TW201903344A - 冷凍乾燥之終點偵測 - Google Patents

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傑爾多 布魯克
大衛 凱利
菲利普 艾康
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美商Ｍｋｓ儀器股份有限公司
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Abstract

提供冷凍乾燥程序之終點偵測的方法及系統。用於偵測冷凍乾燥程序之終點的方法，包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室內之氣體總壓力以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率。該方法進一步包括基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水。

Description

冷凍乾燥之終點偵測
本發明係關於冷凍乾燥程序之終點偵測的方法及系統。
冷凍乾燥係整個製藥產業用以冷凍乾燥不穩定化學品的昂貴且冗長之程序。冷凍乾燥(lyophilization)，亦稱為冷凍乾燥(freeze drying)，係藉由依序冷凍(sequential freezing)(熱處理(Thermal Treatment))、真空昇華(一次乾燥(Primary Drying))、及真空去吸附(vacuum desorption)(二次乾燥(Secondary Drying))而從產物去除水或其他溶劑。冷凍乾燥可提供儲放壽命顯著超過空氣乾燥產物之儲放壽命的產物。大部分冷凍乾燥系統係在沒有用以提供操作期間水含量測量的感測器之下操作。因此，冷凍乾燥程序內之一次及二次乾燥時間係於程序開發期間選定，且未根據個別程序基礎調整。此固定乾燥時間會造成產品乾燥不完全、或者於製造期間因過度乾燥所致之時間浪費。作為製藥產業發展倡議的製程分析技術(PAT)之一部分，正在將一次及二次乾燥程序之終點偵測方法學納入冷凍乾燥系統。
提供冷凍乾燥程序之終點偵測的方法及系統。用於偵測冷凍乾燥程序之終點的方法，係包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率。該方法進一步包括基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率(mass flow rate)來判定已從該室移除足夠的水。
偵測冷凍乾燥程序期間之水含量的方法，係包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率。該方法進一步包括基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來測定該室中之水含量。
冷凍乾燥程序，係包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力、以水泵(water pump)從該室移除水蒸氣、以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水的惰性氣體之質量流率。該方法進一步包括以真空泵(vacuum pump)從該室泵取(pumping)惰性氣體，以及基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水。於已移除足夠的水時，終止冷凍乾燥程序。
用於偵測冷凍乾燥程序之終點的系統，係包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力的感測器、以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率的質量流控制器(mass flow controller)。該系統進一步包括用以基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水之控制器。
用於偵測冷凍乾燥程序期間之水含量的系統，係包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力的感測器、以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率的質量流控制器。該系統進一步包括用以基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來測定該室中之水含量的控制器。
冷凍乾燥系統，係包括監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力的感測器、從該室移除水蒸氣之水泵、以及控制輸送至該室以置換從該室移除之水的惰性氣體之質量流率的質量流控制器。該系統進一步包括從該室泵取惰性氣體之真空泵以及用以基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水之控制器。於已移除足夠的水時，該控制器終止冷凍乾燥程序。
已移除足夠的水之判定可包括測定該室中之水蒸氣的分壓，其可降至一次或二次乾燥程序的臨限值(threshold value)以下。室中之水蒸氣之分壓PH2O 可諸如藉由控制器而根據下式測定：其中，PT 為總壓力，Q為輸送至該室的惰性氣體之質量流率，S為從該室移除的惰性氣體之體積流率。為了測定從該室移除之惰性氣體的體積流率S，可將惰性氣體供應至該室(例如，於冷凍乾燥之前，當該室排空時)，以及可諸如藉由控制器而根據下式測定體積流率(volume rate of flow)S：其中，PR 為參考壓力(reference pressure)，QR 為在參考壓力下之輸送至該室的惰性氣體之質量流率。惰性氣體可為不凝結氣體(non-condensable gas)，因此其不受影響地通過水泵。
或者，或此外，已移除足夠的水之判定可包括測定輸送至該室之惰性氣體的質量流率之變化，其可降至一次或二次乾燥程序的臨限值以下。
於冷凍乾燥期間，從該室移除之惰性氣體的體積流率可藉由真空泵以維持定值。冷凍乾燥程序可為定壓程序(constant pressure process)，其中，該室內之氣體總壓力係維持定值(constant value)。
室內之氣體總壓力可藉由電容壓力計(capacitance manometer)監測，其為獨立提供總壓力者。可顯示總壓力、水蒸氣所致之總壓力百分比、惰性氣體所致之總壓力百分比、及/或輸送至該室的惰性氣體之質量流率。
本發明之實例實施態樣敘述如下。
提供冷凍乾燥程序之終點偵測的方法及系統，彼等利用經常包括在冷凍乾燥系統中之壓力感測器及質量流控制器。此等方法及系統可用於一次(primary)及二次(secondary)乾燥程序二者。
典型冷凍乾燥程序係圖示說明於圖1。於初始載入程序期間，將樣本置於冷凍乾燥室中。該等樣本通常為容納藥物產物(例如蛋白質、微生物、藥品、組織、或血漿)之小瓶(vial)、瓶子(flask)、或碟盤(tray)。然後使樣本以可費時約2至約6小時的程序冷凍。於初始載入及冷凍步驟之後，開始乾燥程序。於一次乾燥程序(primary drying process)期間，冷凍水(frozen water)(及其他溶劑)係透過昇華而從該產物移除。昇華(sublimation)為不通過中間液相而從固體變成氣體的程序。如圖1所示，昇華係於低於水之三相點(triple point)的壓力及溫度下發生。為了啟始一次乾燥程序，對冷凍乾燥室施加真空，使室內之壓力降低，以及添加熱能，使該產物昇華。昇華程序可費時約10至約168小時，取決於室之大小、容納於該室中之樣本數、以及該等樣本之水含量而定。大部分樣本之水含量係於一次乾燥程序期間移除。
接著進行二次乾燥程序(secondary drying process)，其中，結合水分子(bound water molecule)係藉由去吸附(desorption)來移除。如圖1所示，於二次乾燥程序期間，室中之壓力再次降低，並施加額外的熱，使結合水分子(bound water molecule)從產物釋放出來。因樣本內之自由冰(free ice)已於一次乾燥程序期間去除，二次乾燥程序期間之溫度可提高而不會導致產物熔融或崩散(collapse)。去吸附程序可費時約5至約24小時。於兩乾燥程序完成之後，從該室卸載樣本。
冷凍乾燥程序之一重要考量係一次及二次乾燥階段二者的終點(endpoint)判定。一次乾燥程序終末的含水量可在例如約5%至約10%之範圍，二次乾燥程序終末的含水量可在約0.5%至約3%之範圍。於冷凍乾燥程序中太早施加額外的熱(例如，於昇華完成之前)會導致產物熔融或崩散(經常稱為「餅狀物崩散(cake collapse)」)。然而，成本考量使得不希望不必要地延長一次乾燥程序的時間。再者，各種藥物對於可接受殘留含水量會具有不同臨限(threshold)。通常，可藉由移除更多水以獲致較長儲放壽命。然而，若含水量低於可接受臨限值，一些生物類產物會過乾。
用於偵測乾燥程序之終點的一方法係涉及於乾燥程序期間以熱偶(thermocouple)(諸如有線或無線熱偶)測量樣本瓶溫度。於冷凍水移除時，預期樣本溫度提高，原因係施加至該樣本供昇華之熱無法再藉由水蒸發而移除。然而，此方式的主要缺點在於接觸樣本的熱偶會影響瓶中之產物的成核(nucleation)，產生乾燥程序完成的錯誤指示(false indication)(即，非整體測量(bulk measurement))。
另一方式涉及測量乾燥程序期間之室中的水含量。用於該方式之方法學包括使用能偵測系統中之水的額外感測器，諸如派藍尼真空計(Pirani gauge)、電漿發射器(plasma emitter)、及殘留氣體分析儀(residual gas analyzer)。一種方法特別涉及使用電容隔膜壓力計(capacitance diaphragm gauge)及派藍尼真空計之組合以測量一次及二次乾燥程序期間的水含量。該方法學進一步描述於Patel, Sajal M., Takayuki Doen, and Michael J. Pikal. “Determination of End Point of Primary Drying in Freeze-Drying Process Control.” AAPS PharmSciTech 11.1 (2010): 73–84，已發現於冗長的一次乾燥程序期間使浪費的時間最小化。該方法學經常稱為比較壓力測量(Comparative Pressure Measurement)(CPM)，且適於系統中之總壓力係保持固定的冷凍乾燥程序。該方法正受業界矚目。
於定壓冷凍乾燥程序中，以電容隔膜壓力計監測壓力，且因乾燥程序期間水蒸氣壓力下降，依需將惰性氣體(諸如氮)引入該系統以維持固定總壓力。定壓冷凍乾燥提供容納於冷凍乾燥室內之樣本瓶與氣相之間的連續熱交換率，供較快之乾燥程序循環，特別是一次乾燥程序。
定壓冷凍乾燥程序期間之派藍尼真空計及電容隔膜壓力計的壓力反應係示於圖2，其中獨立種類的(species independent)壓力計輸出201及水蒸氣敏感的派藍尼真空計輸出203係疊置於圖1之程序圖上。如圖2所示，於氣體組成以水為主時，派藍尼真空計讀數最初高估總壓力，但隨著從該室移除水且氣體組成變成以氮為主，最終係與電容隔膜壓力計之讀數相符。因而，乾燥程序即將結束時，可進行派藍尼真空計輸出與電容隔膜壓力計輸出之間的比較測量以判定何時已從樣本移除足夠的水。CPM技術的主要優點之一係，派藍尼真空計對於樣本係非破壞性的，不像熱偶，且可提供整體濕度測量(bulk humidity measurement)。
然而，在冷凍乾燥程序中使用派藍尼真空計會面臨數個挑戰。首先，並非所有市售派藍尼真空計均可與冷凍乾燥系統之就地清潔(clean-in-place)(CIP)及/或就地滅菌(sterilize-in-place)(SIP)程序相容。大部分派藍尼真空計並非設計以於CIP及SIP程序之後提供適當的排放(drainage)，即使能承受此等程序的派藍尼真空計，於失效(failure)之間並未展現長時間。其次，派藍尼真空計不如電容隔膜壓力計(CDG)般精確，因而，對製藥產業之量測實驗室(metrology lab)造成需要與CDG所所提供的相稱之測量精確度的挑戰。另外，量測實驗室並不精通派藍尼真空計之校準程序，且通常對此等表計多久需要校準或此等表計顯示不精確跡象時的判定不具有適當經驗。第三，派藍尼真空計經常提供不適當的輸出信號(例如S曲線(S-curve))，其造成製藥產業之系統整合者在將表計併入該等工具之資料獲取系統(data acquisition system)上的困難。因此，察覺派藍尼真空計具有數個缺點，產業不願將此種低精確度及不安定的感測器納入產業程序中。大部分CPM系統係歸於研發(R&D)系統。
提供冷凍乾燥程序之終點偵測的方法及系統，其消除對於派藍尼感測器之需求以及利用經常包括於冷凍乾燥系統中的設備。此等方法可應用於現有冷凍乾燥系統，除了添加用於感測器整合的新控制器之外，不需要對系統基礎結構進行任何改變。特別是，冷凍乾燥室內之水含量的測量係基於來自質量流控制器(MFC)之質量流率以及來自CDG、或任何獨立種類壓力計(species independent pressure gauge)(諸如壓阻式隔膜(piezoresistive diaphragm)、應力計(stress gauge)等)之總壓力而進行。CDG為冷凍乾燥系統中標準的。MFC經常包括於定壓冷凍乾燥系統中以將惰性氣體(諸如氮)輸送至冷凍乾燥室中以使整個一次及/或二次乾燥程序期間該室內之總壓力保持固定。
冷凍乾燥系統300之一實例係示於圖3。連接至冷凍乾燥室302者為CDG 304，其係用以測量及控制乾燥程序期間的總壓力(PT )；以及MFC 306，其係用以隨著水含量下降以及視需要將純惰性氣體送入該室以使室302內的總壓力保持固定。亦連接至室302之泵取系統(pumping system)係包括機械泵(mechanical pump)308及水泵(water pump)310。水泵310係於樣本312之乾燥程序期間捕獲水。水泵310可為低溫泵(cryogenic pump)，其係經由低溫捕獲(cryogenic capture)而以高泵速(pumping speed)將水泵出該室，其並不捕獲惰性氣體(諸如氮)。機械泵308負責捕獲不凝結氣體(non-condensable gas)，該不凝結氣體係不受影響地通過低溫泵。機械泵308將惰性氣體及其他不凝結氣體泵取出該室302。
系統300中所關注之參數為總壓力(PT )、惰性氣體諸如氮之分壓(PN2 )、及水之分壓(PH2O )。此等參數關連如下：
說明定壓冷凍乾燥系統中之水及氮的分壓之簡圖係示於圖4A。如圖4A及關於方程式3所示，於冷凍乾燥程序期間的任何時間，系統內的總壓力等於水及氮的分壓，其中，總壓力PT 大約等於PH2O (接近該方法開始時)，而一旦樣本的大部分水含量被移除，則大約等於PN2 (接近該程序結束時)。
說明遍及冷凍乾燥程序之二階段的水及氮之分壓的更詳細之圖係示於圖4B。於一次乾燥程序期間，於該室中之初始氣體組成大部分為水蒸氣，如圖4B中之401所示。隨著乾燥程序進行，水含量下降，且於定壓系統中，質量流控制器引入足夠的氮流使氮含量依需提高以使該室內的總壓力水平保持固定，如403所示。預期水蒸氣之分壓於接近一次乾燥程序結束時迅速下降。於二次乾燥程序期間，該室中之初始氣體組成大部分為氮，其中，對樣本施加熱時水的分壓最初係上升，如405所示，然後為另一次下降，且於終點時基本上接近零。為了測定一次及二次乾燥程序二者的終點，希望精確測量該系統中的水含量。然而，如上述，包括額外的感測器(諸如派藍尼真空計)具有數個缺點。或者，可在不包括另外的感測器下藉由測量水分壓對於該系統中之總壓力的貢獻(contribution)而獲得系統300中之水含量。
於一次及二次乾燥程序二者中，當水含量下降時，依需，CDG 304藉由促使MFC 306添加氮氣(N2 )而將該系統中的總壓力PT 維持固定。CDG提供PT 之獨立種類測量(species independent measurement)。於乾燥程序期間，水蒸氣係從樣本312排放，然後其係從該室移除並由水泵310捕獲。MFC 306回應於來自CDG之讀數而將N2 添加至該室，以補償乾燥程序期間水壓力損失。氮進入系統之質量流率QN2 (例如，以Torr∙L/s、或Pa∙m3 /s之單位計)可由MFC提供。引入至該室的氮係藉由機械泵308移除。機械泵之泵速(pumping speed)係稱為體積流率SN2 (例如，以L/s、或m3 /s之單位計)。因此，室302中之氮的分壓PN2 可藉由下式提供：其中，QN2 為進入該系統之氮的質量流率，以及SN2 為氮離開該系統的體積流率。
因此，結合方程式(3)及(4)以及重排項，可根據下式，於乾燥程序的任何時間測量水的分壓：其中，PT 係藉由CDG測量，QN2 係藉由MFC測量，SN2 為機械泵之常數。
機械泵可以給定速度操作，使整個乾燥程序期間的體積流率SN2 維持定值。機械泵之體積流率SN2 的測定係可藉由將純氮供應至已泵降至基壓(base pressure)的卸載室(unloaded chamber)、以及啟動MFC以輸送純氮直到獲得參考壓力PR (如藉由CDG測量)。於達到參考壓力時，可藉由MFC測量參考質量流率QR 。然後可根據下式計算體積流率SN2 ：其可用作方程式4及5中之常數。
回到圖3，系統300亦包括連接至CDG 304及MFC 306之控制器320。控制器320可用以接收SN2 之值(若為已知)，或用以測定SN2 之值。內存SN2 之參數時，控制器320可計算任何給定時間之該系統中的水蒸氣之分壓(藉由方程式5)。該控制器亦可用以根據下式計算該系統中的水含量百分比%H2O：其中，PH2O 為該系統中之水蒸氣的分壓以及PT 為該系統中之總壓力。
因而，控制器可提供整個乾燥程序期間該系統中之水含量的精確測量，以及可進一步顯示及/或記錄%H2O及PH2O 。除了顯示該系統中之水含量的測量之外，該控制器可進一步顯示總壓力PT 、氮之分壓PN2 、氮之質量流率QN2 、及/或氮之體積流率SN2 。系統中的水蒸氣之分壓或水蒸氣的百分比之臨限值(threshold value)可預先選擇，在達到臨限值時，控制器提供警報或自動終止乾燥程序。
替代於計算%H2O，控制器可監測氮之質量流率QN2 。由方程式4可看出，於冷凍乾燥程序期間之質量流率QN2 循氮之分壓PN2 的曲線(圖4A)乘以常數SN2 。控制器可用以獲得QN2 曲線之微分(derivative)以判定氮流安定(stabilizing)以及該系統中水蒸氣的量趨於穩定(leveling off)。臨限(Threshold)可設計以基於QN2 曲線之微分而針對一次及/或二次乾燥程序的結束指示終點。或者，QN2 之微分可與%H2O或PH2O 組合使用以判定終點。例如，若水含量低於臨限且氮流不再以適當速率變化，則控制器可判定已達終點。
控制器亦可包括比例積分微分控制迴路(Proportional Integrated Derivative (PID) Control Loop)以讓使用者藉由讀取PT 以及輸送適當量之N2 以保持總壓力固定來控制系統中的總壓力。如此，使用CDG感測器及MFC之現有基礎結構的系統300可控制整個冷凍乾燥程序的壓力、監測一次及二次乾燥程序二者期間的水含量、以及於各一次及二次乾燥程序中當水含量下降至個別指定的臨限量(threshold level)時發出終點信號。
根據來自CDG之總壓力讀數以及MFC之質量流率讀數的水含量測量提供數個優點。尤其是，避免使用派藍尼真空計。如上述，派藍尼真空計有精確度偏移(accuracy drift)問題、對於CIP及SIP程序之敏感性、且不同供應商之間會有過大的性能變異性。派藍尼真空計並非特別為冷凍乾燥設計。相較之下，CDG(例如，誤差＜0.025%)比派藍尼真空計(例如，誤差為5%)更精確，且可與CIP及SIP程序相容。CDG及MFC已經審查以供冷凍乾燥應用，且常規地用於此等應用。CDG及MFC可與製藥產業之現代優良製造規範(Good Manufacturing Practices (GMP))相容。因此，上述方法不需要使用與冷凍乾燥程序之相容性未知或有未知精確度偏移問題的任何感測器或其他設備。
另外，上述方法及系統可處理冷凍乾燥程序涉及的數個操作，包括壓力控制及終點偵測二者。可將製程(諸如根據已達到水含量臨限值而終止程序)設計(program)至該系統中，並透過數位邏輯或命令級介面(command level interface)來控制。
最後，上述系統亦可提供系統診斷資料(system diagnostic data)。例如，藉由進行數個運行間之PT 及QN2 的測量以及藉由使用純氮氣，使用者可快速診斷出感測器及泵係適當地操作。若SN2 、QN2 、及/或PN2 之任何測量值偏離由初始SN2 計算所得的那些值，可產生故障報告(fault report)以調查哪個組件(例如，機械泵、CDG、及/或MFC)已偏離其初始校準狀態。因此，該系統包括讓使用者能於每次運行之前進行系統檢查的內建式診斷(built-in diagnostic)。
由於冷凍乾燥系統經常已包括CDG，如上述之系統可透過加入MFC及用以接收來自CDG之測量的控制器而改成未利用定壓控制之現有工具，操作MFC，及進行上述方法。此種控制器亦可加至現有的定壓設置以進行上述方法。或者，可改造(reprogram)現有的控制器以進行上述方法。加入或改造之控制器亦可包括MFC、CDG、及泵(pump)之診斷，其可用於數個運行之間以查驗設備之正常操作。
視需要地(optionally)，派藍尼真空計可包括於系統300中以提供水含量過多測量，諸如藉由表計比較方法(gauge comparison method)進行。若包括有派藍尼真空計，則可於各乾燥程序開始時，在該室沒有樣本且係填充純氮的情況下，藉由比較其讀數與CDG之讀數以進行再校準(recalibrate)。
雖然已就氮作為惰性氣體提供至該系統來說明系統300與方程式3至5，但應暸解可用於冷凍乾燥程序之任何惰性氣體均可用於本發明的系統及方法。氮之所以常用於冷凍乾燥程序係因其不昂貴且為惰性。再者，大部分派藍尼真空計係針對氮進行工廠校準(factory calibrate)。除了呈惰性之外，氮不會於低溫泵(cryopump)中凝結。於上述之方法及系統中，使用不凝結的氮能夠容易測定機械泵之泵速(pumping speed)及獲得SN2 之值。然而，亦可使用其他不凝結氣體。
本文所引用的所有專利、公開申請案及參考文獻之教示係整體以引用方式併入。
雖然已參考實例實施態樣具體出示及描述本發明，但熟習本領域之人士暸解在不違背所附申請專利範圍所涵括的本發明範疇之下可進行各種形式與細節之改變。
201‧‧‧獨立種類的壓力計輸出
203‧‧‧水蒸氣敏感的派藍尼真空計輸出
300‧‧‧冷凍乾燥系統
302‧‧‧冷凍乾燥室
304‧‧‧CDG
306‧‧‧MFC
308‧‧‧機械泵
310‧‧‧水泵
320‧‧‧控制器
從以下本發明之實例實施態樣的更具體敘述會明瞭前述者，如附圖中所示，在不同圖中相似元件符號係指相同部件。該等圖式不一定按比例，而是強調說明本發明之實施態樣。
圖1為說明先前技術冷凍乾燥程序之圖。
圖2為說明先前技術用以偵測一次乾燥程序之終點的方式之圖。
圖3為說明用於偵測冷凍乾燥程序之終點的系統之示意圖。
圖4A為說明冷凍乾燥程序期間之氣體的分壓之簡化圖。
圖4B為說明冷凍乾燥程序之一次及二次乾燥階段期間的氣體之分壓的圖。

Claims (23)

  1. 一種測定冷凍乾燥程序之終點的方法，其包含： 監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力； 控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率；以及 基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水。
  2. 一種偵測冷凍乾燥程序期間之水含量的方法，其包含： 監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力； 控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率；以及 基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來測定該室中之水含量。
  3. 一種冷凍乾燥程序，其包含： 監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力； 以水泵從該室移除水蒸氣； 控制輸送至該室以置換從該室移除之水的惰性氣體之質量流率； 以真空泵從該室泵取惰性氣體； 基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水；以及 於已移除足夠的水時終止該冷凍乾燥程序。
  4. 如申請專利範圍第1或3項之方法，其中，判定已從該室移除足夠的水係包含測定該室中之水蒸氣的分壓PH2O 以及該室中之水蒸氣的分壓PH2O 已降至低於臨限值(threshold value)。
  5. 如申請專利範圍第1或3項之方法，其中，判定已從該室移除足夠的水係包含測定輸送至該室之惰性氣體的質量流率之變化以及該變化已降至低於臨限值。
  6. 如申請專利範圍第2或4項之方法，其進一步包含根據下述測定該室中之水蒸氣的分壓PH2O ：其中，PT 為總壓力，Q為輸送至該室的惰性氣體之質量流率，以及S為從該室移除的惰性氣體之體積流率。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其進一步包含： 將惰性氣體供應至該室；以及 根據下述測定從該室移除的惰性氣體之體積流率S：其中，PR 為參考壓力，以及QR 為在參考壓力下之輸送至該室的惰性氣體之質量流率。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其進一步包含於冷凍乾燥期間使從該室移除的惰性氣體之體積流率維持定值。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其進一步包含控制輸送至該室的惰性氣體之質量流率以使冷凍乾燥期間該室內之氣體總壓力維持定值。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中，該惰性氣體不凝結(non-condensable)。
  11. 一種測定冷凍乾燥程序之終點的系統，其包含： 監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力的感測器； 控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率的質量流控制器；以及 用以基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水之控制器。
  12. 一種偵測冷凍乾燥程序期間之水含量的系統，其包含： 監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力的感測器； 控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率的質量流控制器；以及 用以基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來測定該室中之水含量的控制器。
  13. 一種冷凍乾燥系統，其包含： 監測容納進行冷凍乾燥之樣本的室(chamber)內之氣體總壓力的感測器； 從該室移除水蒸氣之水泵； 控制輸送至該室以置換從該室移除之水蒸氣的惰性氣體之質量流率的質量流控制器； 從該室泵取惰性氣體之真空泵；以及 控制器，其係用以： 基於總壓力及所輸送的惰性氣體之質量流率來判定已從該室移除足夠的水，以及 於已移除足夠的水時終止冷凍乾燥程序。
  14. 如申請專利範圍第11或13項之系統，其中，該控制器係進一步用以測定該室中之水蒸氣的分壓PH2O 以及該室中之水蒸氣的分壓PH2O 已降至低於已從該室移除足夠的水之臨限值。
  15. 如申請專利範圍第11或13項之系統，其中，該控制器係進一步用以測定輸送至該室之惰性氣體的質量流率之變化以及該變化已降至低於已從該室移除足夠的水之臨限值。
  16. 如申請專利範圍第12或14項之系統，其中，該控制器係進一步用以根據下述計算該室中之水蒸氣的分壓PH2O ：其中，PT 為總壓力，Q為輸送至該室的惰性氣體之質量流率，以及S為從該室移除的惰性氣體之體積流率。
  17. 如申請專利範圍第16項之系統，其中，該控制器係進一步用以： 將惰性氣體供應至該室；以及 根據下述計算從該室移除之惰性氣體的體積流率S：其中，PR 為參考壓力，以及QR 為在參考壓力下之輸送至該室的惰性氣體之質量流率。
  18. 如申請專利範圍第11至17項中任一項之系統，其中，該感測器為電容隔膜壓力計(capacitance diaphragm gauge)。
  19. 如申請專利範圍第11至18項中任一項之系統，其中，該真空泵於冷凍乾燥期間使從該室移除的惰性氣體之體積流率維持定值。
  20. 如申請專利範圍第11至19項中任一項之系統，其中，該控制器係進一步用以控制輸送至該室的惰性氣體之質量流率以使冷凍乾燥期間該室內之氣體總壓力維持定值。
  21. 如申請專利範圍第11至20項中任一項之系統，其中，該惰性氣體不凝結。
  22. 如申請專利範圍第11至21項中任一項之系統，其中，該控制器係進一步用以顯示水蒸氣所致之總壓力百分比。
  23. 如申請專利範圍第11至22項中任一項之系統，其中，該控制器係進一步用以顯示總壓力及輸送至該室的惰性氣體之質量流率。
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