本説明において、「アルキル」という用語は、所定の範囲のいくつかの炭素原子を有する一価の直鎖もしくは分岐鎖、飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、たとえば、「C1〜6アルキル」(または「C1〜C6アルキル」)とは、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体のほか、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソ−プロピル、エチルならびにメチルのいずれかをいう。もう1つの例として、「C1〜4アルキル」とは、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。
アルキル基は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、置換イミノおよび置換アミノから独立に選択される1つまたは複数である。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖部分、環式部分または分岐部分およびこれらの組み合わせを有する一価炭化水素ラジカルを含む。アルケニル基は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。
置換されている場合、置換基は好ましくは、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、ハロアルキル、アルコキシおよび置換アミノから独立に選択される1つまたは複数である。
「アルコキシ」とは「−O−アルキル」基をいい、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシおよび同種のものが挙げられる。アルコキシはさらにWがOまたはNである「−O−アルキル−W−アルキル」、たとえば、nおよびmが独立に1〜10である−O−(CH2)n−W−(CH2)mもいう。アルコキシ基は置換されていなくても、あるいはたとえばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アシル基、アリール基または複素環基で置換されていてもよい。
「置換アミノ」は−NRR基を意味し、式中、R基は各々独立に水素、ヒドロキシ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、あるいはR基は窒素と一緒になって複素環式環(たとえば、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環)を形成してもよい。
「アリール」とは、単環(たとえば、フェニル)または複数の縮合環(たとえば、ナフチルまたはアントリル)を有する、炭素原子6〜14個の不飽和芳香族炭素環式基をいう。アリール基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。後者の場合、1つまたは複数の置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロおよび置換アミノから独立に選択される。
「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を含み、単環式環を有する環状アルキル基を包含し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル環は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。
さらに、置換シクロアルキル環は、好ましくはアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロおよび置換アミノから独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する。
「ヘテロ脂環」とは、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたは複数の原子を環に有する単環式基または縮合環基をいう。この環はさらに、1つまたは複数の二重結合を有していてもよい。しかしながら、この環は、完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロ脂環式環は置換されていても、あるいは置換されていなくてもどちらでもよい。
置換されている場合、置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、および置換または非置換アミノから独立に選択される。
「飽和またはモノ不飽和複素環式環」という用語は、(i)少なくとも1個の炭素原子とN、OおよびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子(Sは各々任意選択的にS(O)もしくはS(O)2に酸化されている)とを含む4員〜7員の飽和もしくはモノ不飽和複素環式環または(ii)N、OおよびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子(Sは各々任意選択的にS(O)もしくはS(O)2に酸化されている)を含む6員〜10員の飽和もしくはモノ不飽和、架橋もしくは縮合二環性複素環をいう。好適な飽和複素環として、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアジナニル アゼパニルおよびジアゼパニルが挙げられる。好適な飽和またはモノ不飽和複素環式環のクラスには、少なくとも1個の炭素原子とN、OおよびSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子(Sは各々任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化されている)とを含む4員環〜7員環がある。別の好適なクラスは、1〜2個のN原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子から選択される合計1〜2個のヘテロ原子(S原子は任意選択的にS(O)またはSO2である)を含む5員または6員の飽和複素環式環からなる。好適なモノ不飽和複素環式環として、単結合が二重結合で置換されている(たとえば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置換されている)、上記の文に列挙した飽和複素環式環に対応するものが挙げられる。
明示的に異なる記載があるあるいは文脈から明らかである場合を除き、本明細書に記載の様々な環式環および環系のいずれも、任意の環原子(すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子)で化合物の残部に結合してもよい。ただし、その結果安定な化合物が得られるものとする。
たとえば、「1〜4個のヘテロ原子」を含むと記載された芳香族複素環は、環が1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含んでもよいことを意味する。さらに、本明細書に引用する任意の範囲は、その範囲内の小範囲をすべてその範囲内に含むことも理解されよう。したがって、たとえば、「1〜4個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式環は、その態様として2〜4個のヘテロ原子、3個または4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、2個または3個のヘテロ原子、1個または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、3個のヘテロ原子および4個のヘテロ原子を有する複素環式環を含むことを意図している。もう1つの例として、任意選択的に「1〜5個の置換基」で置換されていると記載されたフェニルまたはナフチルは、その態様として1〜5個の置換基、2〜5個の置換基、3〜5個の置換基、4〜5個の置換基、5個の置換基、1〜4個の置換基、2〜4個の置換基、3〜4個の置換基、4個の置換基、1〜3個の置換基、2〜3個の置換基、3個の置換基、1〜2個の置換基、2個の置換基および1個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを含むことを意図している。
本発明の化合物を図示または説明する任意の構成要素または任意の式に任意の可変基が2回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義とは無関係である。さらに、置換基および/または可変基の組み合わせは、そうした組み合わせの結果、安定な化合物になる場合に限り許容可能である。
明示的に異なる記載がない限り、指定の置換基による置換は、環における置換が化学的に許容され、その結果安定な化合物になる限り、そうした環のどの原子上でも可能である。
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性のケト型(すなわち、オキソ置換基)のみが存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むと理解される。
「安定な」化合物は、調製および単離することができ、かつその構造および特性が残存しているか、あるいは本明細書に記載の目的(たとえば、被検体への治療的投与または予防的投与)のため化合物の使用を可能にするのに十分な期間本質的に未変化のままであり得る化合物である。本発明の化合物は、式Iに包含される安定な化合物に限定される。
「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数の水素原子がハロゲン(すなわち、F、Cl、Brおよび/またはI)で置換されている、上記で定義したアルキル基をいう。
「アシル」基とはC(O)−R’’基をいい、R’’は好ましくは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アミノ、任意選択的に1つまたは複数のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基および置換アミノ基で置換されたアリール、任意選択的に1つまたは複数のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基および置換アミノ基で置換されたヘテロアリール(環炭素を介して結合)、ならびに任意選択的に1つまたは複数のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基および置換アミノ基で置換されたヘテロ脂環(環炭素を介して結合)から選択される。アシル基として、アルデヒド、ケトン、酸、酸ハロゲン化物、エステルおよびアミドが挙げられる。好ましいアシル基はカルボキシ基、たとえば、酸およびエステルである。
エステルはアミノ酸エステル誘導体を含む。アシル基はアシル基のいずれの末端で、すなわち、Cを介してあるいはR’’を介して化合物の骨格に結合していてもよい。アシル基がR’’を介して結合している場合、Cは水素またはアルキルなどの別の置換基を有する。
上記のすべてから、当業者には、名称が組み合わせられた名称、たとえば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび同種のものである任意の基は、それらが由来する各部分の従来からの解釈に基づくことを意図するものとすることが明らかであろう。一例を挙げると、ヘテロシクリルアルキルオキシなどの基は、アルコキシ基、たとえばアルキルオキシであり、そのアルキル部分がヘテロシクリル基でさらに置換されており、アルキルおよびヘテロシクリルは上記に定義した通りである。
「塩」という用語は、本発明の実施形態の1つと、そのパートナーにイオン粒子を与えるまたそのパートナーからイオン粒子を受け取ることができる酸性または塩基性分子との間で形成された任意のイオン性化合物を意味する。第四級アミン塩も含まれる。
薬学的に許容される(すなわち、無毒の生理学的に許容される)塩が好ましいけれども、他の塩も有用である。式(I)の化合物の塩は、たとえば、式(I)の化合物を当量などの一定量の酸または塩基と、媒体中で、たとえば塩が析出する媒体中で反応させて、あるいは水性媒体で反応させてから凍結乾燥して形成することができる。
「生理学的に許容される塩」という用語は、特定の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩をいう。生理学的に許容される塩は、化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態より医薬組成物において安定性および/または溶解性が改善し得るため、有用であることが多い。生理学的に許容される塩は、遊離塩基と、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸ならびに同種のものと、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸および同種のものとの反応により得ることができる。生理学的に許容される塩はまた、遊離酸と、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウム、炭酸水素塩または炭酸塩および同種のものとの反応により得ることもできる。
例示的酸付加塩として、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホラート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、2−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート、タルタレート、チオシアネート、トルエンスルホネート(またはトシレート) ウンデカノエートおよび同種のものが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に好適と考えられる酸も公知である。
式(I)の化合物の生理学的に許容される塩としてはさらに、無機塩基または有機塩基、たとえば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩との塩、特にナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、マンガン塩、アルミニウム塩および同種のものが挙げられる。特に塩基付加塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩がある。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペラジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂および同種のものの塩が挙げられる。特に無毒の有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせ(溶媒和)により形成された化合物を意味する。溶質は本発明の実施形態のいずれであってもよく、溶媒は水でも、あるいは任意の有機溶媒でもよい。
他に記載がない限り、式(I)の化合物自体のほか、その任意の医薬組成物、またはそれらを含む任意の治療処置に言及する際、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、キャリア、N−オキシドおよび薬学的に許容される塩をすべて含む。
式(I)の化合物の代謝物は、この同じ式(I)の化合物が、たとえば、それを必要とする哺乳動物への投与時にインビボで変換される任意の化合物である。典型的には、式(I)の化合物の投与時に、この同じ誘導体は、容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のような溶解性がより高い誘導体を含む種々の化合物に変換されてもよいが、これに限定されるものではない。このため、このように行われる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも式(I)の化合物の代謝物と見なすことができる。
特定の使用により化合物(または生理学的に許容されるその塩)を「プロドラッグ」として調製することが有利である場合がある。本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、親化合物のプロドラッグ形態を包含する。本明細書において「プロドラッグ」とは、インビボで親化合物(I)に変換される、好ましくは共有結合した(これに限定されるものではない)化学物質をいう。プロドラッグは、場合によっては親化合物より投与しやすいことがあるので、有用であることが多い。プロドラッグは、たとえば、経口投与による吸収性があるのに対し、親化合物は吸収性がない。プロドラッグはまた、親化合物に対して医薬組成物への溶解性も改善され得る。プロドラッグの例として、水溶性が流動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通過しやすくするため、本発明の親化合物をエステル(「プロドラッグ」)として投与することが考えられる。その後エステルは、水溶性が有利である細胞内に入ると代謝により活性物質であるカルボン酸に加水分解される。こうしたプロドラッグは一般に、活性形態に変換されるまで不活性(またはより低活性)である。
キラル中心または異性体を生じさせる中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどそうした1つまたは複数の異性体はすべて、本明細書に包含されることを意図している。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマー的に富化された混合物として使用してもよいし、あるいはラセミ混合物はよく知られた技術を用いて分割してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)異性体およびトランス(E)異性体はどちらも本発明の範囲内である。
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性体で存在し得る場合、各互変異性体は、平衡状態で存在するかそれとも主として1つの形態で存在するかどうかにかかわらず本発明内に含まれることを意図している。
本化合物の医薬組成物およびその生理学的に許容される塩は、本発明の好ましい実施形態である。本発明の化合物の医薬組成物(すなわち、上記のような化合物およびその塩)は、当該技術分野において周知のプロセス、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の製造、研和、乳化、カプセル充填、封入または凍結乾燥のプロセスにより製造することができる。
医薬組成物は、1種または複数種の生理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を用いて従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤は一般に、選択された投与経路によって異なる。
方法および結果
インビトロCDK9/CyclinTアッセイ
本発明に記載された化合物の活性は、市販されているIMAP Screening Express Assay Kit(Molecular devices)を使用して蛍光偏光により、ヒトCDK9/CyclinTキナーゼ複合体による蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定することにより判定することができる。
被検化合物を100%DMSOで希釈して5mMの原液濃度とし、次いでH2Oまたは100%DMSOでさらに希釈を行って望ましい濃度とした。
各反応は、5nMの酵素:CDK9/CyclinT(Proqinase cat# 0371−0345−1)、400nMのTAMRA−Rbtide(TAMRA色素で標識したヒト網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質由来の15−mer合成ペプチド、Genecust Europe)、12μMのATP(=Kmapp、Sigma−Aldrich)およびキナーゼ緩衝液:20mMのMOPS pH7(Sigma−Aldrich)、1mMのDTT(Sigma−Aldrich)、10mMのMgCl2(Sigma−Aldrich)、0.01%ツイーン20(Sigma−Aldrich)で構成された。
各反応において、TAMRA−Rbtide、ATPおよびキナーゼ緩衝液を含む4μlまたは6μlを、H2Oで希釈した2μlの化合物または100%DMSO中の0.028μlの化合物と組み合わせた。2μlの希釈酵素の添加によりキナーゼ反応を開始させた。反応を室温で1時間行った。15μlのIMAPビーズ(プログレッシブ(progressive)(100%緩衝液A)1×緩衝液中、1:400ビーズ)を加えて反応を止めた。さらに1時間後、Analyst GT(Molecular devices)を使用して蛍光偏光(Ex:550−10nm、Em:590−10nm、Dich:561nm)を測定した。
生物学的アッセイ
本発明に記載された化合物の生物活性を以下のアッセイで評価した。
HIVに対する抗ウイルス活性(AV)
活性化初代T細胞にHIV−1の実験株を感染させ、次いで培養し、異なる濃度の被検化合物に曝露する。ウイルスタンパク質p24を測定することによりHIVの複製を解析し、未処理対照に対する割合として表す。次いでウイルス複製の阻害率(AV)(AV=100−対照と比較したp24の割合(%)、対照のAV=0%)を算出する。抗ウイルス活性の50%阻害濃度(AV50)を算出する。
抗増殖活性(AP)
初代T細胞を培養し、異なる濃度の被検化合物に曝露する。フローサイトメトリーを用いた技術により分裂指数(すなわち細胞集団が行う細胞分裂の数)を測定することで細胞増殖を解析する。分裂指数は、未処理対照に対する割合として表す。次いで細胞増殖の阻害率(AP)(AP=100−対照と比較した分裂指数(%)、対照のAP=0%)を算出する。抗増殖能の50%阻害濃度(AP50)を算出する。
細胞毒性
初代T細胞を培養し、異なる濃度の被検化合物で処理する。フローサイトメトリーを用いた技術により測定して生存率を解析する(未処理対照=100%と比較した生細胞の割合)。50%毒性用量(TD50)を算出する。
すべての生物学的アッセイにおいて、市販されているCDK9阻害剤:フラボピリドール(アルボシジブ、Sanofi−Aventis)およびロスコビチン(セリシクリブ、Cyclacel)も解析に含めた。表2、3および4のNDは、未決定(Not Determined)を意味する。
試験した化合物は、低ナノモルからマイクロモルの範囲まで広範囲の、CDK9に対するIC50値を示した。
我々は、優れた抗ウイルスおよび抗増殖活性と優れた細胞毒性プロファイルとを有するいくつかの化合物を以下の通り同定した。実施例5、10、13、16、26、31、32、41、43、45、62、64、73、75、79、83、111、112、123、127、128、129、130、131、141、142、143、144、145、146、147。市販品されている化合物の解析から、CDK9阻害と抗HIV活性との間に相関関係がないことが示された。実際、我々のアッセイにおいて、ロスコビチンおよびフラボピリドールは、強力なCDK9に対するIC50値を有するにもかかわらず、不十分な抗HIVおよび細胞毒性プロファイルを示した。
我々は、強力な抗CDK9活性を有する化合物(国際公開第2011/077171 A1号パンフレットで既に公表)を試験したとき、これらの試験結果を、市販されている化合物ロスコビチンおよびフラボピリドールの試験結果と比較した。意外にも、我々は、CDK9阻害と優れた抗ウイルス活性との間に直接的相関関係を見出せなかった。以下の表は、強力なCDK9に対するIC50値を有するものの、優れた抗ウイルス活性プロファイルを有さない化合物の一部の例を示す。
分析方法(HPLC−MS、NMR)
Waters HPLC/MS:
MS検出器:Waters SQD
UV検出器:Waters 996 DAD
分離モジュール:Waters Alliance 2795
MS:
イオン化:ES+/ES−
ソースブロック温度:110℃
脱溶媒温度:250℃
脱溶媒ガス:500L/時
コーンガス:80L/時
キャピラリー:3000V
コーン:30V
抽出器:6V
Rfレンズ:0.1V
スキャン:1秒で80〜1000m/z
インタースキャンディレイ:0.1秒
1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒(DMSO−d6)を用いたBrucker Avanve 300MHz AVスペクトロメーターにより記録した。化学シフトδは百万分率(ppm)単位である。
実施例の合成
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(実施例32)
ステップ1:
14.898gの4,6−ジクロロピリミジン(100mmol)を600mlの1,2−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。2.311gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](2mmol)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで15.196gの2−メトキシフェニル−ボロン酸(100mmol)、31.80gの無水Na
2CO
3(300mmol)および150mlの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を2時間還流温度に加熱し、さらに2時間還流させた。反応混合物を1000mlの冷水に注ぎ、それを200−200mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、活性炭で脱色し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、25%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製した。画分を蒸発乾固し、残渣をヘキサンで濾過して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:18.76g(85%)。保持時間:3.88分、(M+H)
+=221;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.10(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J=7.77Hz,1H),7.55(t,1H),7.23(d,J=8.34Hz,1H),7.13(t,1H),3.91(s,3H).
ステップ2:
1.088gの3−ヒドロキシ−4−メトキシアニリン(5mmol)を、1.214gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(ステップ1で得られた)(5.5mmol)を50mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した4mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を3時間還流させた。次いでそれを30℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、tert−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。この固体を250mlの5%NaHCO
3溶液に懸濁し、100−100mlの酢酸エチル−テトラヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を50mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、オフホワイトの固体として濾別した。収量:1.43g(88%)。保持時間:2.08−2.36分、(M+H)
+=324、(M+H)
−=322;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.31(s,1H),9.02(bs,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J=7.11Hz,1H),7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.16(m,2H),7.06(m,1H),6.92(m,1H),6.88(m,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H).
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルピバレート(実施例26)
226mgの2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(実施例32のステップ2で得られた)(0.7mmol)を10mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、0℃まで冷却した。79mgのKOtBu(0.7mmol)を加え、半時間撹拌した。95μlのピバロイルクロリドを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を50gの氷に注ぎ、1mlの飽和Na
2CO
3溶液を加えた。それを氷が溶けるまで撹拌し、次いで析出した固体を濾別し、水でよく洗浄した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。収量:156mg(55%)。保持時間:3.01分、(M+H)
+=408、(M+H)
−=406;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.52(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,J=6.15Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=8.01Hz,1H),7.38(m,2H),7.17(d,J=8.01Hz,1H),7.09(m,2H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),1.31(s,9H).
4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41)
ステップ1
3.45gのナトリウム(150mmol)を250mlのメタノールに溶解させ、15.612gの4−フルオロ−3−ニトロアニリン(100mmol)を一度に加えた。この混合物を3日間還流させた。それを減圧下で蒸発させ、400mlの水を加えた。混合物を150−150mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて100mlまで蒸発させた。それを0℃まで冷却後、HClガスで飽和した40mlの酢酸エチルを加え、それを30分間この温度で撹拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量:19.51g(95%)。保持時間:1.43分、(M+H)
+=169、(M+H)
−=167。
ステップ2
5.115gの4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル−アンモニウムクロリド(ステップ1で得られた)(25mmol)を、5.517gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(25mmol)を80mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を6時間還流させた。次いでそれを30℃まで冷却し、析出した黄色の固体を濾別し、tert−ブタノール、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量:9.08g(93%)。保持時間:2.82分、(M+H)
+=353、(M+H)
−=351。
ステップ3
9.00gの(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(ステップ2で得られた)(23.14mmol)を、200mlのメタノール−ジクロロメタン=3−1に懸濁し、3.23mlのトリエチルアミン(2.34g、23.14mmol)を加えて透明な溶液を得た。1.50gのPd触媒(10%Pd活性炭)を注意深く加え、それを、TLCで反応の終了が確認されるまで室温で標準圧力下、H
2雰囲気にて激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜>1%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡橙色の固体を得た。収量:4.71g(63%)。保持時間:0.50−1.93−2.28分、(M+H)
+=323、(M+H)
−=321;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.18(s,1H),8.58(s,1H),7.91(d,J=6.69Hz,1H),7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.15(d,J=8.01Hz,1H),7.06(t,J=7.17Hz,1H),6.92(s,1H),6.75(s,2H),4.78(s,2H),3.87(s,3H),3.74(s,3H).
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(実施例45)
ステップ1
11.50gのナトリウム(500mmol)を250mlのメタノールに溶解させ、20.157gの2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(100mmol)を一度に加えた。この混合物を3日間還流させた。次いでそれを0℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量:21.26g(97%)。保持時間:2.46分、(M+H)
−=196;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.07(s,2H),7.10(d,J=9.30Hz,1H),3.85(s,3H).
ステップ2
300mlのメタノールを0℃まで冷却し、100mlのチオニルクロリドを滴下して加えた。次いで21.91gの2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸ナトリウム塩(ステップ1で得られた)(100mmol)を一度に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、300mlの飽和NaHCO
3溶液を加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾別し、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量:16.04g(76%)。保持時間:3.19分、(M+H)
+=212、(M+H)
−=210(低強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.48(s,1H),8.43(d,J=9.24Hz,1H),7.40(d,J=9.09Hz,1H),3.98(s,3H),3.84(s,3H).
ステップ3
16.00gの2−メトキシ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(ステップ2で得られた)(75.76mmol)を400mlのメタノールに溶解させ、68.82gのSnCl
2×2H
2O(305mmol)を加えた。この混合物を1日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、氷浴で冷却し、300mlの飽和Na
2CO
3溶液を加えた。混合物を150−150mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて100mlまで蒸発させた。それを0℃まで冷却後、HClガスで飽和した40mlの酢酸エチルを加え、それを30分間この温度で撹拌した。析出した淡褐色の固体を濾別し、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量:9.81g(59%)。保持時間:0.43−0.96分、(M+H)
+=182(低強度)。
ステップ4
4.135gの4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル−アンモニウムクロリド(ステップ3で得られた)(19mmol)を、4.413gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(20mmol)を80mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を6時間還流させた。次いでそれを30℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、tert−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。収量:7.04g、黄色の固体(92%)。
上記の調製した塩酸の塩の一部を塩基形に変換し、以下の通り精製した:300mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリドを100mlの飽和NaHCO3溶液に懸濁し、それを40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量:172mg(63%)。保持時間:2.57分、(M+H)+=366、(M+H)−=364;1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ(ppm):11.55(bs,1H),8.90(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=6.27Hz,1H),7.63(m,2H),7.34(s,1H),7.27(m,2H),7.17(t,J=7.41Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H).
ステップ5
201mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(ステップ4で得られた)(0.5mmol)を15mlのテトラヒドロフランに懸濁し、115mgのリチウムアミド(4mmol)を加え、それを封管中で4日間撹拌した。それを氷に注ぎ、40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:104mg(59%)。保持時間:0.46−1.90−2.25分、(M+H)
+=351、(M+H)
−=349;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),8.65(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J=6.48Hz,1H),7.86(d,J=7.20Hz,1H),7.68(bs,1H),7.55(bs,1H),7.45(m,1H),7.09(s,1H),7.10(m,3H),3.89(s,6H).
N
1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−N
4,N
4−ジメチルベンゼン−1,4−ジアミン(実施例5)
123mgのN,N−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(0.9mmol)を、220mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(1mmol)を25mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加え、HClガスで飽和した2mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を5時間還流させた。次いでそれを30℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、tert−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。この固体を50mlの5%NaHCO
3溶液に懸濁し、30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:112mg(38%)。保持時間:0.49−2.29−2.47分、(M+H)
+=321、(M+H)
−=319;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.23(s,1H),9.56(s,1H),7.91(dd,J
3=7.68Hz,J
4=1.71Hz,1H),7.43(m,3H),7.28(s,1H),7.15(d,J=8.22Hz,1H),7.05(t,1H),6.75(d,J=9.00Hz,2H),3.86(s,3H),2.67(s,6H).
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例16)
ステップ1
60mlのエタノールを0℃まで冷却し、20mlのチオニルクロリドを滴下して加えた。次いで20.16gの2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(100mmol)を一度に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、200mlの飽和NaHCO
3溶液を加え、100−100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて生成物を黄色油として得た。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に直接使用した。収量:22.3g(97%)。
ステップ2
9.185gの2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル(ステップ1で得られた)(40mmol)を、225mlのエタノールと150mlの3Mの塩酸との混合物に溶解させ、36.10gのSnCl
2×2H
2O(160mmol)を加えた。この混合物を室温で1日間撹拌した。次いでそれを300gの氷に注ぎ、53gの固体Na
2CO
3を注意深く添加してpHを7〜8に調節した。混合物を150−150mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて褐色油にした。この生成物は、これ以上何ら精製することなく直接次のステップまたは解析的研究で使い切った。収率は、100%であったと考えられた。
ステップ3
7.99gの5−アミノ−2−クロロ−安息香酸エチルエステル(ステップ2で得られた)(40mmol)を150mlの2−プロパノールに溶解させ、6.257gの4,6−ジクロロピリミジン(42mmol)および6.97mlのトリエチルアミン(5.06g、50mmol)を加えた。この混合物を5日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して白色の固体を得た。収量(2ステップの):4.74g(38%)。保持時間:3.99分、(M+H)
+=312、(M+H)
−=310;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.15(bs,1H),8.55(s,1H),8.07(s,1H),7.91(d,J=8.70Hz,1H),7.54(d,J=7.41Hz,1H),6.63(s,1H),4.34(q,2H),1.32(t,3H).
ステップ4:
5.00gの2−クロロ−5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル(ステップ3で得られた)(16mmol)を200mlのエタノールに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。1.322gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](1.15mmol)を加え、この混合物を50℃で30分間撹拌した。次いで3.477gの2−メトキシフェニル−ボロン酸(23mmol)および12.76mlのトリエチルアミン(9.26g、92mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を7日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をジイソプロピルエーテルで濾過して白色の固体とした。収量:2.68g(44%)。保持時間:3.37分、(M+H)
+=384、(M+H)
−=382;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.95(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,1H),8.00(m,2H),7.52(m,3H),7.19(d,J=7.50Hz,1H),7.05(m,1H),4.35(m,2H),3.91(s,3H),1.34(m,3H).
ステップ5:
1.00gの2−クロロ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル(ステップ4で得られた)(2.6mmol)を50mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、0℃まで冷却した。396mgのLiAlH
4(10.42mmol)を少しずつ加え、それを室温でさらに1時間撹拌した。過剰のLiAlH
4を分解するため2−プロパノールを加え、それを80gの氷に注いだ。この溶液を40−40mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を10mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量:550mg(62%)。保持時間:2.63分、(M+H)
+=342、(M+H)
−=340;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.76(s,1H),8.71(s,1H),7.96(d,J=5.97Hz,1H),7.81(m,2H),7.48(m,2H),7.34(d,J=6.00Hz,1H),7.18(d,J=6.18Hz,1H),7.08(m,1H),5.42(m,1H),4.57(s,2H),3.90(s,3H).
ステップ6:
500mgの{2−クロロ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタノール(ステップ5で得られた)(1.46mmol)を、50mlの乾燥ジクロロメタンと5mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドとの混合物に溶解させた。256μlの三塩化リン(402mg、2.93mmol)を一度に加え、それを室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を60mlの5%NaHCO
3溶液に注ぎ、30−30mlのジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この生成物は、これ以上何ら精製することなく直接次のステップまたは解析的研究で使い切った。収率は100%であったと考えられた。
ステップ7:
71mgのベンゾイミダゾール(0.6mmol)を8mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、0℃まで冷却した。28mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.7mmol)を加え、この混合物をこの温度で30分間撹拌した。180mgの(4−クロロ−3−クロロメチル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(ステップ6で得られた)(0.5mmol)を2mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を加え、上記混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次いでこの混合物を60mlの5%NaHCO
3溶液に注ぎ、30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を10mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量:43mg(19%)。保持時間:2.62分、(M+H)
+=442、(M+H)
−=440;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.69(s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.90(m,2H),7.71(s,1H),7.48(m,3H),7.34(s,1H),7.20(m,4H),7.06(s,1H),5.60(s,2H),3.85(s,3H).
2−クロロ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾヒドラジド(実施例7)
40mgの2−クロロ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル(実施例16のステップ4で得られた)(0.1mmol)を250μlのヒドラジン水和物に溶解させ、150℃で半時間封管中にて加熱した。次いで20gの氷を加え、析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。オフホワイトの固体。収量:32mg(91%)。保持時間:0.46−2.12分、(M+H)
+=370、(M+H)
−=368;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.85(s,1H),9.56(s,1H),8.73(m,1H),7.96(m,1H),7.88(m,1H),7.75(m,1H),7.47(m,3H),7.18(m,1H),7.08(m,1H),4.51(s,2H),3.90(s,3H).
N−(4−メトキシ−3−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例8)
200mgの2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(実施例32のステップ2で得られた)(0.62mmol)を50mlの乾燥アセトニトリルに溶解させ、173mgの4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン−4−イウムクロリド(0.93mmol)および257mgのK
2CO
3(1.86mmol)を加えた。この混合物を3日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、70mlの水および1mlの飽和Na
2CO
3溶液を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾してオフホワイトの固体を得た。収量:176mg(66%)。保持時間:0.50−2.02分、(M+H)
+=437、(M+H)
−=435;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.39(s,1H),8.62(s,1H),7.94(dd,J
3=8.49Hz,J
4=1.59Hz,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.33(d,J=2.04Hz,1H),7.18(m,2H),7.07(t,1H),6.94(d,J=8.70Hz,1H)4.07(t,2H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.58(t,4H),2.71(t,2H),2.48(t,4H).
N−(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミド(実施例9)
97mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41のステップ3で得られた)(0.30mmol)を10mlの乾燥ピリジンに溶解させ、0℃まで冷却した。31μlのメタンスルホニルクロリド(46mg、0.4mmol)を一度に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、50mlの水を加え、30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:46mg(38%)。保持時間:0.51−2.14−2.39分、(M+H)
+=441、(M+H)
−=439;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.84(bs,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),7.87(d,J=7.41Hz,1H),7.57(m,2H),7.48(t,J=7.50Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J=8.27Hz,1H),7.09(m,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.98(s,3H).
(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(メチルスルファモイル)アミン(実施例10)
97mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41のステップ3で得られた)(0.3mmol)を15mlの乾燥アセトニトリルに溶解させ、55mgの炭酸カリウム(0.4mmol)および52mgのメチルスルファモイルクロリド(0.4mmol)を一度に加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、50mlの水を加え、30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:51mg(41%)。保持時間:0.50−2.26−2.44分、(M+H)
+=416、(M+H)
−=414;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.21(bs,1H),8.85(s,1H),8.57(s,1H),7.84(d,J=6.69Hz,1H),7.60(m,2H),7.43(m,1H),7.27(d,J=8.37Hz,1H),7.24(m,1H),7.17(t,J=7.44Hz,1H),7.09(d,J=8.82Hz,1H),7.06(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.50(s,3H).
N−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例11)および4−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−ニトロフェノール(実施例12)
ステップ1:
4.692gの4−クロロ−3−ニトロアニリン(27.19mmol)を、6.00gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(27.19mmol)を100mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した5mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを30℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、tert−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。この固体を250mlの5%NaHCO
3溶液に懸濁し、80−80mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を30mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、黄色の固体として濾別した。収量:8.16g(84%)。保持時間:3.65分、(M+H)
+=357、(M+H)
−=355;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.31(s,1H)9.81(s,1H),8.68(s,1H),7.97(t,2H),7.71(d,J=8.88Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(t,1H),7.20(d,J=8.31Hz,1H),7.09(t,1H),3.92(s,3H).
ステップ2:
2.25g(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(ステップ1で得られた)(6.3mmol)を含む30mlのメタノール、1.70gのナトリウムメトオキシド(31.45mmol)を加え、それを140℃で2時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを蒸発除去し、100gの氷を加え、pHを1Mの塩酸で6〜8に調節した。この溶液を80−80mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、20%〜>80%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をジエチルエーテルから濾別し、風乾した。以下の2つの主生成物を単離した。
N−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミンを黄色の固体(より高いRf)として得た。収量:932mg(42%)。保持時間:2.57−2.79分、(M+H)+=353、(M+H)−=351;1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ(ppm):9.82(bs,1H),8.72(s,1H),8.43(d,J=2.67Hz,1H),7.97(dd,J4=7.71Hz,J5=1.74Hz,1H),7.86(dd,J4=9.09Hz,J5=2.70Hz,1H),7.46(m,2H),7.38(d,J=9.18Hz,1H),7.19(d,J=8.13Hz,1H),7.09(t,J=7.14Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H).
4−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−ニトロフェノールをオレンジ色の固体(より低いRf)として得た。収量:121mg(6%)。保持時間:2.42−2.69分、(M+H)+=339、(M+H)−=337;1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ(ppm):10.60(bs,1H),9.73(s,1H),8.70(s,1H),8.46(d,J=2.61Hz,1H),7.96(dd,J4=7.67Hz,J5=1.62Hz,1H),7.76(dd,J4=9.00Hz,J5=2.67Hz,1H),7.48(dt,J4=8.85Hz,J5=1.71Hz,1H),7.41(d,J=0.72Hz,1H),7.19(d,J=8.46Hz,1H),7.14(d,J=9.00Hz,1H),7.08(t,J=7.32Hz,1H),3.90(s,3H).
(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(シクロヘキシルスルファモイル)アミン(実施例13)
97mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41のステップ3で得られた)(0.3mmol)を15mlの乾燥アセトニトリルに溶解させ、55mgの炭酸カリウム(0.4mmol)および79mgのシクロヘキシルスルファモイルクロリド(0.4mmol)を一度に加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、50mlの水を加え、30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:55mg(38%)。保持時間:3.12分、(M+H)
+=484、(M+H)
−=482;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.41(s,1H),8.60(s,1H),8.24(bs,1H),7.92(d,J=7.50Hz,1H),7.62(d,J=2.01Hz,1H),7.44(m,2H),7.35(s,1H),7.15(m,2H),7.06(t,J=7.59Hz,1H),6.99(d,J=8.85Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.10(m,1H),1.70(m,2H),1.61(m,2H),1.48(m,1H),1.10(m,5H).
エチル2−クロロ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾエート(実施例14)
合成は、実施例16のステップ4として前述してある。
(2−クロロ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(実施例15)
77mgの2−クロロ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル(実施例16のステップ4で得られた)(0.2mmol)を1.74mlのピロリジンに溶解させ、50℃で5日間加熱した。次いで80mlの水を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を0℃で2mlのアセトニトリルから結晶化させた。白色の固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。収量:65mg(79%)。保持時間:2.79分、(M+H)
+=409、(M+H)
−=407;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.84(s,1H),8.74(s,1H),7.96(d,J=6.48Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J=8.25Hz,1H),7.47(m,3H),7.19(d,J=7.17Hz,1H),7.08(m,1H),3.90(s,3H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),1.86(m,4H).
(2−クロロ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メタノール(実施例6)
合成は、実施例16のステップ5として前述してある。
5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)メタノール(実施例17)
ステップ1
22.963gの2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル(実施例16のステップ1で得られた)(100mmol)を300mlの乾燥アセトニトリルに溶解させ、33.28mlの1−メチルピペラジン(30.05g、300mmol)を加えた。この混合物を室温で1日間撹拌した。次いでそれを800gの氷に注ぎ、それを120−120mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルの添加により結晶化させ、0℃で30分間撹拌後、黄色の固体を濾過により集めた。収量:22.57g(77%)。保持時間:0.45−1.98−2.37分、(M+H)
+=294;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.33(s,1H),8.18(d,J=9.06Hz,1H),7.18(d,J=9.06Hz,1H),4.33(m,2H),3.25(bs,4H),2.42(bs,4H),2.22(s,3H),1.33(t,3H).
ステップ2
14.67gの2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル(ステップ1で得られた)(50mmol)を、250mlのエタノールと185mlの3Mの塩酸との混合物に溶解させ、45.13gのSnCl
2×2H
2O(200mmol)を加えた。この混合物を室温で3日間撹拌した。次いでそれを800gの氷に注ぎ、70gの固体Na
2CO
3を注意深く添加してpHを塩基性にした。混合物を150−150mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて黄色油にした。残渣を40mlのアセトニトリルから結晶化させて純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量:4.87g(39%)。保持時間:0.44分、(M+H)
+=264;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):6.91(d,J=8.13Hz,1H),6.70(s,1H),6.64(d,J=7.80Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(q,2H),2.78(bs,4H),2.37(bs,4H),2.18(s,3H),1.30(t,3H).
ステップ3
2.107gの5−アミノ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル(ステップ2で得られた)(8mmol)を、2.206gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(10mmol)を80mlの2−プロパノールに溶かした溶液に加え、HClガスで飽和した4mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を5時間還流させた。次いでそれを150mlの水に注ぎ、50mlの飽和Na
2CO
3溶液を加え、50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて褐色油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、2%〜>10%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量:1.88g(53%)。保持時間:2.15分、(M+H)
+=448、(M+H)
−=446。HPLC解析によれば、この生成物は、約30%のイソプロピルエステルを副生成物として含む。この生成物をこれ以上何ら精製することなく次のステップおよびNMRによる構造解析に使用した。
ステップ4:
1.88gの5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸エチルエステル(ステップ3で得られた)(4.2mmol)を100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、0℃まで冷却した。639mgのLiAlH
4(16.80mmol)を少しずつ加え、それを室温でさらに2時間撹拌した。過剰のLiAlH
4を分解するため2−プロパノールを加え、それを150gの氷と30mlの飽和Na
2CO
3溶液との混合物に注いだ。この溶液を50−50mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を20mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量:1.64g(96%)。保持時間:0.47−1.80分、(M+H)
+=406、(M+H)
−=404;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.50(s,1H),8.62(s,1H),7.93(d,J=6.72Hz,1H),7.60(m,2H),7.42(m,2H),7.16(d,J=7.23Hz,1H),7.05(m,2H),5.11(bs,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),2.81(m,4H),2.46(m,4H),2.23(s,3H).
エチル5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−モルホリノベンゾエート(実施例18)
ステップ1
22.963gの2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル(実施例16のステップ1で得られた)(100mmol)を300mlの乾燥アセトニトリルに溶解させ、26.16mlのモルホリン(26.14g、300mmol)を加えた。この混合物を室温で1日間撹拌した。次いでそれを800gの氷に注ぎ、それを120−120mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルの添加により結晶化させ、0℃で30分間撹拌後、黄色の固体を濾過により集めた。収量:24.6g(88%)。保持時間:3.61分、(M+H)
+=281;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.37(s,1H),8.22(d,J=9.09Hz,1H),7.20(d,J=9.24Hz,1H),4.32(q,2H),3.71(bs,4H),3.25(bs,4H),1.32(t,3H).
ステップ2
14.01gの2−モルホリン−4−イル−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル(ステップ1で得られた)(50mmol)を、250mlのエタノールと185mlの3Mの塩酸との混合物に溶解させ、45.13gのSnCl
2×2H
2O(200mmol)を加えた。この混合物を室温で3日間撹拌した。次いでそれを800gの氷に注ぎ、70gの固体Na
2CO
3を注意深く添加してpHを塩基性にした。混合物を150−150mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて暗黄色油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、1%〜>5%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて褐色の固体を得た。収量:5.60g(45%)。保持時間:0.45−1.66分、(M+H)
+=251;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):6.93(d,J=8.34Hz,1H),6.74(s,1H),6.66(d,J=7.71Hz,1H),5.01(s,2H),4.22(q,2H),3.63(bs,4H),2.77(bs,4H),1.26(t,3H).
ステップ3
2.64gの5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−安息香酸エチルエステル(ステップ2で得られた)(10.55mmol)を、2.91gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(13.2mmol)を100mlの2−プロパノールに溶かした溶液に加え、HClガスで飽和した4mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を2時間還流させた。次いでそれを150mlの水に注ぎ、50mlの飽和Na
2CO
3溶液を加え、50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して淡褐色の固体を得た。収量:3.20g(70%)。保持時間:2.81分、(M+H)
+=435、(M+H)
−=433;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.63(s,1H),8.66(s,1H),7.95(d,J=6.78Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J=8.04Hz,1H),7.43(m,2H)7.15(m,2H),7.08(t,J=7.26Hz,1H),4.29(m,2H),3.90(s,3H),3.70(m,4H),2.91(m,4H),1.31(m,3H).
(5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)メタノール(実施例19)
1.83gのエチル5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−モルホリノベンゾエート(実施例18のステップ3で得られた)(4.2mmol)を100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、0℃まで冷却した。639mgのLiAlH
4(16.80mmol)を少しずつ加え、それを室温でさらに1時間撹拌した。過剰のLiAlH
4を分解するため2−プロパノールを加え、それを150gの氷と30mlの飽和Na
2CO
3溶液との混合物に注いだ。この溶液を50−50mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量:1.37g(83%)。保持時間:2.27−2.42分、(M+H)
+=393、(M+H)
−=391;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.52(s,1H),8.63(s,1H),7.94(d,J=6.87Hz,1H),7.65(m,2H),7.40(m,2H),7.17(d,J=7.47Hz,1H),7.06(m,2H),5.12(s,1H),4.58(s,2H),3.89(s,3H),3.72(m,4H),2.81(m,4H).
2−(2−クロロ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(実施例20)
293mgのフタルイミドカリウム誘導体(1.58mmol)を、475mgの(4−クロロ−3−クロロメチル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例16のステップ6で得られた)(1.32mmol)を10mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に加え、それを50℃で5時間撹拌した。次いでこの混合物を100gの氷と10mlの飽和Na
2CO
3溶液との混合物に注いだ。この溶液を50−50mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を20mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量:178mg(29%)。保持時間:3.48分、(M+H)
+=471、(M+H)
−=469;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.68(s,1H),8.37(s,1H),7.90(m,6H),7.52(s,1H),7.45(d,J=8.04Hz,2H),7.35(s,1H),7.15(d,J=7.80Hz,1H),7.05(t,J=6.42Hz,1H),4.83(s,2H),3.85(s,3H).
メチル2−ヒドロキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾエート(実施例21)
ステップ1
15.31gの5−アミノサリチル酸(100mmol)を120mlのメタノールに溶解させ、15mlの濃硫酸を加えた。この混合物を1日間還流させた。この溶液に600gの氷を加え、それを100mlのジクロロメタンで1回抽出した。有機層を捨て、無機層のpHを5MのNaOH溶液の添加により中性にし、それを100−100mlのジクロロメタンでさらに4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣の褐色の固体をこれ以上精製することなくその後のステップに直接使用した。収量:10.79g(65%)。保持時間:0.45−1.12分、(M+H)
+=168、(M+H)
−=166。
ステップ2
2.32gの5−アミノ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(ステップ1で得られた)(13.87mmol)を100mlの2−プロパノールに溶解させ、2.250gの4,6−ジクロロピリミジン(15.26mmol)および3.48mlのN−エチル−ジイソプロピルアミン(6.46g、20mmol)を加えた。この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を20mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、淡褐色の固体として濾別した。収量:2.40g(62%)。保持時間:3.41分、(M+H)
+=280、(M+H)
−=278;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.31(s,1H),9.80(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J=7.95Hz,1H),7.00(d,J=8.58Hz,1H),6.69(s,1H),3.90(s,3H).
ステップ3:
582mgの5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(ステップ2で得られた)(2.08mmol)を50mlの1,2−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。116mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](0.10mmol)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで380mgの2−メトキシフェニル−ボロン酸(2.5mmol)、1.06gのNa
2CO
3(10mmol)および5mlの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を5時間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量:165mg(23%)。保持時間:2.79分、(M+H)
+=352、(M+H)
−=350;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.26(s,1H),9.57(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=5.79Hz,1H),7.82(d,J=7.44Hz,1H),7.45(m,1H),7.37(s,1H),7.17(d,J=7.14Hz,1H),7.07(m,1H),7.00(d,J=8.52Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H).
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例22)
113mgの3−フルオロ−4−メトキシアニリン(0.8mmol)を、221gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(1mmol)を40mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した1mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を3時間還流させた。次いでそれを蒸発除去し、50mlの5%NaHCO
3溶液を加え、40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから結晶化させた。収量:53mg(15%)。保持時間:2.78分、(M+H)
+=326、(M+H)
−=324;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.61(s,1H),8.68(s,1H),7.95(d,J=6.24Hz,1H),7.77(d,J=13.20Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J=7.98Hz,1H),7.12(m,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H).
N−ベンジル−2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(実施例23)
402mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(1mmol)を2.2mlのベンジルアミン中で100℃にて4時間加熱した。50gの氷を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をジイソプロピルエーテルからオフホワイトの固体として結晶化させた。収量:293g(66%)。保持時間:3.06分、(M+H)
+=441、(M+H)
−=439;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.73(bs,1H),8.64(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=6.36Hz,1H),7.85(m,1H),7.39(m,6H),7.25(bs,1H),7.16(d,J=7.56Hz,2H),7.07(m,1H),4.52(s,2H),3.88(s,6H).
(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メタノール(実施例24)
2.01gの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(5mmol)を60mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、0℃まで冷却した。760mgのLiAlH
4(20mmol)を少しずつ加え、それを室温でさらに2時間撹拌した。過剰のLiAlH
4を分解するため2−プロパノールを加え、それを150gの氷と20mlの飽和Na
2CO
3溶液との混合物に注いだ。この溶液を50−50mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を30mlのアセトニトリル中で還流させ、0℃まで冷却した。純粋な生成物を1時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量:1.28g(76%)。保持時間:2.35分、(M+H)
+=338、(M+H)
−=336;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.45(s,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J=6.45Hz,1H),7.56(s,2H),7.44(m,1H),7.36(s,1H),7.16(d,J=7.95Hz,1H),7.07(m,1H),6.93(d,J=8.64Hz,1H),5.07(bs,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.77(s,3H).
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(実施例25)
603mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(1.5mmol)を4mlのメチルアミン(8Mエタノール溶液)に溶解させ、150℃で半時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、20gの氷を加え、析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:417mg(76%)。保持時間:0.46−2.15−2.35分、(M+H)
+=365、(M+H)
−=363;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.64(s,1H),8.18(bs,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J=6.48Hz,1H),7.86(d,J=7.02Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.12(m,3H),3.88(s,6H),2.81(s,3H).
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例2)
ステップ1
9.31gの2−フルオロ−5−ニトロトルエン(60mmol)を100mlの四塩化炭素に溶解させ、10.68gのN−ブロモスクシンイミド(60mmol)および1.97gの2,2’−アゾビス(2−メチル)プロピオニトリル(12mmol)を加えた。混合物を2日間還流させた。次いでそれを室温まで冷却し、析出した固体を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、これ以上何ら精製することなく直接次のステップまたは解析的研究で使い切った。収率は100%であったと考えられた。
ステップ2
14.04gの2−ブロモメチル−1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(ステップ1で得られた)(60mmol)を60mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、7.09gのベンゾイミダゾール(60mmol)および16.59gのK
2CO
3を加えた。この混合物を1時間還流温度に加熱し、一晩還流させた。次いで200mlの水を加え、それを150−150mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて暗色の油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜>1%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡黄色の固体を得た。収量:5.70g(2ステップで35%)。保持時間:2.47分、(M+H)
+=272、(M+H)
−=270;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.29(s,1H),8.25(m,2H),7.68(m,1H),7.57(m,2H),7.23(m,2H),6.70(s,2H).
ステップ3
814mgの1−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール(ステップ2で得られた)(3mmol)を20mlのエタノールに溶解させ、1.11mlの1−メチルピペラジンを加えた。混合物を2日間還流させた。反応混合物を60gの氷に注ぎ、5mlの飽和Na
2CO
3溶液を加えた。この溶液を30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて黄色の固体を得た。収量:430mg(40%)。保持時間:0.46−1.82分、(M+H)
+=352;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.41(s,1H),8.11(dd,J
4=8.82,J
5=2.25,1H),7.69(m,1H),7.57(d,J=1.92Hz,1H),7.35(d,J=8.94Hz,1H),7.31(m,1H),7.21(m,2H),5.57(s,2H),3.10(bs,4H),2.57(bs,4H),2.27(s,3H).
ステップ4
600mgの1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−ニトロ−ベンジル]−1H−ベンゾイミダゾール(ステップ3で得られた)(1.71mmol)を、50mlのEtHOに溶解させ、2.31gのSnCl
2×2H
2O(10.24mmol)を加えた。この混合物を4時間還流させた。次いでそれを100gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて暗色の油にした。残渣をこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に使用した。収率は100%であったと考えられた。
ステップ5:
225mgの3−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(ステップ4で得られた)(0.7mmol)を、176mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(0.8mmol)を40mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した3mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を3時間還流させた。反応混合物を100gの氷に注ぎ、20mlの2MのNaOH溶液を加えた。この溶液を50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡褐色の固体を得た。収量:50mg(2ステップで14%)。保持時間:0.45−1.90分、(M+H)
+=506、(M+H)
−=504;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J=7.38Hz,1H),7.43(d,J=8.55Hz,1H),7.65(m,1H),7.42(m,2H),7.20(m,6H),7.13(s,1H),7.05(t,J=7.35Hz,1H),5.52(s,2H),3.84(s,3H),2.89(m,4H),2.55(m,4H),2.26(s,3H).
2,2,2−トリクロロエチル2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルカルバメート(実施例27)
322mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41のステップ3で得られた)(1mmol)を15mlの乾燥ピリジンに溶解させ、0℃まで冷却した。151μlの2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメート(233mg、1.1mmol)を一度に加え、この混合物を室温でさらに3時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、80mlの水を加え、30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:264mg(53%)。保持時間:3.42分、(M+H)
+=497、(M+H)
−=495;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.48(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),7.93(d,J=7.05Hz,1H),7.85(s,1H),7.53(d,J=7.89Hz,1H),7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J=7.86Hz,1H),7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H).
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ベンズアミド(実施例28)
402mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(1mmol)を710μlの4−(アミノメチル)ピリジン中にて100℃で36時間加熱した。50gの氷を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をアセトニトリルから淡黄色の固体として結晶化させた。収量:225mg(51%)。保持時間:0.44−2.00分、(M+H)
+=442、(M+H)
−=440;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.85(bs,1H),8.65(s,1H),8.51(bs,2H),8.01(s,1H),7.95(d,J=6.51Hz,1H),7.87(d,J=8.52Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.33 bs,2H),7.17(d,J=4.62Hz,2H),7.07(t,J=7.56Hz,1H),4.53(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H).
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(実施例29)
1.27gの(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メタノール(実施例24で得られた)(3.76mmol)を100mlのトルエンに溶解させ、1.64gのMnO
2(18.82mmol)を加えた。この混合物をTLCで出発材料の消失が確認されるまで還流させた。それには約2日を要し、さらにMnO
2の添加が1回必要であった。それをセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:683mg(54%)。保持時間:2.36−2.60分、(M+H)
+=336、(M+H)
−=334;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.38(s,1H),9.64(s,1H),8.67(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J=6.90Hz,2H),7.45(m,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J=8.88Hz,1H),7.18(d,J=7.95Hz,1H),7.08(m,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H).
メチル2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾエート(実施例30)
合成は、実施例45のステップ4として前述してある。
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例31)
ステップ1:
4.77g(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)メタノール(実施例24で得られた)(14.14mmol)を、100mlの乾燥ジクロロメタンと10mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドとの混合物に溶解させた。2.50mlの三塩化リン(3.89g、28.29mmol)を0℃で一度に加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、析出した黄色の固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この生成物は、これ以上何ら精製することなく次のステップで使い切った。収量:3.77g(68%)。保持時間:2.97分、(M+H)
+=356、(M+H)
−=354。
ステップ2:
392mgの(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(ステップ1で得られた)(1mmol)を20mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、414mgの炭酸カリウム(3mmol)および142mgのベンゾイミダゾール(1.2mmol)を加え、この混合物を75℃で一晩加熱した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、80mlの水を加え、40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、1%〜>5%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。次いでそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量:137mg(31%)。保持時間:0.48−2.00−2.23分、(M+H)
+=438、(M+H)
−=436;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.33(bs,1H),8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.90(d,J=7.32Hz,1H),7.65(m,2H),7.53(m,1H),7.42(m,1H),7.26(m,2H),7.18(m,3H),7.05(d,J=8.37Hz,2H),5.44(s,2H),3.86(s,3H),8.84(s,3H).
N−(3−((ベンジルアミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例1)
186mgの2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(実施例29で得られた)(0.5mmol)を20mlのエタノールに溶解させ、5mgのp−トルエンスルホン酸および66μlのベンジルアミン(64mg、0.6mmol)を加えた。この混合物を一晩還流させた。それを室温まで冷却し、38mgの水素化ホウ素ナトリウム(1mmol)を加えた。この混合物を室温でさらに3時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、80mlの水、10mlの飽和Na
2CO
3溶液を加え、40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、5%〜>10%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分を減圧下で蒸発させ、次いでそれを20mlの酢酸エチルに溶解させた。HClガスで飽和した1mlの乾燥酢酸エチルを0℃で加えた。析出した黄色の塩酸塩を濾過により集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。収量:155mg(67%)。保持時間:0.46−2.01−2.23分、(M+H)
+=427、(M+H)
−=425;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.50(bs,1H),9.61(bs,2H),8.82(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J=6.63Hz,2H),7.59(m,3H),7.43(m,4H),7.27(d,J=8.34Hz,1H),7.15(d,J=7.98Hz,2H),4.17(s,2H),4.06(s,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H).
2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾヒドラジド(実施例33)
321mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(0.8mmol)を3mlのヒドラジン水和物に溶解させ、150℃で1時間封管中にて加熱した。次いで50gの氷を加え、析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。オフホワイトの固体。収量:252mg(86%)。保持時間:0.45−2.07分、(M+H)
+=366、(M+H)
−=364;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),9.23(s,1H),8.64(s,1H),7.96(m,2H),7.83(d,J=9.21Hz,1H),7.44(t,J=8.16Hz,1H),7.39(s,1H),7.17(d,J=8.55Hz,1H),7.12(d,J=9.00Hz,1H),7.07(t,J=7.47Hz,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H).
N−(4−メトキシ−3−((フェニルアミノ)メチル)フェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例34)
392mgの(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例31のステップ1で得られた)(1mmol)を1mlのアニリンに溶解させ、それを50℃で4時間加熱した。次いで50mlの水、10mlのジエチルエーテルを加え、この混合物を超音波洗浄器に10分間入れた。純粋な生成物を黄色の固体として濾別した。それをジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。収量:150mg(36%)。保持時間:3.02分、(M+H)
+=413、(M+H)
−=411;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.12(bs,1H),8.77(s,1H),7.60(m,3H),7.40(s,1H),7.26(d,J=7.50Hz,1H),7.01(m,5H),6.56(m,3H),4.24(s,2H),3.87(s,6H).
N−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例35)
392mgの(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例31のステップ1で得られた)(1mmol)を、5.6Mのジメチルアミンを含む2mlのエタノールに溶解させ、それを封管中にて50℃で3時間加熱した。次いで70mlの水を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量:85mg(25%)。保持時間:0.45−1.82分、(M+H)
+=365、(M+H)
−=363;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.41(s,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J=5.91Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(m,2H),7.35(s,1H),7.15(d,J=6.60Hz,1H),7.06(m,1H),6.96(d,J=7.68Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),2.18(s,6H).
N−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例36)
323mgの2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェノール(実施例32のステップ2で得られた)(1mmol)を15mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、0℃まで冷却した。124mgのKOtBu(1.1mmol)を加え、この温度で半時間撹拌した。131μlのベンジルブロミドを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を70gの氷に注ぎ、2mlの5MのNaOH溶液を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して淡褐色の固体を得た。収量:260mg(63%)。保持時間:3.12分、(M+H)
+=414、(M+H)
−=412;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.39(s,1H),8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.43(m,8H),7.18(m,2H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),5.09(s,2H),3.88(s,3H),3.77(s,3H).
N−(4−メトキシ−3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例37)
335mgの2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアルデヒド(実施例29で得られた)(1mmol)を20mlのエタノールに溶解させ、5mgのp−トルエンスルホン酸および500μlのメチルアミンの8Mエタノール溶液(4mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。それを室温まで冷却し、76mgの水素化ホウ素ナトリウム(2mmol)を加えた。この混合物をさらに室温で2時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、80mlの水、10mlの飽和Na
2CO
3溶液を加え、40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて黄色油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、5%〜>10%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分を減圧下で蒸発させ、次いでそれを30mlの酢酸エチルに溶解させた。HClガスで飽和した1mlの乾燥酢酸エチルを0℃で加えた。析出した黄色の塩酸塩を濾過により集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。収量:108mg(28%)。保持時間:0.44−1.81分、(M+H)
+=351、(M+H)
−=349;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.59(bs,1H),9.16(bs,2H),8.83(s,1H),7.73(m,3H),7.62(m,1H),7.40(s,1H),7.27(m,1H),7.17(m,2H),4.09(s,2H),3.89(s,6H),3.45(bs,3H).
5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(実施例38)
ステップ1
9.45gの1−クロロ−4−ニトロベンゼン(60mmol)を20mlのクロロスルホン酸中で120℃にて一晩加熱した。次いでこの混合物を400gの氷に注ぎ、それを50−50mlのジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させた。次いでそれを50mlのテトラヒドロフランおよび40mlの25%NH
4OH溶液の氷冷溶液に滴下して加えた。添加後、それをさらに室温で1時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、200mlの水、10mlの濃塩酸溶液を注意深く加え、100−100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて再び蒸発除去した。生成物をジエチルエーテルから褐色の固体として濾過した。収量:6.53g(46%)。保持時間:2.55分、(M+H)
−=235。
ステップ2
4.50gの2−クロロ−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(ステップ1で得られた)(19mmol)を15mlの1−メチルピペラジン中で100℃にて4時間加熱した。次いでこの混合物を200gの氷に注ぎ、それを50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量:3.28g(57%)。保持時間:0.48−1.62分、(M+H)
+=301、(M+H)
−=299;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.68(d,J=2.76Hz,1H),8.31(dd,J
4=9.00Hz,J
5=2.79Hz,1H),7.49(d,J=9.03Hz,1H),7.42(s,2H),2.20(m,4H),2.48(m,4H),2.21(s,3H).
ステップ3
2.36gの2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(ステップ2で得られた)(0.7mmol)を200mlのメタノール−ジクロロメタン=3−1に溶解させ、150mgのPd触媒(10%Pd活性炭)を注意深く加え、それを室温で標準圧力下、TLCで反応の終了が確認されるまでH
2雰囲気にて激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。最後にそれをアセトニトリルから結晶化させて褐色の固体を得た。収量:860mg(40%)。保持時間:0.46分、(M+H)
+=271、(M+H)
−=269;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.23(d,J=8.46Hz,1H),7.05(d,J=2.28Hz,1H),6.78(s,2H),6.73(dd,J
4=8.37Hz,J
5=2.16Hz,1H),5.41(s,2H),3.31(s,4H),2.82(s,4H),2.21(s,3H).
ステップ4
270mgの5−アミノ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド(ステップ3で得られた)(1mmol)を、176mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(1.1mmol)を40mlの2−プロパノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した3mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を3時間還流させた。反応混合物を150mlのNaH
2PO
4溶液に注いだ。この溶液を50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡褐色の固体を得た。収量:97mg(21%)。保持時間:0.46−1.96分、(M+H)
+=455、(M+H)
−=453;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.87(s,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J=9.39Hz,1H),7.98(d,J=7.77Hz,1H),7.57(d,J=8.64Hz,1H),7.45(m,2H),7.19(d,J=8.28Hz,1H),7.08(t,J=7.23Hz,1H),6.90(s,2H),3.91(s,3H),2.93(m,4H),2.48(m,4H),2.24(s,3H).
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−エトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例39)
ステップ1
615mgのナトリウム(26.73mmol)を20mlのエタノールに溶解させ、2.90gの1−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例2のステップ2で得られた)(10.69mmol)を加えた。混合物を3時間還流させた。反応混合物を200gの氷に注ぎ、それを氷が溶けるまで撹拌した。析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡褐色の固体を得た。収量:880mg(28%)。保持時間:2.11分、(M+H)
+=298、(M+H)
−=296(低強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J=6.12Hz,1H),7.57(d,J=6.30Hz,1H),7.21(m,3H),5.54(s,2H),4.21(q,2H),1.36(t,3H).
ステップ2
830mgの1−(2−エトキシ−5−ニトロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール(ステップ1で得られた)(2.79mmol)を50mlのエタノールに溶解させ、2.52gのSnCl
2×2H
2O(11.17mmol)を加えた。この混合物を3時間還流させた。次いでそれを100gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、蒸発させて暗色の油にした。残渣をこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に使用した。収量:690mg(93%)。
ステップ3:
167mgの3−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル−4−エトキシ−フェニルアミン(ステップ2で得られた)(0.63mmol)を、138mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(0.63mmol)を30mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した2mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を5時間還流させた。反応混合物を70gの氷に注ぎ、10mlの飽和Na
2CO
3溶液を加えた。この溶液を40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡黄色の固体を得た。収量:48mg(17%)。保持時間:0.45−2.27−2.45分、(M+H)
+=452、(M+H)
−=450;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),7.90(d,J=6.09Hz,1H),7.64(m,2H),7.55(m,1H),7.43(m,1H),7.36(s,1H),7.28(s,1H),7.17(m,3H),7.03(m,2H),5.44(s,2H),4.06(m,2H),3.84(s,3H),1.36(m,3H).
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例40)
ステップ1
814mgの1−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例2のステップ2で得られた)(3mmol)を50mlのメタノール−ジクロロメタン=3−1に溶解させ、1.50gのPd触媒(10%Pd活性炭)を注意深く加え、それをTLCで反応の終了が確認されるまで室温で標準圧力下、H
2雰囲気にて激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色油にした。この生成物は、これ以上何ら精製することなく直接次のステップで使い切った。収率は100%であったと考えられた。保持時間:0.45−1.70分、(M+H)
+=242、(M+H)
−=240。
ステップ2:
661mgの3−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル−4−フルオロ−フェニルアミン(ステップ1で得られた)(3mmol)を、724mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(3mmol)を50mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した3mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を2日間還流させた。反応混合物を200mlの5%NaHCO
3溶液に注いだ。この溶液を40−40mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させてオフホワイトの固体を得た。収量:470mg(37%)。保持時間:0.45−2.39分、(M+H)
+=426、(M+H)
−=424;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=5.82Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(m,1H),7.53(m,1H),7.42(m,2H),7.33(s,1H),7.17(m,4H),7.06(m,1H),5.58(s,2H),3.85(s,3H).
2−(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(実施例3)
1.852mgのフタルイミドカリウム誘導体(10mmol)を、785mg(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例31のステップ1で得られた)(2mmol)を20mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に加え、それを50℃で4日間撹拌した。次いでこの混合物を200gの氷と10mlの飽和Na
2CO
3溶液との混合物に注いだ。この溶液を70−70mlの酢酸エチル−テルタヒドロフラン=5:1混合物で4回抽出した。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜>2%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。残渣をアセトニトリルから結晶化させて純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量:458mg(49%)。保持時間:3.15分、(M+H)
+=467、(M+H)
−=465;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.36(s,1H),8.36(s,1H),7.91(m,5H),7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.24(m,2H),7.15(m,1H),7.04(m,2H),4.75(s,2H),3.83(s,6H).
2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)メチル)−N4−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)−N1,N1−ジメチルベンゼン−1,4−ジアミン(実施例42)
ステップ1
814gの1−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例2のステップ2で得られた)(3mmol)を、5.6Mのジメチルアミンを含む10mlのエタノールに溶解させ、それを封管中にて50℃で3時間加熱した。反応混合物を100gの氷に注ぎ、それを氷が溶けるまで撹拌した。析出した黄色の固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。収量:866mg(97%)。保持時間:2.73分、(M+H)
+=297;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.38(s,1H),8.06(d,J=6.42Hz,1H),7.69(m,1H),7.47(s,1H),7.24(m,4H),5.60(s,2H),2.96(s,6H).
ステップ2
593mgの(2−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミン(ステップ1で得られた)(2mmol)を50mlのエタノールに溶解させ、1.805gのSnCl
2×2H
2O(8mmol)を加えた。この混合物を4時間還流させた。次いでそれを150gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて50mlまで蒸発させた。HClガスで飽和した2mlの乾燥酢酸エチルを残渣に加え、それを蒸発除去して桃色油を得、これは翌日には結晶化した。それをこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に使用した。収量:590mg(87%)。
ステップ3:
238mgの2−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル−N’,N’−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンジヒドロクロリド(ステップ2で得られた)(0.7mmol)を、177mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(0.8mmol)を50mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加え、それを3時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、析出した白色の固体を濾過により集めた。それを少量の2−プロパノールで洗浄し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。収量:286mg(84%)。保持時間:0.45−2.32−2.53分、(M+H)
+=451、(M+H)
−=449;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.81(s,1H),9,86(s,1H),8.75(s,1H),7.90(m,1H),7.76(m,2H),7.59(m,5H),7.45(m,2H),7.33(m,1H),7.27(d,J=7.44Hz,1H),7.16(m,1H),5.94(s,2H),3.87(s,3H),2.81(s,6H).
N−(3−(アミノメチル)−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例43)
390mgの2−(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(実施例3で得られた)(0.84mmol)を50mlのエチル−アルコール、0.41mlのヒドラジン水和物(418mg 8.36mmol)に溶解させ、1時間還流させた。この反応混合物を蒸発乾固し、70mlの0.5N HClを残渣に加えた。この混合物を30−30mlのエチル−アセテートで3回よく抽出した。不溶物が生じる場合、層の分離前に濾別しなければならない。次いで無機層のpHを5N NaOHの添加により塩基性にしてから、50−50mlのエチル−アセテートで4回よく抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を30mlのジイソプロピルエーテル中で15分間還流させた。この混合物を氷浴で1時間冷却後、生成物を黄色の固体として濾別した。収量:153mg(54%)。保持時間:0.44−1.84分、(M+H)
+=337、(M+H)
−=335;
1HNMR(CDCl
3,300MHz),δ(ppm):8.73(s,1H),7.90(d,J=7.50Hz,1H),7.39(t,J=6.96Hz,1H),7.25(m,3H),7.07(t,J=7.44Hz,1H),6.93(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,5H).
2−クロロ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(実施例44)
ステップ1
20.157gの2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(100mmol)を、触媒として3滴の乾燥N,N−ジメチルホルムアミドの存在下、100mlのチオニルクロリド中で還流温度にて3時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、100mlの乾燥ジクロロメタンを加えた。100mlの12%NH
4OH溶液を氷冷溶液に滴下して加え、それをさらに2時間撹拌した。次いで400gの氷を加え、それを氷が溶けるまで撹拌した。析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄した。白色の固体を真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。収量:17.07g(85%)。保持時間:1.93分、(M+H)
+=201、(M+H)
−=199;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.24(bs,2H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J=8.04Hz,1H).
ステップ2
3.29mgの2−クロロ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)(16.4mmol)を100mlのエタノールに溶解させ、14.80gのSnCl
2×2H
2O(65.6mmol)を加えた。この混合物を3時間還流させた。次いでそれを400gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を150−150mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を50mlのアセトニトリル中で還流させた。この懸濁液を冷却して室温に戻してから黄色の固体を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、これ以上何ら精製することなく次のステップまたは解析的研究で使い切った。収量:2.6g(93%)。
ステップ3:
2.60gの5−アミノ−2−クロロ−ベンズアミド(ステップ2で得られた)(15.24mmol)を、3.36gの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(15.24mmol)を80mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した3mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を5時間還流させた。反応混合物を200gの氷に注ぎ、10mlの飽和Na
2CO
3溶液を加えた。この溶液を100−100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させてオフホワイトの固体を得た。収量:4.18g(77%)。保持時間:0.46−1.96−2.24分、(M+H)
+=355、(M+H)
−=353;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.84(s,1H),8.75(s,1H),7.97(d,J=7.71Hz,1H),7.87(s,2H),7.79(d,J=8.52Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(s,2H),7.43(d,J=8.61Hz,1H),7.19(d,J=8.37Hz,1H),7.09(t,J=7.11Hz,1H),3.91(s,3H).
N−(2−メトキシ−5−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)メタンスルホンアミド(実施例4)
160mgのN−(3−(アミノメチル)−4−メトキシフェニル)−6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(実施例43で得られた)(0.48mmol)を15mlの乾燥ピリジンに溶解させ、0℃まで冷却した。41μlのメタンスルホニルクロリド(60mg、0.52mmol)を一度に加え、この混合物を室温でさらに3時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、80mlの水を加え、30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜>3%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量:37mg(19%)。保持時間:0.44−2.29−2.54分、(M+H)
+=415、(M+H)
−=413;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.46(s,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J=7.53Hz,1H),7.67(d,J=7.68Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(t,J=7.41Hz,1H),7.36(s,2H),7.16(d,J=8.16Hz,1H),7.06(t,J=7.23Hz,1H),7.00(d,J=8.61Hz,1H),4.14(d,J=5.97Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),2.90(s,3H).
2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸N−メチル−ヒドラジド(実施例46)
300mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(0.8mmol)を4mlのメチルヒドラジンに懸濁し、4時間還流させた。それを氷に注ぎ、粗生成物を濾別し、水でよく洗浄した。濾液を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、5%メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:80mg(26%)。保持時間:0.46−2.11分、(M+H)
+=380、(M+H)
−=378;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),9.48(s,1H),8.65(bs,1H),7.95(m,2H),7.84(bs,1H),7.42(m,2H),7.13(m,3H),5.14(bs,2H),3.88(s,6H),3.28(s,3H).
2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ベンズアミド(実施例47)
反応物として1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジンを用いて実施例46の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:220mg(56%)。保持時間:0.45−1.87分、(M+H)
+=491、(M+H)
−=489;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.55(s,1H),8.64(s,1H),8.20(t,1H),7.97(s,1H),7.95(d,1H),7.84(d,1H),7.45(t,1H),7.34(s,1H),7.11(m,3H),3.89(s,6H),2.33(m,12H),2.13(s,3H),1.67(m,2H).
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例48)
反応物として2−アミノエタノールを用いて実施例46の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:160mg(54%)。保持時間:0.45−1.87−2.22分、(M+H)
+=395、(M+H)
−=393;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),8.64(s,1H),8.29(t,1H),8.05(s,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.44(t,1H),7.39(s,1H),7.17(m,2H),7.07(t,1H),4.77(t,1H),3.89(s,3H),3.53(m,2H),3.38(m,2H).
2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸(実施例49)
201mgの(4−メトキシ−3−メトキシカルボニル−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アンモニウムクロリド(実施例45のステップ4で得られた)(0.5mmol)を20mlのメタノールに溶解させ、20mlの水を加えた。80mgのNaOHを加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。それを氷に注ぎ、1MのHCl溶液の添加によりpHを5〜6に調節した。それを40−40mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:42mg(23%)。保持時間:0.45−1.90−2.27分、(M+H)
+=352、(M+H)
−=350;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):2.61(bs,1H),9.55(s,1H),8.65(s,1H),7.96(bs,2H),7.79(s,1H),7.40(m,2H),7.11(m,3H),3.89(s,3H),3.81(s,3H).
N−{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド(実施例50)
反応物としてアセチルクロリドを用いて実施例27の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:126mg(35%)。保持時間:0.45−2.20−2.42分、(M+H)
+=365、(M+H)
−=363;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.46(s,1H),8.13(bs,1H),8.60(s,1H),8.15(bs,1H),7.93(d,1H),7.54(d,1H),7.44(t,1H),7.38(s,1H),7.16(d,1H),7.08(d,1H),7.05(d,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.99(s,3H).
{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル(実施例51)
反応物としてクロロギ酸メチルを用いて実施例27の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:158mg(42%)。保持時間:0.45−2.49−2.69分、(M+H)
+=381、(M+H)
−=379;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.45(s,1H),8.62(s,1H),8.43(bs,1H),7.94(d,1H),7.92(s,1H),7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.17(d,1H),7.04(m,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.66(s,3H).
1−{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−メチル−尿素(実施例52)
228mgの{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル(実施例51で得られた)(0.6mmol)を4mlのメチルアミン(8Mエタノール溶液)に溶解させ、120℃で5時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜2%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:56mg(25%)。保持時間:0.46−2.14−2.43分、(M+H)
+=380、(M+H)
−=378;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),7.92(d,1H),7.89(s,1H),7.43(t,1H),7.35(m,2H),7.15(d,1H),7.06(t,1H),6.94(d,1H),6.75(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.64(d,3H).
N−{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例53)
反応物としてピバロイルクロリドを用いて実施例27の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:92mg(23%)。保持時間:3.10分、(M+H)
+=407、(M+H)
−=405;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.43(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),8.13(s,1H),7.95(t,1H),7.53(d,1H),7.43(t,1H),7.37(s,1H),7.17(d,1H),7.06(bs,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),1.24(s,9H).
N
3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−メトキシ−N
1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例54)
258mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41で得られた)(0.8mmol)を10mlの乾燥n−BuOHに懸濁し、137mgの2−クロロベンゾイミダゾール(0.9mmol)および143mgのリン酸二水素カリウム(1.05mmol)を加えた。この混合物を2日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、80mlの水を加え、30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜4%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:52mg(15%)。保持時間:0.45−2.22分、(M+H)
+=439、(M+H)
−=437;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.89(s,1H),9.52(s,1H),8.61(t,2H),7.93(d,1H),7.44(bs,3H),7.31(m,2H),7.15(d,1H),7.05(m,4H),3.92(s,3H),3.84(s,3H).
N−{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−ホルムアミド(実施例55)
0.075mlのギ酸を10mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、0.190mlの酢酸無水物を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。226mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41で得られた)(0.7mmol)を50mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、0.325mlの乾燥ピリジンを加え、それを0℃まで冷却した。次いで既に調製した溶液を滴下して加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、水を加え、それを30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜4%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:80mg(33%)。保持時間:0.46−2.05−2.38分、(M+H)
+=351、(M+H)
−=349;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.67(bs,1H),9.47(s,1H),8.61(s,1H),8.34(d,1H),8.32(s,1H),7.94(dd,1H),7.60(bd,1H),7.43(t,1H),7.38(s,1H),7.16(d,1H),7.05(m,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H).
{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−尿素(実施例56)
322mgの4−メトキシ−N1−(6−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例41で得られた)(1mmol)を25mlの乾燥THFに溶解させ、0.122mlの乾燥ピリジンを加え、0℃まで冷却した。198mgのクロロギ酸トリクロロメチル(1mmol)を25mlの乾燥THFに溶解させ、既に調製した溶液に滴下して加えた。この混合物を室温でさらに2時間撹拌してから、2mlの25%NH
4OH溶液を一度に加えた。それをさらに1時間撹拌後、この混合物を氷に注ぎ、それを30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:98mg(27%)。保持時間:2.28分、(M+H)
+=366、(M+H)
−=364;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.37(s,1H),8.59(s,1H),8.20(d,1H),7.96(s,1H),7.92(dd,1H),7.42(m,3H),7.15(d,1H),7.06(t,1H),6.94(d,1H),6.22(bs,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H).
(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例57)
反応物として3−フルオロ−4−ニトロアニリンを用いて実施例32の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:1.57g(92%)。保持時間:3.87分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.53(s,1H),8.90(s,1H),8.19(m,2H),8.00(d,1H),7.63(s,1H),7.57(d,1H),7.49(t,1H),7.21(d,1H),7.10(t,1H),3.92(s,3H).
(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例58)
138mgのナトリウム(6mmol)を40mlのメタノールに溶解させ、681mgの(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例57で得られた)(2mmol)を一度に加えた。この混合物を2時間還流させた。それを減圧下で蒸発させ、氷を加えた。この混合物を30−30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して灰色がかった黄色の固体を得た。収量:573mg(81%)。保持時間:3.32分、(M+H)
+=353、(M+H)
−=351;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.27(bs,1H),8.85(s,1H),8.00(m,2H),7.85(s.1H),7.60(s,1H),7.49(m,2H),7.21(d,1H),7.10(t,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H).
2−メトキシ−N
4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン(実施例59)
352mgの(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例58で得られた)(1mmol)を50mlのメタノール−ジクロロメタン=3−1に溶解させ、505mgのギ酸アンモニウム(8mmol)を加えた。50mgのPd触媒(10%Pd活性炭)を注意深く加え、混合物を還流温度に穏やかに加温しながら、それを激しく撹拌した。TLCで反応の終了(0.5〜2時間)が確認され次第、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜3%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量:233mg(50%)。保持時間:0.46−1.98分、(M+H)
+=323、(M+H)
−=321;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.16(bs,1H),8.56(s,1H),7.91(d,1H),7.42(t,1H),7.26(s,1H),7.15(d,1H),7.04(m,2H),6.94(d,1H),6.62(d,1H),4.53(bs,2H),3,85(s,3H),3.77(s,3H).
N−{2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(実施例60)
出発材料として2−メトキシ−N
4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,4−ジアミン(実施例59で得られた)を用いて実施例9の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:90mg(75%)。保持時間:0.46−2.19−2.46分、(M+H)
+=401、(M+H)
−=399;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.68(s,1H),8.78(bs,1H),8.71(s,1H),7.97(d,1H),7.53(s,1H),7.46(bs,2H),7.29(d,1H),7.19(m,2H),7.08(t,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.91(s,3H).
[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例61)
ステップ1
3.070gの4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル−アンモニウムクロリド(実施例41のステップ1で得られた)(15mmol)を100mlの2−プロパノールに溶解させ、2.235gの4,6−ジクロロピリミジン(15mmol)および5.58mlのトリエチルアミン(4.05g、40mmol)を加えた。この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量:2.29g(54%)。保持時間:3.36分、(M+H)
+=281、(M+H)
−=279。
ステップ2
281mgの(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(ステップ1で得られた)(1mmol)を50mlの1,2−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。58mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](0.05mmol)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで199mgの2−エトキシフェニルボロン酸(1.2mmol)、318mgのNa
2CO
3(3mmol)および10mlの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を3時間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量:270mg(74%)。保持時間:3 03分、(M+H)
+=367、(M+H)
−=365;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.75(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,1H),7.88(d,1H),7.42(m,3H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),4.17(q,2H),3.92(s,3H),1.40(t,3H).
N
1−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例62)
出発材料としてN
1−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例61で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:74mg(22%)。保持時間:0.45−2.25−248分、(M+H)
+=337、(M+H)
−=335;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.10(s,1H),8.57(s,1H),7.95(d,1H),7.40(d,1H),7.36(s,1H),7.11(d,1H),7.04(t,1H),6.83(s,1H),6.77(d,1H),6.69(d,1H),4.77(s,2H),4.10(q,2H),3.75(s,3H),1.31(t,3H).
[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例63)
反応物として4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:152mg(41%)。保持時間:3 03分、(M+H)
+=371、(M+H)
−=369;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.82(bs,1H),8.70(s,1H),8.42(s,1H),8.05(t,1H),7.86(d,1H),7.42(s,1H),7.38(d,1H),7.10(d,1H),6.92(t,1H),3.92(s,6H).
[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例64)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例63で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:162mg(48%)。保持時間:0.46−2.06−2.36分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.18(s,1H),8.56(s,1H),7.80(t,1H),7.32(s,1H),7.06(d,1H),6.89(m,2H),6.75(bs,2H),4.77(bs,2H),3.90(s,3H),3.75(s,3H).
(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例65)
反応物として4−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:143mg(38%)。保持時間:3.08分、(M+H)
+=353、(M+H)
−=351;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.80(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,2H),7.85(d,1H),7.38(d,1H),7.12(d,2H),7.07(s,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H).
4−メトキシ−N
1−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例66)
出発材料として(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例65で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:129mg(40%)。保持時間:0.46−2.08−2.31分、(M+H)
+=323、(M+H)
−=321;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.17(s,1H),8.55(s,1H),7.95(d,2H),7.06(d,1H),7.04(bs,2H),6.92(s,1H),6.75(bs,2H),4.79(bs,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H).
(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例67)
反応物として3−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:111mg(30%)。保持時間:3.36分、(M+H)
+=352、(M+H)
−=350;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.44(s,1H),7.85(d,1H),7.60(bs,2H),7.45(t,1H),7.39(d,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H).
4−メトキシ−N
1−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例68)
出発材料として(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例67で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:219mg(68%)。保持時間:0.45−2.39分、(M+H)
+=323、(M+H)
−=321;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.25(s,1H),8.60(s,1H),7.54(m,2H),7.42(t,1H),7.10(m,2H),7.00(s,1H),6.76(bs,2H),4.79(bs,2H),3.82(s,3H),3.75(s,3H).
[6−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例69)
反応物として2−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:314mg(73%)。保持時間:3.51分、(M+H)
+=428、(M+H)
−=426;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.78(bs,1H),8.73(s,1H),8.36(s,1H),7.86(t,2H),7.44(bs,4H),7.35(m,4H),7.21(d,1H),7.08(t,1H),5.28(s,2H),3.91(s,3H).
2−[6−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−フェノール(実施例70)
出発材料として[6−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例69で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:128mg(42%)。保持時間:2.57分、(M+H)
+=309、(M+H)
−=307;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):13.82(s,1H),9.47(s,1H),8.61(s,1H),7.72(d,1H),7.34(t,1H),7.20(s,1H),6.90(m,3H),6.77(bs,2H),4.83(s,2H),3.78(s,3H).
N
1−[6−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例71)
347mgの[6−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例69で得られた)(0.8mmol)を30mlのMeOHに溶解させ、731mgのSnCl
2×2H
2O(3.2mmol)を加えた。この混合物を3時間還流させた。次いでそれを100gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:62mg(19%)。保持時間:2.97分、(M+H)
+=399、(M+H)
−=397;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.14(s,1H),8.58(s,1H),7.81(d,1H),7.37(m,7H),7.19(d,1H),7.05(t,1H),6.82(s,1H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),5.21(s,2H),4.77(s,2H),3.73(s,3H).
[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例72)
反応物として2−エトキシ−4−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:187mg(49%)。保持時間:3.30分、(M+H)
+=385、(M+H)
−=383;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.76(s,1H),8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.,05(t,1H),7.88(d,1H),7.43(s,1H),7.39(d,1H),7.08(d,1H),6.90(t,1H),4.19(q,2H),3,91(s,3H),1.41(t,3H).
N
1−[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例73)
出発材料として[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例72で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:177mg(50%)。保持時間:0.45−2.60分、(M+H)
+=355、(M+H)
−=353;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.03(t,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),6.88−6.66(m,4H),4.78(s,2H),4.12(q,2H),3.75(s,3H),1.31(t,3H).
[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例74)
反応物として5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:136mg(37%)。保持時間:3.25分、(M+H)
+=371、(M+H)
−=369;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.43(s,1H),7.87(d,1H),7.79(d,1H),7.51(s,1H),7.39(dd,1H),7.35(t,1H),7.23(t,1H),3.91(s,6H).
N
1−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例75)
出発材料として[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例74で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:140mg(41%)。保持時間:0.45−2.36分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.26(s,1H),8.58(s,1H),7.74(d,1H),7.42(s,1H),7.28(t,1H),7.18(t,1H),6.92(s,1H),6.75(bs,2H),4.79(s,2H),3.,87(s,3H),3.74(s,3H).
(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−フェノキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例76)
反応物として2−フェノキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:188mg(45%)。保持時間:3.88分、(M+H)
+=415、(M+H)
−=413;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.82(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),8.06(d,1H),7.82(d,1H),7.38(m,6H),7.17(t,1H),7.00(m,3H),3.90(s,3H).
4−メトキシ−N
1−[6−(2−フェノキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例77)
出発材料として(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−フェノキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例76で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:216mg(56%)。保持時間:2.99分、(M+H)
+=385、(M+H)
−=383;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.18(s,1H),8.56(s,1H),8.00(d,1H),7.45(t,1H),7.32(m,4H),7.10(t,1H),6.95(m,3H),6.82(s,1H),6.64(bs,2H),4.74(s,2H),3.73(s,3H).
[6−(2−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例78)
反応物として2−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:144mg(38%)。保持時間:3.21分、(M+H)
+=381、(M+H)
−=379;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.73(s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.40(m,3H),7.17(d,1H),7.04(t,1H),4.72(m,1H),3.91(s,3H),1.32(d,6H).
N
1−[6−(2−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例79)
出発材料として[6−(2−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例78で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:87mg(25%)。保持時間:0.45−2.48−2.68分、(M+H)
+=351、(M+H)
−=349;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.08(s,1H),8.56(s,1H),7.93(d,1H),7.38(d,1H),7.35(s,1H),7.12(d,1H),7.01(t,1H),6.81(bs,1H),6.77(d,1H),6.67(d,1H),4.77(s,2H),4.66(m,1H),3.75(s,3H),1.22(d,6H).
[6−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例80)
反応物として3−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:142mg(38%)。保持時間:3.31分、(M+H)
+=371、(M+H)
−=369;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.93(s,1H),8.75(s,1H),8.43(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(d,1H),7.39(m,3H),7.24(m,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H).
N
1−[6−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例81)
出発材料として[6−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例80で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:70mg(21%)。保持時間:0.45−2.46分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.29(s,1H),8.60(s,1H),7.68(d,1H),7.37(td,1H),7,20(m,2H),6.90(s,1H),6.78(bs,2H),4.78(s,2H),3.83(s,3H),3.75(s,3H).
[6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例82)
反応物として4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:144mg(37%)。保持時間:3.59分、(M+H)
+=389、(M+H)
−=387;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.88(s,1H),8.71(s,1H),8.42(d,1H),8.03(dd,1H),7.85(dd,1H),7.49(d,1H),7.38(m,2H),3.93(s,3H),3.91(s.3H).
N
1−[6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例83)
出発材料として[6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例82で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:40mg(11%)。保持時間:0.45−2.60分、(M+H)
+=359、(M+H)
−=357;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.26(bs,1H),8.57(s,1H),7.98(t,1H),7.41(s,1H),7.33(dd,1H),6.92(bs,1H),6.75(bs,2H),4.78(bs,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H).
N−{5−[6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニル}−ホルムアミド(実施例84)
出発材料としてN
1−[6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例83で得られた)を用いて実施例55の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:59mg(22%)。保持時間:2.69分、(M+H)
+=387、(M+H)
−=385;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.66(bs,1H),9.54(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.32(s,1H),8.00(t,1H),7.59(d,1H),7.46(s,1H),7.34(dd,1H),7.04(d,1H),3.90(s,3H),7.02(s,3H).
[6−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例85)
反応物として4−フルオロ−2−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて実施例61の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:292mg(73%)。保持時間:3.55分、(M+H)
+=399、(M+H)
−=397;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.74(bs,1H),8.69(s,1H),8.35(d,1H),8.03(t,1H),7.89(dd,1H),7.41(s,1H),7.39(d,1H),7.09(dd,1H),6.87(td,1H),4.77(m,1H),3.91(s,3H),1.34(d,6H).
N
1−[6−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例86)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例85で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:145mg(40%)。保持時間:2.80分、(M+H)
+=369、(M+H)
−=367;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.10(bs,1H),8.51(s,1H),8.01(t,1H),7.33(s,1H),7.04(dd,1H),6.82(m,3H),6.66(d,1H),4.78(bs,2H),4.72(m,1H),3.75(s,3H),1.23(d,6H).
(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例87)
ステップ1
5.075gの3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルクロリド(30mmol)を30mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、0℃まで冷却した。この溶液を、氷浴で冷却した150mlの12%NH
4OH溶液に滴下して加えた。この混合物を室温で1時間撹拌後、析出した固体を濾過により集め、冷水でよく洗浄した。白色の固体を真空下にて五酸化リンで乾燥させた。収量:15.39g(91%)。保持時間:2.01分、(M+H)
+=170;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.89(bs,1H),7.05(m,2H),7.31(bs,1H),7.22(t,J=9.03Hz,1H),3.89(s,3H).
ステップ2
5.075gの3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)(30mmol)を、−5℃で10mlの65%HNO
3と12mlの96%H
2SO
4との既に調製した混合物に少しずつ加えた。この混合物を室温までゆっくりと昇温し、さらに1時間RTで撹拌した。次いで300gの氷を加え、それを50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:5.08g(79%)。保持時間:2.50分、(M+H)
+=215、(M+H)
−=213;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.25(bs,1H),8.19(bs,1H),8.11(dd,J
3=12.30Hz,J
4=1.71Hz,1H),7.71(bs,1H),4.06(d,J=2.01Hz,3H).
ステップ3
2.142gの3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ2で得られた)(10mmol)を、30mlの2MのNaOH/aqおよび0.615mlの臭素(12mmol)の既に調製した溶液に加えた。この混合物を50℃で一晩加熱した。それを30mlの水で希釈し、それを40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣をこれ以上精製することなく使用した。収量:216mg(12%)。保持時間:2.98分、(M+H)
+=187;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):6.83(t,1H),6.73(dd,J
3=13.20Hz,J
4=2.70Hz,1H),5.75(s,2H),3.79(s,3H).
ステップ4
186mgの3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルアミン(ステップ3で得られた)(1mmol)を、243mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(1.1mmol)を25mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した1mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を5時間還流させた。次いでそれを80mlの5%NaHCO
3溶液に注ぎ、40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量:178mg(48%)。保持時間:3.48分、(M+H)
+=371、(M+H)
−=369;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.11(bs,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,1H),8.00(d,1H),7.48(m,2H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H).
5−フルオロ−4−メトキシ−N
1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例88)
出発材料として(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例87で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:211mg(62%)。保持時間:2.57分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.39(s,1H),8.65(s,1H),7.93(dd,1H),7.45(dt,1H),7.40(s,1H),7.17(d,1H),7.07(t,1H),6.91(dd,1H),6.73(s,1H),5.24(bs,2H),3.89(s,3H),3.70(s,1H).
N
1−[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例89)
ステップ1:
反応物として2−エトキシ−4−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例32のステップ1の場合に記載した手順に従い、4−クロロ−6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジンを調製し、反応は10mmol量で行った。収量:1.67g(66%)。保持時間:4.49分、(M+H)
+=253;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.09(s,1H),8.17(s,1H),8.09(t,J=7.23Hz,1H),7.13(dd,J
3=11.43Hz,J
4=2.28Hz,1H),6.96(td,J
3=8.55Hz,J
4=2.40Hz,1H),4.21(q,2H),1.40(t,J=6.93Hz,3H).
ステップ2
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(ステップ1で得られた)を用いて実施例87のステップ4の場合に記載した方法に従い、[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミンを調製した。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量:322mg(80%)。
ステップ3:
出発材料として[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミン(ステップ2で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:181mg(49%)。保持時間:2.99分、(M+H)
+=373、(M+H)
−=371;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.36(bs,1H),8.63(s,1H),8.03(t,1H),7.42(s,1H),7.05(d,1H),6.86(m,2H),6.66(s,1H),5.27(bs,2H),4.26(q,2H),3.70(s,3H),1.37(t,3H).
5−フルオロ−N
1−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例90)
ステップ1:
反応物として4−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例32のステップ1の場合に記載した手順に従い、4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジンを調製し、反応は10mmol量で行った。収量:1.68g(70%)。保持時間:4.04分、(M+H)
+=239;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.08(s,1H),8.07(m,2H),7.16(d,J=11.25Hz,1H),6.97(t,J=8.58Hz,1H),3.94(s,3H).
ステップ2
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(ステップ1で得られた)を用いて実施例87のステップ4の場合に記載した方法に従い、[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミンを調製した。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量:302mg(78%)。
ステップ3:
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミン(ステップ2で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:125mg(35%)。保持時間:2.78分、(M+H)
+=359、(M+H)
−=357;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.42(bs,1H),8.64(s,1H),8.02(dd,1H),7.39(d,1H),7.09(dd,1H),6.90(m,2H),6.71(s,1H),5.26(bs,2H),3.92(s,3H),3.70(s,3H).
5−フルオロ−N
1−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例91)
ステップ1:
反応物として5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例32のステップ1の場合に記載した手順に従い、4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジンを調製し、反応は10mmol量で行った。収量:1.352g(57%)。保持時間:4.09分、(M+H)
+=239;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.12(s,1H),8.17(s,1H),7.78(dd,J
3=9.63Hz,J
4=3.09Hz,1H),7.42(dt,J
3=8.46Hz,J
4=3.21Hz,1H),7.26(dd,J
3=9.12Hz,J
4=4.44Hz,1H),3.91(s,3H).
ステップ2
出発材料として4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(ステップ1で得られた)を用いて実施例87のステップ4の場合に記載した方法に従い、[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミンを調製した。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量:339mg(87%)。
ステップ3:
出発材料として[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミン(ステップ2で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:130mg(36%)。保持時間:2.87分、(M+H)
+=359、(M+H)
−=357;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.47(s,1H),8.66(s,1H),7.76(dd,1H),7.49(s,1H),7.32(dt,1H),7.19(dd,1H),6.91(dd,1H),6.73(s,1H),5.25(bs,2H),3.90(s,3H),3.71(s,3H).
4−フルオロ−6−メトキシ−N
3−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例92)
ステップ1
15.81gの2,4−ジフルオロ安息香酸(100mmol)を200mlのDMSOに溶解させ、10.80gのナトリウムメトキシド(200mmol)を加えた。この混合物を80℃で25時間加熱した。次いでそれを2000gの氷に注ぎ、飽和HCl溶液の添加によりpHを1〜2にした。析出した固体を濾過により集め、真空下にて五酸化リンで1日間乾燥させた。この白色の乾燥固体を、2〜3滴の乾燥DMFの存在下、150mlのチオニルクロリド中で4時間還流させた。揮発物を蒸発により除去し、残渣にトルエンを加え、それを再び蒸発除去した。最後に残渣を150mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、12%NH
4OHを水に溶かした300mlの冷却した溶液に滴下して加えた。添加後、この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでそれを300−300mlのクロロホルムで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりヘキサン:酢酸エチル=1:1で溶出して精製した。
2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミドを白色の固体とした得た。収量:0.35g(2%)。保持時間:2.21分、(M+H)+=170;1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ(ppm):7.68(t,J=8.67Hz,1H),7.42(bd,2H),6.86(m,2H),3.81(s,3H).
4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドを白色の固体とした得た。収量:9.66g(57%)。保持時間:2.36分、(M+H)+=170;1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ(ppm):7.86(t,J=7.97Hz,1H),7.54(bd,2H),7.03(dd,J3=11.40Hz,J4=2.31Hz,1H),6.85(dt,J3=8.46Hz,J4=2.37Hz,1H),3.90(s,3H).
ステップ2
出発材料として2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例87のステップ2の場合に記載した方法に従い、2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は3.5mmol量で行った。収量:591mg(79%)。保持時間:2.14分、(M+H)
+=215(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.28(d,J=7.29Hz,1H),7.74(bs,2H),7.39(d,J=12.57Hz,1H),3.99(s,3H).
ステップ3
出発材料として2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ2で得られた)を用いて実施例87のステップ3の場合に記載した方法に従い、2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルアミンを調製し、反応は2.5mmol量で行った。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量:95mg(20%)。
ステップ4
出発材料として2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルアミン(ステップ3で得られた)を用いて実施例87のステップ4の場合に記載した方法に従い、(2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミンを調製し、反応は0.5mmol量で行った。収量:79mg(44%)。保持時間:2.90分、(M+H)
+=371、(M+H)
−=369。
ステップ5:
出発材料として(2−フルオロ−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(ステップ4で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.2mmol量で行った。収量:41mg(61%)。保持時間:2.27分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.93(s,1H),8.54(s,1H),7.90(d,1H),7.42(td,1H),7.22(s,1H),7.14(d,1H),7.05(t,1H),6.85(m,2H),4.62(bs,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H).
酢酸2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルエステル(実施例93)
試薬としてアセチルクロリドを用いて実施例26の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:112mg(44%)。保持時間:0.44−2.47−2.66分、(M+H)
+=366、(M+H)
−=364;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.54(bs,1H),8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.59(s,1H),7.45(t,1H),7.38(s,2H),7.12(m,3H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),2.27(s,3H).
ジメチル−カルバミン酸2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルエステル(実施例94)
試薬としてジメチルカルバミルクロリドを用いて実施例26の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:185mg(67%)。保持時間:0.45−2.43−2.65分、(M+H)
+=395、(M+H)
−=393;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.51(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.57(s,1H),7.45(t,1H),7.38(s,1H),7.37(d,1H),7.18(d,1H),7.07(m,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.91(s,3H).
炭酸2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルエステルメチルエステル(実施例95)
試薬としてクロロギ酸メチルを用いて実施例26の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:146mg(55%)。保持時間:2.75分、(M+H)
+=382、(M+H)
−=380;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.60(bs,1H),8.66(s,1H),7.95(d,1H),7.70(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(s,1H),7.16(t,2H),7.07(t,1H),3.89(s,3H),3.83(s.3H),3.78(s,3H).
[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−ニトロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン(実施例96)
ステップ1
試薬として4−フルオロ−3−ニトロアニリンを用いて実施例11のステップ1の場合に記載した方法に従い、(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミンを調製し、反応は15mmol量で行った。収量:4.80g(94%)。保持時間:3.13分、(M+H)
+=341、(M+H)
−=339;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):12.00(bs,1H);8.90(s,1H);8.79(dd,1H);8.15−8.21(m,1H);7.83(d,1H);7.72(s,1H),7.60−7.68(m,2H);7.55(t,1H);7.24(d,1H);7.13(t,1H);3.91(s,3H).
ステップ2
198mgのフェノール(2.1mmol)を20mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、88mgのNaH(鉱油60%分散液)(2.2mmol)を室温で加えた。この混合物を15分間撹拌後、681mgの(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(ステップ1で得られた)(2mmol)を加え、この混合物を室温で25時間撹拌した。次いでそれを200gの氷に注ぎ、析出した固体を濾別し、水でよく洗浄した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量:629mg(76%)。保持時間:3.75分、(M+H)
+=415、(M+H)
−=413;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.07(bs,1H),8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.44(m,4H),7.26−7.01(m,6H),3.92(s,3H).
N
1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−4−フェノキシ−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例97)
出発材料として[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(3−ニトロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン(実施例96で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:93mg(24%)。保持時間:3.12分、(M+H)
+=385、(M+H)
−=383;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),8.64(s,1H),7.94(d,1H),7.46(d,1H),7.42(bs,1H),7.32(t,2H),7.17(m,2H),7.07(t,1H),7.02(t,1H),6.92−6.78(m,4H),4.94(bs,2H),3.89(s,3H).
{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メチル−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロリド(実施例98)
ステップ1
6.73gの2−メトキシ−5−ニトロアニリン(40mmol)を50mlの乾燥ピリジンに溶解させ、0℃まで冷却した。4.16gのクロロギ酸メチル(44mmol)を滴下して加え、この混合物を室温でさらに2時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、200mlの0.1MのHCl溶液を加え、50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量:5.73g(63%)。保持時間:3.24分、(M+H)
−=225。
ステップ2
4.524gの(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル(ステップ1で得られた)(20mmol)を30mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、1.00gのNaH(鉱油60%分散液)(25mmol)を室温で加えた。この混合物を15分間撹拌後、3.123gのヨードメタン(22mmol)を加え、この混合物を室温で5時間撹拌した。次いでそれを300gの氷に注ぎ、析出した白色の固体を濾別し、水でよく洗浄した。生成物を五酸化リンで真空下にて1日間乾燥させた。収量:4.28g(89%)。保持時間:2.38分、(M+H)
+=241(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.23(dd,J
3=9.15Hz,J
4=2.64Hz,1H),8.16(d,J=2.46Hz,1H),7.33(d,J=9.15Hz,1H),3.95(s,3H),3.56(bs,3H),3.10(s,3H)
ステップ3
2.40gの(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−メチル−カルバミン酸メチルエステル(ステップ2で得られた)(10mmol)を80mlのメタノール−ジクロロメタン=3−1に溶解させ、0.2gのPd触媒(10%Pd活性炭)を注意深く加えた。この混合物を、TLCで反応の終了が確認されるまでH
2雰囲気にて標準圧力下、室温で激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液にHClガスで飽和した2mlの酢酸エチルを加えた。次いでそれを減圧下で蒸発させて純粋な生成物を黄色の固体として得た。化合物をこれ以上何ら精製することなく次のステップまたは解析的研究に使用した。収量:1.94g(79%)。
ステップ4
987mgの(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−メチル−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロリド(ステップ3で得られた)(4mmol)を、971mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(4.4mmol)を60mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを30℃まで冷却し、析出した黄色の固体を濾別し、2−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量:926mg(54%)。保持時間:0.45−2.49−2.65分、(M+H)
+=395、(M+H)
−=393;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.46(bs,1H),8.88(s,1H),7.63(m,4H),7.30(m,2H),7.18(m,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.09(s,3H).
4−メトキシ−N
1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−N
3−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例99)
345mgの{2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メチル−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロリド(実施例98で得られた)(0.8mmol)を40mlのMeOHに溶解させ、20mlの4MのKOH/aq溶液を加えた。この混合物を12日間還流させた。次いで揮発物を減圧下で留去し、水を残渣に加え、それを50−50mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜2%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:39mg(15%)。保持時間:0.45−2.27−2.54分、(M+H)
+=337、(M+H)
−=335;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.23(s,3H),8.59(s,1H),7.92(d,1H),7.43(t,1H),7.35(s,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.67(s,1H),5.05(m,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.72(d,3H).
(4−エトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例100)
138mgのナトリウム(6mmol)を30mlのエタノールに溶解させ、681mgの(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例96のステップ1で得られた)(2mmol)を一度に加えた。この混合物を2時間還流させた。この混合物を150gの氷に注ぎ、それを50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:605mg(83%)。保持時間:3.09分、(M+H)
+=367、(M+H)
−=365;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.82(s,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,1H),7.83(t,1H),7.39(m,3H),7.19(d,1H),7.09(d,1H),4.18(q,2H),3.89(s,3H),1.33(t,3H).
4−エトキシ−N
1−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例101)
出発材料として(4−エトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例100で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:108mg(32%)。保持時間:0.45−2.38−2.55分、(M+H)
+=337、(M+H)
−=335;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.16(s,1H),8.57(s,1H),7.91(d,1H),7.43(t,1H),7.33(s,1H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.93(s,1H),6.74(bs,2H),4.74(bs,2H),3.98(q,2H),3.86(s,3H),1.33(t,3H).
[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例102)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)を用いて実施例96のステップ1の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は4mmol量で行った。収量:960mg(67%)。保持時間:3.50分、(M+H)
+=359、(M+H)
−=357;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.09(s,1H),8.77(s,1H),8.73(dd,1H),8.02(m,2H),7.57(dd,1H),7.47(s,1H),7.12(dd,1H),6.93(td,1H),3.94(s,3H).
(4−エトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例103)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例102で得られた)を用いて実施例100の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:494mg(64%)。保持時間:3.35分、(M+H)
+=385、(M+H)
−=383;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.90(s,1H),8.70(s,1H),8.41(d,1H),8.05(t,1H),7.84(dd,1H),7.43(s,1H),7.37(d.1H),7.10(dd,1H),6.92(td,1H),4.19(q,2H),3.93(s,3H),1.34(t,3H).
4−フルオロ−N
1−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例104)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例102で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:32mg(10%)。保持時間:2.62分、(M+H)
+=329、(M+H)
−=327;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.34(bs,1H),8.61(s,1H),8.01(t,1H),7.36(s,1H),7.09(td,2H),6.92(m,2H),6.76(m,1H),5.15(s,2H),3.91(s,3H).
4−エトキシ−N
1−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ベンゼン−1,3−ジアミン(実施例105)
出発材料として(4−エトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例103で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:329mg(93%)。保持時間:2.67分、(M+H)
+=355、(M+H)
−=353;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.18(bs,1H),8.56(s,1H),7.99(t,1H),7.32(s,1H),7.06(dd,1H),6.88(m,2H),6.74(m,2H),4.74(bs,2H),3.97(q,2H),3.89(s,3H),1.33(t,3H).
2−フルオロ−N
4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−N
1,N
1−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンヒドロクロリド(実施例106)
ステップ1
7.95gの1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(50mmol)を100mlのEtOHに溶解させ、5.6Mのジメチルアミンを含む25mlのEtOHを加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。次いでそれを400gの氷に注ぎ、析出した黄色の固体を濾過により集めた。濾液を水でよく洗浄し、それを真空デシケーター中にてP
2O
5で乾燥させた。収量:8.67g(94%)。保持時間:3.87分、(M+H)
+=185(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.93(m,2H),6.95(t,J=9.06Hz,1H),3.07(s,6H).
ステップ2
出発材料として(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミン(ステップ1で得られた)を用いて実施例98のステップ3の場合に記載した方法に従い、2−フルオロ−N
1,N
1−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンヒドロクロリドを調製し、反応は5mmol量で行った。収量:635mg(67%)。保持時間:0.44分、(M+H)
+=155。
ステップ3
出発材料として2−フルオロ−N
1,N
1−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンヒドロクロリド(ステップ2で得られた)を用いて実施例98のステップ4の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.7mmol量で行った。収量:118mg(45%)。保持時間:2.68分、(M+H)
+=339、(M+H)
−=337;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.95(bs,1H),8.93(s,1H),7.69(bd,1H),7.63(m,2H),7.44(bs,2H),7.29(d,1H),7.18(m,2H),3.91(s,3H),2.88(s,6H).
2−クロロ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノールヒルドクロリド(実施例107)
100mgの5−アミノ−2−クロロフェノール(0.7mmol)を、177mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(0.8mmol)を40mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。HClガスで飽和した1mlの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を5時間還流させた。次いでそれを40℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、2−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量:180mg(71%)。保持時間:2.69分、(M+H)
+=328、(M+H)
−=326;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.38(bs,1H),10.51(bs,1H),8.90(s,1H),7.68(d,1H),7.62(t,1H),7.40(m,3H),7.22(m,3H),3.91(s,3H).
2−ジメチルアミノ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(実施例108)
ステップ1
出発材料として2−フルオロ−5−ニトロフェノールを用いて実施例106のステップ1の場合に記載した方法に従い、2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−フェノールを調製し、反応は5mmol量で行った。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに使用した。収量:682mg(75%)。保持時間:分、(M+H)
+=、(M+H)
−=;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):
ステップ2
出発材料として2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−フェノール(ステップ1で得られた)を用いて実施例98のステップ3の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−2−ジメチルアミノ−フェノールヒドロクロリドを調製し、反応は5mmol量で行った。収量:897mg(95%)。保持時間:0.44分、(M+H)
+=153、(M+H)
−=151。
ステップ3
出発材料として5−アミノ−2−ジメチルアミノ−フェノールヒドロクロリド(ステップ2で得られた)を用いて実施例98のステップ4の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は1mmol量で行った。収量:42mg(11%)。保持時間:0.44−1.82分、(M+H)
+=337、(M+H)
−=335;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.57(bs,1H),11.53(bs,1H),8.90(s,1H),7.73(m,2H),7.64(s,1H),7.59(d,1H),7.53(s,1H),7.37(d,1H),7.28(d,1H),7.17(t,1H),3.91(s,3H),3.14(s,6H).
2−ジメチルアミノ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例109)
ステップ1
出発材料として2−クロロ−5−ニトロ−ベンズアミド(実施例44のステップ1で得られた)を用いて実施例106のステップ1の場合に記載した方法に従い、2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は5mmol量で行った。収量:870mg(83%)。保持時間:0.45−2.19分、(M+H)
+=210;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.03(m,3H),7.51(s,1H),6.93(d,J=9.48Hz,1H),3.02(s,6H).
ステップ2
出発材料として2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例98のステップ3の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−2−ジメチルアミノ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は3.8mmol量で行った。収量:704mg(86%)。保持時間:0.43分、(M+H)
+=180。
ステップ3
出発材料として5−アミノ−2−ジメチルアミノ−ベンズアミドヒドロクロリド(ステップ2で得られた)を用いて実施例98のステップ4の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は1mmol量で行った。収量:137mg(34%)。保持時間:0.45−2.00分、(M+H)
+=364、(M+H)
−=362;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):12.00(bs,1H),8.93(bs,1H),8.78(bs,1H),8.25(m,2H),7.96(m,2H),7.72(d,1H),7.63(t,1H),7.58(s,1H),7.29(d,1H),7.18(t,1H),3.92(s,3H),3.14(s,6H).
2−エトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(実施例110)
ステップ1
690mgのナトリウム(30mmol)を40mlのエタノールに溶解させ、786mgの2−フルオロ−5−ニトロフェノール(5mmol)を一度に加えた。この混合物を3日間還流させた。この混合物を150gの氷に注ぎ、2MのHCl溶液の添加によりpHを1〜2にし、それを50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣をこれ以上何ら精製することなく次のステップに使用した。収量:820mg(90%)。保持時間:3.11分、(M+H)
−=182。
ステップ2
出発材料として2−エトキシ−5−ニトロ−フェノール(ステップ1で得られた)を用いて実施例98のステップ3の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−2−エトキシ−フェノールヒドロクロリドを調製し、反応は5mmol量で行った。生成物は、何ら精製または解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量:804mg(85%)。
ステップ3
190mgの5−アミノ−2−エトキシ−フェノールヒドロクロリド(ステップ2で得られた)(1mmol)を、265mgの4−クロロ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例32のステップ1で得られた)(1.2mmol)を50mlのtert−ブタノールに溶かした溶液に加えた。この混合物を5時間還流させた。次いでそれを100mlの5%NaHCO
3溶液に注ぎ、50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜2%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量:156mg(46%)。保持時間:0.45−2.36−2.58分、(M+H)
+=338、(M+H)
−=336;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),8.96(bs,1H),8.61(s,1H),7.93(d,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.16(d,1H),7.07(t,1H),6.98(d,1H),6.87(d,1H),3,98(q,2H),3.88(s,3H),1.31(t,3H).
2−エトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例111)
ステップ1
出発材料として2−クロロ−5−ニトロ−ベンズアミド(実施例44のステップ1で得られた)を用いて実施例110のステップ1の場合に記載した方法に従い、2−エトキシ−5−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は室温にて2時間5mmol量で行った。収量:975mg(93%)。保持時間:2.59分、(M+H)
+=211(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.54(s,1H),8.33(d,J=9.15Hz,1H),7.82(bs,1H),7.68(bs,1H),7.35(d,J=9.15Hz,1H),4.32(q,2H),1.42(t,J=6.84Hz,3H).
ステップ2
出発材料として2−エトキシ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−2−エトキシ−ベンズアミドを調製し、反応は4mmol量で行った。収量:389mg(54%)。保持時間:0.44−0.77分、(M+H)
+=181;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.60(bs,1H),7.36(bs,1H),7.13(d,J=2.19Hz,1H),6.84(d,J=8.64Hz,1H),6.66(dd,J
3=8.25Hz,J
4=2.16Hz,1H),4.79(bs,2H),4.02(q,2H),1.33(t,J=5.94Hz,3H).
ステップ3
試薬として5−アミノ−2−エトキシ−ベンズアミド(ステップ2で得られた)を用いて実施例11のステップ1の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.5mmol量で行った。収量:102mg(56%)。保持時間:0.45−2.18−2.45分、(M+H)
+=365、(M+H)
−=364;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):10.59(bs,1H),8.78(s,1H),8.08(s,1H),7.79(m,2H),7.57(m,3H),7.33(s,1H),7.16(m,3H),4.19(q,2H),3.89(s,3H),1.40(t,3H).
2−エトキシ−5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例112)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)を用いて実施例111のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:40mg(21%)。保持時間:0.46−2.37−2.56分、(M+H)
+=383、(M+H)
−=381;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.58(bs,1H),8.63(bs,1H),8.05(bs,2H),7.84(d,1H),7,64(bs,1H),7.56(bs,1H),7.37(s,1H),7.12(m,2H),6.90(t,1H),4.16(q,2H),3.91(s,3H),1.39(t,3H).
2−ジメチルアミノ−5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例113)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)および5−アミノ−2−ジメチルアミノ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例109のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は0.6mmol量で行った。収量:50mg(22%)。保持時間:0.45−1.90−2.18分、(M+H)
+=382、(M+H)
−=380;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.62(bs,1H),8.83(bs,1H),8.64(s,1H),8.04(t,1H),7.99(d,1H),7.82(dd,1H),7.49(bs,1H),7.40(s,1H),7.25(d,1H),7.09(dd,1H),6.91(td,1H),3.92(s,3H),2.68(s,6H).
2−エトキシ−5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(実施例114)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.6mmol量で行った。収量:80mg(38%)。保持時間:2.71分、(M+H)
+=356、(M+H)
−=354;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),8.95(bs,1H),8.60(s,1H),8.01(t,1H),7.34(s,1H),7.20(bs,1H),7.08(dd,1H),6.96(td,1H),6.89(m,2H),3.98(q,2H),3.90(s,3H),1.31(t,3H).
(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例115)
ステップ1
3.48gの2−ブロモ−4−ニトロアニソール(15mmol)を100mlのMeOHに溶解させ、13.54gのSnCl
2×2H
2O(60mmol)を加えた。この混合物を4時間還流させた。次いでそれを300gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、HClガスで飽和した10mlの乾燥酢酸エチルを加え、減圧下で蒸発させた。残渣は、これ以上何ら精製および解析的研究を行うことなく使用した。収量:3.31g(93%)。
ステップ2
出発材料として3−ブロモ−4−メトキシ−フェニルアミンヒドロクロリド(ステップ1で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は15mmol量で行った。収量:1.86g(32%)。保持時間:2.98分、(M+H)
+=386、(M+H)
−=384;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.56(s,1H),8.57(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.38(s,1H),7.18(d,1H),7.09(m,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H).
[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−[4−メトキシ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−フェニル]−アミン(実施例116)
ステップ1
695mgの(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例115で得られた)(1.8mmol)を40mlの1,2−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。116mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](0.10mmol)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで649mgの4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.1mmol)、848mgのNa
2CO
3(8mmol)および8mlの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を25時間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、150mlの水を加え、それを40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、0%〜4%メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。静置すると、残渣は淡黄色のアモルファス固体になった。収量:524mg(60%)。保持時間:3.62分、(M+H)
+=489、(M+H)
−=487。
ステップ2
488mgの4−{5−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップ1で得られた)(1mmol)を40mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で5日間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによりクロロホルム:MeOH:トリエチルアミン=100:10:0.5で溶出して精製した。最後にこの生成物を最小量のアセトニトリルから結晶化させた。収量:242mg(62%)。保持時間:0.44−2.09分、(M+H)
+=389、(M+H)
−=387;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.38(bs,1H),8.62(s,1H),7.93(d,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H),7.36(bs,2H),7.17(d,1H),7.07(t,1H),6.97(d,1H),5.79(bs,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.33(bs,3H),2.87(t,2H),2.31(bs,2H).
N−{5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニル}−アセトアミド(実施例117)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例64で得られた)を用いて実施例50の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:146mg(38%)。保持時間:0.46−2.24−2.49分、(M+H)
+=383、(M+H)
−=381;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.45(s,1H),9.11(bs,1H),8.59(s,1H),8.15(bs,1H),8.01(t,1H),7.52(d,1H),7.36(s,1H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.90(t,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.10(s,3H).
{5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル(実施例118)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例64で得られた)を用いて実施例51の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:196mg(49%)。保持時間:2.80分、(M+H)
+=399、(M+H)
−=397;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.46(s,1H),8.60(s,1H),8.42(bs,1H),8.02(t,1H),7.91(bs,1H),7.46(d.1H),7.36(s,1H),7.80(d,1H),7.00(d,1H),6.90(t,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),3.66(s,3H).
{5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニル}−尿素(実施例119)
出発材料として[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−アミン(実施例64で得られた)を用いて実施例56の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:243mg(63%)。保持時間:0.44−2.07−2.39分、(M+H)
+=384、(M+H)
−=382;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),8.58(s,1H),8.19(d,1H),8.00(t,1H),7.96(s,1H),7.41(d,1H),7.36(s,1H),7.06(dd,1H),6.90(m,2H),6.22(bs,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H).
(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例120)
ステップ1
1.57gの2−フルオロ−5−ニトロフェノール(10mmol)を50mlの乾燥アセトニトリルに溶解させた。2.07gの炭酸カリウム(15mmol)および1.70gのヨードメタン(12mmol)を加えた。この混合物を2時間還流させた。次いでそれを100gの氷に注ぎ、この混合物を40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は冷却時に結晶化し、これをこれ以上何ら精製または解析的研究を行うことなく使用した。収量:1.62g(95%)。
ステップ2
1.08gのベンジルアルコール(10mmol)を15mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、480mgのNaH(鉱油60%分散液)(12mmol)を室温で加えた。この混合物を15分間撹拌後、1.54gの1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(ステップ1で得られた)(9mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いでそれを100gの氷に注ぎ、この混合物を40−40mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のMeOHから結晶化させて黄色の固体を得た。収量:1.70g(73%)。保持時間:4.31分、ESI−MSにおけるイオン強度は極めて低い;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.89(dd,J
3=8.94Hz,J
4=2.61Hz,1H),7.76(d,J=2.58Hz,1H),7.48−7.31(m,5H),7.27(d,J=9.00Hz,1H),5.25(s,2H),3.89(s,3H).
ステップ3
1.65gの1−ベンジルオキシ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(ステップ2で得られた)(6.36mmol)を80mlのtert−ブタノールに溶解させ、5.744gのSnCl
2×2H
2O(25.46mmol)を加えた。この混合物を4時間還流させた。次いでそれを300gの氷に注ぎ、5MのNaOH溶液の添加によりpHを塩基性にした。混合物を50−50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、HClガスで飽和した3mlの乾燥酢酸エチルを加え、減圧下で蒸発させた。残渣は、これ以上何ら精製または解析的研究を行うことなく使用した。収量:1.30g(77%)。
ステップ4
出発材料として4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニルアミンヒドロクロリド(ステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は2mmol量で行った。収量:390mg(47%)。保持時間:3.33分、(M+H)
+=414、(M+H)
−=412;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.44(bs,1H),8.63(s,1H),7.94(dd,1H),7.38(m,8H),7.21(t,2H),7.09(t,1H),7.01(d,1H),5.06(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H).
2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(実施例121)
出発材料として(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(実施例120で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.5mmol量で行った。収量:143mg(87%)。保持時間:0.44−1.96−2.34分、(M+H)
+=324、(M+H)
−=322;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.30(bs,1H),8.71(bs,1H),8.59(s,1H),7.92(dd,1H),7.43(dt,1H),7.32(s,1H),7.23(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,2H),6.76(d.1H),3.97(s,3H),3.77(s,3H).
5−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール(実施例122)
ステップ1
出発材料として5−アミノ−2−メトキシフェノールを用いて実施例61のステップ1の場合に記載した方法に従い、5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メトキシ−フェノールを調製した。収量:3.29g(87%)。保持時間:2.66分、(M+H)
+=252、(M+H)
−=250;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),9.10(s,1H),8.39(s,1H),7.05(s,1H),6.90(m,2H),6.67(s,1H),3.74(s,3H).
ステップ2
出発材料として5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メトキシ−フェノール(実施例122のステップ1で得られた)を用いて実施例74の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:44mg(13%)。保持時間:0.44−2.27−2.51分、(M+H)
+=342、(M+H)
−=340;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),7.76(dd,1H),7.44(s,1H),7.29(dt,1H),7.19(m,2H),7.00(dd,1H),6.89(d,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H).
5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール(実施例123)
出発材料として5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メトキシ−フェノール(実施例122のステップ1で得られた)を用いて実施例63の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:42mg(12%)。保持時間:0.45−2.20−2.48分、(M+H)
+=342、(M+H)
−=340;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),9.01(s,1H),8.59(s,1H),8.01(t,1H),7.34(s,1H),7.18(s,1H),7.07(dd,1H),6.99(dd,1H),6.91(m,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H).
5−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール(実施例124)
出発材料として5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メトキシ−フェノール(実施例122のステップ1で得られた)を用いて実施例61のステップ2の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:47mg(14%)。保持時間:0.43−2.40−2.58分、(M+H)
+=338、(M+H)
−=336;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H),7.95(d,1H),7.41(d,1H),7.38(s,1H),7.07(m,3H),6.90(m,2H),4.12(q,2H),3,75(s,3H),1.33(t,3H).
炭酸5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニルエステルメチルエステル(実施例125)
出発材料として5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール(実施例123で得られた)を用いて実施例95の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:54mg(19%)。保持時間:2.89分、(M+H)
+=400、(M+H)
−=398;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):11.62(b,1H),8.86(s,1H),7.76(t,1H),7.67(s,1H),7.52(d,1H),7.31(s,1H),7.21(m,2H),7.02(td,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H).
酢酸5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェニルエステル(実施例126)
出発材料として5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール(実施例123で得られた)を用いて実施例93の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:42mg(16%)。保持時間:2.83分、(M+H)
+=384、(M+H)
−=382;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.56(s,1H),8.64(s,1H),8.03(t,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,1H),7.36(s,1H),7.10(m,2H),6.91(t,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),2.27(s,3H).
5−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例127)
ステップ1
8.28gのナトリウム(360mmol)を200mlのメタノールに溶解させ、12.04gの2−クロロ−5−ニトロ−ベンズアミド(実施例44のステップ1で得られた)(60mmol)を一度に加えた。この混合物を2時間還流させた。この混合物を150gの氷に注ぎ、10MのHCl溶液の添加によりpHを6〜8にし、それを150−150mlの酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから結晶化させて純粋な生成物をオレンジ色の結晶として得た。収量:8.83g(75%)。保持時間:2.25分、(M+H)
+=167;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.55(d,J=2.97Hz,1H),8.35(dd,J
3=9.15Hz,J
4=3.00Hz,1H),7.79(bs,2H),7.36(d,J=9.21Hz,1H),4.02(s,3H).
ステップ2
出発材料として2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は50mmol量で行った。純粋な生成物の溶液に、HClガスを乾燥酢酸エチルに溶かした飽和溶液を加ることにより塩酸の塩を調製した。最後に溶媒を蒸発除去した。収量:8.02g(79%)。保持時間:0.44分、(M+H)
+=167。
ステップ3
出発材料として4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例91のステップ1で得られた)および5−アミノ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(ステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は0.5mmol量で行った。収量:88mg(48%)。保持時間:0.44−2.26−2.39分、(M+H)
+=369、(M+H)
−=367;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.63(s,1H),8.65(s,1H),8.04(d,1H),7.86(d,1H),7.78(dd,1H),7.67(bs,1H),7.53(bs,1H),7.47(s,1H),7.30(BT,1H),7.18(m,2H),3.89(s,3H).
5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例128)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)および5−アミノ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例127のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は0.5mmol量で行った。収量:73mg(40%)。保持時間:0.45−2.11−2.38分、(M+H)
+=369、(M+H)
−=367;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.56(s,1H),8.63(s,1H),8.03(bs,2H),7.85(d,1H),7.67(bs,1H),7.53(bs,1H),7.37(s,1H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),6.90(BT,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H).
5−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例129)
ステップ1:
反応物として2−エトキシ−フェニルボロン酸を用いて実施例32のステップ1の場合に記載した手順に従い、4−クロロ−6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジンを調製し、反応は10mmol量で行った。収量:1.74g(74%)。保持時間:4.31分、(M+H)
+=235;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.10(s,1H),8.20(s,1H),8.01(dd,J
3=7.74Hz,J
4=1.59Hz,1H),7.53(m,1H),7.21(d,J=8.37Hz,1H),7.12(t,J=7.62Hz,1H),4.19(q,2H),1.39(t,3H).
ステップ2
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン(ステップ1で得られた)および5−アミノ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例127のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は0.5mmol量で行った。収量:88mg(48%)。保持時間:2.33分、(M+H)
+=365、(M+H)
−=363;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.50(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,1H),7.96(dd,1H),7.88(dd,1H),7.67(bs,1H),7.53(bs,1H),7.41(m,2H),7.39(m,2H),7.05(t,1H),4.14(q,2H),3.90(s,3H),1.36(t,3H).
5−[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例130)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(実施例89のステップ1で得られた)および5−アミノ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例127のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は0.5mmol量で行った。収量:49mg(26%)。保持時間:0.43−2.43−2.55分、(M+H)
+=383、(M+H)
−=381;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.52(bs,1H),8.62(s,1H),8.05(t,1H),7.99(d,1H),7.88(d,1H),7.67(bs,1H),7.54(bs,1H),7.38(s,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),6.89(t,1H),4.16(q,2H),3.89(s,3H),1.37(t,3H).
5−[6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例131)
ステップ1:
反応物として2−エトキシ−5−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて実施例32のステップ1の場合に記載した手順に従い、4−クロロ−6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジンを調製し、反応は10mmol量で行った。収量:1.75g(69%)。保持時間:4.53分、(M+H)
+=253;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.12(s,1H),8.24(s,1H),7.79(dd,J
3=9.72Hz,J
4=3,12Hz,1H),7.39(m,1H),7.24(q,1H),4.18(q,2H),1.38(t,3H).
ステップ2
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(ステップ1で得られた)および5−アミノ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例127のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は0.5mmol量で行った。収量:58mg(30%)。保持時間:2.60分、(M+H)
+=383、(M+H)
−=381;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.59(bs,1H),8.65(s,1H),8.00(d,1H),7.87(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(bs,1H),7.56(bs,1H),7.48(s,1H),7.27(m,1H),7.17(m,2H),4.13(q,2H),3.89(s,3H),1.35(t,3H.).
2−クロロ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例132)
ステップ1:
出発材料として2−クロロ−4−ニトロ−安息香酸を用いて実施例44のステップ1の場合に記載した方法に従い、2−クロロ−4−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は50mmol量で行った。収量:9.20g(92%)。保持時間:2.16分、(M+H)
−=199(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.32(s,1H),8.23(d,J=8.37Hz,1H),8.11(bs,1H),7.86(bs,1H),7.71(d,J=7.62Hz,1H).
ステップ2:
出発材料として2−クロロ−4−ニトロ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例44のステップ2の場合に記載した方法に従い、4−アミノ−2−クロロ−ベンズアミドを調製し、反応は5mmol量で行った。収量:545mg(64%)。保持時間:0.46−0.75分、(M+H)
+=171;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.38(bs,1H),7.23(d,J=8.34Hz,1H),6.57(d,J=1.68Hz,1H),6.47(dd,J
3=8.34Hz,J
4=1.71Hz,1H),5.66(bs,2H).
ステップ3:
試薬として4−アミノ−2−クロロ−ベンズアミド(ステップ2で得られた)を用いて実施例11のステップ1の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.5mmol量で行った。収量:142mg(80%)。保持時間:0.44−2.01−2.23分、(M+H)
+=355、(M+H)
−=353;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.93(s,1H),8.78(s,1H),8.06(s,1H),7.98(dd,1H),7.74(bs,1H),7.61(dd,1H),7.47(m,4H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.92(s,3H).
2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル(実施例133)
試薬としてメチル4−アミノ−2−メトキシベンゾエートを用いて実施例11のステップ1の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は7mmol量で行った。収量:2.31g(90%)。保持時間:2.76分、(M+H)
+=366、(M+H)
−=364;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.98(s,1H),8.79(s,1H),7.98(dd,1H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,1H),7.45(t,1H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.75(s,3H).
2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(実施例134)
出発材料として2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル(実施例133で得られた)を用いて実施例25の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は1mmol量で行った。収量:200mg(55%)。保持時間:0.45−2.15−2.35分、(M+H)
+=365、(M+H)
−=363;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.88(s,1H),8.77(s.1H),7.99(m,2H),7.84(d,1H),7.64(s,1H),7.53(s,1H),7.46(m,2H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.92(s,6H),2.81(d,3H).
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例135)
出発材料として2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル(実施例133で得られた)を用いて実施例48の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は0.6mmol量で行った。収量:157mg(66%)。保持時間:0.46−1.94−2.28分、(M+H)
+=395、(M+H)
−=393;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.92(s,1H),8.78(s,1H),8.15(t,1H),7.98(dd,1H),7,88(d,1H),7.67(d,1H),7.54(s,1H),7.44(m,2H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),4.78(t,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.52(q,2H),3.37(q,2H).
2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例136)
365mgの2−メトキシ−4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル(実施例133で得られた)(1mmol)を、NH
3ガスで飽和した4mlのメタノールに溶解させ、150℃で1時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量:186mg(53%)。保持時間:0.45−2.33分、(M+H)
+=351、(M+H)
−=349;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.91(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,1H),7.87(d,1H),7.64(s,1H),7.49(m,4H),7.37(bs,1H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H).
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例137)
ステップ1
出発材料として3−フルオロ−2−メトキシ−安息香酸を用いて実施例92のステップ1の場合に記載した方法に従い、3−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミドを調製した。収量:10.70g(63%)。保持時間:2.35分、(M+H)
+=170(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):7.63(bd,2H),7.38(m,2H),7.16(m,1H),3.90(s,3H).
ステップ2
出発材料として3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例87のステップ2の場合に記載した方法に従い、3−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミドを調製した。収量:5.07g(79%)。保持時間:2.56分、(M+H)
+=215(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.33(dd,J
3=11.55Hz,J
4=2.64Hz,1H),8.25 s,1H),7.89(bs,1H),4.09(d,J=3.12Hz,3H).
ステップ3
出発材料として3−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ2で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は50mmol量で行った。純粋な生成物の溶液に、HClガスを乾燥酢酸エチルに溶かした飽和溶液を加えることにより塩酸の塩を調製した。最後に溶媒を蒸発除去した。収量:8.00g(73%)。保持時間:0.47−1.37分、(M+H)
+=185。
ステップ4
出発材料として5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(ステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:244mg(66%)。保持時間:2.53分、(M+H)
+=369、(M+H)
−=367;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.95(s,1H),8.74(s,1H),8.06(dd,1H),7.97(dd,1H),7.72(bs,1H),7.64(bs,2H),7.46(m,2H),7.19(d,1H),7.08(t,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H).
3−フルオロ−5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例138)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)および5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例137のステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:298mg(77%)。保持時間:2.70分、(M+H)
+=387、(M+H)
−=385;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.85(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,1H),8.03(dd,1H),7.72(bs,1H),7,63(s,2H),7.45(s,1H),7.11(dd,1H),6.92(td,1H),3.93(s,3H),3.87(s,1H).
5−[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例139)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(実施例89のステップ1で得られた)および5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例137のステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:88mg(22%)。保持時間:2.92分、(M+H)
+=401、(M+H)
−=399;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.81(s,1H),8.72(s,1H),8.06(d,1H),8.05(s,1H),7.72(bs,1H),7.61(bs,2H),7.45(s,1H),7.07(d,1H),6.90(t,1H),4.19(q,2H),3.87(s,3H),1.42(t,3H).
3−フルオロ−5−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例140)
出発材料として4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例91のステップ1で得られた)および5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例137のステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:260mg(67%)。保持時間:2.87分、(M+H)
+=387、(M+H)
−=385;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.91(bs,1H),8.75(s,1H),8.04(dd,1H),7.79(dd,1H),7.72(bs,1H),7.64(bs,2H),7.54(s,1H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H).
5−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例141)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例129のステップ1で得られた)および5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例137のステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:280mg(73%)。保持時間:2.70分、(M+H)
+=383、(M+H)
−=381;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.79(bs,1H),8.74(s,1H),8.08(dd,1H),7.97(d,1H),7.72(bs,1H),7.62(bs,2H),7.48(s,1H),7.43(t,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),4.17(q,2H),3.88(s,3H),1.41(t,3H).
5−[6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例142)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(実施例131のステップ1で得られた)および5−アミノ−3−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例137のステップ3で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:266mg(66%)。保持時間:3.13分、(M+H)
+=401、(M+H)
−=399;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.88(bs,1H),8.74(s,1H),8.08(dd,1H),7.78(dd,1H),7.73(bs,1H),7.64(bs,1H),7.62(bs,1H),7.55(s,1H),7.29(m,1H),7.19(m,1H),4.16(q,2H),3.88(s,3H),1.40(t,3H).
4−フルオロ−2−メトキシ−5−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド(実施例143)
ステップ1
出発材料として4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例92のステップ1で得られた)を用いて実施例87のステップ2の場合に記載した方法に従い、4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は45mmol量で行った。収量:8.12g(84%)。保持時間:2.37分、(M+H)
+=215(微弱な強度);
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):8.53(d,J=9.12Hz,1H),7.78(bd,2H),7.40(d,J=13.65Hz,1H),4.02(s,3H).
ステップ2
出発材料として4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアミド(ステップ1で得られた)を用いて実施例59の場合に記載した方法に従い、5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は40mmol量で行った。純粋な生成物の溶液に、HClガスを乾燥酢酸エチルに溶かした飽和溶液を加えることにより塩酸の塩を調製した。最後に溶媒を蒸発除去した。収量:5.02g(68%)。保持時間:0.46−0.71分、(M+H)
+=185.
ステップ3
出発材料として5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(ステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:189mg(51%)。保持時間:0.45−2.13−2.35分、(M+H)
+=369、(M+H)
−=367;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.22(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,1H),7.93(d,1H),7.62(bs,1H),7.58(bs,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.17(m,2H),7.06(t,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H).
4−フルオロ−5−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例144)
出発材料として4−クロロ−6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例91のステップ1で得られた)および5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例143のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:124mg(32%)。保持時間:2.51分、(M+H)
+=387、(M+H)
−=385;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.31(s,1H),8.59(s,1H),8.15(d,1H),7.75(dd,1H),7.62(bs,1H),7.58(bs,1H),7.44(s,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H).
5−[6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例145)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例129のステップ1で得られた)および5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例143のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:150mg(39%)。保持時間:0.45−2.33−2.51分、(M+H)
+=383、(M+H)
−=381;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.19(s,1H),8.58(s,1H),8.05(d,1H),8,00(d,1H),7.62(bs,1H),7.59(bs,1H),7.41(t,1H),7.33(s,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),7.04(t,1H),4.10(q,2H),3.93(s,3H),1.28(t,3H).
4−フルオロ−5−[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例146)
出発材料として4−クロロ−6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(実施例90のステップ1で得られた)および5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例143のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:281mg(73%)。保持時間:0.45−2.38分、(M+H)
+=387、(M+H)
−=385;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.23(s,1H),8.57(s,1H),8.15(d,1H),8.01(t,1H),7.62(bs,1H),7.58(bs,1H),7.34(s,1H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),6.90(td,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H).
5−[6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例147)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(実施例89のステップ1で得られた)および5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例143のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:153mg(38%)。保持時間:2.65分、(M+H)
+=401、(M+H)
−=399;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.21(s,1H),8.57(s,1H),8.05(m,2H),7.62(bs,1H),7.59(bs,1H),7.30(s,1H),7.12(d,1H),7.02(dd,1H),6.88(t,1H),4.12(q,2H),3.93(s,3H),1.28(t,3H).
5−[6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド(実施例148)
出発材料として4−クロロ−6−(2−エトキシ−5−フルオロ−フェニル)−ピリミジン(実施例131のステップ1で得られた)および5−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド(実施例143のステップ2で得られた)を用いて実施例110のステップ3の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量:257mg(64%)。保持時間:2.75分、(M+H)
+=401、(M+H)
−=399;
1HNMR(DMSO−d
6,300MHz),δ(ppm):9.28(s,1H),8.59(s,1H),8.14(d,1H),7.79(dd,1H),7.62(bs,1H),7.59(bs,1H),7.40(s,1H),7.22(m,3H),4.09(q,2H),3.93(s,3H),1.27(t,3H).