾燥させるとき、一次乾燥期における乾燥庫内の被乾燥材料の昇華面温度の測定と監視を行う手段には、まず、第１の手段として、一定形状の多数の容器のそれぞれに被乾燥材料を充填して、乾燥庫内に装入し、庫内の棚段上に並列載架した庫内の全体の被乾燥材料の中で、所望に選択した容器（個別容器）内の被乾燥材料に熱電対を挿入しておき、凍結開始のときから、この熱電対を挿入した個別容器内の被乾燥材料の温度を被乾燥材料が充填された容器が載置される乾燥庫内の棚段の棚温度、乾燥庫内の真空度と同様に、被乾燥材料の品温度として測定し、表示・記録しておき、この選択した個別容器内の被乾燥材料の品温の測定で一次乾燥工程を監視する手段がある。

この手段では、検出される品温は、品温センサーとして挿入した個別容器内の被乾燥材料に挿入した熱電対の挿入部位の温度であり、乾燥庫内の被乾燥材料の全体の品温を反映しない点と、品温センサーとして熱電対を設置する場所が毎回同じとならないことで再現性に難がある点に問題がある。さらに、この個別容器へのセンサー挿入による品温測定は以下の三つの問題が生じてくる。（１）熱電対が挿入された個別容器内の被乾燥材料は薬液の核形成温度と氷晶成長に影響を受け、過冷却度が減少し、平均氷晶サイズの増大が引き起こされる。（２）既乾燥層の水蒸気抵抗の減少により昇華速度が増大し、また品温の測定がなされる容器が、庫内の棚の外側位置にある場合は乾燥庫壁から輻射入熱を受けるので、乾燥速度が異なり、庫内の全体の容器内の被乾燥材料の品温を代表できない。品温センサーを挿入した個別容器の乾燥速度が速いので、この個別容器内の被乾燥材料の品温度が棚温度に接近し温度差がなくなってきたときに一次乾燥終了点として判断すると、特に棚中央部に配置される容器内の被乾燥材料にはまだ氷があり、昇華未了のまま二次乾燥工程に入り、乾燥品が底部コラプス（崩壊）を生じる危険性がある。（３）品温監視用の熱電対線を容器にセットする時に、一般的に人の介在がある。無菌製剤の場合では、半打栓状態の容器は重要プロセスゾーンで取り扱わなければならないのに、そのグレードＡの層流の上に身を乗り出して、容器配列の上に覆い被さって品温センサーを取り付けることは問題であるとの指摘が規制当局からされている。その為に、品温センサー挿入のためにグレードＡに人が立ち入ることは無菌性に問題があり困難となっている。今日では薬液を充填されて半打栓状態の容器を凍結乾燥装置の棚に移動させる工程について、各国の規制ガイドラインは厳しい規制を打ち出してきている。この扱いは人手による搬送、棚への移載は半打栓容器への汚染の原因を発生させる危険性を指摘しており、半打栓状態の容器を充填機から凍結乾燥装置の棚上に移動させる工程を自動化することが最新技術となっている。しかし、自動ローディング装置では個別容器品温測定ができず、品温測定をしていない。生産立ち上げ段階の３ロットのバリデーション時、個別品温測定を実施し、製品評価により、以後の生産時は棚温度、真空度のパラメーター管理のみで、個別品温記録無しで生産しているのが実体である。

次に、第２の手段には^１）、一般的に普及している手段として、凍結乾燥装置Ｗが、図１にあるように、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、その乾燥庫ＤＣ内の被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップＣＴとが分離していて、それらが、主管ａを介し連通し、その主管ａに主弁ＭＶが設けられている形態のものとして構成してある場合に、一次乾燥期に一定間隔毎に主弁ＭＶを十数秒間閉めて、この間の乾燥庫ＤＣ内の真空度変化を絶対圧力真空計にて１秒以下の記録速度で記録し、その変化から平均昇華面温度Ｔｓと既乾燥層水蒸気抵抗Ｒｐを計算により測定する手段がある。このＭＴＭ（ＭａｎｏｍｅｔｒｉｃＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）法は、個別容器品温を測定せずに一次乾燥期における昇華面温度を監視する方法である。
１）ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＭａｎｏｍｅｔｒｉｃＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔａｓａＭｅｔｈｏｄｏｆＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇＰｒｏｄｕｃｔＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅＤｕｒｉｎｇＬｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎＰＤＡＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５１（１），７−１６（１９７７）

この第２の手段は、被乾燥材料を乾燥庫ＤＣの棚に装入し凍結真空乾燥装置を作動させて一次乾燥工程を開始するとき、一定時間間隔で定期的に乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとの間の主弁ＭＶを閉じ、主弁ＭＶで乾燥庫ＤＣをコールドトラップＣＴとを隔離することで、一時的に、乾燥庫ＤＣ内の被乾燥材料から発生する水蒸気のコールドトラップＣＴへの凝結捕集ができなくなり、昇華した水蒸気により乾燥庫内の圧力が迅速に被乾燥材料の昇華面圧力へ上昇し、その後品温とともに乾燥庫内の真空圧力が上がっていく。この庫内の真空度変化から被乾燥材料の平均昇華面温度を計算により測定する手段であるが、測定するとき、乾燥庫内の真空度を測定する真空計ｂは、絶対圧を計る計器を用いなければならず、かつ１秒以内の速い記録速度でデータを収集する必要がある。このＭＴＭ法には以下の２つの問題点がある。
（１）主弁ＭＶを全閉することで、乾燥庫内の圧力が被乾燥材料の昇華面圧力以上に上昇し、昇華面温度が被乾燥材料のコラプス温度以上まで上がる時、乾燥品がコラプスして凍結乾燥が失敗する危険性がある。
（２）主弁ＭＶの瞬時開閉が必要であるが、生産機では主弁ＭＶの開閉が数分間かかり、乾燥庫内の真空度変化から平均昇華面温度を計算により測定する方法が複雑となり、また、開閉が遅れると乾燥庫内の真空度が昇華面圧力以上に悪くなることで、乾燥品にコラプスが生じてくる可能性がある。

図２は上記ＭＴＭ法による凍結乾燥プロセス監視の一例である。材料はＳｕｃｒｏｓｅ５％水溶液で，一次乾燥期にＭＴＭ法により平均昇華面温度を測定し、同時に検証するために棚端部と中央部にバイアル各１本にセンサーを挿入して品温も測定した。また、目標品温に接近させて棚温を調整し、乾燥最適化のテストを行った。一次乾燥期の初期に棚温を−２０℃に設定したが、ＭＴＭ測定での平均昇華面温度は−３４℃以下であった。Ｓｕｃｒｏｓｅのコラプス温度は−３２℃であり安全であった。１８ｈｒ後棚温を０℃まで上げてテストした時、ＭＴＭ測定では平均昇華面温度Ｔｓが−３０℃まで上昇した。この測定事例でＭＴＭ法が一次乾燥期の昇華面温度を計測できることを示したが、主弁ＭＶを閉じで３０秒間に乾燥庫内の真空度変化により品温が約１〜２℃上がり、もし一次乾燥期の乾燥プログラムから昇華面温度が乾燥品のコラプス温度に近づくと、被乾燥材料にコラプスを生ぜしめる。ＭＴＭ法は昇華面温度の測定時により品温が２℃上昇するので、被乾燥材料がコラプスする危険性がある。

このように、乾燥庫ＤＣ内の真空度変化から、被乾燥材料の平均昇華温度を計算により測定する第２の手段は、棚段上に並列載架する多数の容器から選択した個別容器内の被乾燥材料に熱電対を挿入して品温を測定する手段に比して、全体の容器内の被乾燥材料の品温の測定値を正確なものとするが、計算式作成のためのデータを収集するのに、乾燥庫内の圧力を上昇させることから、それによる品温の上昇で、被乾燥材料の底面の未昇華部分にコラプスを生ぜしめる危険性のあるものである。このことから、このコラプス発生の要因となる乾燥庫の圧力上昇を生ぜしめずに、計算式作成のためのデータを収集して、計算により被乾燥材料の昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗を得られる計測手段が望まれている。

本発明において解決しようとする課題は、凍結乾燥装置の乾燥庫内に、被乾燥材料を装入して凍結乾燥させるときに、一次乾燥期に個別容器の品温センサー挿入による被乾燥材料の品温を測定・監視を行わず、かつ、コラプス発生の原因となる、乾燥庫内の圧力上昇を生ぜしめずに、乾燥庫内の真空度変化を真空計で測定してデータを収集し、このデータにより被乾燥材料の全体の平均昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗を計算により測定できる計算手段を得る点にある。

上述の課題を解決するための手段として、本発明においては、
被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣとその乾燥庫ＤＣに対し主弁ＭＶ付きの主管ａにより連通するコールドトラップＣＴとが装備されている凍結乾燥機による被乾燥材料の凍結乾燥において、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴにそれぞれ絶対圧力の真空計ｂを組み付け、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとを連通する主管ａ内に、該主管ａに設けた主弁ＭＶを全開とした状態において該主管ａの開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器Ｃを設け、事前に昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求めておき、この開度調節器Ｃを、一次乾燥期に、一定時間間隔で、開度を開とする方向に回動させて、乾燥庫内の真空度をその真空度が良くなる方向に変化させ、その回動の前後における開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔの測定データと前記関係式とから、被乾燥材料の平均昇華面温度を計算により測定することを特徴とする凍結乾燥機における被乾燥材料の昇華面温度の測定方法を提起し、また、
被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣとその乾燥庫ＤＣに対し主弁ＭＶ付きの主管ａにより連通するコールドトラップＣＴとが装備されている凍結乾燥機による被乾燥材料の凍結乾燥において、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴにそれぞれ絶対圧力の真空計ｂを組み付け、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとを連通する主管ａ内に、該主管ａに設けた主弁ＭＶを全開とした状態において該主管ａの開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器Ｃを設け、事前に昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求めておき、この開度調節器Ｃを、一次乾燥期に、一定時間間隔で、開度を開とする方向に回動させて、乾燥庫内の真空度をその真空度が良くなる方向に変化させ、その回動の前後における開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔの測定データと前記関係式とから、既乾燥層水蒸気移動抵抗Ｒｐを求める事を特徴とする凍結乾燥装置における既乾燥層水蒸気移動抵抗測定方法を提起し、また、
被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、その乾燥庫ＤＣに対し開度調節用の主弁ＭＶ付きの主管ａにより連通するコールドトラップＣＴと、運動稼動を制御する制御盤ｃと、が装備されている凍結乾燥機において、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとに、それぞれ絶対圧力の真空計ｂを組み付け、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとを連通する主管ａ内には、該主管ａに付設の主弁ＭＶの開度を全開した状態において、主管ａの開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器Ｃを設け、この開度調節器Ｃの一定時間間隔おいた部分開閉の回動作動の前後における、開度角度θと乾燥庫ＤＣコールドトラップＣＴ内の真空度変化の測定データ及び計算ソフトを、制御盤ｃ内のシーケンサーｄに組み込んだことを特徴とする凍結乾燥機における被乾燥材料の昇華面温度の測定装置を提起し、また、
被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、その乾燥庫ＤＣに対し開度調節用の主弁ＭＶ付きの主管ａにより連通するコールドトラップＣＴと、運動稼動を制御する制御盤ｃと、が装備されている凍結乾燥機において、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとに、それぞれ絶対圧力の真空計ｂを組み付け、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとを連通する主管ａ内には、該主管ａに付設の主弁ＭＶの開度を全開した状態において、主管ａの開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器Ｃを設け、この開度調節器Ｃの一定時間間隔おいた部分開閉の回動作動の前後における、開度角度θと乾燥庫ＤＣコールドトラップＣＴ内の真空度変化の測定データ及び計算ソフトを、制御盤ｃ内のシーケンサーｄのシーケースに組み込んだことを特徴とする凍結乾燥機における被乾燥材料の既乾燥層水蒸気移動抵抗の測定装置を提起するものである。

この本発明手段は、第２の従来手段として掲示している乾燥庫とコールドトラップとの間を連通する主管に設けた主弁を全閉にして、乾燥庫内の真空度変化を測定し、その測定値から被乾燥材料の平均昇華面温度を計算により計測し一次乾燥工程を監視する手段を改良した手段である。

即ち、従来手段は、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとの間を連通する主管に設けた主弁を全閉にして、被乾燥材料から昇華した水蒸気量がコールドトラップＣＴへ凝結できなくして、乾燥庫内の圧力を上昇させ、その圧力変化から平均昇華面温度を計算により測定することから、乾燥庫内の圧力が昇華面温度の平衡水蒸気圧力以上に上がり、昇華面温度を上昇させることにより、乾燥品にコラプスを凍結材料に融解を生ぜしめるので、昇華面温度を上昇させずに、乾燥庫内の真空度変化から、平均昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗とが計算により測定できるようにする測定手段である。

医薬品の凍結乾燥では、一次乾燥時に乾燥庫内の真空度を制御し、最も安全な乾燥プログラムで凍結乾燥製剤を生産している。その真空度による制御の一つに流路開度調節法があり、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴの間の主管ａに開度調節器Ｃを取り付け、昇華した水蒸気流量に応じて主管の流路面積を円盤板で制限して、図３に真空制御のフローチャートを示しているように、乾燥庫内の真空度を所定値に制御する手段である。

本発明手段は、この流路開度調節法に用いられる乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴの間の主管ａに取り付けた開度調節器Ｃの機構を利用し、一次乾燥期に一定時間間隔で真空制御を中断し、開度を開方向へ回転させ、乾燥庫内の真空度が良くなる方向へ変化させ、その真空度変化から被乾燥材料の全体の平均昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗を計算により測定する手段である。

図４に示している実施例より、さらに具体的にいえば、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとが分離していて、これらが、主弁ＭＶを装備せる主管ａを介して連通し、その主管ａに開度調節器Ｃを取り付け、かつ、コールドトラップＣＴには真空ポンプＰに通ずる引口弁Ｖを装備し、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとにそれぞれ絶対圧力の真空計ｂを付設した凍結乾燥装置Ｗを用い、これの乾燥庫ＤＣ内に被乾燥材料を装入し、凍結乾燥装置Ｗを作動させて、棚温Ｔｈを所定の制御値に、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを開度調節器にて制御値に設定して乾燥するときに、一次乾燥期間に一定時間間隔（０．５ｈｒあるいは１ｈｒ）で乾燥庫ＤＣ内の真空度が良くなるように、例えば、真空制御設定値を１３．３Ｐａから６．７Ｐａへ変化させて、開度調節器Ｃを開方向へ回転させ、その前後の開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴの真空度Ｐｃｔとを記録計ｅにて記録し、それらの測定データをシーケンサー（ＰＬＣ）ｄに取り入れると、被乾燥材料の全体の平均昇華面温度と既乾燥層水蒸気移動抵抗は以下のように計算される。

被乾燥材料の全体の平均昇華面温度Ｔｓと既乾燥層水蒸気抵抗Ｒｐの算出ソフトのデータとしては、（１）乾燥庫内の真空度を変化させた前後の開度角度θ、ＰｄｃとＰｃｔを入れ、圧力差△Ｐを計算し、（２）水負荷で測定した主管抵抗Ｒ（θ）と開度角度θとの関係から前後の主管抵抗Ｒ（θ）値を取り入れ、（３）前後の昇華負荷Ｑｍ１＝△Ｐ１／Ｒ１（θ）とＱｍ２＝△Ｐ２／Ｒ２（θ）、Ｃ＝Ｑｍ１／Ｑｍ２を計算し、（４）昇華面圧力Ｐｓ＝（Ｃ×Ｐｄｃ２−Ｐｄｃ１）／（Ｃ−１）、（５）既乾燥層水蒸気移動抵抗Ｒｐ＝（Ｐｓ−Ｐｄｃ１）／Ｑｍ１、（６）クラウジウス・クラペイロンの式により氷の定数を入れて、昇華面温度Ｔｓ＝６１４４．９６／（２８．９１１−ＬｎＰｓ）−２７３．１５をそれぞれ求める。

乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと開度調節器Ｃとを通して流れる水蒸気の主管抵抗Ｒ（θ）は、次の式Ｒ（θ）＝（Ｐｄｃ−Ｐｃｔ）／Ｑｍで計算される。
事前に、水負荷で昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）と乾燥庫ＤＣ内の圧力ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の圧力Ｐｃｔを測定し、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求める。具体的には、トレイ底部に品温センサを取り付け、トレイに水を入れ、−４０℃まで凍結し、一次乾燥期に棚温Ｔｈを所定値に設定して、乾燥庫ＤＣ内の真空度を２６．７Ｐａから６．７Ｐａまで順次に制御し、各真空制御値の開度調節器の開度角度θを計測し、棚温Ｔｈと底部品温Ｔｂを測定し、乾燥庫内の圧力ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の圧力Ｐｃｔとを絶対圧真空計にて記録する。
昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）の確定は、昇華前後の重量測定にて昇華量の測定と、入熱量計算からの解析の二つの方法がある。解析では、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃにて棚からトレイ底部への熱伝達係数αを計算し、次にＱ＝Ａ＊α＊（Ｔｈ−Ｔｂ）の計算式でトレイ底部への熱流量を計算し、昇華負荷が氷の昇華潜熱２８５０ＫＪ／Ｋｇより計算式Ｑｍ＝Ｑ／２８５０で求められる。それにより開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式は得られる。

実際に凍結乾燥プログラムを設定して被乾燥材料の凍結乾燥を行う時に、開度調節器Ｃの角度θ、乾燥庫内の真空度ＰｄｃとＣＴ内真空度Ｐｃｔを計測して記録すれば、水負荷の測定で得られた開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を利用して、一次乾燥期に昇華した水蒸気流量が求められ、昇華速度も計測できる。

従って、凍結乾燥装置の乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａの間に開度調節器Ｃを取り付け、開度調節器Ｃの開度角度θも記録に取り入れ、一次乾燥期に、一定時間間隔で乾燥庫真空制御値Ｐに対して、数十秒間に開度調節器Ｃの開度を開方向へ回転させ、該開度調節器Ｃの開度角度θの変化を記録し、同時に乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔの変化を真空計で測定してデータを収集し、これらのデータをシーケンサー（ＰＬＣ）に取り入れ、本システムで開発した昇華面温度の計算ソフトによって被乾燥材料の全体の平均昇華面温度が計算により測定でき、さらに既乾燥層の水蒸気移動抵抗Ｒｐも求められる。よって個別容器の品温度を測定せずに一次乾燥期の全体の平均昇華面温度の監視と計測手段となる。本発明は、これを課題を解決すべき手段として提起するものである。

本発明手段は、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴの間の主管ａ内に開度調節弁Ｃを取り付け、一次乾燥期に一定時間間隔で開度を開方向へ回転させ、乾燥庫ＤＣ内の真空度を良くなる方向へ変化させ、その変化から被乾燥材料の全体の平均昇華面温度を計算にて測定するので、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴの間の主管ａに設けた主弁ＭＶを全閉して乾燥庫ＤＣ内の真空度を悪くなる方向へ変化させて被乾燥材料の品温を上昇させていた従来法に対し、乾燥庫ＤＣ内の真空度が真空制御値より良くなり、昇華面温度が下がるため、被乾燥材料がコラプスして製品の廃棄を引き起こす危険性は全くない。

無菌製剤で、充填機から凍結乾燥機へ自動ローディングにて搬送し、凍結乾燥している装置で、現在品温測定監視・記録を実施していない装置に本装置を取り付ける事で、一次乾燥期の平均品温監視が可能となり、製品の製造工程の品質をインライン、オンラインで監視する事でＰＡＴ（ＰｒｏｃｅｓｓＡｎａｌｙｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を実現できる。
注）ＰＡＴとはＦＤＡが推奨している工程監視方法として現場で即測定し、プロセス工程を進行させる技術。

また、凍結乾燥の一次乾燥工程に、個別容器の品温度を測定せずに被乾燥材料全体の平均昇華面温度を計測して監視すると同時に、昇華面から昇華した水蒸気流量、即ち昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）も測定でき、一次乾燥の昇華期間に昇華速度の変化曲線が得られて監視も可能になる。

製剤によっては力価により、毎回容器への分注量が可変となる製剤では毎回一次乾燥時間が変動する、棚温度と時間のみの管理では一次乾燥終了の判断が困難である。この装置を取り付ける事で、一次乾燥の終了の判断は正確に決定する事が可能である。

既乾燥層水蒸気移動抵抗の収集データーにより、コラプス温度と合わせ、被乾燥材料の最適乾燥プログラムを作成する事が可能となる。

ＭＴＭ法による被乾燥材料の平均昇華面温度を計算により計測する従来法に用いられる凍結乾燥装置の概要展開図である。ＭＴＭ法による凍結乾燥プロセス監視の一例である。真空制御フローチャート図である。本発明手段に用いる凍結真空乾燥装置の概要展開図である。本発明手段の水負荷の実施例における開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ(θ)との関係の測定事例の図表である。

次に実施例を詳述する。

図４は、本発明手段の実施に用いる凍結真空乾燥装置Ｗの概要展開図で、ＤＣは乾燥庫、ＣＴはコールドトラップ、ａはそれらを接続連通する主管、Ｃはその主管ａに装備せしめた開度調節器、ＭＶはその主管ａに装備せしめた主弁、ｂは乾燥庫ＤＣ及びコールドトラップＣＴのチャンバーに各別に付設した絶対圧の真空計、ＶはコールドトラップＣＴに付設せる引口弁、Ｐはその引口弁Ｖに接続する真空ポンプ、ｃｔはコールドトラップＣＴのチャンバー内に装置されたトラップコイル、ｃは制御盤、ｄは制御盤ｃに組み込んだシーケンサー（ＰＬＣ）、ｅは記録計を示す。

先ず、水負荷の試験で開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を測定する。凍結乾燥装置Ｗは、乾燥庫ＤＣ内に、水を充填したトレイが装入され、制御盤ｃのコントローラにより制御され所定の乾燥工程を開始している。図５は、この測定事例を示している。水を−４０℃まで凍結し、一次乾燥期に棚温Ｔｈを１０℃に設定し、１ｈｒ毎に乾燥庫内の真空度Ｐｄｃを２０Ｐａ、１３．３Ｐａ、６．７Ｐａに制御し、その時の開度調節器Ｃの開度角度θ、棚温Ｔｈ、トレイ底部の氷温度Ｔｂ、乾燥庫内の真空度ＰｄｃとＣＴ真空度Ｐｃｔをそれぞれ測定して記録する。氷の昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）は昇華量の測定や入熱量による算出で決められ、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求めた。この事例の測定の結果、
乾燥庫内の真空度Ｐｄｃ＝２０Ｐａで、開度角度θ１、ＣＴ真空度Ｐｃｔ＝０．３３Ｐａ、昇華負荷Ｑｍ＝０．３５２Ｋｇ／ｈ、主管抵抗Ｒ１（θ）＝２０４．２ＫＰａ／Ｋｇとなり、Ｐｄｃ＝１３．３Ｐａで、開度角度θ２、Ｐｃｔ＝０．３２Ｐａ、Ｑｍ＝０．３４Ｋｇ／ｈ、主管抵抗Ｒ２（θ）＝１４２．８ＫＰａ／Ｋｇとなり、
Ｐｄｃ＝６．７Ｐａで、開度角度θ３、Ｐｃｔ＝０．３１Ｐａ、昇華負荷Ｑｍ＝０．２８４Ｋｇ／ｈ、主管抵抗Ｒ３（θ）＝８７．９ＫＰａ／Ｋｇとなった。
この手段で、水負荷テストで開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式が得られ、実負荷の被乾燥材料の凍結乾燥時に、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃ、ＣＴ真空度Ｐｃｔ、開度調節器Ｃの開度角度θを測定すれば、昇華負荷Ｑｍと乾燥時間との変化曲線を求められる。

次に、実負荷の凍結乾燥テストで被乾燥材料の全体の平均昇華面温度を計算にて測定した実施例を示す。凍結乾燥装置Ｗは、乾燥庫ＤＣ内の棚に被乾燥材料ｍａｎｎｉｔｏｌ５％水溶液を分注したバイアル９２４本が装入され、本発明の手段の適切性を検証するために、４本バイアルに品温センサを挿入して棚中央部バイアル品温を測定し、制御盤ｃのコントローラにより制御され所定の乾燥工程を開始している。表１は、この測定事例を示している。溶液を−４０℃で３ｈｒ凍結させ、一次乾燥期に棚温Ｔｈを１０℃に設定し、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃを１３．３Ｐａに制御して被乾燥材料を凍結乾燥していた。その一次乾燥中に、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃを１３．３Ｐａ→２０Ｐａ→１３．３Ｐａ→６．７Ｐａ→１３．３Ｐａ→１５Ｐａ→１３．３Ｐａ→６．７Ｐａに変化させ、その時の開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫内の真空度ＰｄｃとＣＴ真空度Ｐｃｔをそれぞれ測定して記録し、全体の昇華面温度の算出ソフトを使って被乾燥材料の平均昇華面温度を計測した。
この事例で計測結果が表１に示されている。
（１）乾燥開始から１時間７分で、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃを１３．３Ｐａ→２０Ｐａに変化させた時、算出した平均昇華面温度Ｔｓ＝−２９．１℃、品温の実測値Ｔｂ＝−２７．９℃、
（２）乾燥開始から１時間１８分で、Ｐｄｃを２０Ｐａ→１３．３Ｐａに変化させた時、算出した平均昇華面温度Ｔｓ＝−２８．４℃、品温の実測Ｔｂ＝−２６．５℃、
（３）乾燥開始から２時間２０分で、Ｐｄｃを１３．３Ｐａ→６．７Ｐａに変化させた時、算出した平均昇華面温度Ｔｓ＝−２７．１℃、品温の実測値Ｔｂ＝−２５．２℃、
（４）乾燥開始から３時間２２分で、Ｐｄｃを１３．３Ｐａ→１５Ｐａに変化させた時、算出した平均昇華面温度Ｔｓ＝−２４．９℃、品温の実測値Ｔｂ＝−２３．７℃、
（５）乾燥開始から４時間２８分で、Ｐｄｃを１３．３Ｐａ→６．７Ｐａに変化させた時、算出した平均昇華面温度Ｔｓ＝−２４．８℃、品温の実側値Ｔｂ＝−２３．４℃となった。算出した平均昇華面温度Ｔｓが品温の実測値と約１．２〜１．９℃低かった。これは昇華面温度と容器底部温度の温度差に相当する。また、Ｐｄｃを１３．３Ｐａ→６．７Ｐａに変化させた時、開度調節器Ｃの開度角度θを開方向へ回転し、その間に品温センサで測定した品温が−２５．２℃から−２８．２まで下がり、従来法の主弁を全閉しての乾燥庫内の真空度の劣化による昇華面温度の上昇による乾燥品のコラプスの心配が全くない。この測定事例で個別容器品温を測定しなくても被乾燥材料の全体の平均昇華面温度を計算により測定できることを検証した。
この手段は、一次乾燥期に真空制御値に対して、一定な時間間隔で開度調節器Ｃの開度角度θを開方向へ回転させ、庫内の真空度を良くさせ、前後の開度角度θ、真空ＰｄｃとＰｃｔを測定すれば、全体の平均昇華面温度を計算により測定でき、個別容器品温を測定せず、一次乾燥工程を監視できる。

Ｃ開度調節器
ＣＴコールドトラップ
ＤＣ乾燥庫
ＭＶ主弁
Ｖ引口弁
Ｗ凍結乾燥装置
ａ主管
ｂ真空計
ｃ制御盤
ｃｔトラップコイル（プレート）
ｄシーケンサー
ｅ記録計
θ 開度調節器の開度角度
Ｒ（θ）主管抵抗

Claims

被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）とその乾燥庫（ＤＣ）に対し主弁（ＭＶ）付きの主管（ａ）により連通するコールドトラップ（ＣＴ）とが装備されている凍結乾燥機による被乾燥材料の凍結乾燥において、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）にそれぞれ絶対圧力の真空計（ｂ）を組み付け、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）内に、該主管（ａ）に設けた主弁（ＭＶ）を全開とした状態において該主管（ａ）の開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器（Ｃ）を設け、事前に昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と開度調節器（Ｃ）の開度角度θと主管抵抗（Ｒ（θ））との関係式を求めておき、この開度調節器（Ｃ）を、一次乾燥期に、一定時間間隔で、開度を開とする方向に回動させて、乾燥庫内の真空度をその真空度が良くなる方向に変化させ、その回動の前後における開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃとコールドトラップ（ＣＴ）内の真空度Ｐｃｔの測定データと前記関係式とから、被乾燥材料の平均昇華面温度を計算により測定することを特徴とする凍結乾燥機における被乾燥材料の昇華面温度の測定方法。
被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）とその乾燥庫（ＤＣ）に対し主弁（ＭＶ）付きの主管（ａ）により連通するコールドトラップ（ＣＴ）とが装備されている凍結乾燥機による被乾燥材料の凍結乾燥において、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）にそれぞれ絶対圧力の真空計（ｂ）を組み付け、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）内に、該主管（ａ）に設けた主弁（ＭＶ）を全開とした状態において該主管（ａ）の開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器（Ｃ）を設け、事前に昇華負荷Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と開度調節器（Ｃ）の開度角度θと主管抵抗（Ｒ（θ））との関係式を求めておき、この開度調節器（Ｃ）を、一次乾燥期に、一定時間間隔で、開度を開とする方向に回動させて、乾燥庫内の真空度をその真空度が良くなる方向に変化させ、その回動の前後における開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）、乾燥庫内の真空度Ｐｄｃとコールドトラップ（ＣＴ）内の真空度Ｐｃｔの測定データと前記関係式とから、既乾燥層水蒸気移動抵抗Ｒｐを求める事を特徴とする凍結乾燥装置における既乾燥層水蒸気移動抵抗測定方法。
被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、その乾燥庫（ＤＣ）に対し開度調節用の主弁（ＭＶ）付きの主管（ａ）により連通するコールドトラップ（ＣＴ）と、運動稼動を制御する制御盤（ｃ）と、が装備されている凍結乾燥機において、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）とに、それぞれ絶対圧力の真空計（ｂ）を組み付け、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）内には、該主管（ａ）に付設の主弁（ＭＶ）の開度を全開した状態において、主管（ａ）の開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器（Ｃ）を設け、この開度調節器（Ｃ）の一定時間間隔おいた部分開閉の回動作動の前後における、開度角度（θ）と乾燥庫（ＤＣ）コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度変化の測定データ及び計算ソフトを、制御盤（ｃ）内のシーケンサー（ｄ）に組み込んだことを特徴とする凍結乾燥機における被乾燥材料の昇華面温度の測定装置。
被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、その乾燥庫（ＤＣ）に対し開度調節用の主弁（ＭＶ）付きの主管（ａ）により連通するコールドトラップ（ＣＴ）と、運動稼動を制御する制御盤（ｃ）と、が装備されている凍結乾燥機において、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）とに、それぞれ絶対圧力の真空計（ｂ）を組み付け、乾燥庫（ＤＣ）とコールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）内には、該主管（ａ）に付設の主弁（ＭＶ）の開度を全開した状態において、主管（ａ）の開度を調節し得る角度センサ付きの開度調節器（Ｃ）を設け、この開度調節器（Ｃ）の一定時間間隔おいた部分開閉の回動作動の前後における、開度角度（θ）と乾燥庫（ＤＣ）コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度変化の測定データ及び計算ソフトを、制御盤（ｃ）内のシーケンサー（ｄ）のシーケースに組み込んだことを特徴とする凍結乾燥機における被乾燥材料の既乾燥層水蒸気移動抵抗の測定装置。