JP2015528469A - 前立腺の治療のための薬物送達システム及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】前立腺癌又は前立腺炎の治療などにおける、前立腺の治療のための改善された薬物送達方法及びシステムの必要性。【解決手段】前立腺内で薬物の治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中の薬物の持続的な濃度を達成するように、患者の膀胱内に薬物を局所的に投与することによる前立腺の治療に使用するための、方法、デバイス、及び薬物を含む薬剤を提供する。薬物は、膀胱内に挿入される膀胱内薬物送達デバイスから膀胱内に送達され得、該デバイスは、数時間又は数日の長期間にわたって、膀胱内の尿中に薬物を継続的に放出する。【選択図】図７

Description

前立腺の治療のための薬物送達システム及び方法に関する。

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年８月３１日出願の米国仮特許出願第６１／６９６，０２９号の利益を主張するものである。

前立腺への診断薬又は治療薬の送達は困難である。現在の慣例は、例えば、静脈内、筋肉内、経口、経皮、又は鼻腔内経路などによる、健康な組織への著しい暴露、及び前立腺内での相対的に低い暴露をもたらす用量を使用する全身投与を必要とする。しばしば、全身暴露は、前立腺疾患の治療における治療薬の有用性を制限する、不要又は有害な副作用を引き起こす。

末梢的暴露を最小化するための標的及び局所送達の方策が研究され、限られた成功を収めてきた。いくつかの標的方策は、前立腺細胞が、薬物標的リガンド複合体が結合する特定の受容体を発現することに依存する。これらの受容体は常に存在しない場合があり、この手法の実用性を制限する。前立腺細胞上の受容体密度は、大幅に変動して前立腺に送達される薬物の実際量を制限する場合もある。さらに、体内の他の細胞もまた、不要な薬物暴露を引き起こす同じ受容体を発現し得る。最後に、薬物標的リガンド複合体は、前立腺に到達する前に分解され、標的機構を打ち負かす場合がある。

前立腺内又は付近への直接注射も試されてきた。痛み及び感染症の危険性があるため、患者の承諾は少ない。さらに、薬物の平均滞留時間は相対的に短いことが多く、それは治療のための頻回注射の使用を余儀なくする。さらに、注射の間の前立腺腫瘍の破壊は、転移反応を引き起こし得る。デポー製剤は前立腺内の薬物の存在を延ばすが、前立腺内に注射されて局所組織の毒性を向上させることができる薬物の量を低減する。

前立腺付近に設置される放射性ヌクレオチド含有ペレットは、前立腺癌の治療に使用されるが１つの治療様式しか提供しない。放射線療法はまた非選択的であり、神経を含む周囲の健康な組織構造体への著しい損傷を引き起こす。

前立腺部尿道内に設置されるステントを溶出する坐薬又は薬物の使用が知られているが、これらは設置が困難であり、男性において不十分な耐用性を示す。さらに、これらの送達手段は、限られたペイロード用量を有する。

したがって、前立腺癌又は前立腺炎の治療などにおける、前立腺の治療のための改善された薬物送達方法及びシステムの必要性が依然として残る。

一態様において、前立腺内で薬物の治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中の薬物の持続的な濃度を達成するように、患者の膀胱内にゲムシタビンを局所的に投与することによる前立腺の治療に使用するための、ゲムシタビンを含む薬剤が提供され、患者の膀胱内への局所的投与は、１日当たり１ｍｇ〜約３００ｍｇの平均量においてなされる。ゲムシタビンの局所的投与は、継続的又は間欠的であってもよい。一実施形態において、患者は前立腺癌の治療を必要とする。一実施形態において、ゲムシタビンは、持続期間にわたって膀胱内の尿中にゲムシタビンを継続的に放出する膀胱内薬物送達デバイスから、膀胱内に送達される。代替的な実施形態において、ゲムシタビンは、膀胱に塗布されるコーティング物質から膀胱内に送達され、そのコーティング物質は、持続期間にわたって、膀胱内の尿中にゲムシタビンを継続的に放出する。コーティング物質は、粘膜付着性製剤を含んでもよい。さらなる代替的な実施形態において、ゲムシタビンの液体形態は、膀胱内に挿入される尿道カテーテルを通じて、膀胱内にポンピングされる。様々な実施形態において、ゲムシタビンは、少なくとも２時間の期間、例えば１日〜１４日間にわたって、患者の膀胱内に継続的に放出される。一実施形態において、ゲムシタビンは、最大７日間にわたって、１日当たりゲムシタビン１ｍｇ〜約１００ｍｇの平均量で、患者の膀胱内に放出される。別の実施形態において、ゲムシタビンは、最大７日間にわたって、１日当たり２０ｍｇ〜３００ｍｇの平均量で、患者の膀胱内に放出される。

別の態様において、ゲムシタビンの膀胱内投与のための医療デバイスを提供する。一実施形態において、該医療デバイスは、膀胱内挿入のために構成される筺体と、ゲムシタビンを含む投薬形態と、を含み、該筺体は、投薬形態を保持し、前立腺の治療に対する治療有効量で、膀胱内にゲムシタビンを放出するように構成され、該デバイスは、ゲムシタビン１日当たり１ｍｇ〜約３００ｍｇの平均量で、膀胱内にゲムシタビンを放出するように構成される。筺体に収容されるゲムシタビンは、非液体形態であってもよい。該筺体は、該デバイスを患者の膀胱内に保持するように構成される保持形状と、患者の尿道を通る該デバイスの通過のための配置形状との間で、弾性的に変形可能であり得る。一実施形態において、該デバイスは、最大７日間にわたって、１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇのゲムシタビンを放出するように構成される。別の実施形態において、該デバイスは、最大７日間にわたって、１日当たり２０ｍｇ〜３００ｍｇのゲムシタビンを放出するように構成される。

さらに別の態様において、前立腺の治療を必要とする患者に薬物を投与する方法を提供する。該方法は、前立腺内でゲムシタビンの治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中ゲムシタビンの持続的な濃度を達成するように、患者の膀胱内にゲムシタビンを局所的に投与することを含む。一実施形態において、該方法は、少なくとも第２の治療薬を患者に投与することを含む。第２の治療薬は膀胱内に投与されてもよい。第２の治療薬は、細胞毒性剤、鎮痛剤、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。第２の治療薬は、膀胱炎を防止、治療、又は改善することができる。

Ａ〜Ｂは、本明細書で説明される通り、ゲムシタビンの投与に使用可能である膀胱内薬物送達デバイスの、一実施形態を図示する。 Ａ〜Ｂは、本明細書で説明される通り、ゲムシタビンの投与に使用可能である膀胱内薬物送達デバイスの、別の実施形態を図示する。 Ａ〜Ｃは、本明細書で説明される通り、ゲムシタビンの投与に使用可能である膀胱内薬物送達デバイスの、さらに別の実施形態を図示する。 Ａ〜Ｂは、本明細書で説明される通り、ゲムシタビンの局所投与のために、患者の膀胱内に膀胱内薬物送達デバイスを挿入する方法を図示する。 本明細書で説明される通り、ゲムシタビンの局所投与のために、膀胱壁の内表面に塗布される材料を図示する。 本明細書で説明される通り、ゲムシタビンの局所投与のために、膀胱壁の内表面上にコーティング材料を塗布する方法を図示する。 膀胱内に液体薬物又は薬物製剤を塗布する方法を図示する。 膀胱灌流及び静脈内投与後の、前立腺内のゲムシタビンの濃度を図示する。 膀胱灌流及び静脈内投与後の、ゲムシタビンの血漿レベルを図示する。 膀胱灌流及び静脈内投与後の、膀胱内の^１４Ｃゲムシタビン濃度を図示する。 膀胱灌流後の、オキサリプラチン末端濃度を図示する。 膀胱灌流及び静脈内投与後の、シスプラチン末端濃度を図示する。

薬物の全身暴露を最小化しながら、短又は長期間にわたって、治療有効量のゲムシタビンを患者の前立腺に送達するために、膀胱内投与が利用可能であることが発見されている。例えば、前立腺内で薬物の治療濃度を生じさせるために十分な濃度及び期間で、制御された量の薬物を患者の膀胱内の尿中に溶解することができる。全身循環への尿成分の吸収を膀胱が制限するため、薬物への全身暴露が有利に最小化される。

様々な方法を使用して、必要な尿中のゲムシタビン濃度を達成することができる。一実施形態において、薬物は、膀胱内への単純溶液の直接滴下によって提供され得る。例えば、治療期間にわたって、尿道又は恥骨上カテーテルを通じて、継続的又は脈動的方式で、薬物の溶液を膀胱内にポンピングしてもよい。別の実施形態において、薬物は、膀胱内に配置されるデバイス又は組成物から放出され、該デバイス又は組成物は、指定の治療期間にわたって、尿中の薬物の所望の濃度を生じさせるために有効な速度で、薬物を（継続的又は間欠的に）放出する。例えば、薬物は、膀胱内に挿入されるデバイスから膀胱内に放出され得、次いで該薬物は、膀胱から前立腺に拡散する。治療期間の終了時に、デバイスは、膀胱から回収されるか、再吸収、溶解、排泄、又はそれらの組み合わせによって除去されることができる。

好ましい実施形態では、該薬物はゲムシタビンであり、これは前立腺癌の治療に有効である。前立腺疾患を治療するためのゲムシタビンの治療実用性は、膀胱内投与後の前立腺への取り込み、及び前立腺腫瘍細胞に対する高い内因性薬物の効力を促進する、化合物の物理的及び化学的性質の特有の組み合わせの結果であると考えられる。以下の実施例を参照されたい。

他の実施形態において、薬物は、本質的には、前立腺癌、前立腺肥大、又は前立腺炎の治療に有用なものを含むがこれらに限定されない、任意の適切な薬物であり得る。例えば、薬物は、抗生物質、アルファ遮断薬、抗炎症薬、アルファ１Ａ抗アドレナリン薬、抗アンドロゲン薬、微小管阻害薬、又は５アルファ還元酵素阻害薬であってもよい。他の薬物の例としては、シプロフラキシン、トリメトプリム、ドセタキセル、及びフィナステリドが挙げられるがこれらに限定されない。

好ましい実施形態では、該薬物は、膀胱内デバイスから前立腺に投与される。膀胱内薬物送達デバイス及びこれらのデバイスを膀胱内に配置する方法の好ましい例は、以下の米国特許出願公開において説明されている：米国特許出願公開第２０１２／０２０３２０３号（Ｌｅｅら）、同第２０１２／００８９１２２号（Ｌｅｅら）、同第２０１２／００８９１２１号（Ｌｅｅら）、同第２０１１／０２１８４８８号（Ｂｏｙｋｏら）、同第２０１１／０２０２０３６号（Ｂｏｙｋｏら）、同第２０１１／０１５２８３９号（Ｃｉｍａら）、同第２０１１／００６０３０９号（Ｌｅｅら）、同第２０１０／０３３１７７０号（Ｌｅｅら）、同第２０１０／０３３０１４９号（Ｄａｎｉｅｌら）、同第２０１０／０００３２９７号（Ｔｏｂｉａｓら）、同第２００９／０１４９８３３号（Ｃｉｍａら）、及び同第２００７／０２０２１５１号（Ｌｅｅら）。

膀胱内薬物送達デバイスから薬物が送達される実施形態において、様々な形態のデバイス内に、薬物を収容してもよく、それは、特定の機構であって、それによりデバイスが膀胱内の流体（例えば、尿）中に薬物を制御可能に放出する機構によって決まり得る。いくつかの実施形態において、薬物は、固体、半固体、又は他の非液体形態で提供され得、それはデバイス使用前の薬物の安定保管を有利に促進し得、薬物が溶液の形態で収容された場合に可能なものよりも小さな体積で、デバイスの薬物ペイロードが保管されることを有利に可能にし得る。一実施形態において、非液体形態は、錠剤、顆粒剤、半固体剤、カプセル剤、及びそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、薬物は、例えば、米国特許第８，３４３，５１６号において説明されているミニ錠剤などの、複数の錠剤の形態を取る。他の実施形態において、薬物は、例えば、薬学的に許容される賦形剤を有する溶液内などの、液体形態で収容されてもよい。

薬物送達デバイス１００の一実施形態を図１Ａに図示する。デバイス１００は、薬物貯蔵部１０２及び保持フレーム部１０４を有するデバイス本体を含む。図１において、デバイス１００は、体内での保持に適した、相対的に拡張した形状で示される。体内への配置後、デバイス１００は、体腔又は内腔内に薬物送達デバイスを保持するために、相対的に拡張した形状を取ることができる。

本開示の目的のために、「相対的に拡張した形状」、「相対的に高プロファイルの形状」、又は「保持形状」などの用語は、図１に示す膀胱内にデバイスを保持するのに適したプレッツェル形状を含むがこれに限定されない、意図される移植位置にデバイスを保持するのに適した任意の形状を、一般的に意味する。同様に、「相対的に低プロファイルの形状」又は「配置形状」などの用語は、尿道内に位置するカテーテル、膀胱鏡、又は他の配置器具のワーキングチャネルを通じてデバイスを配置するのに適した線状又は細長い形状を含む、薬物送達デバイスを体内に配置するのに適した任意の形状を、一般的に意味する。複数の実施形態において、薬物送達デバイスは、相対的に拡張した形状を自然に取り得、手動又は外部装置の補助を用いてのいずれかによって、体内への挿入のための相対的に低プロファイルの形状に変形され得る。一度配置されると、デバイスは、体内での保持のための初期の相対的に拡張した形状に、自発的又は自然に復帰することができる。

図示の実施形態では、薬物送達デバイス１００の薬物貯蔵部及び保持フレーム部１０２、１０４は、長手方向に整列され、その長さに沿って互いに結合されているが、他の構成は可能である。薬物送達デバイス１００は、薬物貯蔵内腔１０８（即ち、薬物筺体）及び保持フレーム内腔１１０を画定する、弾性又は可撓性のデバイス本体１０６を含む。薬物貯蔵内腔１０８は、薬物を含む薬物製剤を収容するように設計される。図示の実施形態において、薬物製剤は、複数の固体薬物錠剤１１２の形態を取る。保持フレーム内腔１１０は、保持フレーム１１４を収容して保持フレーム部１０４を形成するように設計される。他の構成は可能であるが、図示の内腔１０８、１１０は、互いから分離している。

図１Ｂの断面図に示す通り、デバイス本体１０６は、薬物貯蔵内腔１０８を画定するチューブ又は壁１２２、及び保持フレーム内腔１１０を画定するチューブ又は壁１２４を含む。チューブ１２２、１２４及び内腔１０８、１１０は、薬物貯蔵内腔１０８が保持フレーム内腔１１０よりも相対的に大きい直径を有する状態で、実質的に円筒状であってもよいが、例えば、送達される薬物量、保持フレームの直径、及び配置器具の内径などの配置の考察に基づいて、他の構成を選択してもよい。示される通り、保持フレーム内腔１１０が薬物貯蔵内腔１０８と同じ長さを有するように、保持フレーム内腔１１０を画定する壁１２４は、薬物貯蔵内腔１０８を画定する壁１２２の全長に沿って延在してもよいが、他の実施形態では、一方の壁が他方の壁より短くてもよい。図示の実施形態では、２つの壁１２２、１２４は、デバイスの全長に沿って取り付けられているが、間欠的な取り付けを採用してもよい。

図１Ａに示す通り、薬物貯蔵内腔１０８には、直列配列の複数の薬物ユニット１１２が装填される。本質的に、例えば、貯蔵部及び薬物ユニットの寸法に応じて、任意の数の薬物ユニットを使用することができる。薬物貯蔵内腔１０８は、第１の端部開口部１３０及び対向する第２の端部開口部１３２を含む。薬物ユニット１１２が装填されると、抑制プラグ１２０が開口部１３０及び１３２内に配置される。抑制プラグ１２０は、この実施形態では、入口１３０及び出口１３２内に固定される円筒状プラグである。他の実施形態では、開口部１３０及び１３２は、特定の実施形態によっては、使用中の水又は薬物の移入又は放出を促進するための、アパーチャー又は水もしくは薬物透過性壁を含み得る、他の構造体又は材料で塞がれる。

保持フレーム内腔１１０には、弾性ワイヤであり得る保持フレーム１１４が装填される。保持フレーム１１０は、例えば、図示の例「プレッツェル」形状、又は以前に組み込まれた出願において開示されるものなどの、別のコイル状の形状などの、保持形状に自発的に復帰するように構成されてもよい。特に、保持フレーム１１４は、例えば膀胱内などの体内に、デバイス１００を保持することができる。例えば、保持フレーム１１４は、デバイス１００が相対的に低プロファイルの形状で体内に導入されることを可能にし、デバイス１００が一度体内に入ると相対的に拡張した形状に復帰することを可能にし、排尿筋の収縮及び排尿に関連する流体力などの予期される力に対して、体内でデバイスが相対的に低プロファイルの形状を取ることを妨げる、弾性限界及び係数を有し得る。それ故に、デバイス１００は、一度移植されると、体内に保持されることができ、偶発的な排出を制限又は防止する。

デバイス本体１０６の形成に少なくとも部分的に使用される材料は、デバイス１００が配置形状と保持形状との間で変化することを可能にするように、弾性又は可撓性であり得る。デバイスが保持形状であるとき、保持フレーム部１０４は、示される通り、薬物貯蔵部１０２内にある傾向があり得るが、他の場合では、保持フレーム部１０４は、薬物貯蔵部１０２の内側、外側、上方、又は下方に位置することができる。

デバイス本体１０６の形成に使用される材料は、デバイスが移植されると、可溶化流体（例えば、尿又は他の体液）が薬物貯蔵部１０２に入り、薬物ユニット１１２を可溶化することができるように、透水性であってもよい。例えば、シリコーン又は別の生体適合性エラストマー材料が使用可能である。他の実施形態では、デバイス本体は、少なくとも部分的に、不透水性材料で形成されてもよい。

図２Ａは、薬物２１２が装填された薬物貯蔵部２０２と、締結具２３０に関連する２つのフィラメント２２０、２２２を含む保持構造体と、を含む、移植可能な薬物送達デバイス２００を図示する。示される通り、薬物貯蔵部２０２は、図２Ａに示される形状のような、相対的に線状の配置形状と、図２Ｂに示される形状のような、相対的に円形の保持形状との間で変形可能な、細長いチューブである。薬物貯蔵部１０２が２つの形状の間で変化可能なように、可撓性形態のチューブ内に薬物２１２を装填することができる。例えば、薬物２１２は、複数の固体薬物錠剤、液体、又はゲルであり得る。フィラメント２２０、２２２を、薬物貯蔵２０２の反対端に取り付け、締結具２３０で連結してもよい。締結具２３０は、他方の２２２を参照して一方のフィラメント２２０の位置を調節し、それによって他方の端部を参照して薬物貯蔵部２０２の一方の端部を調節するように調節可能である。デバイス２００は、薬物貯蔵部２０２の両端部を近づけるようにフィラメント２２０、２２２を調節することによって、保持形状を取ることができ、その後、デバイス２００は、フィラメント２２０、２２２の調節を締結具２３０で防止することによって、保持形状に保持されることができる。かかる実施形態では、デバイス２００は、膀胱内にデバイス２００が挿入された後、フィラメント２２０、２２２を手動で調節することによって、保持形状に手動で調節される。

図示の実施形態では、締結具２３０は、薬物貯蔵部端部とシンチナットとの間のフィラメント２２０、２２２の部分を短縮することを可能にするが、フィラメント２２０、２２２のこれらの部分を延長することを防止する、シンチナットである。それ故に、フィラメント２２０、２２２のうちの一方又は両方を、シンチナットを通して引っ張ることによって、薬物貯蔵部２０２の両端部を近づけ、デバイス２００に保持形状を取らせることができる。フィラメント２２０、２２２がそのように調節されると、シンチナットはフィラメント２２０、２２２の延長を防止し、デバイスを保持形状に保持する。それ故に、移植後にデバイス２００を保持形状に手動で調節することは、フィラメント２２０、２２２のうちの一方又は両方を引っ張ることを必要とするに過ぎないが、別個の操作を必要とする他の締結具２３０を採用してもよい。他の締結具も使用可能である。

膀胱内薬物送達デバイスの別の実施形態を図３Ａ〜３Ｃに図示する。この実施形態では、デバイスは、複数の分離した薬物貯蔵内腔３２０を有し、保持フレーム３６０がその中に配置される少なくとも１つの保持フレーム内腔３３０を随意に有する、単一の継続的構造体を有する筺体３００を含む。それぞれの薬物貯蔵内腔３２０は、図３Ｂに示す通り、２つの画定される開口部を有し、少なくとも１つの固体薬物ユニット３４０を保持するような寸法である。固体薬物ユニット３４０は、薬物錠剤又はカプセル剤であってもよい。図示しない他の実施形態では、それぞれの薬物貯蔵内腔は、１つの画定される開口部を有する。例えばシリコーンなどの可撓性ポリマーで筺体を形成してもよい。図３Ｂは、線３Ｂ〜３Ｂに沿って図３Ａに示される筺体の薬物貯蔵内腔３２０のうちの１つを二分する平面の断面図である。図３Ｂに示す通り、一体型筺体３００は、固体薬物ユニット３４０の両端を露出する２つの画定される開口部（３５０ａ、３５０ｂ）を、その薬物貯蔵内腔３２０内に有する。保持フレーム内腔３３０は、この実施形態では、筺体の長手方向軸に対して平行に、そして薬物貯蔵内腔３２０に対して直角に整列される。図３Ｃは、図３Ａに示すデバイス３００の実施形態の一部の、デバイスがその保持形状にあるときの透視図であり、保持フレーム３６０が保持フレーム内腔３３０内に配置されているときに取られている。この実施形態の筺体内の薬物貯蔵内腔３２０及び保持フレーム３６０は、薬物貯蔵内腔３２０が保持フレーム３６０の弧の外側にあるように方向付けられる。あるいは、保持フレーム３６０を中心に図３Ｃの筺体を１８０度回転させ、薬物貯蔵内腔３２０が保持フレーム３６０の弧内に配列される構成を作り出してもよい。この実施形態では、デバイスは、膀胱内に配置及び保持されるとき、固体薬物ユニットの間の、デバイスを包囲する尿との、十分な直接的接触を提供する。複数の実施形態において、デバイスからの薬物の放出は、固体薬物ユニット表面の露出される部分の浸食によって、薬物送達デバイスからの薬物放出の速度が固体薬物ユニットの露出される総表面積に正比例し、それによって制限され得るように制御される。

後続の薬物の膀胱内への制御放出のための、膀胱内デバイス４００の挿入の一実施形態を、図４Ａ及び４Ｂに示す。ここで、デバイス４００は、デバイスが配置器具４０２を出ながら保持形状を取っているように示される。配置器具４０２は、任意の適切なデバイスであり得る。例えば、カテーテル、尿道カテーテル、又は膀胱鏡などの内腔デバイスであってもよい。配置器具４０２は、商業的に入手可能なデバイス、又は本薬物送達デバイスのために特別に適合されるデバイスであってもよい。図４Ｂは、膀胱内へのデバイス４００の挿入を図示し、成人男性の生体構造が例として示されている。配置器具４０２が尿道を通じて膀胱に挿入されており、デバイス４００が膀胱内に出て示される通りに保持形状になるまで、スタイレットもしくは潤滑剤の流れ又はそれらの組み合わせによって動かされ、配置器具４０２から／それを通じて、デバイス４００が通され得る。

様々な実施形態において、薬物筺体の壁を通じる拡散、薬物筺体の壁内の１つ以上の画定されるアパーチャーを通じる拡散、薬物筺体内のアパーチャーを通じる浸透圧、膀胱内の尿と接触する薬物製剤の浸食、又はそれらの組み合わせによって、膀胱内薬物送達デバイスから薬物を放出することができる。

デバイスが固体形態の薬物を備えるいくつかの実施形態では、デバイス内の薬物の溶解後に、デバイスからの薬物の溶出が発生する。体液がデバイスに入り、薬物に接触して薬物を可溶化し、その後、溶解された薬物はデバイスから拡散するか、浸透圧下で、又は拡散を介して、デバイスから流れる。例えば、デバイスが膀胱内に移植される場合、尿との接触時に薬物が可溶化され得る。

様々な実施形態において、膀胱内デバイスは、例えば、２時間〜２週間、６時間〜１週間、２４時間〜７２時間などの、１時間〜１ヶ月の期間にわたって、前立腺内で薬物の持続的な治療有効濃度を生じさせる膀胱内の薬物の濃度を達成するように、薬物を継続的又は間欠的に放出することができる。

様々な実施形態において、膀胱内デバイスは、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、例えば２０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日又は２５ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の量のゲムシタビン又は他の薬物を放出することができる。

別の実施形態では、コーティング物質を膀胱壁に膀胱内塗布してもよく、コーティング物質は、ゲムシタビン又は他の薬物、及び膀胱壁へのコーティング物質の付着を促進する１つ以上の賦形剤材料を含み、治療期間にわたって薬物の継続的な制御放出を提供する。コーティング物質は、例えば、ゲル、軟膏、クリーム、皮膜、乳液ゲル、錠剤、ポリマー、又はそれらの組み合わせなどの、粘膜付着性製剤であり得る。粘膜付着性製剤ポリマーは、ヒドロゲルもしくは親水性ポリマー、ポリカルボフィル（即ち、Ｃａｒｂｏｐｏｌなど）、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、レクチン、ポリエチレングリコール化ポリマー、セルロース、又はそれらの組み合わせを含み得る。適切なセルロースとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、又はそれらの組み合わせが挙げられる。コーティング物質は、透過促進剤を含んでもよい。透過促進剤の非限定的な例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、脂質、界面活性剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。図５Ａに示す通り、膀胱壁５５２にコーティング物質５００が結合するように、コーティング物質５００を膀胱５５０内に配置してもよい。

配置器具を使用して、膀胱内にコーティング物質を配置してもよい。図５Ｂは、雄性尿生殖器システムの矢状図であり、配置器具５０２を通じて移植部位内に配置されているコーティング物質５００を図示している。例として、男性の生体構造を示し、移植部位を膀胱５５０として示す。このコーティング物質５００は、本明細書で説明されるコーティング物質のうちの１つの一実施形態であり得る。配置器具５０２は、身体の天然の内腔を通って意図される移植部位に到達するように設計される、任意のデバイスであり得る。膀胱５５０内での配置のために、配置器具５０２は、示される通り、患者の尿道５６０を膀胱５５０まで通過するような寸法及び形状をしている。配置器具５０２は、例えば、カテーテルもしくは膀胱鏡、又は特別に設計されるデバイスなどの、既知のデバイスであってもよい。配置器具５０２は、コーティング物質５００を体内に配置するために使用され、その後、コーティング物質５００を体内に完全に移植されたまま残して、身体から取り出される。そのように移植されると、コーティング物質５００は、長期間にわたって体内に薬物を放出することができる。同等な手順を使用して、他の天然の内腔を通じて、身体の他の部分内に、本明細書で説明されるデバイス又は薬物のうちのいずれかを配置することができる。例えば、図６に示す通り、配置器具６０２を使用して、尿道６６０に配置器具６０２を通すことによって、液体薬物又は薬物製剤６００を膀胱６５０内に配置してもよい。

一実施形態において、第２の治療薬が患者に投与される。第２の治療薬は膀胱内に投与されてもよい。本明細書で説明される方法及びシステムを使用して、第２の治療薬を膀胱内に投与してもよい。第２の治療薬は、細胞毒性剤、鎮痛剤、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態において、第２の治療薬は、膀胱炎を防止、治療、又は改善する。

本明細書で説明される膀胱内の方法及びシステムはまた、前立腺に加えて膀胱の局所組織に治療濃度を送達するために使用可能である。例えば、薬物の尿中濃度を特定のレベルに維持することで、尿管、腎臓、尿道、腹膜の下位部、局所リンパ節、子宮、卵巣、直腸及び骨盤底筋系を含む大腸の遠位部内で薬物の治療濃度を達成することができる。

用語「患者」とは、本明細書で使用される場合、ヒト、又は獣医学的もしくは家畜用途などの他の哺乳類を意味する。特定の実施形態において、患者は成人ヒト男性である。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、さらに理解され得る。

膀胱からの前立腺へのゲムシタビン取り込み

６又は２４時間の継続灌流にわたる膀胱内カニューレによって、又は単一のＩＶボーラス投与によって、^１４Ｃゲムシタビンを投与する、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いた研究を実施した。６及び２４時間の継続灌流では、それぞれ６．９及び２６．６ｍｇのゲムシタビンを膀胱内に灌流した。単一のＩＶボーラス投与は、５．０ｍｇのゲムシタビンを含んだ。

血液（図８）、尿、及び組織試料（例えば、膀胱、前立腺）（図７及び９）を採取し、ゲムシタビン含有量を分析した。結果を図７〜９に図示する。この結果は、持続的なゲムシタビン尿中濃度が、膀胱組織内で、生体外の膀胱癌細胞実験に基づく治療濃度であるかそれを上回る著しいゲムシタビンレベルを生じさせることが発見されたことを示す。膀胱内のゲムシタビンレベルを図９に示し、これは、臨床的に関連するＩＶ投与の２４時間後の、膀胱内のゲムシタビンの著しくより低い濃度も示す。

図７に示す通り、同様及び予想外の結果を前立腺組織内で観察した。特に、前立腺のゲムシタビン組織中濃度は、ＩＶ投与後に観察されたものよりも実質的に高い。さらに、絶対組織レベルは、生体外で前立腺癌細胞を死滅させることが示される濃度を優に上回り、それは１０ｎｇ／ｍＬ〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲である。

対照的に、ゲムシタビン前立腺癌患者の第２相臨床研究は限られた有効性を示したことが特筆される。ゲムシタビンのリポソーム製剤が有効性を劇的に向上させるということを動物実験が示したことも特筆され、その活性は、（ｉ）リポソームが急速な代謝からゲムシタビンを保護し得ること、及び（ｉｉ）リポソームがゲムシタビンの前立腺組織中濃度を改善し得ることから、改善された腫瘍暴露の結果と考えられた。したがって、尿中へのゲムシタビンの投与後に前立腺組織内のゲムシタビンの予想外の蓄積を示す本動物実験を考慮すると、ゲムシタビンの膀胱内送達は、著しい全身暴露なしに、前立腺癌における優れたゲムシタビンの有効性を生じさせると考えられる。

膀胱からの前立腺への限られたシスプラチン及びオキサリプラチンの取り込み

実施例１と同様の研究において、６又は２４時間の継続灌流にわたる膀胱内カニューレによって、又は単一のＩＶボーラス投与によって、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、オキサリプラチン又はシスプラチンを投与した。図１０及び図１１に示す通り、オキサリプラチン及びシスプラチン前立腺分割は、シスプラチンに続いて治療的な膀胱中濃度及び腎臓中濃度を達成するが、前立腺内への不十分な分配を示している。

本明細書において引用される出版物及び引用される資料は、参照により具体的に組み込まれる。本明細書で説明される方法及びデバイスの修正及び変形は、前述の詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。かかる修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。

Claims (26)

1. ゲムシタビンを含む薬剤であって、前立腺内で薬物の治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中の薬物の持続的な濃度を達成するように、患者の膀胱内に前記ゲムシタビンを局所的に投与することによる前立腺の治療に使用するための薬剤であり、
   前記患者の膀胱への前記局所的投与が、１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の前記ゲムシタビン平均量においてなされる、薬剤。
2. 前記患者の膀胱内への前記局所的投与が継続的である、請求項１に記載の薬剤。
3. 前記患者の膀胱内への前記局所的投与が、少なくとも２時間の期間にわたって継続的である、請求項２に記載の薬剤。
4. 前記患者の膀胱内への前記局所的投与が間欠的である、請求項１に記載の薬剤。
5. 前記患者が前立腺癌の治療を必要とする、請求項１に記載の薬剤。
6. 前記ゲムシタビンが、持続期間にわたって前記膀胱内の前記尿中に前記ゲムシタビンを継続的に放出する膀胱内薬物送達デバイスから、前記膀胱内に送達される、請求項１に記載の薬剤。
7. 前記膀胱内薬物送達デバイスが、少なくとも２時間の期間にわたって、前記膀胱内の前記尿中に前記ゲムシタビンを継続的に放出する、請求項６に記載の薬剤。
8. 前記膀胱内薬物送達デバイスが、１日〜１４日間の期間にわたって、前記膀胱内の前記尿中に前記ゲムシタビンを継続的に放出する、請求項６に記載の薬剤。
9. 前記膀胱内薬物送達デバイスが、前記薬物を収容して制御可能に放出する筺体を備え、かつ前記デバイスを患者の膀胱内に保持するように構成される保持形状と、前記患者の尿道を通る前記デバイスの通過のための配置形状と、の間で、弾性的に変形可能である、請求項６に記載の薬剤。
10. 前記筺体に収容される前記薬物が、非液体形態である、請求項９に記載の薬剤。
11. 前記非液体形態が、錠剤、顆粒剤、半固体剤、カプセル剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１０に記載の薬剤。
12. 前記薬物が、前記膀胱に塗布されるコーティング物質から前記膀胱内に送達され、前記コーティング物質は、持続期間にわたって、前記膀胱内の前記尿中に前記ゲムシタビンを放出する、請求項１に記載の薬剤。
13. 前記コーティング物質が粘膜付着性製剤を含む、請求項１２に記載の薬剤。
14. 前記局所的投与が、前記膀胱内に配置される尿道カテーテルを通じて、前記膀胱内に前記ゲムシタビンの液体形態をポンピングすることを含む、請求項１に記載の薬剤。
15. 前記患者の膀胱内への前記局所的投与が、最大７日間にわたって、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の前記ゲムシタビンの範囲である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬剤。
16. 前記患者の膀胱内への前記局所的投与が、最大７日間にわたって、２０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の前記ゲムシタビンの範囲である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬剤。
17. 前記薬物送達デバイスが前記膀胱内に挿入されると前記ゲムシタビンを放出するように構成される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬剤を含む、薬物送達デバイス。
18. 前立腺の治療を必要とする患者に薬物を投与する方法であって、
    前立腺内でゲムシタビンの治療濃度を生じさせるために十分な、膀胱内の尿中の前記ゲムシタビンの持続的な濃度を達成するように、患者の膀胱内に局所的にゲムシタビンを投与することを含む、方法。
19. 少なくとも第２の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記第２の治療薬が膀胱内に投与される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記第２の治療薬が、細胞毒性剤、鎮痛剤、抗炎症剤、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
22. 膀胱内挿入のために構成される筺体と、
    ゲムシタビンを含む投薬形態と、を備える、医療デバイスであって、
    前記筺体が、前記投薬形態を保持し、前立腺の治療に対する治療有効量で、前記膀胱内に前記ゲムシタビンを放出するように構成され、
    前記デバイスが、ゲムシタビンを、１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の前記ゲムシタビン平均量で、前記膀胱内に放出するように構成される、医療デバイス。
23. 前記筺体に収容される前記ゲムシタビンが、非液体形態である、請求項２２に記載のデバイス。
24. 前記筺体が、前記デバイスを患者の膀胱内に保持するように構成される保持形状と、前記患者の尿道を通る前記デバイスの通過のための配置形状と、の間で、弾性的に変形可能である、請求項２２に記載のデバイス。
25. 最大７日間にわたって、１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の前記ゲムシタビンを放出するように構成される、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のデバイス。
26. 最大７日間にわたって、２０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の前記ゲムシタビンを放出するように構成される、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のデバイス。

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