JP2015535840A - 炎症性肺疾患を治療するための治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 イソプロピル エステル;
3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 2−エトキシ エチル エステル;
3{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 2−メトキシ−1−メチル−エチル エステル;
3−(4−シアノ−3−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
3−(4−シアノ−3−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸 エチル エステル;
3−(3−シアノ−4−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;
3−(3−シアノ−4−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸 エチル エステル;
3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−5−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;および
3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−5−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオネート エチル エステル、およびこれらの薬学的に許容される塩および複合物、および例えば欧州特許および公開公報第637,237号、第724,561号、第901,459号、第973,730号、第1,258,471号、第1,466,888号、第1,509,518号、国際公開公報WO97/37967、WO99/51569、WO01/08673、WO04/017908、WO04/041755、WO04/047751、WO05/030746、WO05/030749、WO05077886、WO05077892、WO05108376、WO06041968、WO06042007、WO06066070、WO07062370、WO07044796、WO09114098、米国特許第6,395,919号、第6,432,656号、第6,521,667号、第6,750,255号、第6,818,660号、第6,864,267号、第6,908,935号、第6,916,956号、第6,939,895号、第7,084,167号、第7,109,238号、第7,157,498号、第7,202,261号、第7,205,322号、第7,211,685号、第7,265,145号、および米国特許出願公開番号2002/0099220、2004/0009980、2004/0014723、2004/0192741および2005/0032850に開示されるものも包含される。特に好ましいカルシリティックは、NPS89636またはNPS2143およびSB−751689(Ronacaleret)(GSK);ATF936(Novartis);SB−423562およびその経口投与可能な前駆物質SB−423557(GSK);および、NPSP790およびNPSP795、NPS R−568、JTT−305、Calhex231(クロロフェニルカルボキシアミド、化合物7nとしても知られ、およびN1−アリールスルホニル−N2−[1−(1−ナフチル)エチル]−トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンのN1位が置換された誘導体である、化合物7d,7e、7e、7m)、NPS53574(および置換された3H−キナゾリン−4−オン類である化合物5a、b、d−k、m−t)、ATF936およびAXT914(Novartis)である。
(http://www.jimmunol.org/content/175/2/917.long#F6)
この表は、噴霧状カルシリティック処置は全身カルシウムレベルに影響しないことを示す。
NPS89636
化学名:(S)-4'-シアノ-3'-[3-[2-(4-エチル-2-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-4-カルボン酸 hydrochloride
ロット番号:PWR−B−039
物質の外観:白色固体
構造:
化学名:2-Chloro-6-[(2R)-3-[[1,1-ジメチル-2-(2-ナフタレンイル)エチル]amino-2-ヒドロキシプロポキシ]benzonitrile hydrochloride
FW:445.38
分子式:C24H25ClNO2・HCl
組換えヒトCaSRを発現するHEK293細胞におけるポリカチオンにより誘導された細胞内Ca2+(Ca2+ i)の測定とそれに対するカルシリティックの影響。
ヒトCaSRを安定して発現するHEK293細胞(HEK−CaSR)または空のベクターを形質移入したHEK293細胞(HEK−0)を、4μMのfura−2 AMとロードし、300nMのポリ−L−アルギニン(ポリ−L−Arg)、300mM〜1mMのスペルミン、10μg/mlの好酸球カチオンタンパク質(ECP)または5mMのCa2+ Oに、100nMのカルシリティックNPS89636の存在下または非存在下で曝した。構造的に無関係なカルシリティックNPS2143の、HEK−CaSR内のスペルミン誘導性Ca2+ i動態に対する能力も試験した。Ca2+ i放出は、ピーク/ベースライン蛍光発光比(F/F0)として測定した。ただし、喘息被検体におけるECP血清濃度は疾患重症度とともに増加し、およそ30μg/mlに達すると思われる。
ヒト気道について、新たに単離されパラホルムアルデヒドで固定した気管支生検を、異なる細胞種でのCaSRの発現について調べた。免疫組織化学的分析は、我々が検証した抗CaSR抗体を用いて行った(3)(図2A)。C57Bl6マウスからのマウス小葉内気管支は、縦に開き、30分間パラホルムアルデヒド固定した。CaSRおよびカルパイン(ASM細胞のマーカー)の免疫反応性は市販の抗体を用いて検出した。画像はオリンパスBX40顕微鏡を用いて得た。マウスASM細胞は全マウスの肺から切除したマウス小葉間気管支の断片から移植した(1移植片につきおよそ2mm)。細胞を2%パラホルムアルデヒドで30分間固定し、続いて市販の抗体を用いてカルパイン(ASM細胞のマーカー、図示せず)について、およびCaSRについて免疫染色した(4)。正常および喘息のボランティア(別に定義される試験対象患者基準(5))からのヒトASM細胞を、発明者らの研究室で確立された所定のプロトコールに従って、健康および喘息患者ボランティアからファイバー気管支鏡検査で得られた気管支生検から移植した(6、7)。培養細胞は、必要に応じて増殖させ、初期継代での使用のために保存した(1−5)。
初代ヒト気道平滑筋細胞の細胞培養物を上記のプロトコールを用いて80〜90%のコンフルエンスにした後、内因性のCaSRを、これら細胞を病態生理学上関連のある濃度のECP(1〜10μg/ml)、スペルミン(0.1〜3mM)およびCa2+ O(1〜5mM)に曝すことによって活性化し、細胞内Ca2+ iシグナル伝達に対する影響を測定した(Ca2+感受性蛍光色素であるFura−2を用いた)。内因性のCaSR機能は、Amaxa Nucleofectorを使用して「ドミナントネガティブな」CaSR,R185Qを形質移入することにより、ヒトASM細胞において下方制御された(8)。
平滑筋からCaSR標的遺伝子を除去したマウスは、発明者らの研究室でsm22α CreリコンビナーゼマウスをLoxP CaSR(LoxP部位がCaSRのエクソン7に隣接している)と交配して作製した(9)。平滑筋22α(sm22α)プロモーターは、専ら内臓および血管の平滑筋のCreリコンビナーゼ発現を促すが、一部頭蓋縫合や胎児心臓での発現が見られることもある。このマウスは2010年1月以降カーディフで維持されている。発明者らの交配プログラムでは、ノックアウト(KO)マウスとしてsm22α−Cre+/+/floxed−CaSR+/+(平滑筋のCaSRを欠く)と野生型(WT)であるコントロールマウスとしてsm22α−Cre−/−/floxed−CaSR+/+(平滑筋に完全長CaSRを発現する)とを用いる。WTとKOマウスはいずれも繁殖力があり、成長可能であり、標準的な寿命を持つ。マウスのASM細胞は、WTまたはKO全マウスの肺から切除したマウスの小葉間気管支の断片(1移植片につきおよそ2mm)から移植した。2〜4継代の細胞をfura−2AMとともにロードし、Ca2+ i濃度のCa2+ O(1〜5mM)誘導性増加をポジティブコントロールであるアセチルコリン(ACh)に対する最大反応の%で表す。WT:5つの実験結果からの6〜11細胞。KO:4つの実験結果からの2〜11細胞。
5〜6か月齢の野生型(sm22α−Cre−/−/floxed−CaSR+/+)およびCaSRノックアウト(sm22α−Cre+/+/floxed−CaSR+/+)マウスの肺左葉から二次/三次の小葉内気管支を切除し(およそ2mm長)、既に記載されているように(11)ステンレススチールワイヤー(d=40μm)を用いて小管ワイヤーミオグラフ(Danish Myotech)に配置し、1mMのCa2+を含む変更クレブス溶液に置き、95%O2/5%CO2を通気した。気管支は、37℃に30分間静置し、次いで2mNの他動張力に達するように徐々に伸ばした。30分の平衡時間の後、気管支の反応性を溶液槽に40mMのKClを添加して試験した。次いで、それらを300μMのスペルミンの存在下(15分間の前処理)または非存在下の漸増濃度のアセチルコリン(ACh)に、あるいは2.5mMの累積Ca2+ Oに曝した。
野生型(sm22α−Cre−/−/floxed−CaSR+/+)およびCaSRノックアウト(sm22α−Cre+/+/floxed−CaSR+/+)マウスから小葉内気管支を切除し、既に記載されているように(12)ミオグラフに配置した。漸増濃度のスペルミン(10μM〜3mM)を溶液槽に添加し、張力データから収縮(0からの上方偏向)または弛緩(0からの下方偏向)を算出した。WT:n=6、KO:n=7。*p<0.05、**p<0.01。
WTまたはCaSR KOマウスの肺左葉から二次/三次の小葉内気管支を切除し、ステンレススチールワイヤー(d=40μm)を用いて小管ワイヤーミオグラフに配置し、95%O2/5%CO2を通気したクレブス溶液に置いた。気管支は、37℃に30分間静置し、次いで2mNの他動張力に達するように徐々に伸ばした。30分の平衡時間の後、気管支の反応性を溶液槽に40mMのKClを添加して試験した。気管支は、最大段階のおよそ50%に達するようにACh(1μmol)にて予め収縮させ、その後NPS89636(300nMまたは3mmol)を溶液槽に添加した。
プレチスモグラフィーにてベースラインの気道過敏反応を測定した。雄BalbCマウス(およそ25g)はPerspexチャンバー内に収容し、カルシリティックNPS89636の存在下および非存在下でCaSR活性化因子(ポリ−L−アルギニン)のエアロゾルをPulmostar噴霧器により伝達した。肺機能の非侵襲的測定は、拘束していない意識下にあるマウスにおいてメタコリン刺激前(ベースライン)および刺激後に気圧プレチスモグラフィー(Buxco Research Systems)により行った。各試験の前には、試験前の5日間毎日40分間プレチスモグラフィーチャンバー内にマウスを収容することによって設備に慣れさせ、ストレスを軽減した。気道の過敏反応を調査するために、吸入したメタコリン(1〜30mg/ml)に対する気道機能の指標としてエンハンスドポーズ(Penh)(12、13)を測定した(発明者らは近年それがメタコリンによって引き起こされる気管支収縮を反映することを示した(14))。メタコリン刺激への影響についてすべての薬剤もナイーブマウス単独において試験した。試験当日、各マウスの体重を記録し、記録の前少なくとも10分間マウスをチャンバーに順化させた。次いで呼吸活動を5分間記録し、Penhのベースライン値とした。その後マウスを、漸増濃度の生理食塩水に溶解した噴霧状メタコリン(MCh、生理食塩水中0.1〜100mg/ml)に曝した。データはそれぞれのエアロゾル投与後3分間記録した。翌日、マウスを、噴霧状ポリ−L−アルギニン(PLA、3μM)、NPS89636(3μM)、ポリ−L−アルギニン+NPS89636(いずれも3μmol)、またはビヒクル(0.3%DMSO)にて肺機能測定前の1時間処置し、次いでメタコリン処置を上記のように繰り返した。発明者らは、噴霧状薬剤については10%より少ない薬剤が実際に肺上皮に達すると予め想定した(事実、1〜5%であると思われる)。したがって、発明者らは、噴霧チャンバーに用いた薬剤の濃度は、肺上皮での有効濃度と期待される濃度よりもおよそ10〜100倍であると思われる。
各MCh濃度でのPenh値は平均化し、その日のベースラインPenh(処置後のPenh)の割合として表した。データは、各処置によって生じたPenhの割合変化(デルタPenh、%)(=処置後のPenh−処置前のPenh)として表す。N=1条件につきマウス5匹。
雄BalbCマウス(およそ25g)はHarlanから購入し、試験前1週間の間順化させた。その後、100μg/マウスの卵白アルブミン(OVA)および50mg/マウスの水酸化アルミニウムを含むPBSの腹腔内(i.p.)注射により0日目と5日目にマウスを感作した。最後の注射から13日後に、上記のようにメタコリン負荷の間にプレチスモグラフィーによりPenhを記録した(処置前Penh)。翌日、吸入により0.5%噴霧状OVA(PBSw/v中)と噴霧状NPS89636(または0.3%DMSOビヒクル)をマウスに負荷した。この負荷プロトコールの時間経過は以下からなる。
0時間:1時間のOVA;
4時間:1時間のNPS89636(3μM)、DMSO(0.3%)またはPBS(コントロール)の1つ;
5時間:1時間のOVA;
9時間:1時間のNPS89636(3μM)、DMSO(0.3%)またはPBS(コントロール)の1つ;
29時間:上記のようにメタコリン負荷の間プレチスモグラフィー(処置後のPenh)。
1mlのPBSを用いて3回気管支肺胞洗浄を行い、炎症性細胞の定量化のためにBALFを回収した。左肺は4%中性緩衝ホルマリンにて24時間灌流固定し、右肺はRNA/タンパク質分析のために保存した。データは、各処置によって生じたPenhの割合変化(デルタPenh、%)(=処置後のPenh−処置前のPenh)として表す。
9回の刺激の間1日おきに、雄ダンキンハートレーモルモットを、30μg/mlの噴霧状リポ多糖類(LPS)を含む生理食塩水に1時間曝した。モルモットに、5回目の曝露後から9日間にわたり薬剤/ビヒクル(3μmolのNPS89636または0.3%DMSOビヒクル)を30分間、1日おきにLPS曝露前の30分与えた。9回目の曝露の24時間後にモルモットを屠殺し(1.5mlのユータタル(静注))、気管支肺胞洗浄を行って、以下に記載のように総数および差次的細胞数を測定した。
喘息モデルでは、OVA感作マウスをペントバルビタールナトリウムの致死量摂取(ユータタル)により屠殺し、その後カニューレを用いて1mlのPBSを気管切開部を介して肺に注入した。この手順を3回繰り返し、3mlの得られた気管支肺胞洗浄液をスピンダウンし、300μlのPBSに再懸濁した。100μlを総細胞数の計数に用い、100μlを細胞スメアに用いて差次的細胞数の計数を行った。COPDモデルでは、モルモットをペントバルビタールナトリウムの致死量摂取により屠殺した。首を切開した。次いで、静脈内ポリプロピレンカニューレを用いて気管にカニューレを挿入した。カニューレを介して肺にPBS(1ml/100gモルモット体重)を注入し、次いで3分後に回収した。この手順を繰り返し、回収した洗浄液を合わせた。BALFをPBSにて10倍に希釈し、100μlの最終溶液を差次的細胞数の計数に用いた。
総細胞数の計数のために、OVA感作マウス由来の100μlの濃縮BALFまたはモルモット由来の100μlの希釈BALFを、1000rt/分で7分間、サーモサイエンティフィック社のガラススライド(BS7011/2;0.8−1mm、76×26mm)とサーモサイエンティフィック社のフィルター紙(5991022;シャンドンフィルターカード)を用いたサイトスピン3シャンドン細胞スメアシステムに用いた。次いで、スライドをメタノール中1.5%レーシュマン染色に6分間浸した後、水で2回軽くすすいだ。スライドを一晩乾燥させ、100倍液浸対物レンズを用いて細胞を計数した。
発明者らは、噴霧状カルシリティック処置後のBalbCマウス(表1)またはモルモット(表2)のいずれも、血漿イオン化Ca2+のレベルは有意な影響を受けないことを示した。よって、この処置は動物に害はない。
特に明記しない限り、データは平均±SEMで表す。統計分析は、独立t検定またはボンフェローニ事後検定によるANOVAを用いて行い、差はp<0.05のとき有意とみなした。
CaSRは、鉱物イオン代謝に基礎的な役割を果たす、多面的なGタンパク質共役受容体である(最近のレビューとして(1)を参照)。細胞外Ca2+(Ca2+ O)はこのレセプターの生理的リガンドであるが、一方CaSRは、ポリ−L−アルギニン、ポリ−L−リジンおよびスペルミンなどの喘息に関与するものを含む多くのポリカチオンによって活性化もされる(1)。ここで、発明者らは、HEK293細胞で異種性に発現するヒト組換えCaSRがCa2+ O(図6)にだけでなくポリカチオンであるポリ−L−アルギニン(図1A)およびスペルミン(図1B)に対しても応答することを確認した。さらに、発明者らは、ECPがCaSRのアゴニストであることを最初に裏付けるものである(図1C)。これら応答の特異性は2つに見られた。一つは、空のベクターを安定して形質移入したHEK293細胞(HEK−0、ネガティブコントロール)はこれらアゴニストには応答しなかったことであり、二つには、すべてのポリカチオンに対する応答はカルシリティック化合物であるNPS89636による処置によって完全に排除されたことである(図1A−C)。さらに、構造的に関連しないカルシリティック化合物であるNPS2143はスペルミンによるCaSR活性化を妨げた(図1D)。まとめると、これらのデータは、ECPを含むポリカチオンはCaSRを活性化し、それによりCa2+ iを流動することができることを示す。また、これらデーは、カルシリティックがCaSR活性化に対するポリカチオンの影響を妨げることができることを示す。これら実験のポジティブコントロールとして、HEK293細胞で安定して発現されるCaSRは、Ca2+ iを増加することによって5mMのCa2+ Oに応答した。この影響はmock形質移入細胞には見られず、NPS89636によってブロックされた(図6)。
これらのデータは以下のことを示す。1)CaSRはヒト、マウスおよびモルモット(すなわち哺乳動物)の気道(平滑筋および気管支上皮)において発現されること、2)インビトロの哺乳動物発現システムおよびインビトロのヒトASM細胞では、ECPおよび他のポリカチオンはCaSRの活性化を介して[Ca2+]iの増加を誘発するが、この効果はカルシリティックによって抑制されうること、3)スペルミンおよびCa2+ Oは、アセチルコリンに対して野生型マウスのエクスビボのマウス小葉内気管支の収縮を亢進するが、平滑筋からCaSRを除去したマウスでは亢進しないこと、4)カルシリティックNPS89636は、マウス小葉内気管支の軽度の気管支拡張を生じさせること、5)メタコリンを急性負荷したマウスでは、ポリ−L−アルギニンがインビボで気道の過剰反応を増加するが、この効果は、噴霧状カルシリティックによって抑制されること、6)喘息のマウスモデル(OVA感作、OVA負荷)では、カルシリティックNPS89636は、メタコリンにより誘導されるBHRおよび肺への炎症性細胞浸潤を低減すること、7)COPDのモルモットモデル(LPS処置)では、カルシリティックNPS89636は、肺への炎症性細胞、特にリンパ球および好中球の数も低減すること。
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Claims (20)
- 炎症性肺疾患を治療するためのカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記アンタゴニストがカルシリティックである、炎症性肺疾患を治療するための、請求項1に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記カルシリティックが、カルシウム感知受容体(CaSR)活性を抑制、ブロックまたは低減する能力に特徴がある、炎症性肺疾患を治療するための、請求項2に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記カルシリティックが、小分子またはアンタゴニスト抗体である、炎症性肺疾患を治療するための、請求項2または3に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記カルシリティックが、NPS89636;NPS2143(別名、SB−262470);SB−751689(Ronacaleret)(GSK);ATF936(Novartis);SB−423562およびSB−423557(GSK);NPSP790;NPSP795;NPS R−568;JTT−305;Calhex231;NPS53574;ATF936およびAXT914(Novartis)を含む群から選択される、炎症性肺疾患を治療するための、請求項2から4のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記カルシリティックが、NPS89636 (S)−4’−シアノ−3’−3−[2−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ−ビフェニル−4−カルボン酸、NPS2143, 3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオニック エチル エステル;3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 イソプロピル エステル;3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 2−エトキシ エチル エステル;3{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−2−イル−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸 2−メトキシ−1−メチル−エチル エステル;3−(4−シアノ−3−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;3−(4−シアノ−3−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸 エチル エステル;3−(3−シアノ−4−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸;3−(3−シアノ−4−{(R)−3−[1,1−ジメチル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−プロピオン酸 エチル エステル;3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−5−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオン酸;および3−{4−シアノ−3−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(2−インダン−5−イル−1,1−ジメチル−エチルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−プロピオネート エチル エステル、およびこれらの薬学的に許容される塩および複合物を含む群から選択される、炎症性肺疾患を治療するための、請求項2から4のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記アンタゴニストが、エアロゾルまたは霧として提供される、炎症性肺疾患を治療するための、請求項1から6のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記アンタゴニストが、経口投与のための製剤として提供される、炎症性肺疾患を治療するための、請求項1から6のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記炎症性肺疾患が、喘息、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む群から選択される、炎症性肺疾患を治療するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 前記炎症性肺疾患が、喘息またはCOPDである、炎症性肺疾患を治療するための、請求項9に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストを個体に投与することを含む、炎症性肺疾患の治療方法。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストと、少なくとも一の他の治療剤とを含む、炎症性肺疾患を治療するための併用治療剤。
- 前記少なくとも一の他の治療剤が、炎症性肺疾患を治療するための薬剤である、請求項12に記載の併用治療剤。
- 前記少なくとも一の他の治療剤が、抗喘息および/または抗COPDである、請求項13に記載の併用治療剤。
- 炎症性肺疾患を治療するための、少なくとも一の治療剤を具備する噴霧器または吸入器であって、前記治療剤が、請求項1から7のいずれか一項に記載のカルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストである、噴霧器または吸入器。
- 炎症性肺疾患を治療するための、請求項12から14のいずれか一項に記載の併用治療剤を具備する噴霧器または吸入器。
- 前記炎症性肺疾患が、喘息、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む群から選択される、請求項15または16に記載の噴霧器または吸入器。
- 前記炎症性肺疾患が、喘息またはCOPDである、請求項17に記載の噴霧器または吸入器。
- 炎症性肺疾患を治療するための医薬の製造における、カルシウム/カチオン感知受容体(CaSR)アンタゴニストの使用。
- 実質的に本明細書中に記載される、請求項1から10および19のいずれか一項に記載の使用、請求項11に記載の方法、請求項12から14のいずれか一項に記載の併用治療剤、または請求項15から18のいずれか一項に記載の噴霧器。
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