JP2016056192A5

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Publication number: JP2016056192A5
Application number: JP2016002526A
Authority: JP
Filing date: 2016-01-08
Publication date: 2016-06-09

Claims

哺乳類被験体において、
（i）ＨＩＶ感染を抑制する、
(ii) ＨＩＶ感染を治療する、
(iii) ＨＩＶ感染により引き起こされる疾患を抑制する、
(iv) ＨＩＶ感染により引き起こされる疾患を治療する、または
(v) ＣＤ４Ｔ細胞内における潜伏性ＨＩＶを低減する
ための組成物であって、それを必要とする哺乳類被験体のためのものであり、
有効量の、式Iのホルボールエステル

式I
[式中、R₁およびR₂は、水素、ヒドロキシル、

からなる群より選択され、
R₃は、水素または

であり、ただし式Iのホルボールエステルは１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）ではない]、
またはそのその薬学的に許容される塩を含む組成物。
哺乳類被験体において、
（i）ＨＩＶ感染を抑制する、または
(v) ＣＤ４Ｔ細胞内における潜伏性ＨＩＶを低減する
ための組成物であって、それを必要とする哺乳類被験体のためのものであり、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
請求項１または２に記載の組成物において、該請求項１に記載の式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩あるいは請求項２に記載の１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤と共に使用され、該少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が組み合わせ処方または併用治療レジメンで治療上有効なものであることを特徴とする組成物。
前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
前記組成物が、１０〜１５００μｇの用量の該請求項１に記載の式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩あるいは請求項２に記載の１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の組成物。
ＨＩＶ感染により引き起こされる１つ以上の症状または疾患が、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血及びリンパ節腫脹、トリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症、及び進行性巣性白質脳症またはその組合せである、請求項１に記載の組成物。
哺乳類被験体におけるＨＩＶを抑制または軽減するためのあるいはＨＩＶにより引き起こされる症状を抑制または軽減するための組成物であってそれを必要とする哺乳類被験体のためのものであり、有効量の、式Iのホルボールエステル

式I
[式中、R₁およびR₂は、水素、ヒドロキシル、

からなる群より選択され、
R₃は、水素または

であり、ただし式Iのホルボールエステルは１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）ではない]、
またはそのその薬学的に許容される塩を含む組成物。
哺乳類被験体におけるＨＩＶを抑制または軽減するためのあるいはＨＩＶにより引き起こされる症状を抑制または軽減するための組成物であってそれを必要とする哺乳類被験体のためのものであり、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
該請求項１に記載の式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩あるいは請求項２に記載の１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩が、
細胞シグナル伝達経路を調節する、
哺乳類被験体における白血球数を増加させる、
哺乳類被験体におけるTh1サイトカインの放出を変化させる、
哺乳類被験体におけるインターロイキン2(IL-2)の放出を変化させる、
哺乳類被験体におけるインターフェロンの放出を変化させる、または
哺乳類被験体におけるERKリン酸化の速度を変化させる、
ものである、請求項１または２に記載の組成物。
前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤、融合阻害剤、日和見感染治療薬、インテグラーゼ阻害剤および殺菌剤からなる群より選択されるものである、請求項３に記載の組成物。
前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、
サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、フォスアンプレナビル、チプラナビル、およびアンプレナビル、
ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＡＶＸ７５４、アバカビル、
ネバリピン、デラビルジン、カラノライドＡ、ＴＭＣ１２５、エファビレンツ、
エファビレンツ／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ロピナビル／リトナビル、
エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、フォジブジンチドキシル、ＧＳＫ−８７３,１４０、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ−３５５、ＵＫ−４２７,８５７、
アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル、
ＧＳ９１３７、ＭＫ−０５１８、ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、デキストラン硫酸、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、およびＩＬ−２
からなる群より選択されるものである、請求項３に記載の組成物。
該請求項７に記載の組成物が、該式Iのホルボールエステルまたはその薬学的に許容される塩と、該式Iのホルボールエステルの錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体またはプロドラッグとを含むか、あるいは、該請求項８に記載の組成物が、化合物１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩と、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）の錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体またはプロドラッグとを含む、請求項７または８に記載の組成物。
前記薬学的に許容される塩が、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（L）、アスパラギン酸（L）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファー酸(+)、カンファー-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、場尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソブチル酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(- L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(- L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+ L)、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からなる群より選択される塩である、請求項７または８に記載の組成物。
該ホルボールエステルが、ホルボール１３‐ブチレート、ホルボール１２‐デカノエート、ホルボール１３‐デカノエート、ホルボール１２，１３‐ジアセタート、ホルボール１３，２０‐ジアセタート、ホルボール１２，１３‐ジベンゾアート、ホルボール１２，１３‐ジブチレート、ホルボール１２，１３‐ジデカノエート、ホルボール１２，１３‐ジヘキサノエート、ホルボール１２，１３‐ジプロピオネート、ホルボール１２‐ミリステート、ホルボール１３‐ミリステート、ホルボール１２，１３，２０‐トリアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート、１２‐デオキシホルボール１３‐アンゲレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート、１２‐デオキシホルボール１３‐イソブチレート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐フェニルアセタート２０‐アセタート、１２‐デオキシホルボール１３‐テトラデカノエート、ホルボール１２‐チグリエート１３‐デカノエート、１２‐デオキシホルボール１３‐アセタート、ホルボール１２‐アセタート、またはホルボール１３‐アセタートである、請求項１または７に記載の組成物。