JP2013216697A5

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Publication number: JP2013216697A5
Application number: JP2013155621A
Authority: JP
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2014-07-17
Anticipated expiration: 2028-01-30

Description

治療の失敗はほとんどのＨＩＶ患者において、ＨＩＶの薬剤耐性株の出現に起因する。薬剤の効力不足による不完全なウイルス抑制や投薬レジメンが複雑なために従うことができないこと、そしてその他の要因がこの問題に影響している。また、ＨＩＶ感染の長い臨床的潜伏期間中に、休眠状態のメモリーＣＤ４Ｔ細胞のサブセットが、組み込まれているが転写されていないプロウイルスに隠れ場所を提供する。この保有細胞がレトロウイルス療法から潜伏ＨＩＶを保護して感染患者内のＨＩＶ撲滅に対する実質的な障壁を形成してしまう。

本発明の一実施例において、ホルボールエステル及びホルボールエステルの誘導体がＨＩＶ及びＡＩＤＳ等関連疾患など細胞変性疾病の治療に用いられる。本発明の組成物及びその使用法は、ＨＩＶ及びＡＩＤＳ等の関連疾患の治療を任意の可能な手段により達成することができる。一部の実施例において、本発明の組成物及びその使用法は、哺乳類被験体におけるＨＩＶ受容体の活性を変化させることができる。別の実施例において、本発明の組成物及びその使用法はＨＩＶ感染被験体における潜伏性ＨＩＶ保有細胞の数を減少させることができる。さらに別の実施例において、潜伏プロウイルス細胞におけるＨＩＶ活性を増進することができる。さらに別の実施例において、ＨＩＶ細胞変性効果を阻害することができる。

これら及びその他の被験体は、ウイルス負荷の阻止また減少、及び（または）ＨＩＶ潜伏宿主細胞の減少、免疫応答性の向上、Ｔｈ１サイトカイン放出の増加、ＨＩＶとＡＩＤＳに関連する症状及び疾患の抑制及び軽減、腫瘍細胞の減少及び（または）撲滅、白血球数の増加、寛解の誘導、寛解の維持、悪性腫瘍に関連する症状及び疾患の抑制または軽減、ＥＲＫリン酸化の増加に十分な一般式（Ｉ）のホルボールエステルの有効量を被験体に投与することにより、予防的に及び（または）治療上、効果的に治療される。本発明の治療上有用な使用法及び処方は、上述のように、一般式（Ｉ）のホルボールエステルを、任意の前記組成物の薬学的に許容される活性塩、また活性異性体、鏡像体、多形体、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ及び（または）それらの組み合わせを含め、多様な形式で効果的に使用する。以下ここにおける例では、一般式（ＩＩ）のＴＰＡが本発明の一実施態様として用いられる。

ＣＤ４＋メモリーＴ細胞のごく一部はＨＩＶに対し組込み型の転写不活性なプロウイルスを含有する。これら潜伏宿主細胞は特定の抗原またはサイトカインによる活性化を受けて活性化され、活性感染性ウイルスを産生する。これらＣＤ４メモリーＴ細胞の半減期は少なくとも４４ヶ月あり、このためＨＩＶを駆除することは極めて困難で、末梢血中のＨＩＶレベルが検出不能であっても抗レトロウイルス療法の延長継続が必要となる。

Claims

哺乳類被験体において、
（i）ＨＩＶ感染を抑制する、
(ii) ＨＩＶ感染を治療する、
(iii) ＨＩＶ感染により引き起こされる疾患を抑制する、
(iv) ＨＩＶ感染により引き起こされる疾患を治療する、または
(v) ＣＤ４Ｔ細胞内における潜伏性ＨＩＶを低減する
ための、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
請求項１に記載の組成物において、該ＴＰＡまたはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤と共に使用され、該少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が組み合わせ処方または併用治療レジメンで治療上有効なものであることを特徴とする組成物。
請求項２に記載の組成物において、前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、アシクロビル、アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル；インテグラーゼ阻害剤、殺菌剤、及びＩＬ−２からなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
前記組成物が、１０〜１５００μｇの投与量のＴＰＡを含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
請求項１に記載の組成物において、ＨＩＶ感染により引き起こされる１つ以上の症状または疾患が、口腔病変、倦怠感、皮膚カンジダ症、発熱、食欲不振、下痢、アフタ性潰瘍、吸収不全、血小板減少症、体重減少、貧血及びリンパ節腫脹、トリ型結核菌複合体、サルモネラ症、梅毒、神経梅毒、結核症、細菌性血管腫症、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、リステリア症、骨盤感染症、バーキットリンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、ヒストプラスマ症、カポジ肉腫、リンパ腫、全身性非ホジキンリンパ腫、中枢神経原発リンパ腫、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、微胞子虫症、カリニ肺炎、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス、肝炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス、伝染性軟属腫、口腔毛状白板症、及び進行性巣性白質脳症またはその組合せであることを特徴とする組成物。
哺乳類被験体におけるＨＩＶを抑制または軽減するための組成物であって、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする組成物。
１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタートまたはその薬学的に許容される塩が、
細胞シグナル伝達経路を調節する、
哺乳類被験体における白血球数を増加させる、
哺乳類被験体におけるTh1サイトカインの放出を変化させる、
哺乳類被験体におけるインターロイキン2(IL-2)の放出を変化させる、
哺乳類被験体におけるインターフェロンの放出を変化させる、または
哺乳類被験体におけるERKリン酸化の速度を変化させる、
ものである、請求項１に記載の組成物。
前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、プロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、合剤である組合せ医薬、融合阻害剤、日和見感染治療薬、インテグラーゼ阻害剤および殺菌剤からなる群より選択されるものである、請求項２に記載の組成物。
前記少なくとも１つの二次的抗レトロウイルス性またはその他の補助的治療剤が、
サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、フォスアンプレナビル、チプラナビル、およびアンプレナビル、
ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＡＶＸ７５４、アバカビル、
ネバリピン、デラビルジン、カラノライドＡ、ＴＭＣ１２５、エファビレンツ
エファビレンツ／エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン、エムトリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ロピナビル／リトナビル、
エンフビルチド、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、フォジブジンチドキシル、ＧＳＫ−８７３,１４０、ＰＲＯ１４０、ＰＲＯ５４２、ペプチドＴ、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＮＸ−３５５、ＵＫ−４２７,８５７、
アデホビルジピボキシル、アルデスロイキン、アムホテリシンｂ、アジスロマイシン、カルシウムハイドロキシアパタイト、クラリスロマイシン、ドキソルビシン、ドロナビノール、エンテカビル、エポエチンアルファ、エトポシド、フルコナゾール、ガンシクロビル、免疫グロブリン、インターフェロンα２、イソニアジド、イトラコナゾール、メゲストロール、パクリタキセル、ＰＥＧインターフェロンα２、ペンタミジン、ポリＬ−乳酸、リバビリン、リファブチン、リファンピン、ソマトロピン、テストステロン、トリメトレキサート、バルガンシクロビル、
ＧＳ９１３７、ＭＫ−０５１８、ＢＭＳ−３７８８０６、Ｃ３１Ｇ、カルボポール９７４Ｐ、カラギーナン、硫酸セルロース、シアノビリン−Ｎ、デキストラン硫酸、ヒドロキシエチルセルロース、ＰＲＯ２０００、ＳＰＬ７０１３、テノホビル、ＵＣ−７８１、およびＩＬ−２
からなる群より選択されるものである、請求項２に記載の組成物。
組成物が、化合物１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）またはその薬学的に許容される塩と、１２‐Ｏ‐テトラデカノイルホルボール‐１３‐アセタート（ＴＰＡ）の錯体、塩、溶媒和化合物、異性体、鏡像体、多形体またはプロドラッグとを含む、請求項６に記載の組成物。
前記薬学的に許容される塩が、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（L）、アスパラギン酸（L）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファー酸(+)、カンファー-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、場尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソブチル酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(- L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(- L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+ L)、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からなる群より選択される塩である、請求項６に記載の組成物。