WO2023286137A1 - 凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法 - Google Patents

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WO2023286137A1
WO2023286137A1 PCT/JP2021/026186 JP2021026186W WO2023286137A1 WO 2023286137 A1 WO2023286137 A1 WO 2023286137A1 JP 2021026186 W JP2021026186 W JP 2021026186W WO 2023286137 A1 WO2023286137 A1 WO 2023286137A1
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WO
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freeze
measurement
drying
flow rate
measuring means
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Application number
PCT/JP2021/026186
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English (en)
French (fr)
Inventor
智光 小関
剛 吉元
陽一 大日向
Original Assignee
株式会社アルバック
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing

Definitions

  • the present invention comprises a freeze-drying chamber in which a material to be dried using water as a solvent is placed, and a collection chamber provided with a cold trap that communicates with the freeze-drying chamber and condenses and collects water vapor generated from the material to be dried. More specifically, it relates to a method capable of evenly measuring the water mass flow rate, which is a management index for the dryness of the material to be dried.
  • a container such as a vial filled with an aqueous solution (a substance to be dried having water as a solvent and a drug as a solute) is cooled under atmospheric pressure to convert the solvent from a liquid phase to a solid phase. (freezing step), sublimate this solidified solvent from the solid phase to the gas phase (drying step), and obtain a dry body of solute (hereinafter also referred to as “cake”) in the container. be.
  • the sublimation surface where the solidified solvent sublimates moves from the surface layer of the material to be dried in the container to the lower layer (primary drying), and when the sublimation surface reaches the bottom surface of the container, it is then contained in the dried material.
  • Moisture eg bound water
  • Secondary drying a drying process
  • Japanese Patent Laid-Open No. 2002-100003 discloses a method for judging when a predetermined amount of residual moisture has been reached.
  • the total pressure in the freeze-drying chamber is about the same as the water vapor partial pressure, so the measurement indication between the first vacuum gauge and the second vacuum gauge until near the end point of primary drying There is almost no difference in values, but in the subsequent secondary drying process, there is a difference in the measured indicated values between the total pressure and the water vapor partial pressure. Under such an environment, it is useful in terms of detecting the end point of the drying process. It can be related to the flow rate (residual moisture content of the product dry matter).
  • the freeze-drying chamber is kept from the beginning of the primary drying process.
  • the total pressure of will give a measurement indication that differs from the water vapor partial pressure.
  • the mass flow rate can be measured if there is a difference between the total pressure in the drying chamber and the water vapor partial pressure, as in the environment in which trial freeze-drying is being performed. From sublimation rate to low sublimation rate, it cannot be measured exhaustively.
  • a measurement unit is provided to measure the weight of the shelf board on which the material to be dried is placed in the freeze-drying chamber, and the change in the weight of the shelf board per unit time is measured. It is possible to calculate the sublimation rate of the solvent and control the drying state of the material to be dried based on the calculated sublimation rate from the initial stage of drying until the dried material, which is the product, reaches a predetermined residual moisture content. Conceivable. However, if the weight of the material to be dried placed on the shelf board is light (the number of containers filled with the aqueous solution is small), the weight change amount of the shelf board per unit time is small, so that the weight change amount can be accurately measured.
  • a freeze-drying chamber in which the material to be dried using water as a solvent is placed, and a cold trap communicating with the freeze-drying chamber to condense and collect water vapor generated from the material to be dried are provided.
  • the freeze-drying apparatus of the present invention is provided with a collection chamber with a plurality of and measuring means for measuring the water mass flow rate based on the state quantity measured by each measuring means, the measuring means has a plurality of measurement models corresponding to the measurement of the water mass flow rate, each While the state quantities are measured by the measuring means, the water mass flow rate is selected from among the combination of the measured values measured by the respective measuring means and the corresponding measurement models, with priority at the time of measurement. can be measured, and the water mass flow rate is obtained from the selected measured value and the corresponding measurement model.
  • the "state quantity” referred to in the present invention includes pressure (total pressure (Pa), water vapor partial pressure (Pa), and compensating gas (nitrogen gas or argon gas) introduced into the collection chamber during drying, for example. (Pa)), the weight (g) of the material to be dried, and the water vapor concentration (mol/m 3 or kg/m 3 ).
  • measuring model refers to a theoretical formula for calculating the water mass flow rate using the measured value (state quantity) of each measuring means, and calculates the water mass flow rate from the state quantity measured by the measuring means by logical operation processing.
  • the present invention is characterized by continuing to select a group for calculating the mass flow rate from some physical quantity.
  • the mutual superiority of each group is, for example, the pressure (total pressure, partial pressure of water vapor) as a state quantity
  • a measurement means for measuring is provided in the freeze-drying chamber or collection chamber, and an experiment is performed using a standard substance that can be confirmed in advance as a reference mass flow rate flowing out from the material to be dried, and the state quantity measured for each mass flow rate Or, it can be confirmed by experimentally obtaining the value obtained by applying the measurement model to this, or the distribution of the values in the course of reaching the measurement model.
  • a mass flow meter may be provided to flow out the water mass, or pure water may
  • the water mass flow rate may also be used.In other words, there is no limit to the method as long as the mass flow rate that serves as a reference can be obtained.In addition, such a distribution can also be obtained in advance by simulation.In addition, the value used for the distribution
  • the unit is not limited to the mass flow rate, and may be a unit that appears in the results of the calculation of the measurement model.
  • the superiority of each group can be clarified by determining the superiority using the weight and storing the result showing the superiority as a correspondence table.
  • a correspondence table (map) is prepared in advance, which makes it possible to continue to select a set that has a comparative advantage with respect to the water mass flow rate at the time of measurement from the set of each measurement value and each measurement model. It is stored in the measuring means. Using this correspondence table, the water mass flow rate can be calculated from a combination of the selected measurement model and the measured values measured by the measuring means.
  • the above distribution is obtained by using a part of the population of each "state quantity" inherent in the freeze-drying apparatus as a measured value by a measuring means, and using a plurality of mass flow rates calculated by applying a measurement model to the measured value as a sample. It is expressed as a distribution that expresses the correlation between the sample and the reference mass flow rate. These samples are subjected to processing and judgment using weights, such as obtaining a correlation coefficient for a certain water mass flow rate range (section), and the results are stored in the measurement means as a correspondence table.
  • the superiority or inferiority corresponding to the water mass range is stored in the measuring means in advance, so that the measuring means used for measurement in the process in which the water mass flow rate decreases as the drying of the material to be dried progresses. and a measurement model as a mathematical model can be switched. For example, it is possible to select a pair with the highest correlation coefficient from the correspondence table.
  • the correspondence table is stored as a set of thresholds, for example.
  • the threshold for switching from one set to another is given by using weights between samples.
  • An example of weighting is to take the middle points of confidence intervals that overlap each other in the measured values (state quantities) from the measuring means used in each measurement model. This midpoint is the threshold.
  • the measuring means selects the measured value from the correspondence table according to each input value of the state quantity measured by each measuring means A set of combinations with corresponding measurement models (measurement models used to measure water mass flow rate) is selected, and the water mass flow rate is continuously measured (calculated) from the selected measurement values and the corresponding measurement model. be.
  • a set of suitable measurement values and corresponding measurement models is selected each time.
  • the water mass flow rate can be continuously obtained while maintaining the required resolution for the measured value.
  • it is possible to evenly measure the water mass flow rate which is a management index for the dry state of the material to be dried.
  • the gas composition in the freeze-drying chamber and the collection chamber is dominated by water vapor.
  • at least one of the freeze-drying chamber and the collection chamber is added to the state quantity.
  • the state of advection and diffusion of water vapor in the drying process is usually divided into a low temperature surface (for example, the adsorption surface of the cold trap) and a water vapor generation source (for example, the material to be dried is filled with an aqueous solution in which a drug is dissolved).
  • a low temperature surface for example, the adsorption surface of the cold trap
  • a water vapor generation source for example, the material to be dried is filled with an aqueous solution in which a drug is dissolved.
  • each measuring means for measuring the water vapor partial pressure is provided in a range of different total pressures in at least one of the freeze-drying chamber and the collection chamber.
  • “Different total pressure” means that the space in the path of the streamline from the cold surface to the steam source contains conductance (resistance). Even in cases where a drying chamber and a collection chamber are formed, usually the one closest to the cold surface of the shelf on which the vial is placed is the condition that governs the conductance, so it is possible to divide it by this part. can. In other words, even if the measuring means for measuring the same physical quantity are arranged in this way, the physical phenomena seen from the streamlines can be measured in different areas, and as a result, the number and arrangement of the measuring means can be optimized.
  • the water vapor diffusion state water partial pressure or Water mass fraction or volume fraction can be used to measure water mass flow rate if the mass fractions or volume fractions of water are different from each other, and a disparity of 50% or more can be observed to determine the measurement Optimization of the number of means is possible.
  • the water vapor from the source advects toward the low temperature surface.
  • the mass fraction gradient it is most desirable from the viewpoint of the mass fraction gradient to place the measuring means on the advection streamline, the area adjacent to the streamline and the area where the water vapor penetrates due to diffusion. For example, it becomes effective as an area for arranging the measuring means.
  • the mass fraction of water is always close to 1 in the vicinity of the generation source, and the mass fraction of water is close to 0 in the vicinity of the low temperature surface.
  • the sensitivity of mass flow rate measurement can be increased.
  • the water mass fraction in the freeze-drying which is the high-pressure side region, is approximately 1 in the entire area.
  • the differential pressure becomes the dominant factor rather than the diffusion.
  • each measuring means for measuring the water vapor partial pressure is provided in a region where the initial mass fraction of the collection chamber is 1 and the value decreases thereafter. This is advantageous because it ensures a high sensitivity. In particular, after it becomes difficult to measure the mass flow rate due to the differential pressure that occurred between the freeze-drying chamber and the collection chamber, the same sensitivity can be secured when switching to a measurement model using water vapor partial pressure. It is advantageous from
  • the freeze-drying method of the present invention includes placing a material to be dried using water as a solvent in a freeze-drying chamber, cooling the material to be dried, and changing the solvent from a liquid phase to a solid phase. and a drying step of sublimating the solidified solvent from the solid phase to the gas phase. measuring at least one state quantity in the collection chamber with a plurality of measuring means, and measuring the water mass flow rate by the measuring means based on the state quantity measured by each measuring means; A plurality of measurement models corresponding to flow rate measurement are provided in advance, and while the state quantity is measured by each measurement means, the measured value measured by each measurement means is combined with each corresponding measurement model.
  • a water mass flow rate is selected from among the set with superiority at the time of measurement, and the water mass flow rate is obtained from the selected measured value and the corresponding measurement model. do.
  • the water vapor partial pressure is used as the state quantity, and this water vapor partial pressure is obtained by a plurality of the measuring means provided at two or more locations with an interval in at least one of the freeze-drying chamber and the collection chamber. do it.
  • FIG. 4 is a flowchart schematically showing the flow of selecting a measurement model used for measuring water mass flow rate;
  • FIG. 4 is a conceptual diagram showing selection of a combination of measurement model selection and state quantity according to the water mass flow rate;
  • the water mass flow rate which is a management index for the dry state of the dried matter, can be evenly measured, taking the case of freeze-drying the dried matter Ds filled in the container Cm with water as a solvent as an example.
  • Embodiments of the freeze-drying apparatus and the freeze-drying method of the present invention will be described. Hereinafter, directions such as “up” and “down” will be described based on FIG. 1, which is the installation posture of the freeze-drying apparatus.
  • the freeze-drying apparatus FM of the present embodiment includes a rectangular parallelepiped freeze-drying chamber 1 defining a freeze-drying chamber 1a, and a cylindrical collection chamber 2 defining a collection chamber 2a.
  • the collection chamber 2 communicates with the freeze-drying chamber 1 at one end in the generatrix direction through a communication pipe Cp fitted with an on-off valve Cv.
  • a plurality of shelves 3 on which a plurality of containers Cm filled with the material to be dried Ds are placed are provided at intervals in the vertical direction.
  • Each shelf 3 has a heating and cooling mechanism (not shown and described) that heats or cools the shelf 3 so that the container Cm is filled mainly by heat transfer from the shelf 3.
  • the material to be dried Ds can be heated or cooled.
  • a known one such as a heater such as a resistance heating type and a refrigerant circulation path can be used, so detailed description including the control method of heating or cooling during freeze drying is omitted here. .
  • a condensation pipe 41 of the cold trap 4 is provided in the collection chamber 2a. Then, a refrigerant is circulated in the condenser pipe 41 by a refrigerator 42 arranged outside the collection chamber 2a, and the condenser pipe 41 is cooled to a constant temperature (for example, about -60 ° C.), so that the material to be dried Water vapor generated (sublimated) from the solidified solvent of Ds can be condensed and collected.
  • An exhaust pipe from a vacuum pump may be connected to the collection chamber 2 so that the collection chamber 2a can be evacuated.
  • the collection chamber 2 is also connected to a gas introduction pipe 22 for compensating gas such as nitrogen gas or argon gas.
  • the gas introduction pipe The mass flow controller 22a provided in the freeze-drying chamber 1a is maintained at a predetermined pressure (eg, 10 Pa) by adjusting the flow rate of the compensating gas introduced into the collection chamber 2a into a mass corresponding to the decrease. can be done. That is, the pressure in the collection chamber 2a is brought close to the predetermined pressure in the freeze-drying chamber 1a by the mass of the compensating gas introduced into the collection chamber 2a, and the pressure difference in the freeze-drying chamber 1a is reduced by reducing the pressure difference.
  • a predetermined pressure eg, 10 Pa
  • the reason for holding the predetermined pressure is to prevent the heat conduction resistance from fluctuating.
  • This configuration is preferable in that it does not affect the streamline when the water vapor is advected from the generation source toward the low temperature surface even when measuring the water vapor partial pressure, and does not become a variable factor. If the compensating gas is introduced into the freeze-drying chamber 1a for the purpose of maintaining the inside of the freeze-drying chamber 1a at a predetermined pressure, the steam partial pressure (concentration) is affected by the streamline path of the introduced compensating gas. In some cases, it becomes a complicated measurement model, making it difficult to measure the mass flow rate.
  • the freeze-drying apparatus FM receives, for example, a correspondence table (map) described later, a memory 5a that stores a measurement model, a threshold value for switching the measurement model, and the like, and a measured value of a measurement means described later.
  • a control means 5 having a microcomputer 5b for calculating the water mass flow rate from the state quantity measured by the measuring means by selection of a measurement model and logical operation processing is provided.
  • the control means 5 integrally controls the on-off valve Cv, the mass flow controller 22a, the heating/cooling mechanism of each shelf 3, the refrigerator 42, the operation of the measuring means, and the like.
  • the memory 5a can be configured to store only the correspondence table, and logical operation processing such as distribution acquisition and combination selection can be performed by a microcomputer or the like provided in another device.
  • the sublimation surface where the solidified solvent sublimates moves from the surface layer of the material to be dried Ds in the container to the lower layer (primary drying), and the sublimation surface moves to the container Cm.
  • the moisture contained in the dried body for example, bound water
  • secondary drying secondary drying
  • drying process when the dried body reaches a predetermined residual moisture content. Therefore, it is important to ensure that the drying process is complete.
  • the initial drying condition in which the rated quantity of the material to be dried Ds is present in the freeze-drying chamber 1a water vapor is dominant in the freeze-drying chamber 1a and in the collecting chamber 2a. gas composition.
  • the advection and diffusion state of water vapor during drying is usually defined by the condensation pipe 41 of the cold trap 4 as a low-temperature surface, the upper opening of the container Cm filled with the material to be dried Ds, and the surrounding environment. It hardly flows outside the streamline (outside the system) from the generation source to the adsorption surface of the condensation tube 41 of the cold trap 4 .
  • pressure loss occurs in the connecting pipe Cp.
  • a simulation of the distribution of the water vapor partial pressure in the collection chamber 2a from the initial stage of drying until the amount of residual water reaches a predetermined level shows that, as shown in FIG. In the area located in the collection chamber 2a (one end of the collection chamber 2 in the generatrix direction), the water mass fraction has a distribution at the beginning of drying (see FIG. 2(a)), but gradually the water in the collection chamber 2a The mass fractions become equal (see FIG. 2(b)).
  • the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a are appropriately provided with measuring means for measuring the total pressure and the water vapor partial pressure as state quantities, respectively, and the difference in the total pressure between the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a , the water vapor partial pressure (concentration) in the region located directly below the communication pipe Cp in the collection chamber 2a and the water vapor partial pressure (concentration) in the collection chamber 2a are measured, and the respective measurement means are used. From a set of measured values corresponding to each measurement model, select the one that can measure the water mass flow rate with superiority at the time of measurement, and select the selected measured value and the corresponding measurement model. If the water mass flow rate, which is a management index for the dry state of the dried material Ds, is measured from the measurement model that This is considered to be one example in which the dry state of Ds can be managed.
  • the freeze-drying chamber 1a is provided with a first total pressure measuring means Pg11 for measuring the total pressure and a first partial pressure measuring means Pg12 for measuring the water vapor partial pressure.
  • a first total pressure measuring means Pg11 for example, a diaphragm vacuum gauge (capacitance manometer) can be used.
  • a first partial pressure measuring means Pg12 for example, a mass spectrometer can be used. ), or in an area (diffusion area in the vicinity of the streamline) where detection similar to that on the streamline is possible due to diffusion.
  • a second total pressure measuring means Pg21 composed of a diaphragm vacuum gauge and two second partial pressure measuring means Pg22 and Pg23 composed of mass spectrometers are provided.
  • the second partial pressure measuring means Pg22 and Pg23 are located on the streamline of the advection of water vapor or in the diffusion region near the streamline of the collection chamber 2, and the other side of the collection chamber 2 in the generatrix direction. They are provided in two places, one on the side end side and the other on the other side.
  • a laser gas analyzer (TDLAS) can be used as the first and second partial pressure measuring means Pg12, Pg22, and Pg23. In this case, water vapor concentration ( mol/m3 or kg/m 3 ) to pressure (Pa).
  • the differential pressure is a factor that makes the partial area of the collection chamber 2a have a water mass fraction of approximately 1.
  • the partial region is one side end in the direction of the generatrix of the collection chamber 2 located directly below the communicating pipe Cp.
  • the freeze-drying apparatus FM provided with the first and second total pressure measuring means Pg11, Pg21 and the first and second partial pressure measuring means Pg12, Pg22, Pg23, the standard A plurality of containers Cm filled with materials to be dried Ds as substances are placed on each shelf board 3, and the materials to be dried Ds are experimentally freeze-dried.
  • a reference mass flow rate flows out from the material to be dried Ds used in this experiment, and the reference mass flow rate value is obtained by a known method and recorded in the memory 5a.
  • the reference mass obtained from the standard substance is measured by the first and second total pressure measuring means Pg11, Pg21, the first partial pressure measuring means Pg12, and one of the second partial pressure measuring means Pg22, respectively.
  • the distribution of the total pressure and the partial pressure of water vapor corresponding to the entire flow rate range is obtained.
  • This distribution can be represented, for example, as a scatter diagram using mass flow values on the horizontal axis and pressure values on the vertical axis.
  • Equations 1 to 3 are hereinafter indicated as f(1), f(2), and f(3), respectively.
  • the above series of operations can also be performed by simulation. From this previously obtained distribution, a combination of a plurality of theoretical formulas (i.e., measurement models) for calculating the mass flow rate (dm/dt) and the measured values respectively measured by each measurement means corresponding to the measurement models is As well as being selectable, a distribution is obtained from the combination of each measurement value and measurement model as shown in Equation 4, and a weight is used for this distribution to determine the superiority of the mass flow rate value from among a plurality of sets. By judging a certain set and using this judgment result as a correspondence table, a combination that has a comparative advantage with respect to the water mass flow rate at the time of measurement during testing or production is selected, and the mass flow rate (dm / dt) is selected. It is possible to calculate
  • ⁇ in Equation 1 is the radius of the inner diameter of the communicating pipe Cp [m]
  • L is the length of the communicating pipe Cp [m]
  • ⁇ is the steam viscosity [Pa s] (the above are treated as constants )
  • Pt1 is the total pressure [Pa] of the freeze-drying chamber 1a measured by the first total pressure measuring means Pg11
  • Pt2 is the total pressure of the collecting chamber 2a measured by the second total pressure measuring means Pg21 . It is the total pressure [Pa].
  • the same symbols have the same meanings as in Formula 1 unless otherwise specified.
  • Equation 1 can obtain the water mass flow rate using only the total pressure of each of the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a as a variable. Note that there is no restriction on the installation location of each measuring means used in Equation 1 under the condition that it can be regarded as a separate room.
  • the physical quantity unit of the mass flow rate (dm/dt) represented by each formula is to be the physical quantity unit to be finally used by using a numerical calculation method such as multiplying a coefficient, then in obtaining the distribution
  • a numerical calculation method such as multiplying a coefficient
  • the purpose of acquiring the distribution is to create a correspondence table, and there is no problem if it can be effectively compared with the reference mass flow rate value using the weight. Any unit is acceptable. In other words, the distribution should consist of samples that are correlated with the reference mass flow rate.
  • D AB in Equation 2 is the diffusion coefficient of water vapor in a nitrogen atmosphere [m 2 /s]
  • CV_CT is the water vapor concentration on the surface of the condenser tube 41 [mol/m 3 ] (saturation of the surface temperature of the condenser tube 41 12CT is the distance [m] between the surface of the condensation tube 41 in the collection chamber 2a and the second partial pressure measuring means Pg22
  • Cv2 is the second partial pressure measurement.
  • Pv2 is the water vapor partial pressure [Pa] in the collection chamber 2a measured by the second partial pressure gauge Pg22. be.
  • Equation 2 can obtain the water mass flow rate from one total pressure and one partial pressure as variables (under the condition that other variables can be constants).
  • the total pressure of the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a can be regarded as one, there is no restriction on the installation location of each measuring means used in Equation 2.
  • the distance from the surface of the condenser tube 41 to the partial pressure measuring means follows the streamline, but since the surface position is not uniquely determined, it is treated as an equivalent distance.
  • C total in Equation 3 is the total gas mass concentration [mol/m 3 ]
  • L is the distance [m] between the surface of the condensation tube 41 and the first partial pressure measuring means Pg12
  • X CT is the surface of the condensation tube 41.
  • Water vapor mole fraction [Pa] saturated water vapor pressure at the surface temperature of the condensation tube 41
  • X v1 is the total pressure and the first partial pressure in the freeze-drying chamber 1a measured by the first total pressure measuring means
  • Pt2 is the trap measured by the second total pressure measuring means Pg21.
  • Equation 3 can determine the water mass flow rate from two total pressures or one total pressure and one partial pressure (under the condition that other than variables can be constant, P t2 ⁇ P t1 condition or not If it is).
  • the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a can be regarded as a single unit, there is no restriction on the installation location of each measuring means used in Equation 3.
  • dm/dt in Formula 4 is the water mass flow rate
  • f(n) represents a plurality of measurement model formulas corresponding to the measurement of the water mass flow rate, such as Formulas 1 to 3 above.
  • Three equations means that f(1), f(2), and f(3) exist, and corresponding dm/dt exists. With the intention of omitting these notations, only one equation 4 is indicated for convenience, but actually there are n numbers of f(n) and the same corresponding number of dm/dt. The n number of dm/dt is obtained as a distribution. This is simulatively represented as FIG. x 1 , x 2 . . .
  • x m indicate state quantities used as variables by the measurement model formulas 1 to 3 measured by the measurement means Pg11 to Pg23. Then, while the state quantity corresponding to the entire reference mass flow rate value, that is, the state quantity is measured by each of the measuring means Pg11 to Pg23, the measured value measured by each of the measuring means Pg11 to Pg23 and each of the corresponding The corresponding dm/dt is obtained as a distribution from a combination of the measurement model formulas 1-3. From among dm/dt in this distribution, for example, using the correlation coefficient with the reference mass flow rate value as a weight, the best pair at the measurement point or measurement range is selected and stored as a correspondence table in the memory 5a. , based on this correspondence table, it is possible to select a device capable of measuring the water mass flow rate with superiority at the time of actual measurement. The freeze dryer FM is then configured to obtain the water mass flow rate from this selected measurement and the corresponding measurement model.
  • the horizontal axis is the reference mass flow rate (g/h) of water
  • the vertical axis is the value P t1 2 ⁇ P t2 2 obtained from each measuring means and the mass fraction (%) of water.
  • the function indicated by - ⁇ - is f(1)
  • the function indicated by - ⁇ - is f(2)
  • the function indicated by - ⁇ - is f(3).
  • f(1) P t1 2 ⁇ P t2 2
  • f(2) mass fraction of water in collection chamber 2a
  • f(3) mass fraction of water in freeze-drying chamber 1a. be.
  • the mass fraction of water can be obtained from the total pressure and partial pressure in each room. That is, the measurement models of f(2) and f(3) are the same, and only the measurement means are different. The description on the right end side of f(2) and f(3) in FIG. 3(a) is omitted.
  • the distributions represented by these pairs are treated as distributions in a four-dimensional space represented by the reference mass flow rate of water and f(1), f(2), and f(3).
  • FIG. 3A shows the distribution of this four-dimensional space on a two-dimensional plane. If the number of pairs increases or decreases, the order of the space that is the distribution also increases or decreases. Weights are used to obtain a correspondence table from this distribution. Examples of weights are correlation coefficients.
  • One example is to set the reference mass flow rate to three ranges of a) 1 to 10, b) 10 to 100, and c) 100 to 1000, and f(1), f(2), and f(3) for these three ranges.
  • the correlation coefficient is f(3)>f(2)>f(1) in the range a), f(2)> ⁇ f(2) ⁇ f(1) ⁇ in the range b), c) results in f(1)>f(2)>f(3) in the range.
  • superiority within a predetermined range can be obtained.
  • This can be used as a correspondence table.
  • the correspondence table describes the relationship between the range and the set.
  • using a sufficiently small range also allows us to continue to select the pair with the greatest advantage using the correlation coefficient as a weight. That is, by using a sufficiently small range, it is possible to obtain the reference mass flow rate of water and the corresponding value of each measuring means, which is the threshold for switching the set. If the values obtained by f(1), f(2), and f(3) are samples, a threshold for switching from one combination to another is given by weighting each other. In this case, the correspondence table describes the relationship between the threshold value and the set.
  • weights are not limited to this, but the measurement means (first and second total pressure measurement means Pg11, Pg21, first partial pressure measurement means Pg12, and one second partial pressure measurement It is to take the middle point of confidence intervals overlapping each other in the measured value (state quantity) from any of the means Pg22), and this middle point is written as a threshold value in the correspondence table.
  • the confidence intervals overlap each other in the measurement values measured by the measurement means used in each measurement model, and the fluctuation amount (slope) of the water mass flow rate in this overlapping interval is the same (for example, ⁇ 5% ), and in addition, it should be set in consideration of ensuring the continuity of water mass flow rate measurement.
  • the uncertainty of each measurement model is compared to determine its superiority.
  • a correlation graph based on each of f(1), f(2), f(3) includes first and second total pressure measuring means Pg11, Pg21, first partial pressure measuring means Pg12 and one second The standard deviation of the partial pressure measuring means Pg22 is put on each, and the value obtained by dividing the amount of change by the standard deviation is obtained.
  • the value obtained by dividing the amount of change by the standard deviation (vertical axis in FIG. 3(b)) is compared with each water mass flow rate (horizontal axis in FIG. 3(b)), A measurement model having a larger value is determined to have a higher S/N ratio, and the measurement model is selected.
  • the crossing points are indicated as thresholds in the correspondence table.
  • f(n) is obtained by changing both the measurement model and the measurement means, but it is also possible to change or add only one of them to increase the number of sets to be selected. By increasing the number of pairs in this way, it is possible to continue to select pairs that maintain their superiority.
  • the drying method of the present embodiment using the freeze-drying apparatus FM specifically, the freezing step of freezing the material to be dried Ds and the frozen material to be dried Ds under reduced pressure.
  • a method for measuring the water mass flow rate, which serves as a control index for the dry state of the material to be dried Ds, during the drying step of drying the material Ds will be described.
  • a plurality of containers Cm filled with the material to be dried Ds are placed on each shelf board 3 in the freeze-drying chamber 1a.
  • the on-off valve Cv is closed to isolate the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a from each other, and the refrigerator 42 is operated.
  • each shelf 3 is operated to cool the shelf 3 to -3 to -6°C, for example.
  • the material to be dried Ds filled in the container Cm is cooled and frozen by heat transfer from the cooled shelves 3 and convection in the freeze-drying chamber 1a.
  • the on-off valve Cv is opened to allow communication between the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a, and then the drying process is started (STEP 1).
  • the heating and cooling mechanism built in each shelf 3 is operated to heat the upper surface of the shelf 3 .
  • the heating temperature of the shelf plate 3 is appropriately set according to the sublimation temperature of the moisture of the frozen dried material Ds, and is set to 5° C. to 40° C., for example.
  • Sublimation that is, release of water vapor, is initially performed from the upper surface of the material to be dried Ds, but when a cake is formed, the water vapor permeability of the cake is taken into account when the water vapor is released.
  • the material to be dried Ds is heated by each shelf plate 3, and water vapor sublimated (vaporized) from the material to be dried Ds is condensed by the condensation pipe 41 in the collection chamber 2a, and the solidified solvent of the material to be dried Ds is dried. be done.
  • the total pressure and water vapor partial pressures (P t1 , P t2 , P v1 , P v2 ) in the freeze-drying chamber 1a and the collection chamber 2a are measured by the measuring means Pg11 to Pg23, respectively.
  • a measured value is input to the measuring means 5 (STEP 2).
  • the measured values (P t1 , P t2 , P v1 , P v2 ) respectively measured by the respective measuring means Pg11 to Pg23 and the corresponding f(1), f(2), f( 3) is selected from among the combinations that are superior in measuring the water mass flow rate at the time of measurement. Specifically, the selection of this combination is based on the square of the total pressure in the freeze-drying chamber 1a measured by the first total pressure measuring means Pg11 (P t1 2 ) measured by the second total pressure measuring means Pg21.
  • the measuring means 5 measures the water vapor fraction in the collection chamber 2a (that is, the water vapor partial pressure in the collection chamber 2a measured by the second partial pressure measurement means Pg22 ( P v2 ) divided by the total pressure (P t2 ) in the collection chamber 2a measured by the second total pressure measuring means Pg21 (P v2 /P t2 )) was obtained in advance experimentally or by simulation. It is determined whether or not it is larger than the threshold in the correspondence table (STEP 5).
  • the above equation 2 or the above equation 3 may be used for output.
  • the superiority at the time of measurement is determined. Since the one capable of measuring the water mass flow rate is selected, it is possible to continuously obtain the water mass flow rate with the required resolution for the measured value.
  • the distribution indicated by f(1), f(2), f(3) and the reference mass flow rate can be simulated as a prismatic space as shown in FIG.
  • a cylinder in the prismatic space represents a sample, which is a set of values obtained from a set of combinations of measurement values obtained by measuring the reference mass flow rate with each measurement means and each corresponding measurement model.
  • the number of measurement means and measurement models may be increased in order to enable more superior measurement.
  • the number of measurement means is m and the number of measurement models is n
  • the distribution has n ⁇ m samples (for example, the result of modifying Equation 4 is reflected), and the number is increased.
  • an n ⁇ m cylinder may be drawn in the prismatic space of FIG.
  • a cylinder-shaped distribution with 3, ie, 15 samples, may be used.
  • FIG. 5 can be interpreted to mean that the remaining 12 samples are not shown because there are 3 samples to be selected as a result of having already determined the superiority using the weights.
  • the correlation coefficient may be obtained for the entire range of the reference mass flow rate, and samples exhibiting values above a certain level may be drawn as cylinders in FIG.
  • the slope of the regression line may be added as a weight to select a sample with high sensitivity.
  • the sensitivity is more important than the correlation as the weight, it is possible to add more weight to the relative merit of the slope than to the relative merit of the correlation.
  • the water mass flow rate is measured until the end of the drying process of the material to be dried Ds, that is, from a high sublimation rate to a low sublimation rate. , it is possible to continuously measure all over.
  • the water mass flow rate which is a management index for the dry state of the material to be dried Ds can be measured evenly.
  • the surface state (especially the surface temperature) changes (is not stable) over time due to the adhesion of water molecules to the condenser tube 41 of the cold trap 4 as a low-temperature surface, and thus an error may occur. Since the first and second total pressure measuring means Pg11, Pg21, the first partial pressure measuring means Pg12, and the second partial pressure measuring means Pg22, Pg23 are installed as described above, such a problem does not occur.
  • the two second partial pressure measuring means Pg22, Pg23 for measuring the water vapor partial pressure are provided at predetermined positions where a partial pressure difference of 50% or more occurs, the number of measuring means to be installed can be minimized. can be limited.
  • the two second partial pressure measuring means Pg22 and Pg23 are arranged in the collecting chamber 2a where a partial pressure difference of 50% or more is generated. No partial pressure measuring means is required, that is, by arranging an arrangement in which a difference of 50% or more can be observed, the number of measuring means can be optimized. By adopting such a configuration, it is possible to obtain a necessary and sufficient distribution without making the distribution acquired in advance redundant.
  • the freeze-drying chamber 1 and the collection chamber 2 are connected via the communicating pipe Cp.
  • the present invention can be applied even when it is substantially composed of one room.
  • “different total pressure” means that the space from the low temperature surface to the water vapor source contains conductance (resistance). Of the shelves on which such containers are placed, the condition that is closest to the low-temperature surface is the condition that governs the conductance, so it can be divided at this part.
  • the freeze-drying apparatus FM can be provided with an optimized freeze-drying method that can evenly measure the water mass flow rate, which is a management index for the dry state of the material to be dried Ds.
  • the first partial pressure measuring means Pg12 and the second partial pressure measuring means Pg22, Pg23 are divided into the freeze-drying chamber 1a and the collecting chamber 2a, which have different total pressures in the drying process. It is arranged, but not limited to, the mass fraction or volume fraction of water if the advection and diffusion states of water vapor (mass fraction or volume fraction of water) are different from each other under the same pressure Fractions can also be used to measure water mass flow.
  • each measurement model includes any of the first and second total pressure measuring means Pg11, Pg21, the first partial pressure measuring means Pg12, and the second partial pressure measuring means Pg22, Pg22.
  • the present invention is not limited to this.
  • a single input value the first only the water vapor partial pressure measured by the partial pressure measuring means Pg12.
  • the specification is to widen the required measurement range and increase its accuracy, increase the number of measurement points, that is, the number of measurement means corresponding to the advection and diffusion of water vapor, and consider the optimization of the distribution space. It is sufficient to increase the order with . By increasing the distribution space in this way, it becomes possible to judge the superiority of the set whose measurement range is widened and whose accuracy is improved.
  • the state quantities are the pressure and the water vapor partial pressure.
  • a measuring unit for measuring the weight of the shelf board on which the material to be dried is placed in the freeze-drying chamber can be provided and used as the measuring means.
  • a measuring unit for measuring the weight of a part of the dried objects Ds or a dummy dried object Ds simulating this may be provided and used as the measuring means.
  • a measurement model using weight is also added, and by adding the samples obtained from these sets to the distribution, it becomes possible to perform measurements with further superiority.
  • the temperature of the material to be dried Ds and the infrared spectral absorption amount at any place in the freeze-drying apparatus are measured, and the corresponding measurement model and A sample obtained from the set of may be added to the distribution.
  • FM... Freeze-drying device Ds... Material to be dried, 1a... Freeze-drying chamber, 2a... Collection chamber, 4... Cold trap, Pg11, Pg21... Capacitance manometer (measuring means), Pg12, Pg22, Pg23... Mass spectrometer ( measurement means), 5... control means (measurement means).

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Abstract

被乾燥物の乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測できる凍結乾燥装置を提供する。水を溶媒とする被乾燥物（Ｄｓ）が配置される凍結乾燥室（１ａ）と、凍結乾燥室に連通して被乾燥物から発生した水蒸気を凝結させて捕集するコールドトラップ（４）を設けた捕集室（２ａ）とを備える凍結乾燥装置（ＦＭ）は、被乾燥物からの水の昇華に伴う、被乾燥物、凍結乾燥室内及び捕集室内の少なくとも１つの状態量の測定を可能とする複数の測定手段（Ｐｇ１１～Ｐｇ２３）と、各測定手段で測定した状態量を基に水質量流量を計測する計測手段（５）とを更に備え、計測手段は、水質量流量の計測に対応する複数の計測モデルを有し、各測定手段により状態量が夫々測定される間、各計測手段で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデルとを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量を得るように構成される。

Description

凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法
　本発明は、水を溶媒とする被乾燥物が配置される凍結乾燥室と、凍結乾燥室に連通して被乾燥物から発生した水蒸気を凝結させて捕集するコールドトラップを設けた捕集室とを備える凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法に関し、より詳しくは、被乾燥物の乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測できるものに関する。
　この種の凍結乾燥装置は、例えば、バイアル等の容器に水溶液（水を溶媒、薬剤を溶質、とする被乾燥物）を充填したものを大気圧下で冷却して溶媒を液相から固相へと凝固させ（凍結工程）、この凝固した溶媒を固相から気相へと昇華させ（乾燥工程）、容器内に溶質の乾燥体（以下、「ケーキ」ともいう）を得るために利用される。この乾燥工程では、凝固した溶媒が昇華する昇華面が、容器内の被乾燥物の表層から下層へと移動して（一次乾燥）、昇華面が容器底面に達すると、次に乾燥体に含有する水分（例えば結合水）が脱離される（二次乾燥）。このような被乾燥物の中には、乾燥体に残留した水分に多寡があると、薬剤の安定性を損ないまたは品質の劣化を招くものがあるため、乾燥体が所定の残留水分量となる時点で、乾燥工程を確実に終了させることが重要になる。
　従来、凍結乾燥室に、ガス種に依存せずに全圧測定ができる第１の真空計と、熱伝導を利用して全圧測定できると共にガス種に依存して測定指示値に差が生ずる第２の真空計とを設け、第１の真空計の測定指示値と第２の真空計の測定指示値とを比較し、測定指示値の差が極小に収束する時点を乾燥工程の終点（所定の残留水分量になった時点）と判断するものが例えば特許文献１で知られている。このものでは、一次乾燥の過程で、凍結乾燥室内の全圧は水蒸気分圧と同程度であるため、一次乾燥の終点近傍まで第１の真空計と第２の真空計との間における測定指示値の差は殆ど生じないが、その後の二次乾燥の過程では、全圧と水蒸気分圧とで測定指示値の差が生じる。このような環境下で、乾燥工程の終点を検知するという意味では有用であり、また、適切な計測モデルを利用して測定指示値の差を被乾燥物の乾燥状態の管理指標となる水質量流量（製品である乾燥体の残留水分量）と関連付けることができる。然し、試験的な凍結乾燥を実施している環境では（例えば、凍結乾燥装置内に被乾燥物を千分の１の数で設置したような場合）、一次乾燥の過程の初期から凍結乾燥室内の全圧は水蒸気分圧と差異がある測定指示値を示すことになる。このように黙示された条件以外では、乾燥初期から所定の残留水分量に至るまでの間、一貫して被乾燥物の乾燥状態を管理できないという問題がある。つまり、試験的な凍結乾燥を実施している環境のように、乾燥室の全圧と水蒸気分圧とに差異があれば、質量流量を測定することができるが、それ以外の条件では、高い昇華速度から低い昇華速度まで、隈なく測定することができない。
　また、被乾燥物の乾燥状態を管理する他の手法として、凍結乾燥室内で被乾燥物が載置される棚板の重量を測定する測定部を設け、単位時間当たりの棚板の重量変化から溶媒の昇華速度を算出し、この算出した昇華速度を基に乾燥初期から製品である乾燥体が所定の残留水分量に至るまでの間全体に亘って被乾燥物の乾燥状態を管理することが考えられる。然し、棚板に載置される被乾燥物の重量が軽い（水溶液を充填した容器の数が少ない）と、単位時間当たりの棚板の重量変化量が小さいことで、精度良く重量変化量を測定することができない。そして、溶媒の昇華速度が小さくなる二次乾燥の過程では、重量変化量の測定が更に困難となる。このため、凍結乾燥させようとする被乾燥物の重量によっては被乾燥物の乾燥状態を正確に管理できない虞がある。その他にも、凍結乾燥室内に重量測定の機構を設けることで、凍結乾燥室内を滅菌可能な構成とするのが難しくなり、また、被乾燥物に対する熱抵抗の要因となり得る等の障害が存在する。このように、従来では、被乾燥物の乾燥の進行に伴って水質量流量が減少した領域（例えば１／１００００程度まで減少した領域）まで、測定値に対して求める分解能を有した状態で連続的に水質量流量を計測する良好な手法がなく、これを実現する凍結乾燥装置の開発が望まれている。
特許５０９４３７２号公報
　本発明は、以上の点に鑑み、被乾燥物の乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測できる凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法を提供することをその課題とするものである。
　上記課題を解決するために、水を溶媒とする被乾燥物が配置される凍結乾燥室と、凍結乾燥室に連通して被乾燥物から発生した水蒸気を凝結させて捕集するコールドトラップを設けた捕集室とを備える本発明の凍結乾燥装置は、被乾燥物からの水の昇華に伴う、被乾燥物、凍結乾燥室内及び捕集室内の少なくとも１つの状態量の測定を可能とする複数の測定手段と、各測定手段で測定した状態量を基に水質量流量を計測する計測手段とを更に備え、計測手段は、水質量流量の計測に対応する複数の計測モデルを有し、各測定手段により状態量が夫々測定される間、各計測手段で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデルとを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量を得るように構成されることを特徴とする。
　ここで、本発明にいう「状態量」には、圧力（全圧（Ｐａ）、水蒸気分圧（Ｐａ）や、乾燥時に、例えば捕集室に導入される補償ガス（窒素ガスやアルゴンガス）の分圧（Ｐａ））、被乾燥物の重量（ｇ）や水蒸気濃度（ｍｏｌ／ｍ３またはｋｇ／ｍ３）といった物理量が含まれる。また、「計測モデル」とは、各測定手段の測定値（状態量）を用いて水質量流量を算出する理論式をいい、論理演算処理により測定手段で測定した状態量から水質量流量を算出する（別の単位系である測定値（例えば、「Ｐａ」を入力値として代入すると、理論式（計測モデル）は、質量流量の単位である「ｇ／ｓ」を持つ出力値を算出する）。つまり、本発明は、何らかの物理量から質量流量を算出する組を選択し続けることを特徴とする。各組相互の優位性は、例えば、状態量としての圧力（全圧、水蒸気の分圧）を測定する測定手段を凍結乾燥室や捕集室に設け、予め被乾燥物より流出する基準となる質量流量が確認できる標準物質を用いた実験を実施し、質量流量毎に測定される状態量、または、これに計測モデルを適用した値、または計測モデルに至る途中経過の値の分布を実験的に得ることで確認される。なお、被乾燥物より流出する質量流量が模擬できるのであれば、他の手段を用いてもよい。例えば、質量流量計を設けて水質量を流出させる手法としてもよいし、純水を被乾燥物とし、単位時間当たりの重量変化を測定し、この値を水質量流量としてもよい。つまり、基準となる質量流量が得られるのであれば、その手法に制限はない。また、このような分布はシミュレーションにより予め得ることもできる。なお、分布に用いる値の単位は質量流量に限られず、計測モデルの計算途中の結果に現れる単位等でもよい。
　このように得られた分布より、質量流量（ｄｍ／ｄｔ）を算出する複数の計測モデル（理論式）と、計測モデルに対応する各測定手段で夫々測定される測定値との組み合わせ（組）について、重みを用いて優位性を判定し、この優位性を示す結果を対応表として記憶することで、各組相互の優位性を明らかにすることができる。具体的には、各測定値と各計測モデルの組から、計測時点での水質量流量に対して比較的優位を持った組を選択し続けることが可能となる対応表（マップ）が事前に計測手段に記憶される。この対応表を利用して、選択された計測モデルと測定手段で夫々測定される測定値との組み合わせから、水質量流量を算出することができる。
　上記分布は、凍結乾燥装置に内在する各「状態量」の母集団の一部を測定手段で測定値とし、測定値に計測モデルを適用して算出した複数の質量流量を夫々標本とし、これら標本と、基準となる質量流量との相関を表す分布として表現される。これら標本相互について、ある水質量流量範囲（区間）について相関係数を求める等の重みを用いた加工及び判断を行った結果を対応表として計測手段に記憶させる。具体的には、水質量範囲に対応した優劣が事前に計測手段に記憶されることで、被乾燥物の乾燥の進行に伴って水質量流量が減少していく過程において、測定に用いる測定手段と、数理モデルとしての計測モデルとの組を切り換えることが可能となる。例えば、対応表により最も相関係数が高い組が選択可能となる。この場合、対応表は、例えば、閾値の集合として記憶されている。また、一の組から他の組に切り換える際の閾値も、標本相互に重みを用いることで与えられる。重みの例は、各計測モデルで夫々利用する測定手段からの測定値（状態量）に互いに重複した信頼区間の中点を取ることである。この中点が閾値となる。その他、この重複区間における水質量流量の変動量（傾き）が同等（例えば、±５％）となる点を閾値とすることが考えられる。なお、水質量流量の出力は、水質量流量の計測の連続性が担保されるように、所定の係数を乗ずる処理を加えてもよい。そして、実際に乾燥工程にて被乾燥物を乾燥させる際には、計測手段は、各測定手段で夫々測定される状態量の各入力値に応じて、対応表の中から、測定値とそれに対応する計測モデル（水質量流量の計測に用いる計測モデル）との組み合わせの組を選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量が連続的に計測（算出）される。
　このように本発明では、被乾燥物の乾燥の進行に伴って水質量流量が減少していく過程（状況）で、その都度、適した測定値とこれに対応する計測モデルの組を選択するようにしたため、計測値に対して求める分解能を有した状態で連続的に水質量流量を得ることができる。結果として、被乾燥物の乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測することができる。
　ところで、乾燥初期には、凍結乾燥室内や捕集室内は、水蒸気が支配的な気体組成となる。本発明においては、従来例と同様、凍結乾燥室や前記捕集室の状態量としての全圧を測定することに加えて、前記状態量に、前記凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内の水蒸気分圧を含み、この水蒸気分圧を測定する測定手段が、凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内で間隔を置いて２箇所以上に設けられる構成を採用すれば、圧力及び水蒸気分圧測定用の機器を凍結乾燥室や捕集室に設置するという簡便な手法で水質量流量を満遍なく計測することができ、有利である。
　ここで、乾燥工程における水蒸気の移流及び拡散状態は、通常、低温面（例えば、コールドトラップの吸着面）と、水蒸気の発生源（例えば、被乾燥物が、薬剤を溶解した水溶液が充填されるバイアル等の容器内に配置される場合、容器の開口部）と周囲環境で規定される。凍結乾燥装置の乾燥工程では、水蒸気は発生源からコールドトラップの吸着面に至る流線の外（系外）へは殆ど流出しない。然し、低温面は、水分子の付着等によりその表面状態（特に表面温度）が時間と共に推移する（安定しない）ため、水蒸気の移流及び拡散状態が想定より変化することで、誤差が生じる虞がある。本発明においては、前記水蒸気分圧を測定する各測定手段が、前記凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内で全圧が夫々異なる範囲に設けられることが好ましい。
　「全圧が異なる」とは、低温面から水蒸気の発生源に至る流線の経路にある空間にコンダクタンス（抵抗）が含まれていることをいい、仮に、単一の室をなすように凍結乾燥室と捕集室とが形成されているような場合でも、通常、バイアルが載置される棚のうち低温面に最近接するものがコンダクタンスを支配する条件となるので、この部分で分けることができる。つまり、同一の物理量を計測する計測手段であっても、このように配置すれば、流線からみた物理現象が異なる領域で測定することができ、結果として、その測定手段の数や配置を最適化することができる。言い換えると、複数の標本が同一の物理量を持つ場合は、標本間にコンダクタンスのような物理量を変動させる要素が介在することが好ましい。以降、この趣旨と同様となるが、水蒸気分圧を測定する２個の測定手段が、５０％以上の分圧差が生じる所定位置に夫々設けられていれば、同様に設置する測定手段の数を最小限にすることができ、有利である。即ち、水蒸気分圧を測定する２個の測定手段が凍結乾燥室内や捕集室内で全圧が同等なる位置に配置されている場合でも、同一圧力下で水蒸気の拡散状態（水の分圧または体積分率）が互いに異なっていれば、水の質量分率または体積分率を用いて水質量流量の計測を行うことができ、５０％以上の相違を観測可能な配置にすることで、測定手段数の最適化が可能となる。
　ところで、水蒸気分圧を測定する際、上述しように、発生源からの水蒸気は低温面に向けて移流していく。この移流していく流線上に位置させて測定手段を配置することが質量分率勾配の面からみて最も望ましいものの、この流線上に隣接する領域で且つ拡散により水蒸気が侵入してくる領域であれば、測定手段を配置する領域として有効になる。然し、この領域では、水の質量分率の変化が小さいため、流線上と比較して感度を高くできない虞があり、この領域から外れてしまうと、水質量流量の計測に不向きとなる。また、発生源の近傍は、常時、水の質量分率が１に近く、低温面の近傍は、水の質量分率が０に近くなる。これらを考慮して測定手段を設置すれば、質量流量の測定の感度を高くできる。そして、凍結乾燥室と捕集室との間に乾燥初期から差圧が生じているような場合では、高圧側領域である凍結乾燥内の水質量分率は全域で略１であって、これが捕集室に到達する際、拡散より差圧が支配的要因となることで、水質量分率が略１の状態を保つ領域が捕集室に形成される。その後、差圧の減少に従い、質量流量が略１の領域は縮小していく。このような現象に着目し、本発明において、水蒸気分圧を測定する各測定手段が、当初の捕集室の質量分率が１でその後に値が減少する領域に設けられていれば、有効な感度が確保でき、有利である。特に、凍結乾燥室と捕集室との間に生じていた差圧による質量流量の計測が困難となった後、水蒸気分圧を用いた計測モデルに切り替える際に、同様な感度が確保できる面から有利となる。
　また、上記課題を解決するために、本発明の凍結乾燥方法は、凍結乾燥室内に水を溶媒とする被乾燥物を配置し、この被乾燥物を冷却して溶媒を液相から固相へと凝固させる凍結工程と、この凝固した溶媒を固相から気相へと昇華させる乾燥工程とを含み、乾燥工程は、被乾燥物からの水の昇華に伴う、被乾燥物、凍結乾燥室内及び捕集室内の少なくとも１つの状態量を複数の測定手段で測定し、各測定手段で測定した状態量を基に、計測手段によって水質量流量を計測する工程を更に含み、計測手段は、水質量流量の計測に対応する複数の計測モデルを予め有して、各測定手段により状態量が夫々測定される間、各測定手段で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデルとを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量を得ることを特徴とする。この場合、前記状態量として水蒸気分圧を用い、この水蒸気分圧を、前記凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内で間隔を置いて２箇所以上に設けられる前記測定手段の複数で取得すればよい。
本発明の実施形態の凍結乾燥装置の模式断面図。 （ａ）は、乾燥初期における連結管付近の水質量分率のコンター図、（ｂ）は、乾燥が進んだときの連結管付近の水質量分率のコンター図。 （ａ）は、水質量流量を算出するための対応表を示す図、（ｂ）は、数理モデルを切り換える閾値を説明する図。 水質量流量の計測に用いる計測モデル選択の流れを概略的に示すフローチャート。 水質量流量に応じて計測モデル選択と状態量との組み合わせを選択することを示す概念図。
　以下、図面を参照して、容器Ｃｍに充填された水を溶媒とする被乾燥物Ｄｓを凍結乾燥する場合を例に、被乾燥物の乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測できる本発明の凍結乾燥装置及び凍結乾燥方法の実施形態について説明する。以下において、「上」、「下」といった方向は、凍結乾燥装置の設置姿勢である図１を基準に説明する。
　図１を参照して、本実施形態の凍結乾燥装置ＦＭは、凍結乾燥室１ａを画成する直方体状の凍結乾燥チャンバ１と、捕集室２ａを画成する円筒状の捕集チャンバ２とを備える。捕集チャンバ２は、その母線方向一側端側にて、開閉弁Ｃｖを組付けた連通管Ｃｐを介して凍結乾燥チャンバ１に連通している。凍結乾燥室１ａには、被乾燥物Ｄｓが充填された複数個の容器Ｃｍが載置される棚板３が上下方向に間隔を存して複数段で設けられている。各棚板３には、特に図示して説明しないが、加熱冷却機構が組み込まれて、棚板３を加熱または冷却することで、主に棚板３からの伝熱で容器Ｃｍに充填された被乾燥物Ｄｓを加熱または冷却することができる。加熱冷却機構としては、抵抗加熱式等のヒータや冷媒循環路といった公知のものを利用することができるため、凍結乾燥時の加熱または冷却の制御方法などを含め、ここでは詳細な説明を省略する。
　捕集室２ａ内には、コールドトラップ４の凝縮管４１が設けられている。そして、凝縮管４１に、捕集室２ａ外に配置される冷凍機４２により冷媒を循環させて、凝縮管４１を一定の温度（例えば、－６０℃程度）に冷却することで、被乾燥物Ｄｓの凝固した溶媒から発生（昇華）する水蒸気を凝結して捕集することができる。なお、捕集チャンバ２に、真空ポンプからの排気管を接続し、捕集室２ａ内を真空引きできるようにしてもよい。捕集チャンバ２にはまた、窒素ガスやアルゴンガスといった補償ガスのガス導入管２２が接続されている。そして、各被乾燥物Ｄｓからの水の昇華が進行するにつれて水質量流量が低下することで凍結乾燥室１ａ内の圧力が捕集室２ａ内への圧力値へと向かうときに、ガス導入管２２に介設したマスフローコントローラ２２ａで捕集室２ａ内へ導入する補償ガスの流量をその低下に対応した質量とすることで、凍結乾燥室１ａ内を所定圧力（例えば、１０Ｐａ）に保持することができる。つまり、捕集室２ａ内へ導入した補償ガスの質量により、捕集室２ａ内の圧力を凍結乾燥室１ａの所定圧力に近づけて、差圧を縮小させることで凍結乾燥室１ａ内の圧力を一定に保つことを可能としている。なお、所定圧力を保持する理由は熱伝導抵抗を変動させないためである。この構成は、水蒸気分圧を測定する際にも、発生源から水蒸気が低温面に向けて移流していく際の流線に影響を与えることがなく、変動要素とならない面で好ましい。仮に、凍結乾燥室１ａ内を所定圧力に保持する目的で、凍結乾燥室１ａ内へ補償ガスを導入した場合は、導入した補償ガスの流線経路によって水蒸気分圧（濃度）が影響を受けるために複雑な計測モデルとなり、質量流量の計測が困難になる場合がある。
　また、上記凍結乾燥装置ＦＭは、例えば、後述の対応表（マップ）、計測モデルや計測モデルを切り換えるときの閾値などが記憶されるメモリ５ａ、後述の測定手段の測定値が入力されると共に、計測モデルの選択や論理演算処理により測定手段で測定した状態量から水質量流量を算出するマイクロコンピュータ５ｂを有する制御手段５を備える。この場合、制御手段５は、開閉弁Ｃｖ、マスフローコントローラ２２ａ、各棚板３の加熱冷却機構、冷凍機４２、計測手段の作動等を統括制御するようになっている。なお、メモリ５ａが対応表のみを記憶するように構成し、分布取得及び組み合わせの選択等の論理演算処理は、別装置が備えるマイクロコンピュータ等により行うこともできる。
　ところで、凍結した被乾燥物Ｄｓを乾燥するのに際しては、凝固した溶媒が昇華する昇華面が容器内の被乾燥物Ｄｓの表層から下層へと移動して（一次乾燥）、昇華面が容器Ｃｍ底面に達すると、乾燥体に含有する水分（例えば結合水）が脱離されるの（二次乾燥）を経て乾燥されていくが（乾燥工程）、乾燥体が所定の残留水分量となった時点で、乾燥工程を確実に終了させることが重要になる。この乾燥工程の黙示された条件、即ち、定格の被乾燥物Ｄｓの数量が凍結乾燥室１ａ内に在る乾燥初期条件では、凍結乾燥室１ａ内や捕集室２ａ内は水蒸気が支配的な気体組成となる。また、乾燥時の水蒸気の移流及び拡散状態は、通常、低温面としてのコールドトラップ４の凝縮管４１と、被乾燥物Ｄｓが充填された容器Ｃｍの上面開口と周囲環境で規定され、水蒸気は発生源からコールドトラップ４の凝縮管４１の吸着面に至る流線の外（系外）へは殆ど流出しない。更には、上記の如く、凍結乾燥チャンバ１と捕集チャンバ２とを連結管Ｃｐにより連結して構成した場合、連結管Ｃｐにて圧力損失が生じる。
　一方で、乾燥初期から所定の残留水分量に至るまでの間、捕集室２ａ内の水蒸気分圧の分布をシミュレーションしてみると、図２に示すように、特に連通管Ｃｐの直下の捕集室２ａ内に位置する領域（捕集チャンバ２の母線方向一端部）では、乾燥初期、水質量分率が分布を持つが（図２（ａ）参照）、次第に捕集室２ａ内の水質量分率が同等となっていく（図２（ｂ）参照）。以上から、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａに、状態量としての全圧及び水蒸気分圧を夫々測定する測定手段を適宜配置し、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａとの全圧の差、捕集室２ａ内の連通管Ｃｐの直下に位置する領域での水蒸気分圧（濃度）及び、捕集室２ａ内の水蒸気分圧（濃度）を夫々測定し、各計測手段で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデルとを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから、被乾燥物Ｄｓの乾燥状態の管理指標となる水質量流量を計測すれば、簡単な手法で乾燥初期から所定の残留水分量に至るまでの間、一貫して被乾燥物Ｄｓの乾燥状態を管理できる一つの例と考えられる。
　具体的には、凍結乾燥室１ａには、全圧を測定する第１の全圧測定手段Ｐｇ１１と水蒸気分圧を測定する第１の分圧測定手段Ｐｇ１２とが設けられる。第１の全圧測定手段Ｐｇ１１としては、例えば、隔膜真空計（キャパシタンスマノメータ）を用いることができる。第１の分圧測定手段Ｐｇ１２としては、例えば、質量分析計を用いることができ、蒸気が移流するときの流線（図１中、凍結乾燥室１ａ及び捕集室２ａ内に模式的に付した破線）上、或いは拡散によりその流線上と同様の検出が可能な領域（流線近傍の拡散領域）に位置させて配置される。一方、捕集室２ａには、同様に、隔膜真空計で構成される第２の全圧測定手段Ｐｇ２１と、質量分析計で構成される２個の第２の分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２３とが設けられる。第２の分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２３は、水蒸気が移流するときの流線上またはその近傍の拡散領域に位置する捕集チャンバ２の母線方向一側端側と、捕集チャンバ２の母線方向他側端側との２か所に夫々設けられている。なお、第１及び第２の各分圧測定手段Ｐｇ１２，Ｐｇ２２，Ｐｇ２３としては、レーザガス分析計（ＴＤＬＡＳ）を用いることができ、この場合、レーザガス分析計で測定した水蒸気濃度（ｍｏｌ／ｍ３またはｋｇ／ｍ３）を圧力（Ｐａ）に変換すればよい。
　乾燥初期では、被乾燥物Ｄｓから凍結乾燥室１ａへ多くの水質量が流入し、また連結管Ｃｐには圧力損失が存在するので、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａとの間には水質量の移動に伴う差圧が生じる。このとき、高圧側である凍結乾燥室１ａ内の水質量分率は全域で略１の状態となっている。凍結乾燥室１ａ内の水蒸気は、差圧によって拡散の影響をほぼ受けずに低圧側の捕集室２ａの一部領域に到達するこができる。つまり、差圧は、捕集室２ａの一部の領域を略１の水質量分率とする因子である。ここで一部領域とは、連通管Ｃｐの直下に位置する捕集チャンバ２の母線方向一側端部である。その後、水質量流量が減少（差圧も減少）するに従い、水質量分率が略１の一部領域は縮小していく。このような現象に着目して、当初の水質量分率が１でその後に値が減少する領域に一方の第２の分圧測定手段Ｐｇ２２を配置しておけば（即ち、間隔を置いた２箇所に第１及び第２の分圧測定手段Ｐｇ１２，Ｐｇ２２を配置しておけば）、有効な感度が確保でき、有利である。特に、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａとの間に生じていた差圧による質量流量の計測が困難となった後、水蒸気分圧を用いた計測モデルに切り替える際に、同様な感度が確保できる面から有利となる。
　次に、上記のように、第１及び第２の全圧測定手段Ｐｇ１１，Ｐｇ２１と第１及び第２の分圧測定手段Ｐｇ１２，Ｐｇ２２，Ｐｇ２３とを設置した上記凍結乾燥装置ＦＭを用い、標準物質としての被乾燥物Ｄｓが充填された容器Ｃｍの複数個を各棚板３に載置し、実験的に被乾燥物Ｄｓを凍結乾燥する。この実験に用いる被乾燥物Ｄｓからは基準となる質量流量が流出し、その基準質量流量値は既知の手法で得られ、メモリ５ａに記録される。そして、乾燥工程において、第１及び第２の全圧測定手段Ｐｇ１１，Ｐｇ２１、第１の分圧測定手段Ｐｇ１２及び一方の第２分圧測定手段Ｐｇ２２で夫々測定し、標準物質より得られる基準質量流量値全域に対応する全圧と水蒸気分圧の夫々の値についての分布（基準質量流量値の大小に対応する全圧値と分圧値の分布）を得る。この分布は、例えば、横軸に質量流量値、縦軸に圧力値を用いた散布図として表現できる。ここで圧力値は測定手段の数と同数（Ｐｇ１１，Ｐｇ２１，Ｐｇ１２，Ｐｇ２２，Ｐｇ２３）存在するので、この分布は６次元空間で表される。この６次元の分布に水質量流量（ｄｍ／ｄｔ）を算出する３つの理論式（以下の式１～３）、即ち、計測モデルを適用し、測定値と計測モデルとを組み合わせた組の水質量流量値を算出し、これを求める分布とする。なお理論式が用いる一部の項について得られる値を求める分布としてもよい。以降、式１～３を夫々、ｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）として示している。
　上記一連の操作は、シミュレーションにより行うこともできる。この予め得られた分布より、質量流量（ｄｍ／ｄｔ）を算出する複数の理論式（即ち、計測モデル）と、計測モデルに対応する各測定手段で夫々測定される測定値との組み合わせが、選択可能になると共に、式４に示すように各測定値と計測モデルの組み合わせから分布を得て、この分布に対して重みを用いて複数の組の中から質量流量値に対して優位性がある組を判定し、この判定結果を対応表とすることで、試験或いは生産時における計測時点での水質量流量に対して比較優位を持った組み合わせを選択し、質量流量（ｄｍ／ｄｔ）を算出することが可能となる。
［式１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　ここで、式１中のαは連通管Ｃｐの内径の半径［ｍ］、Ｌは連通管Ｃｐの長さ［ｍ］、μは水蒸気粘性率［Ｐａ・ｓ］（以上は、定数として扱うことができる）、Ｐｔ１は第１の全圧測定手段Ｐｇ１１で測定された凍結乾燥室１ａの全圧［Ｐａ］、Ｐｔ２は第２の全圧測定手段Ｐｇ２１で測定された捕集室２ａの全圧［Ｐａ］である。以下の数式では、特に断りがない限り、同一の記号は、式１のものと同一のことを意味する。なお、α及びＬは連通管Ｃｐのコンダクタンスを代表する値となるため、連通管Ｃｐ内部にコンダクタンスに影響を与える障害物等があれば、これらの値はその影響を考慮して調整される。つまり、式１は、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａの夫々１つの全圧のみを変数として水質量流量を求めることができると言える。なお、別室とみなすことが可能な条件下であれば、式１が利用する各測定手段の設置場所に制限はない。また、各式で表される質量流量（ｄｍ／ｄｔ）の物理量単位は、係数を乗ずる等の数値演算手法を用いて、最終的に利用する物理量単位とするのであれば、分布の取得においてはその制限はなく、例えば、［Ｐａｍ３／ｓ］や［ｍｏｌ／ｓ］、［ｋｇ／ｓ］、［ｇ／ｈ］等でもよい。また、分布の取得目的は対応表の作成であり、重みを用いて基準質量流量値と有効な比較ができるのであれば不都合がないことから、質量流量単位に関連しなくとも目的に合致する物理量単位であればよい。つまり、分布は基準質量流量と相関がある標本で構成されればよい。
［式２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　ここで、式２中のＤＡＢは窒素雰囲気での水蒸気の拡散係数［ｍ２／ｓ］、ＣＶ＿ＣＴは凝縮管４１表面の水蒸気濃度［ｍｏｌ／ｍ３］（凝縮管４１の表面温度の飽和水蒸気圧［Ｐａ］より単位変換で求める）、ｌ２ＣＴは捕集室２ａ内の凝縮管４１表面と第２の分圧測定手段Ｐｇ２２との距離［ｍ］、Ｃｖ２は第２の分圧測定手段Ｐｇ２２の位置での水蒸気濃度［ｍｏｌ／ｍ３］（Ｐｖ２とＰｔ２から導出）、Ｐｖ２は第２の分圧測定計Ｐｇ２２で測定された捕集室２ａの水蒸気分圧［Ｐａ］である。つまり、式２は変数として１つの全圧と１つの分圧から水質量流量を求めることができる（変数以外を定数と出来る条件下である場合）。ここで、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａの全圧が一体とみなすことが可能な環境下であれば、式２が利用する各測定手段の設置場所に制限はない。また、凝縮管４１表面から分圧測定手段との距離は流線に倣う距離となるが、その表面位置が一意定まらないことから、等価となる距離として扱う。
［式３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　ここで、式３中のＣｔｏｔａｌは全気体質量濃度［ｍｏｌ／ｍ３］、Ｌは凝縮管４１表面と第１の分圧測定手段Ｐｇ１２との距離［ｍ］、ＸＣＴは凝縮管４１表面での水蒸気モル分率［Ｐａ］（凝縮管４１の表面温度の飽和水蒸気圧）、Ｘｖ１は第１の全圧測定手段Ｐｇ１１で測定された凍結乾燥室１ａの全圧と第１の分圧測定手段Ｐｇ１２で測定された凍結乾燥室１ａの水蒸気分圧から算出される凍結乾燥室１ａ内の水蒸気のモル分率［Ｐａ］、Ｐｔ２は第２の全圧測定手段Ｐｇ２１で測定された捕集室２ａの全圧［Ｐａ］、Ｐｖ＿ＣＴは凝縮管４１表面温度の飽和水蒸気圧力［Ｐａ］（Ｃｖ＿ＣＴ［ｍｏｌ／ｍ３］と同一、単位のみ異なる）、Ｐｖ１は第１の分圧測定手段Ｐｇ１２で測定された凍結乾燥室１ａの水蒸気分圧［Ｐａ］である。ＣｔｏｔａｌはＰｔ１とＰｖ１から求められる。つまり、式３は、２つの全圧または１つの全圧と１つの分圧から水質量流量を求めることができる（変数以外を定数と出来る条件下で、Ｐｔ２≒Ｐｔ１条件下か否かである場合）。ここで、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａが一体とみなすことが可能な環境下であれば、式３が利用する各測定手段の設置場所に制限はない。
［式４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　ここで、式４中のｄｍ／ｄｔは、水質量流量であり、ｆ（ｎ）は、水質量流量の計測に対応する複数の計測モデル式を示し、例えば上記式１～３である。式が３つの場合はｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）が存在することを意味し、対応するｄｍ／ｄｔが存在する。これら表記を省略する意図で、式４は便宜上１つのみが表記されているが、実際にはｎ数のｆ（ｎ）と、対応する同数のｄｍ／ｄｔが存在する。ｎ数のｄｍ／ｄｔは分布として取得される。これは模擬的に図５として表される。ｘ１，ｘ２・・・ｘｍは、各測定手段Ｐｇ１１～Ｐｇ２３により測定される各計測モデル式１～３が変数として利用する状態量を示す。そして、基準質量流量値の全域に対応した状態量、即ち、各測定手段Ｐｇ１１～Ｐｇ２３によって状態量が夫々測定される間、各測定手段Ｐｇ１１～Ｐｇ２３で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデル式１～３とを組み合わせた組から対応するｄｍ／ｄｔが分布として取得される。この分布内のｄｍ／ｄｔの中から、例えば、重みとして基準質量流量値との相関係数を用いて計測点または計測範囲において最良の組を選抜し、これを対応表としてメモリ５ａに保存し、この対応表を基に実際の計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択することが可能となる。これにより、凍結乾燥装置ＦＭは、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量を得る構成となる。
　図３（ａ）は、横軸を水の基準質量流量（ｇ／ｈ）とし、縦軸を各測定手段から得られた値Ｐｔ１ ２－Ｐｔ２ ２と水の質量分率（％）としたグラフ、即ち、分布の例である。図３（ａ）に示される曲線を右から－●－で示される関数をｆ（１）、－△－で示される関数をｆ（２）、－○－で示される関数をｆ（３）とすると、ｆ（１）＝Ｐｔ１ ２－Ｐｔ２ ２、ｆ（２）＝捕集室２ａ内の水の質量分率、ｆ（３）＝凍結乾燥室１ａ内の水の質量分率である。なお、水の質量分率は各部屋の全圧と分圧から求めることができる。つまり、ｆ（２）とｆ（３）の計測モデルは同一で、測定手段のみが異なる組となっている。図３（ａ）におけるｆ（２）及びｆ（３）の右端側の記載は省略されている。これらの組で示される分布は、水の基準質量流量と、ｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）とで表される４次元空間の分布として扱われる。この４次元空間の分布を２次元平面に表したものが図３（ａ）である。組の数が増減すれば、分布である空間の次数も増減する。この分布から対応表を得るためには、重みを用いる。重みの例は相関係数である。
　一つの例は、基準質量流量をａ）１～１０、ｂ）１０～１００、ｃ）１００～１０００の３範囲とし、この３範囲についてｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）との相関係数を得る。図３（ａ）より相関係数はａ）範囲でｆ（３）＞ｆ（２）＞ｆ（１）、ｂ）範囲でｆ（２）＞｛ｆ（２）≒ｆ（１）｝、ｃ）範囲でｆ（１）＞ｆ（２）＞ｆ（３）の結果が得られる。つまり、予め定めた範囲における優位性が得られる。これを対応表として用いることができる。この場合、対応表には範囲と組との関連が表記される。上述した手法は範囲を固定としたが、十分に小さな範囲を用いることで、相関係数を重みとして用いた最大の優位性を保った組を選択し続けることも可能となる。即ち、十分に小さな範囲を用いることで、組を切り換える閾値となる、水の基準質量流量とこれに対応する各測定手段の値を得ることができる。ｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）で得られる値を標本とすれば、一の組み合わせから他の組み合わせに切り換える際の閾値は、標本相互に重みを用いることで与えられる。この場合、対応表には閾値と組との関連が表記される。重みの例は、これに限られず、各計測モデルで夫々利用する測定手段（第１及び第２の全圧測定手段Ｐｇ１１，Ｐｇ２１、第１の分圧測定手段Ｐｇ１２及び一方の第２分圧測定手段Ｐｇ２２のいずれか）からの測定値（状態量）に互いに重複した信頼区間の中点を取ることであり、この中点が対応表に閾値として表記される。
　その他の重みの例としては、各計測モデルで夫々利用する測定手段での測定値に互いに信頼区間が重複し、この重複区間における水質量流量の変動量（傾き）が同等（例えば、±５％）であり、その上、水質量流量の計測の連続性が担保されることを考慮して設定することである。具体的には、各計測モデルについて不確かさを比較してその優劣を判断する。例えば、各ｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）に基づく相関グラフに、第１及び第２の全圧測定手段Ｐｇ１１，Ｐｇ２１、第１の分圧測定手段Ｐｇ１２及び一方の第２分圧測定手段Ｐｇ２２の標準偏差を夫々のせ、変化量を標準偏差で割った値を求める。そして、図３（ｂ）に示すように、変化量を標準偏差で割った値（図３（ｂ）の縦軸）を各水質量流量（図３（ｂ）の横軸）で比較し、この値が大きい計測モデルの方がＳ／Ｎ比が高いと判断して計測モデルを選択する。つまり、対応表には交点が閾値として表記される。特に図示して説明しないが、ｆ（２）においては、一方の第２分圧測定手段Ｐｇ２２での測定値に代えて、一方の第２分圧測定手段Ｐｇ２２と他方の第２分圧測定手段Ｐｇ２３との測定値の差と距離を用いれば、言い換えると、計測モデルと測定手段を変更すれば、ばらつきが更に減ることが確認された。この改善した組をｆ（４）として分布に含め、ｆ（１）～ｆ（４）から優位性を保った組を選択し続けることも可能である。この例は計測モデルと測定手段の双方を変更してｆ（ｎ）を得たが、どちらか一方のみを変更や追加を行い、選択対象である組を増加させることも可能である。このように組を増加させることで、より優位性を保った組を選択し続けることができる。
　以下に、図４も参照しつつ、上記凍結乾燥装置ＦＭを用いた本実施形態の乾燥方法、具体的には、被乾燥物Ｄｓを凍結させる凍結工程とこの凍結した被乾燥物Ｄｓを減圧下で乾燥させる乾燥工程中、被乾燥物Ｄｓの乾燥状態の管理指標となる水質量流量を計測する方法について説明する。先ず、被乾燥物Ｄｓが充填された容器Ｃｍの複数個を、凍結乾燥室１ａ内の各棚板３に載置する。このとき、開閉弁Ｃｖが閉弁されて凍結乾燥室１ａと捕集室２ａとは互いに隔絶され、また、冷凍機４２が作動される。そして、各棚板３に内蔵される加熱冷却機構を作動させて棚板３を例えば－３～－６℃まで冷却する。これにより、冷却された各棚板３からの伝熱や凍結乾燥室１ａ内の対流により、容器Ｃｍに充填された被乾燥物Ｄｓが冷却されて凍結した状態になる。
　次に、開閉弁Ｃｖを開弁して、凍結乾燥室１ａと捕集室２ａとを連通させた後、乾燥工程を開始する（ＳＴＥＰ１）。それと同時に、各棚板３に内蔵される加熱冷却機構を作動させて、棚板３の上面を加熱する。棚板３の加熱温度は、凍結した被乾燥物Ｄｓの水分の昇華温度に応じて適宜設定され、例えば５℃～４０℃に設定される。昇華、即ち水蒸気の放出は、当初、被乾燥物Ｄｓの上面からなされるが、ケーキが形成されるとケーキの水蒸気透過度が加味された状態で放出される。各棚板３により被乾燥物Ｄｓが加熱されて被乾燥物Ｄｓから昇華（気化）した水蒸気は、捕集室２ａ内の凝縮管４１によって凝縮されて、被乾燥物Ｄｓの凝固した溶媒が乾燥される。このとき、各測定手段Ｐｇ１１～Ｐｇ２３により、凍結乾燥室１ａ内と捕集室２ａ内との全圧及び水蒸気分圧（Ｐｔ１，Ｐｔ２，Ｐｖ１，Ｐｖ２）が夫々測定され、これらの測定値が計測手段５に入力される（ＳＴＥＰ２）。そして、計測手段５で、各計測手段Ｐｇ１１～Ｐｇ２３で夫々測定される測定値（Ｐｔ１，Ｐｔ２，Ｐｖ１，Ｐｖ２）とそれに対応する上記ｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）とを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものが選択される。この組み合わせの選択は、具体的には、第１の全圧測定手段Ｐｇ１１で測定した凍結乾燥室１ａの全圧を２乗した値（Ｐｔ１ ２）から第２の全圧測定手段Ｐｇ２１で測定した捕集室２ａの全圧を２乗した値（Ｐｔ２ ２）の差（Ｐｔ１ ２－Ｐｔ２ ２）が、上記のようにして予め実験的にまたはシミュレーションにて得られた対応表に在る閾値よりも大きいかを判断し（ＳＴＥＰ３）、この差が閾値よりも大きければ、測定値（Ｐｔ１，Ｐｔ２）とそれに対応する上記ｆ（１）の計測モデルを選択して、水質量流量を算出する（ＳＴＥＰ４）。なお、水質量流量の算出にあたっては上記式１を用いて出力すればよい。
　他方で、この差が閾値以下の場合には、計測手段５で、捕集室２ａ内の水蒸気分率（即ち、第２の分圧測定手段Ｐｇ２２で測定した捕集室２ａの水蒸気分圧（Ｐｖ２）を第２の全圧測定手段Ｐｇ２１で測定した捕集室２ａの全圧（Ｐｔ２）で割った値（Ｐｖ２／Ｐｔ２））が、予め実験的またはシミュレーションにて得られた対応表に在る閾値よりも大きいかを判断する（ＳＴＥＰ５）。水蒸気分率（Ｐｖ２／Ｐｔ２）が閾値よりも大きければ、測定値（Ｐｔ２，Ｐｖ２）とそれに対応する上記ｆ（２）の計測モデルを選択して、水質量流量を算出する（ＳＴＥＰ６）。他方で、この水蒸気分率（Ｐｖ２／Ｐｔ２）が閾値以下であれば、（Ｐｔ１，Ｐｖ１）とそれに対応する上記ｆ（３）の計測モデルを選択して、水質量流量を算出する（ＳＴＥＰ７）。なお、水質量流量の算出にあたっては上記式２或いは上記式３を用いて出力すればよい。
　以上の実施形態によれば、被乾燥物Ｄｓの乾燥の進行（ケーキの生成の進行）に伴って水質量流量が減少していく過程（状況）で、図５に示すように、その都度、各計測手段Ｐｇ１１～Ｐｇ２２で夫々測定される測定値とそれに対応する計測モデルとしてｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）とを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものが選択されるため、計測値に対して求める分解能を有した状態で連続的に水質量流量を得ることができる。ここで、ｆ（１）、ｆ（２）、ｆ（３）と基準質量流量とが示す分布は、図５に示すような角柱状の空間として模擬的に示すことができる。角柱状の空間内にある円柱は、基準質量流量を各測定手段で夫々測定した測定値とそれに対応する各計測モデルを組み合わせた組から得られた値の集合である標本を表している。図５では、標本として３つの円柱が示されているが、より優位性を持った計測を可能とすべく、測定手段や計測モデルを増加させてもよい。例えば、分布を、測定手段の数をｍ、計測モデルの数をｎと考えた、（例えば式４を変形した結果を反映させた）ｎ×ｍの標本を持つ分布等とし、その数を増加させてもよい。例えば、図５の角柱状の空間内にｎ×ｍの円柱が描かれるように示してもよく、今回の実施形態を例にすれば、測定手段が５で計測モデルは３であるので５×３すなわち標本数を１５とした円柱が描かれた分布としてもよい。つまり、図５は、既に重みを用いて優位性が判断された結果、選択する標本は３つであるから残りの１２を不図示として描いた、という解釈でみることができる。例えば、基準質量流量の全域に対して相関係数を求め、一定以上の値を示す標本を図５の円柱として描けばよい。
　このように選抜した個別の標本に対して、基準質量流量の範囲別に標本相互の相関係数を比較して優位性の確認を行うか、または要求される仕様に応じた信頼区間を確認して標本間で重複する信頼区間の中点を取る等で優位性の確認を行う。図５においては、円柱の点線部分が信頼区間外で実線部分が信頼区間内として描かれ、上述した重みを用いて優位性を判断し、優位性を持って水質量流量の計測が可能な組が基準質量流量のＭａｘからＭｉｎ迄連続して選択され続けられるように一点鎖線の矢印として描かれている。基準質量流量のＭａｘ側から説明すれば、当初は実線の円柱の組が選択され、その後に一点鎖線の矢印に従い別の組を選択し、その後基準質量流量がＭｉｎに近づくと、さらに一点鎖線の矢印に従い別の組を選択することが判る。なお、もしある基準質量流量において組として示されている実線の円柱が、２つ同時に存在するならば、たとえば標本相互の相関係数を比較することで優位性がある標本を選択し、これらを一点鎖線にて結ぶ様に描けばよい。また、相関係数がほぼ同一で比較優位性に乏しい場合は、重みとして回帰直線の傾きを比較することを加え、感度が高い標本を選択するようにすればよい。また、重みとして相関より感度を重視する場合は、相関の優劣より傾きの優劣に対して更に重みを加えて選択してもよい。このように基準質量流量全域のある範囲における組の優位性が確認でき、また、基準質量流量に対応する各測定手段による測定値も確認できることから、凍結乾燥室内に設置される被乾燥物Ｄｓの数量が、定格値であっても、１／１０００程度の数量であっても、その水質量流量の測定を被乾燥物Ｄｓの乾燥工程の終了時点迄、つまり、高い昇華速度から低い昇華速度まで、継続的に隈なく測定することが可能となる。
　結果として、圧力及び水蒸気分圧測定用の機器（測定手段）を凍結乾燥室１ａや捕集室２ａに設置するという簡便な手法で、被乾燥物Ｄｓの乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測することができる。また、低温面としてのコールドトラップ４の凝縮管４１への水分子の付着等によりその表面状態（特に表面温度）が時間と共に推移する（安定しない）ために誤差が生じる虞があるが、上述のように、第１及び第２の全圧測定手段Ｐｇ１１，Ｐｇ２１と、第１の分圧測定手段Ｐｇ１２と、第２分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２３とを設置したため、このような不具合は生じない。また、水蒸気分圧を測定する２個の第２分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２３が、５０％以上の分圧差が生じる所定位置に夫々設けられていれば、同様に設置する測定手段の数を最小限にすることができる。本実施形態では、２個の第２分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２３は、５０％以上の分圧差が生じる捕集室２ａに夫々配置されるため、水蒸気の分圧を計測するためにこれ以上の分圧測定手段は必要ない、つまり、５０％以上の相違を観測可能な配置にすることで、測定手段数の最適化が可能となる。このような構成とすることで、予め取得する分布を冗長とすることがなく、必要十分な分布とすることができる。
　以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記のものに限定されるものではなく、本発明の技術思想を逸脱しない範囲で適宜変形が可能である。上記実施形態では、凍結乾燥チャンバ１と捕集チャンバ２とを連通管Ｃｐを介して連結したものを例に説明したが、これに限定されるものではなく、凍結乾燥室と捕集室とが実質的に一室で構成されているような場合でも本発明は適用できる。ここで、「全圧が異なる」とは、低温面から水蒸気の発生源に至る空間にコンダクタンス（抵抗）が含まれていることをいうが、実質的に一室で構成されていても、バイアルなどの容器が載置される棚のうち低温面に最近接するものがコンダクタンスを支配する条件となるので、この部分で分けることができる。なお、同一の物理量を計測する計測手段であっても、このように配置することによって、物理現象が異なる領域で測定することができ、その結果、測定手段の数や配置を最適化することができる。この最適化は予め取得する分布の最適化であり、特にシミュレーションを実施する際に考慮することで分布が最適化できる。つまり、重みを用いて分布を予め評価することで、被乾燥物Ｄｓの乾燥状態の管理指標となる水質量流量を満遍なく計測できる最適化した凍結乾燥方法を凍結乾燥装置ＦＭに設けることができる。
　また、上記実施形態では、第１の分圧測定手段Ｐｇ１２と、第２分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２３とは、乾燥工程にて全圧が異なる凍結乾燥室１ａと捕集室２ａとに分けて配置されているが、これに限定されるものではなく、同一圧力下で水蒸気の移流及び拡散状態（水の質量分率または体積分率）が互いに異なっていれば、水の質量分率または体積分率を用いて水質量流量の計測を行うこともできる。また、上記実施形態では、各計測モデル（理論式）に、第１及び第２の全圧測定手段Ｐｇ１１，Ｐｇ２１、第１の分圧測定手段Ｐｇ１２及び第２分圧測定手段Ｐｇ２２，Ｐｇ２２のいずれで測定した２個の値が入力されるものを例に説明したが、これに限定されるものでなく、例えば、水質量流量が非常に低いときには、式３の入力値は単一（第１の分圧測定手段Ｐｇ１２で測定した水蒸気分圧のみ）でもよい。特に求める計測範囲を広くする、その精度をより高くする仕様であるならば、水蒸気の移流及び拡散状態に対応した測定点、即ち、計測手段の数を増やし、分布空間の最適化を考慮した上でその次数を増加させて対応すればよい。このように分布空間を増加させることで、計測範囲を広げ且つ精度を上げた組についての優位性を判断することが可能となる。
　また、上記実施形態では、状態量を圧力及び水蒸気分圧としたものを例に説明したが、数式モデルで利用するものとして、例えば、補償ガスの分圧を利用することができる。また、凍結乾燥室内で被乾燥物が載置される棚板の重量を測定する測定部を設け、これを測定手段として用いることもできる。また、一部の被乾燥物Ｄｓまたはこれを模擬したダミーの被乾燥物Ｄｓの重量を測定する測定部を設け、これを測定手段として用いることもできる。この場合、重量を利用した計測モデルも追加され、これら組から得られる標本が分布に加わることで、更なる優位性を持った計測が行えるようになる。同様な観点で異なる状態量を加えてさらに優位性を得られるように、被乾燥物Ｄｓの温度や凍結乾燥装置内の何れかの場所の赤外分光吸収量を測定し、対応する計測モデルとの組から得られた標本を分布に加えてもよい。
　ＦＭ…凍結乾燥装置、Ｄｓ…被乾燥物、１ａ…凍結乾燥室、２ａ…捕集室、４…コールドトラップ、Ｐｇ１１，Ｐｇ２１…キャパシタンスマノメータ（測定手段）、Ｐｇ１２，Ｐｇ２２，Ｐｇ２３…質量分析計（測定手段）、５…制御手段（計測手段）。

 

Claims (7)

  1. 　水を溶媒とする被乾燥物が配置される凍結乾燥室と、凍結乾燥室に連通して被乾燥物から発生した水蒸気を凝結させて捕集するコールドトラップを設けた捕集室とを備える凍結乾燥装置において、
    　被乾燥物からの水の昇華に伴う、被乾燥物、凍結乾燥室内及び捕集室内の少なくとも１つの状態量の測定を可能とする複数の測定手段と、各測定手段で測定した状態量を基に水質量流量を計測する計測手段とを更に備え、
    　計測手段は、水質量流量の計測に対応する複数の計測モデルを有し、各測定手段により状態量が夫々測定される間、各測定手段で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデルとを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量を得るように構成されることを特徴とする凍結乾燥装置。
  2. 　前記状態量に水蒸気分圧が含まれ、前記水蒸気分圧を測定する測定手段が、凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内で間隔を置いて２箇所以上に設けられることを特徴とする請求項１記載の凍結乾燥装置。
  3. 　前記水蒸気分圧を測定する各測定手段が、前記凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内で全圧が夫々異なる範囲に設けられることを特徴とする請求項２記載の凍結乾燥装置。
  4. 　前記水蒸気分圧を測定する各測定手段が、５０％以上の分圧差が生じる所定位置に夫々設けられることを特徴とする請求項２記載の凍結乾燥装置。
  5. 　前記水蒸気分圧を測定する各測定手段が、当初の質量分率が１でその後に値が減少する領域に設けられることを特徴とする請求項２記載の凍結乾燥装置。
  6. 　凍結乾燥室内に水を溶媒とする被乾燥物を配置し、この被乾燥物を冷却して溶媒を液相から固相へと凝固させる凍結工程と、この凝固した溶媒を固相から気相へと昇華させる乾燥工程とを含む凍結乾燥方法において、
    　乾燥工程は、被乾燥物からの水の昇華に伴う、被乾燥物、凍結乾燥室内及び捕集室内の少なくとも１つの状態量を複数の測定手段で測定し、各測定手段で測定した状態量を基に、計測手段によって水質量流量を計測する工程を更に含み、
    　計測手段は、水質量流量の計測に対応する複数の計測モデルを予め有して、各測定手段により状態量が夫々測定される間、各測定手段で夫々測定される測定値とそれに対応する各計測モデルとを組み合わせた組の中から、計測時点にて優位性を持って水質量流量の計測が可能なものを選択し、この選択された測定値とそれに対応する計測モデルとから水質量流量を得ることを特徴とする凍結乾燥方法。
  7. 　前記状態量として水蒸気分圧を用い、この水蒸気分圧を、前記凍結乾燥室及び前記捕集室の少なくとも一室内で間隔を置いて２箇所以上に設けられる前記測定手段の複数で取得することを特徴とする請求項６記載の凍結乾燥方法。

     
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