JP2015529212A - 血清群b髄膜炎菌とd/t/pとの組み合わせワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の免疫原性組成物は血清群B髄膜炎菌免疫原を含む。ヒト(または適切な動物モデル)に投与すると、免疫原は殺菌性免疫応答を惹起し得る。これらの免疫原は、タンパク質、リポ糖(liposaccharide)、または小胞であってよい。
ジフテリアは、胞子を形成しないグラム陽性好気性菌であるCorynebacterium diphtheriaeによって引き起こされる。この生物は、もはや毒性ではないが抗原性は残っており、注射後に特異的な抗毒素抗体の産生を刺激することができるトキソイドが生じるように処理する(例えばホルムアルデヒドを使用して)ことができる、プロファージにコードされるADPリボシル化外毒素(「ジフテリア毒素」)を発現する。ジフテリアトキソイドは、参考文献1の13章においてより詳細に開示されている。好ましいジフテリアトキソイドは、ホルムアルデヒド処理によって調製されたものである。ジフテリアトキソイドは、C.diphtheriaeを、ウシ抽出物を補充することもある増殖培地(例えばFenton培地、またはLinggoudおよびFenton培地)で増殖させ、その後、ホルムアルデヒド処理し、限外濾過し、沈殿させることによって得ることができる。次いで、トキソイド化した材料を、滅菌濾過および/または透析を含むプロセスによって処理することができる。
破傷風は、胞子を形成するグラム陽性桿菌であるClostridium tetaniによって引き起こされる。この生物は、もはや毒性ではないが抗原性は残っており、注射後に特異的な抗毒素抗体の産生を刺激することができるトキソイドを生じるように処理することができるエンドペプチダーゼ(「破傷風毒素」)を発現する。破傷風トキソイドは、参考文献1の27章においてより詳細に開示されている。好ましい破傷風トキソイドは、ホルムアルデヒド処理によって調製されたものである。破傷風トキソイドは、C.tetaniを増殖培地(例えばウシカゼインに由来するLatham培地)で増殖させ、その後、ホルムアルデヒド処理し、限外濾過し、沈殿させることによって得ることができる。次いで、材料を、滅菌濾過および/または透析を含むプロセスによって処理することができる。
Bordetella pertussisは、百日咳を引き起こす。本発明の組成物は、百日咳トキソイド(「PT」)、すなわち、無毒化した形態の百日咳毒素を含む。本発明では、PT含有全細胞百日咳抗原(「wP」)を使用することができるが、組成物はwPを含まず、その代わりに無細胞(「aP」)PT含有抗原、すなわち、精製された百日咳抗原の規定された混合物を含むことが好ましい。aP抗原を使用する場合、本発明の組成物は、典型的には、PTに加えて、線維状赤血球凝集素(FHA)および/またはパータクチン(「69キロダルトンの外膜タンパク質」としても公知である)を含む。本発明の組成物は、必要に応じて、2型線毛および3型線毛をも含んでよい。これらの種々のPa抗原の調製物は当技術分野において周知である。
Haemophilus influenzae type b(「Hib」)は、細菌性髄膜炎を引き起こす。Hibワクチンは典型的には莢膜糖抗原に基づき(例えば参考文献1の14章)、その調製に関しては十分に記録されている(例えば参考文献39〜48)。特に小児に関して、Hib糖類の免疫原性を増強するためにHib糖類を担体タンパク質とコンジュゲートする。典型的な担体タンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ジフテリアトキソイドのCRM197誘導体、または血清群B髄膜炎菌由来の外膜タンパク質複合体である。破傷風トキソイドは、一般に「PRP−T」と称される製品に使用されている有用な担体である。PRP−Tは、臭化シアンを使用してHib莢膜多糖を活性化し、活性化された糖類をアジピン酸リンカー((1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)など、典型的には塩酸塩)と結合させ、次いで、リンカー−糖類実体を破傷風トキソイド担体タンパク質と反応させることによって作製することができる。CRM197は本発明の組成物中のHibコンジュゲートのための別の有用な担体である。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ウイルス性肝炎を引き起こす公知の作用因子の1つである。HBVビリオンは、外側のタンパク質外被またはカプシドで囲まれた内部のコアからなり、ウイルスのコアは、ウイルスDNAゲノムを含有する。カプシドの主要な成分は、典型的には分子量が約24kDaの226アミノ酸のポリペプチドである、HBV表面抗原またはより一般的に「HBsAg」として公知のタンパク質である。現存するB型肝炎ワクチンは全てHBsAgを含有し、ワクチン接種を受ける正常な人にこの抗原を投与すると、HBV感染に対して防御する抗HBsAg抗体の産生が刺激される。
灰白髄炎は、3種類のポリオウイルスのうちの1つによって引き起こされる得る。この3種類は類似しており、同一の症状を引き起こすが、これらの抗原性は全く異なり、1つの型に感染することによって他の型の感染に対する防御はもたらされない。したがって、参考文献1の24章において説明されている通り、ポリオウイルス1型(例えばMahoney株)、ポリオウイルス2型(例えばMEF−1株)、およびポリオウイルス3型(例えばSaukett株)の3種のポリオウイルス抗原を本発明に使用することが好ましい。これらの株(「Salk」株)の代わりに、例えば、参考文献53および54において論じられている通り、1型〜3型のSabin株を使用することができる。これらの株は、通常のSalk株よりも強力であり得る。
本発明の組成物は、D抗原、T抗原、およびP抗原を含む。上記の通り、本発明の組成物は、Hib、HBsAg、および/またはポリオウイルス抗原も含んでよい。本発明の免疫原性組成物は、さらなる病原体由来の抗原を含んでよい。例えば、これらの抗原は、N.meningitidis(血清群A、血清群B、血清群C、血清群W135および/または血清群Yのうちの1つまたは複数)またはS.pneumoniae由来であってよい。
組成物がNeisseria meningitidis莢膜糖コンジュゲートを含む場合、そのようなコンジュゲートは1つまたは複数存在してよい。典型的には、血清群A、血清群C、血清群W135および血清群Yのうちの2種、3種、または4種が含まれ、例えばA+C、A+W135、A+Y、C+W135、C+Y、W135+Y、A+C+W135、A+C+Y、A+W135+Y、A+C+W135+Yなどが含まれる。MENACTRA(商標)およびMENVEO(商標)製品などのように血清群A、血清群C、血清群W135および血清群Yの4種全ての糖類を含む成分が有用である。2種以上の血清群のコンジュゲートが含まれる場合には、これらは、実質的に同等の質量、例えば、各血清群の糖類が互いに±10%以内の質量で存在してよい。血清群当たりの典型的な分量は、1μgから20μgの間、例えば、血清群当たり2μgから10μgの間、または約4μgまたは約5μgまたは約10μgである。実質的に同等の比の代わりに、2倍の質量の血清群A糖類を使用することができる。
Streptococcus pneumoniaeは、細菌性髄膜炎を引き起こし、現存するワクチンは莢膜糖に基づくものである。したがって、本発明の組成物は、担体タンパク質とコンジュゲートした少なくとも1つの肺炎球菌の莢膜糖を含んでよい。
本発明の組成物は、アジュバント、例えば、(i)水中油エマルション、(ii)少なくとも1つのアルミニウム塩、または(iii)少なくとも1つのTLRアゴニストを含んでよい。
本発明の第2の態様によると、ワクチンも水中油エマルションを用いてアジュバント化する。種々のそのようなエマルションは、例えばMF59およびAS03として公知であり、これらはどちらもヨーロッパで認可されている。
・スクアレン、ポリソルベート80、およびソルビタントリオレエートのサブミクロンのエマルション。当該エマルションの組成は、体積で約5%のスクアレン、約0.5%のポリソルベート80および約0.5%のソルビタントリオレエートであってよい。重量では、これらの比は4.3%のスクアレン、0.5%のポリソルベート80および0.48%のソルビタントリオレエートになる。このアジュバントは、参考文献131の10章および参考文献132の12章においてより詳細に記載されている通り、「MF59」として公知である[118〜120]。MF59エマルションは、クエン酸イオン、例えば10mMのクエン酸ナトリウム緩衝液を含むことが好都合である。
・スクアレン、トコフェロール、およびポリソルベート80のエマルション。当該エマルションはリン酸緩衝生理食塩水を含んでよい。これらのエマルションは、2〜10%のスクアレン、2〜10%のトコフェロールおよび0.3〜3%のポリソルベート80を有してよく、スクアレン:トコフェロールの重量比は、より安定なエマルションをもたらすことができる≦1(例えば0.90)であることが好ましい。スクアレンおよびポリソルベート80は約5:2の体積比で、または約11:5の重量比で存在してよい。したがって、3つの成分(スクアレン、トコフェロール、ポリソルベート80)は1068:1186:485またはおよそ55:61:25の重量比で存在してよい。このアジュバントは「AS03」として公知である。別の有用なこの種類のエマルションは、ヒト用量当たり、0.5〜10mgのスクアレン、0.5〜11mgのトコフェロール、および0.1〜4mgのポリソルベート80を、例えば上記で論じた比で含んでよい[121]。
・サポニン(例えばQuilAまたはQS21)とステロール(例えばコレステロール)がヘリックスミセルとして会合しているエマルション[122]。
・0.5〜50%の油、0.1〜10%のリン脂質、および0.05〜5%の非イオン性界面活性物質を有するエマルション。参考文献123に記載の通り、好ましいリン脂質成分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンである。サブミクロンの液滴サイズが好都合である。
・スクアレン、水性溶媒、ポリオキシエチレンアルキルエーテル親水性非イオン性界面活性物質(例えば、ポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル)および疎水性非イオン性界面活性物質(例えば、ソルビタンモノオレエートまたは「Span80」などのソルビタンエステルまたはマンニドエステル(mannide ester))を含むエマルション。当該エマルションは、熱可逆性であり、かつ/またはサイズが200nm未満の油滴を少なくとも90%(体積で)有することが好ましい[124]。当該エマルションは、アルジトール;凍結保護剤(例えば、ドデシルマルトシドおよび/もしくはスクロースなどの糖);ならびに/またはアルキルポリグリコシドのうちの1つまたは複数も含んでよい。当該エマルションは、化学構造に糖環が含まれないものなどのTLR4アゴニストも含んでよい[125]。そのようなエマルションは凍結乾燥されていてよい。「AF03」製品はそのようなエマルションの1つである。
本発明の組成物は、アルミニウム塩アジュバントを含んでよい。ここで使用されるアルミニウム塩アジュバントは、典型的には、「水酸化アルミニウム」または「リン酸アルミニウム」アジュバントのいずれかをいう。これらは、便宜的な名称であるが、どちらも存在する実際の化学化合物について正確に記載されていない(例えば、参考文献131の9章、および参考文献132の4章を参照されたい)。本発明では、アジュバントとして有用なあらゆる「水酸化物」または「リン酸」塩を使用することができる。TLRアゴニストを吸着させることが望まれる場合には、水酸化物イオンを含むアルミニウム塩が好ましい。なぜなら、これらの水酸化物イオンは、TLRアゴニストを吸着させるためのリガンド交換を容易に行うことができるからである。したがって、TLRアゴニストを吸着させるために好ましい塩は、水酸化アルミニウムおよび/またはヒドロキシリン酸アルミニウムである。これらは、安定な吸着をもたらすためのリン含有基(例えばリン酸、ホスホン酸)とリガンド交換を容易に行うことができる表面のヒドロキシル部分を有する。したがって、水酸化アルミニウムアジュバントが最も好ましい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、TLRアゴニスト、すなわち、Toll様受容体に対してアゴニスト作用し得る化合物を含む。TLRアゴニストはヒトTLRのアゴニストであることが最も好ましい。TLRアゴニストにより、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9またはTLR11のいずれをも活性化することができ、TLRアゴニストによりヒトTLR4またはヒトTLR7を活性化することできることが好ましい。
RXおよびRYは、独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xは、共有結合、OおよびNHから選択され、
Yは、共有結合、O、C(O)、SおよびNHから選択され、
Lは、例えば、C1〜C6アルキレン、C1〜C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1〜C6アルキレンオキシおよび−((CH2)pO)q(CH2)p−から選択され、それぞれがハロ、OH、C1〜C4アルキル、−OP(O)(OH)2および−P(O)(OH)2から独立に選択される1〜4つの置換基で必要に応じて置換されているリンカーであり、
各pは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
qは、1、2、3および4から選択され、
nは、1、2および3から選択され、
Aは、TLRアゴニスト部分である]。
TLRアゴニストは、式(C)、(D)、(E)、および(H)のいずれかによる化合物であってよい:
(a)P3は、H、C1〜C6アルキル、CF3、および−((CH2)pO)q(CH2)pOs−および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、P4は、H、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルアリールおよび−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、ただし、P3およびP4のうちの少なくとも一方が−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)であり、
(b)P5は、H、C1〜C6アルキル、および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、P6は、H、C1〜C6アルキルから選択され、それぞれが、C1〜C4アルキルおよびOH、および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、P7は、H、C1〜C6アルキル、−((CH2)pO)q(CH2)pOs−、−NHC1〜C6アルキルおよび−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、ただし、P5、P6およびP7のうちの少なくとも1つが−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)であり、
(c)P8は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NHC1〜C6アルキルから選択され、それぞれがOH、および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)で必要に応じて置換されており、P9およびP10は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NHC1〜C6アルキルから選択され、それぞれがOHおよびC1〜C6アルキル、および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)で必要に応じて置換されており、ただし、P8、P9またはP10のうちの少なくとも1つが−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)であり、
(d)P16および各P18は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、P17は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、C1〜C6アルキルアリール−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、それぞれがC1〜C6アルキルまたはヘテロシクリルから選択される1〜2つの置換基で必要に応じて置換されている、ただし、P16、P17またはP18のうちの少なくとも1つが−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)部分を含有し、
RXおよびRYは、独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
RC、RDおよびRHは、それぞれ独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
XCは、CHおよびNから選択され、
REは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C(O)C1〜C6アルキル、ハロゲンおよび−((CH2)pO)q(CH2)p−から選択され、
XEは、共有結合、CRE2RE3およびNRE4から選択され、
RE2、RE3およびRE4は、独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
XH1−XH2は、−CRH2RH3−、−CRH2RH3−CRH2RH3−、−C(O)CRH2RH3−、−C(O)CRH2RH3−、−CRH2RH3C(O)−、−NRH4C(O)−、C(O)NRH4−、CRH2RH3S(O)2および−CRH2=CRH2−から選択され、
RH2、RH3およびRH4は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキルおよびP18から選択され、
XH3は、NおよびCNから選択され、
Xは、共有結合、OおよびNHから選択され、
Yは、共有結合、O、C(O)、SおよびNHから選択され、
Lは、共有結合 C1〜C6アルキレン、C1〜C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1〜C6アルキレンオキシおよび−((CH2)pO)q(CH2)p−から選択され、それぞれがハロ、OH、C1−C4アルキル、−OP(O)(OH)2および−P(O)(OH)2から独立に選択される1〜4つの置換基で必要に応じて置換されており、
mは、0または1から選択され、
各pは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
qは、1、2、3および4から選択され、
sは、0および1から選択される]。
TLRアゴニストは、式(G)による化合物であってよい:
P11は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NRVRWおよび−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、
P12は、H、C1〜C6アルキル、アリールから選択され、−C(O)NRVRW、および−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)によって必要に応じて置換されており、
P13、P14およびP15は、独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよび−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、
ただし、P11、P12、P13、P14またはP15のうちの少なくとも1つが−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)であり、
RVおよびRWは、独立に、H、C1〜C6アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜7員の複素環を形成し、
XGは、C、CHおよびNから選択され、
RGは、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xは、共有結合、OおよびNHから選択され、
Yは、共有結合、O、C(O)、SおよびNHから選択され、
Lは、共有結合 C1〜C6アルキレン、C1〜C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1〜C6アルキレンオキシおよび−((CH2)pO)q(CH2)p−から選択され、それぞれがハロ、OH、C1〜C4アルキル、−OP(O)(OH)2および−P(O)(OH)2から独立に選択される1〜4つの置換基で必要に応じて置換されており、
各pは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
qは、1、2、3および4から選択される]。
TLRアゴニストは、式(I)または式(II)による化合物であってよい:
Zは、−NH2または−OHであり、
X1は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、または置換ヘテロシクリレンであり、
L1は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−S−、−S(O)−、S(O)2、−NR5−、または−O−である。
X2は、共有結合、アルキレン、または置換アルキレンであり、
L2は、NR5−、−N(R5)C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−、S(O)2、または共有結合であり、
R3は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり、
Y1およびY2は、それぞれ独立に、共有結合、−O−または−NR5−であり、または−Y1−R1および−Y2−R2は、それぞれ独立に、−O−N=C(R6R7)であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−C(O)−O−R5、−(置換アルキレン)−C(O)−O−R5、−アルキレン−O−C(O)−R5、−(置換アルキレン)−O−C(O)−R5、−アルキレン−O−C(O)−O−R5、または−(置換アルキレン)−O−C(O)−O−R5であり、
R4は、H、ハロゲン、−OH、−O−アルキル、−O−アルキレン−O−C(O)−O−R5、−O−C(O)−O−R5、−SH、または−NH(R5)であり、
各R5、R6、およびR7は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルである]。
TLRアゴニストは、式(J)による化合物であってよい:
R1は、H、−C(O)−C7〜C18アルキルまたは−C(O)−C1〜C6アルキルであり、
R2は、C7〜C18アルキルであり、
R3は、C7〜C18アルキルであり、
L1は、−CH2OC(O)−、−CH2O−、−CH2NR7C(O)−または−CH2OC(O)NR7−であり、
L2は、−OC(O)−、−O−、−NR7C(O)−または−OC(O)NR7−であり、
R4は、−L3R5または−L4R5であり、
R5は、−N(R7)2、−OR7、−P(O)(OR7)2、−C(O)OR7、−NR7C(O)L3R8、−NR7C(O)L4R8、−OL3R6、−C(O)NR7L3R8、−C(O)NR7L4R8、−S(O)2OR7、−OS(O)2OR7、C1〜C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を1〜3つ含有する5〜14員環のヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を1〜3つ含有する5〜6員環のヘテロシクロアルキルであり、R5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていない、またはR5のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、−OR9、−OL3R6、−OL4R6、−OR7、および−C(O)OR7から独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
L3は、C1〜C10アルキレンであり、L3のC1〜C10アルキレンは置換されていない、またはL3のC1〜C10アルキレンは1〜4つのR6基で置換されている、またはL3のC1〜C10アルキレンは、同じ炭素原子上の2つのC1〜C6アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C8シクロアルキル(cycloakyl)を形成し、
L4は、−((CR7R7)pO)q(CR10R10)p−または−(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p−であり、各R11は、C1〜C6アルキル基であり、それが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C8シクロアルキルを形成し、
各R6は、独立に、ハロ、C1〜C6アルキル、1〜2つのヒドロキシル基で置換されたC1〜C6アルキル、−OR7、−N(R7)2、−C(O)OH、−C(O)N(R7)2、−P(O)(OR7)2、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され、
各R7は、独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R8は、SR7、−C(O)OH、−P(O)(OR7)2、ならびにOおよびNから選択されるヘテロ原子を1〜3つ含有する5〜6員環のヘテロシクロアルキルから選択され、
R9は、フェニルであり、
各R10は、独立に、Hおよびハロから選択され、
各pは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
qは、1、2、3または4である]。
本発明の組成物は、TLR4アゴニスト、最も好ましくはヒトTLR4のアゴニストを含んでよい。TLR4は、従来の樹状細胞およびマクロファージを含めた自然免疫系の細胞で発現させる[144]。TLR4を介した誘発により、MyD88依存性経路とTRIF依存性経路の両方を利用するシグナル伝達カスケードが誘導され、それにより、NF−κBおよびIRF3/7それぞれが活性化される。TLR4の活性化により、典型的には、ロバストなIL−12p70の産生が誘導され、Th1型の細胞性免疫応答および液性免疫応答が強力に増強される。
(i)3d−MPL(すなわち、3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA;3−de−O−アシル化モノホスホリルリピドAまたは3−O−デスアシル−4’−モノホスホリルリピドAとしても公知である)。この内毒素のモノホスホリルリピドA部分の誘導体は、グルコサミンの還元末端の脱アシル化された3位を有する。3d−MPLは、Salmonella minnesotaのヘプトース欠損変異体から調製されており、リピドAと化学的に類似しているが、酸に不安定なホスホリル基および塩基に不安定なアシル基を欠く。3d−MPLの調製物は参考文献145において最初に記載され、その製品はCorixa Corporationによって製造、販売されている。当該製品は、GSKの「AS04」アジュバント中に存在する。さらなる詳細は、参考文献146〜149において見いだすことができる。
(ii)グルコピラノシルリピドA(GLA)[150]またはそのアンモニウム塩:
TLRアゴニストは、式(K)による化合物であってよい:
R1は、H、C1〜C6アルキル、−C(R5)2OH、−L1R5、−L1R6、−L2R5、−L2R6、−OL2R5、または−OL2R6であり、
L1は、−C(O)−または−O−であり、
L2は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((CR4R4)pO)q(CH2)pであり、L2のC1〜C6アルキレンおよびC2〜C6アルケニレンは、1〜4つのフルオロ基で必要に応じて置換されており、
各L3は、独立に、C1〜C6アルキレンおよび−((CR4R4)pO)q(CH2)p−から選択され、L3のC1〜C6アルキレンは、1〜4つのフルオロ基で必要に応じて置換されており、
L4は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R2は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R3は、C1〜C4アルキル、−L3R5、−L1R5、−L3R7、−L3L4L3R7、−L3L4R5、−L3L4L3R5、−OL3R5、−OL3R7、−OL3L4R7、−OL3L4L3R7、−OR8、−OL3L4R5、−OL3L4L3R5および−C(R5)2OHから選択され、
各R4は、独立に、Hおよびフルオロから選択され、
R5は、−P(O)(OR9)2であり、
R6は、−CF2P(O)(OR9)2または−C(O)OR10であり、
R7は、−CF2P(O)(OR9)2または−C(O)OR10であり、
R8は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
各R9は、独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、HまたはC1〜C4アルキルであり、
各pは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
qは、1、2、3または4である]。
P1は、H、C1〜C6アルキルから選択され、COOHおよび−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)で必要に応じて置換されており、
P2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよび−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)から選択され、
ただし、P1およびP2のうちの少なくとも一方が−Y−L−X−P(O)(ORX)(ORY)であり、
RBは、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
RXおよびRYは、独立に、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Xは、共有結合、OおよびNHから選択され、
Yは、共有結合、O、C(O)、SおよびNHから選択され、
Lは、共有結合 C1〜C6アルキレン、C1〜C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1〜C6アルキレンオキシおよび−((CH2)pO)q(CH2)p−から選択され、それぞれが、ハロ、OH、C1〜C4アルキル、−OP(O)(OH)2および−P(O)(OH)2から独立に選択される1〜4つの置換基で必要に応じて置換されており、
各pは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
qは、1、2、3および4から選択される]。
TLRアゴニストは、式(F)による化合物であってよい:
X3は、Nであり、
X4は、NまたはCR3であり、
X5は、−CR4=CR5−であり、
R1およびR2は、Hであり、
R3は、Hであり、
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR7、−C(O)R7、−C(O)N(R11R12)、−N(R11R12)、−N(R9)2、−NHN(R9)2、−SR7、−(CH2)nOR7、−(CH2)nR7、−LR8、−LR10、−OLR8、−OLR10、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、R4およびR5のC1〜C6アルキル基、C1〜C6ヘテロアルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C2〜C8アルケン基、C2〜C8アルキン基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、C3〜C8シクロアルキル基、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれが、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−R7、−OR8、−C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(0R10)2.−OP(O)(OR10)2、−C(O)N(R9)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R9)2、および−NR9S(O)2R8から選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
あるいは、R3とR4、またはR4とR5、またはR5とR6が近接する環原子上に存在する場合、必要に応じて一緒になって結合して5〜6員環を形成していてもよく、5〜6員環は、R7で必要に応じて置換されており、
各Lは、独立に、結合、−(O(CH2)m)t−、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニレンおよびC2〜C6アルキニレンから選択され、LのC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニレン、およびC2〜C6アルキニレンは、それぞれが、ハロゲン、−R8、−OR8、−N(R9)2、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、および−OP(O)(OR10)2から独立に選択される1〜4つの置換基で必要に応じて置換されており、
R7は、H、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、R7のC1〜C6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C6ヘテロアルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C2〜C8アルケン基、C2〜C8アルキン基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6ハロアルコキシ基、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれが1〜3つのR13基で必要に応じて置換されており、各R13は、ハロゲン、−CN、−LR9、−LOR9、−OLR9、−LR10、−LOR10、−OLR10、−LR8、−LOR8、−OLR8、−LSR8、−LSR10、−LC(O)R8、−OLC(O)R8、−LC(O)OR8、−LC(O)R10、−LOC(O)OR8、−LC(O)NR9R11、−LC(O)NR9R8、−LN(R9)2、−LNR9R8、−LNR9R10、−LC(O)N(R9)2、−LS(O)2R8、−LS(O)R8、−LC(O)NR8OH、−LNR9C(O)R8、−LNR9C(O)OR8、−LS(O)2N(R9)2、−OLS(O)2N(R9)2、−LNR9S(O)2R8、−LC(O)NR9LN(R9)2、−LP(O)(OR8)2、−LOP(O)(OR8)2、−LP(O)(OR10)2および−OLP(O)(OR10)2から独立に選択され、
各R8は、H、−CH(R10)2、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケン、C2〜C8アルキン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキルおよびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択され、R8のC1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケン基、C2〜C8アルキン基、C1〜C6ヘテロアルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C8シクロアルキル基、C2〜C8ヘテロシクロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基およびC1〜C6ハロアルコキシ基は、それぞれが、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、−OC(O)R11、−C(O)N(R9)2、−C(O)OR11、−NR9C(O)R11、−NR9R10、−NR11R12、−N(R9)2、−OR9、−OR10、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2、および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各R9は、H、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)R10、−C(O)OR10、−S(O)2R10、−C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキルおよびC3〜C6シクロアルキルから独立に選択される、または各R9は、独立に、それが結合しているNと一緒にC3〜C8ヘテロシクロアルキルを形成するC1〜C6アルキルであり、C3〜C8ヘテロシクロアルキル環は、N、OおよびSから選択される追加的なヘテロ原子を必要に応じて含有しており、R9のC1〜C6アルキル基、C1〜C6ヘテロアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、またはC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれが、−CN、R11、−OR11、−SR11、−C(O)R11、OC(O)R11、−C(O)0R11、−NR11R12、−C(O)NR11R12、−C(O)NR11OH、−S(O)2R11、−S(O)R11、−S(O)2NR11R12、−NR11S(O)2R11、−P(O)(OR11)2および−OP(O)(OR11)2から独立に選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
各R10は、アリール、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択され、アリール基、C3〜C8シクロアルキル基、C3〜C8ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、−R8、−OR8、−LR9、−LOR9、−N(R9)2、−NR9C(O)R8、−NR9CO2R8、−CO2R8、−C(O)R8および−C(O)N(R9)2から選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
R11およびR12は、独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、R11およびR12のC1〜C6アルキル基、C1〜C6ヘテロアルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C3〜C8シクロアルキル基、およびC3〜C8ヘテロシクロアルキル基は、それぞれが、ハロゲン、−CN、R8、−OR8、C(O)R8、OC(O)R8、−C(O)OR8、−N(R9)2、−NR8C(O)R8、−NR8C(O)OR8、−C(O)N(R9)2、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、−S(O)2R8、−S(O)2N(R9)2、−NR9S(O)2R8、C1〜C6ハロアルキルおよびC1〜C6ハロアルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基で必要に応じて置換されており、
または、R11およびR12は、それぞれ独立に、C1〜C6アルキルであり、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される追加的なヘテロ原子を必要に応じて含有している、必要に応じて置換されているC3〜C8ヘテロシクロアルキル環を形成し、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、環Aのアリール基およびヘテロアリール基は、1〜3つのRA基で必要に応じて置換されており、各RAは、−R8、−R7、−OR7、−OR8、−R10、−OR10、−SR8、−NO2、−CN、−N(R9)2、−NR9C(O)R8、−NR9C(S)R8、−NR9C(O)N(R9)2、−NR9C(S)N(R9)2、−NR9CO2R8、−NR9NR9C(O)R8、−NR9NR9C(O)N(R9)2、−NR9NR9CO2R8、−C(O)C(O)R8、−C(O)CH2C(O)R8、−CO2R8、−(CH2)nCO2R8、−C(O)R8、−C(S)R8、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−OC(O)N(R9)2、−OC(O)R8、−C(O)N(OR8)R8、−C(NOR8)R8、−S(O)2R8、−S(O)3R8、−SO2N(R9)2、−S(O)R8、−NR9SO2N(R9)2、−NR9SO2R8、−P(O)(OR8)2、−OP(O)(OR8)2、−P(O)(OR10)2、−OP(O)(OR10)2、−N(0R8)R8、−CH=CHCO2R8、−C(=NH)−N(R9)2、および−(CH2)nNHC(O)R8から独立に選択される、または環Aの2つの近接するRA置換基は、最大2つのヘテロ原子を環員として含有する5〜6員環を形成し、
nは、独立に、各出現時に、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
各mは、独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、
tは、1、2、3、4、5、6、7または8である]。
上記で論じた通り、TLRアゴニストは、式(C)、(D)、(E)、(G)または(H)のTLRアゴニストであってよい。
本発明の組成物は、上記で論じた抗原およびアジュバント成分に加えて、さらなる非抗原性成分(複数可)を含んでよい。これらとしては、担体、賦形剤、緩衝液などが挙げられる。これらの非抗原性成分は、種々の供給源を有してよい。例えば、それらは、製造の間に使用される抗原またはアジュバント材料のうちの1つの中に存在してもよく、それらの成分から別々に添加することもできる。
本発明の組成物は、ヒト患者に投与するために適しており、本発明は、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む、患者における免疫応答を上昇させる方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイド、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含む単位用量の形態の組成物であって、単位用量中のAl+++の量が0.2mg未満である組成物を包含しない。他の実施形態では、組成物が単位用量の形態であり、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイド、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含むが、単位用量中のAl+++の量が0.2mg未満である場合には、(a)組成物は、Lf単位で測定して、ジフテリアトキソイドを破傷風トキソイドに対して少なくとも1.5倍過剰で含む;または(b)組成物は、Lf単位で測定して、破傷風トキソイドをジフテリアトキソイドに対して少なくとも1.5倍過剰で含む;または(c)組成物は、全細胞百日咳抗原ではなく無細胞PT含有百日咳抗原(acellular PT−containing antigen pertussis antigen)を含む。
「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」ならびに「からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、排他的にXからなってもよく、追加的な何かを含み、例えばX+Yであってもよい。
NHBA(ナイセリアのヘパリン結合性抗原)
NHBA[181]は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB2132(GenBank受託番号GI:7227388;本明細書では配列番号9)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のNHBAの配列が公開されている。例えば、NHBAの対立形質(タンパク質「287」と称される)は、参考文献182の図5および図15において、ならびに参考文献183の実施例13および図21(その中の配列番号3179〜3184)において見ることができる。NHBAの種々の免疫原性断片も報告されている。
NadA抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB1994(GenBank受託番号GI:7227256;本明細書では配列番号10)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のNadA抗原の配列が公開されており、ナイセリアアドヘシンとしてのタンパク質の活性が十分に記録されている。NadAの種々の免疫原性断片も報告されている。
fHbp抗原は詳細に特徴付けられている。fHbp抗原は、タンパク質「741」[参考文献183の配列番号2535および2536]、「NMB1870」、「GNA1870」[185、186、207]、「P2086」、「LP2086」または「ORF2086」[187〜188]としても公知である。fHbp抗原は天然ではリポタンパク質であり、髄膜炎菌血清群の全てにわたって発現される。fHbpのC末端の免疫優性ドメイン(「fHbpC」)の構造は、NMRによって決定されている[190]。当該タンパク質のこの部分は、8本鎖のβバレルを形成し、その鎖は種々の長さのループによって接続されている。バレルの前には短いα−へリックスおよび柔軟なN末端尾部がある。
(a)第1のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチドであって、第1のアミノ酸配列が、(i)配列番号1に対して少なくともa%の配列同一性を有するアミノ酸配列および/または(ii)配列番号1からの少なくともx個の連続したアミノ酸の断片からなるアミノ酸配列を含む、第1のポリペプチド;
(b)第2のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチドであって、第2のアミノ酸配列が、(i)配列番号2に対して少なくともb%の配列同一性を有するアミノ酸配列および/または(ii)配列番号2からの少なくともy個の連続したアミノ酸の断片からなるアミノ酸配列を含む、第2のポリペプチド;
(c)第3のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチドであって、第3のアミノ酸配列が、(i)配列番号3に対して少なくともc%の配列同一性を有するアミノ酸配列および/または(ii)配列番号3からの少なくともz個の連続したアミノ酸の断片からなるアミノ酸配列を含む、第3のポリペプチド。
全長のHmbR配列は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB1668(本明細書では配列番号7)として含まれていた。参考文献195では、種々の株由来のHmbR配列(本明細書では配列番号8)が報告されており、参考文献196では、さらなる配列が報告されている(本明細書では配列番号15)。配列番号7と配列番号8は、長さが1アミノ酸分異なり、これらの同一性は94.2%である。配列番号15は配列番号7よりも1アミノ酸分短く、これらの同一性は99%である(1つの挿入、7つの差異)。本発明では、そのようなHmbRポリペプチドのいずれも使用することができる。
NspA抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB0663(GenBank受託番号GI:7225888;本明細書では配列番号11)として含まれていた。この抗原は、以前に参考文献198および199により公知になった。それ以来、多くの株由来のNspA抗原の配列が公開されている。NspAの種々の免疫原性断片も報告されている。
NhhA抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB0992(GenBank受託番号GI:7226232;本明細書では配列番号12)として含まれていた。例えば参考文献182および200以来、多くの株由来のNhhA抗原の配列が公開されており、NhhAの種々の免疫原性断片が報告されている。NhhAは、Hsfとしても公知である。
App抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB1985(GenBank受託番号GI:7227246;本明細書では配列番号13)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のApp抗原の配列が公開されている。これは、「ORF1」および「Hap」としても公知である。Appの種々の免疫原性断片も報告されている。
Omp85抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB0182(GenBank受託番号GI:7225401;本明細書では配列番号14)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のOmp85抗原の配列が公開されている。Omp85に関するさらなる情報は、参考文献201および202において見いだすことができる。Omp85の種々の免疫原性断片も報告されている。
TbpA抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB0461(GenBank受託番号GI:7225687;本明細書では配列番号23)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のTbpAの配列が公開されている。TbpAの種々の免疫原性断片も報告されている。
TbpB抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB0460(GenBank受託番号GI:7225686;本明細書では配列番号24)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のTbpBの配列が公開されている。TbpBの種々の免疫原性断片も報告されている。
Cu,Zn−スーパーオキシドジスムターゼ抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB1398(GenBank受託番号GI:7226637;本明細書では配列番号25)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のCu,Zn−スーパーオキシドジスムターゼの配列が公開されている。Cu,Zn−スーパーオキシドジスムターゼの種々の免疫原性断片も報告されている。
ZnuD抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58の公開されたゲノム配列[26]に遺伝子NMB0964(GenBank受託番号GI:15676857;本明細書では配列番号29)として含まれていた。それ以来、多くの株由来のZnuDの配列が公開されている。例えば、参考文献203および204を参照されたい。
本発明は、Neisseria meningitidisについて公知のさまざまな種類の小胞と共に使用することができる。
(a)水酸化アルミニウム、1mg/用量(「Al−H」)
(b)水酸化アルミニウム、1mg/用量、100μgの「K2」TLR7アゴニストが吸着したもの
(c)水酸化アルミニウム、1mg/用量、100μgの合成MPL TLR4アゴニストが吸着したもの
(d)MF59スクアレン含有水中油エマルション。
Claims (12)
- (a)血清群B髄膜炎菌免疫原、(b)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および/または百日咳トキソイドのうちの少なくとも1つ、ならびに(c)(i)アルミニウム塩とTLRアゴニストの組合せまたは(ii)水中油エマルションから選択されるアジュバントを含む免疫原性組成物。
- 成分(b)が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの3つ全てを含む、請求項1に記載の組成物。
- 成分(b)が、Lf単位で測定して、破傷風トキソイドよりも多いジフテリアトキソイドを含む、請求項2に記載の組成物。
- 成分(b)が、Lf単位で測定して、破傷風トキソイドよりも少ないジフテリアトキソイドを含む、請求項2に記載の組成物。
- (a)血清群B髄膜炎菌免疫原、ならびに(b)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドを含む免疫原性組成物であって、Lf単位で測定して、前記ジフテリアトキソイドが破傷風トキソイドと比較して過剰に存在する、免疫原性組成物。
- アジュバントを含む、請求項5に記載の組成物。
- (a)血清群B髄膜炎菌免疫原、ならびに(b)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドを含む免疫原性組成物であって、Lf単位で測定して、前記破傷風トキソイドがジフテリアトキソイドと比較して過剰に存在する、免疫原性組成物。
- アジュバントを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、(i)1つまたは複数のアルミニウム塩、(ii)TLRアゴニスト、または(iii)水中油エマルションを含む、請求項6または8に記載の組成物。
- 成分(a)に髄膜炎菌fHbpタンパク質を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 成分(a)に髄膜炎菌fHbpタンパク質、NHBAタンパク質およびNadAタンパク質を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記fHbpが髄膜炎菌小胞に位置する、請求項10に記載の組成物。
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