JP2015526479A - 新規な４，６−二置換アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

芳香族置換基およびハロゲン置換基の両方を有する特定の４，６−二置換アミノピリミジン誘導体。

Description

関連出願
本出願は、２０１２年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／６９２，６４１号明細書、「ウイルス感染症を処置するためのＡＶ−ＨＡＬＴ化合物（ＡＶ−ＨＡＬＴ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）」案件の一部継続出願である。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症（後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳに至る）はヒト集団において比較的新しい感染症であるが、急速に世界の主要な健康問題の１つになった。ＨＩＶ／ＡＩＤＳは現在、サブサハラアフリカで死亡原因の第１位になっているほか、世界全体で４番目に多い死因となっている（非特許文献１）。２０１０年末には、世界で約１６８０万人の女性および３４０万人の子供を含む３４００万人を超える人がＨＩＶ感染と共に生きていると推定された（世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ）データ）。２０１０年には、２７０万人が新たにＨＩＶに感染し、ＡＩＤＳによる死亡者数は１５０万人に達した。
低中所得国が最もＨＩＶに悩まされている（新たな感染の約９７％が低中所得国で登録される）が、西側先進工業国でも２０１０年にはＡＩＤＳによる成人および子供の死亡は３０，０００人であった。
現在、ＨＩＶ感染の患者を延命させる優れた処置方法は公知であるものの、この疾患の治療法はまだ見つかっていない。
現在の抗ＨＩＶ薬剤は、ＨＩＶのライフサイクルのいくつかの異なる段階、およびＨＩＶが複製し、生存するのに必要ないくつかの酵素を標的とする（非特許文献２）。一般に用いられる抗ＨＩＶ薬剤の一部として、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴＩ（たとえばエムトリシタビン、スタブジン、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ジドブジン、アバカビル、テノホビル等）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＮＮＲＴＩ（たとえばリルピビリン、エトラビリン、ネビラピン、エファビレンツおよびデラビルジン）；プロテアーゼ阻害剤、ＰＩ（たとえばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビルおよびアタザナビル）；融合阻害剤を含むエントリー阻害剤（たとえばエンフビルチド、マラビロック、イバリズマブ等）ならびに他の薬剤、たとえばインテグラーゼ阻害剤アイセントレス（ラルテグラビル）が挙げられる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＦｏｒＣｏｎｓｕｍｅｒｓ／ｂｙＡｕｄｉｅｎｃｅ／ＦｏｒＰａｔｉｅｎｔＡｄｖｏｃａｔｅｓ／ＨＩＶａｎｄＡＩＤＳＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓ／ｕｃｍ１１８９１５．ｈｔｍ）。
Ｔ細胞が制御不能な細胞分裂に関与する状態はＴ細胞の過剰増殖と呼ばれ、免疫過剰活性化を来す。Ｔ細胞は、感染細胞または腫瘍性細胞を死滅させる能力を発現できる免疫系細胞である。Ｔ細胞は抗原に接触すると活性化してあるいは感作されて増殖する、すなわち、大量に出現する（非特許文献３、非特許文献４）。これは、宿主を「病気の細胞」（腫瘍細胞および感染細胞）から保護するのに有用な正常な生理学的プロセスである。
しかしながら、過剰なＴ細胞の活性化、特に長時間の過剰な活性化は疾患の進行を助長することがあり、いくつかの慢性疾患、たとえば癌およびＨＩＶ／ＡＩＤＳを含む慢性感染症の重要な病原因子と考えられる（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。
さらに、Ｔ細胞のＨＩＶ感染も、そうした細胞の活発な分裂および増殖に依存する。第１に、感染Ｔ細胞の分裂により大量のＨＩＶ粒子が産生される（静止Ｔ細胞の約８〜１０倍超）。第２に、前述のようにこうしたＨＩＶ粒子による抗原刺激によりＴ細胞の活性化または増殖がさらに維持される。この結果、危険な「悪循環（ｖｉｃｉｏｕｓ ｃｙｃｌｅ）」が起こる。ＨＩＶによる直接的な抗原刺激に加えて、ＨＩＶ疾患の期間を通じて異常な腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）を通過する微生物転位（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）も、Ｔ細胞活性化／増殖の上昇を維持する（非特許文献１０）。この事象の長期サイクルが、次第に免疫系を疲弊させる。したがって、Ｔ細胞の過剰活性化および過剰増殖を抑えることは、二重の効果を有する、すなわち、ＨＩＶ複製を抑制するのみならず、機能的ＣＤ４ヘルパーＴ細胞の減少を防ぎ、疾患の進行を遅延させる。
このアンメットメディカルニーズに対応しようとするため、我々は、抗ウイルス成分および抗増殖成分の両方を与えるように設計された化合物の開発を試みた。ヒトを対象に本アプローチの概念実証を行うべく、我々は、容易に入手できる２種のジェネリック医薬品、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）およびジダノシン（ｄｄＩ）を組み合わせて単一カプセルとし、ＶＳ４１１と呼んだ。ＶＳ４１１では、ｄｄＩが抗ウイルス成分、ＨＵが抗増殖成分である。ＮＲＴＩであるｄｄＩは、ＨＩＶがコードする逆転写酵素の活性を標的として直接作用する抗レトロウイルス剤として併用カクテルにおいてＨＩＶの処置に広く使用されてきた。ＨＵは、様々な腫瘍性疾患のほか、非腫瘍性疾患、たとえば鎌状赤血球貧血および乾癬の治療に適応がある抗増殖剤である。ＨＵは、特にｄｄＩなどの抗レトロウイルス薬剤と組み合わせてＨＩＶ感染した人の処置に使用されてきた。ＨＵは、細胞酵素リボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、リボヌクレオチドのデオキシリボヌクレオチドへの変換を阻止することで、細胞内デオキシヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）プールを枯渇させ、Ｇ１／Ｓ期で細胞周期を停止させる（非特許文献１１）。ｄＮＴＰプールを枯渇させることにより、ＨＵはさらに、ウイルスのコードする逆転写酵素によるウイルスデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）合成も強力に阻害する。さらに、ＨＵは、Ｔ細胞の増殖速度を遅延させることによりウイルス複製を抑制することもできる（上記のように、ＨＩＶ−１は最適に複製するには活発に分裂する細胞を必要とする）。
ＶＳ４１１は最初に第Ｉ相臨床試験で研究され、そこで好ましい安全性プロファイルが示され、最も優れた処方が特定された（非特許文献１２）。次いでＶＳ４１１は、概念実証の国際第ＩＩ相試験で調査された。この第ＩＩ相試験の過程においてＶＳ４１１は、治療後わずか２８日で優れた安全性および忍容性プロファイルとウイルス量および免疫活性化の低下とを示した。これらの結果から、抗ウイルス活性および抗増殖活性を有する治療剤が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置において臨床的に重要な利益を与えることができるという確かな概念実証が得られた（非特許文献１３）。
近年、細胞周期およびＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写の重要な制御因子、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）も着目されている。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、その活性にサイクリンを必要とし、細胞周期進行の制御に必須の役割を果たす非受容体セリン−トレオニンプロテインキナーゼである。細胞分裂は、細胞内外両方の供給源からの細胞シグナルに応答して高度に調節されるプロセスである（非特許文献１４）。
ヒトでは、これまで１３種のＣＤＫが同定されている（非特許文献１５；非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８）。
ＣＤＫは細胞増殖の制御に重要な役割を果たすため、ＣＤＫ阻害剤は、細胞増殖性障害、たとえば癌、神経線維腫症、乾癬、真菌感染症、内毒素性ショック、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄の処置に有用である可能性がある（特許文献１）。
ＣＤＫは、アポトーシスにおいても一定の役割を果たすことが知られている。したがってＣＤＫ阻害剤は、癌；自己免疫疾患、たとえば全身性ループスエリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病の処置に有用であり得る（非特許文献１９、非特許文献２０）。実際、いくつかの薬理学的ＣＤＫ阻害剤（ＰＣＩ）については現在、有望な癌治療剤として臨床試験が進行している（非特許文献２１、非特許文献２２）。
過去数年においてＰＣＩは、ＨＩＶを含むいくつかのウイルスに対して抗ウイルス作用も観察されてきた。ＣＤＫを阻害することによりＨＩＶ−１複製が影響を受け得ることが記載されている（非特許文献２３；非特許文献２４）。特に、ＣＤＫ９は、ＨＩＶ−１複製に必須であると報告されている。ＣＤＫ９はサイクリンＴ１と共にヒト転写伸長因子（Ｐ−ＴＥＦｂ）を形成して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ）依存性転写の伸長段階を調節する（非特許文献２５；非特許文献２６）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＨＩＶ−１末端反復配列（ＬＴＲ）プロモーターからの転写を特異的に活性化する（非特許文献２７）。ＬＴＲから転写開始後、新たに転写されるトランス活性化応答（ＴＡＲ）ＲＮＡヘアピンには、ＰＴＥＦｂのサイクリンＴ１サブユニットに結合し、Ｐｏｌ ＩＩをリン酸化するためこのキナーゼ複合体をリクルートするＨＩＶ−１のＴａｔタンパク質がリクルートされる（非特許文献２８、非特許文献２９）。ＨＩＶ−１ Ｔａｔは最近、大きな不活性複合体からＰ−ＴＥＦｂをリクルートすることによりその機能的平衡状態を操作することで、効率的なＨＩＶ−１転写のための活性プールを増加させることが示唆されている（非特許文献３０、非特許文献３１）。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性はウイルス複製に必須であると同時に限定的であり、ＤＲＢ １などの小分子によりＰ−ＴＥＦｂを阻害するとウイルスの転写および複製の両方が抑制される（非特許文献３２）。最も強力なＰ−ＴＥＦｂ阻害剤フラボピリドール２は、細胞性転写に影響を与えることなく無毒性濃度でＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性を阻害することによりＨＩＶ−１ Ｔａｔ−トランス活性化およびウイルス複製を効果的にに阻止する（非特許文献３３、非特許文献３４）。ＲＮＡｉによるＰ−ＴＥＦｂの遺伝子サイレンシングでは、細胞生存率に影響を与えることなく宿主細胞におけるＴａｔ−トランス活性化およびＨＩＶ−１複製が阻害される（非特許文献３５）。さらに、ドミナントネガティブ型を用いてＣＤＫ９を直接阻害すると、ＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ転写および細胞生存率に影響を与えることなくＨＩＶ−１複製を強力に阻害することが示されている（非特許文献３６、非特許文献３７）。
病原体は宿主に感染すると、細胞機能および生存に必要とされるそのシグナル伝達経路（細胞外シグナルを細胞表面から核へ、そして核から細胞表面へ伝える細胞内回路）を操作しなければならない（非特許文献３８）。細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たす特定の細胞性キナーゼに対して作用を発揮する化合物により病原体がそうした経路を乗っ取るのを防ぐことは、感染に対する防火壁となる。こうしたアプローチの利点は、治療介入の標的が主に、病原体がコードする標的ではなく宿主細胞キナーゼを対象とすることである。こうしたアプローチの重要な結果として、薬剤耐性の問題を最小限にとどめることがある。病原体がコードする標的に直接作用する典型的な抗感染薬による処置は、薬剤耐性変異体の出現により無効になる可能性がある（非特許文献３９）。こうした薬剤耐性変異体は、病原体がコードする標的の自然突然変異、および病原体の非常に短い複製サイクルにおいて校正機構が不十分であることにより急速に発生する恐れがある。哺乳動物の宿主細胞は、はるかに効率的な校正機構およびかなり長い複製サイクルを有するため、哺乳動物の宿主細胞酵素は微生物の宿主細胞酵素より突然変異が非常に起こりにくい。さらに、宿主細胞キナーゼの標的化は病原体がコードする標的から遠位にあると考えられるので、したがってこのアプローチは、こうした薬剤に対して病原体耐性ができる可能性を低下させるはずである。
この理論的根拠に基づき、我々は、ＣＤＫ９阻害剤のライブラリー、ＧｒｅｆｆらによるＰＣＴ国際出願（２０１１年６月３０日に特許文献２として公開）「プロテインキナーゼ阻害剤活性を有する４−フェニルアミノ−ピリミジン誘導体（４−Ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｈａｖｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」（「ＰＫＩ」）の中から選んだ抗ＨＩＶ化合物の最初のスクリーニングに着手した。
意外にも、こうしたライブラリーの活性試験（多くの初回ヒット化合物が得られた）の結果から、ＣＤＫ９活性と予測された抗ＨＩＶ活性との間に直接的な相関関係が見られないことが注目された。ほとんどの場合、ＣＤＫ９に対して強力なＩＣ５０を有する化合物が低い抗ＨＩＶプロファイルを示し、その逆も同様であったので、ＣＤＫ９阻害と抗ＨＩＶ活性との間に相関関係はまったくなかった。
我々は、これをきっかけに新たなアプローチを検討した。すなわち当初のライブラリー化合物の修飾を計画し、合成経路を設計して、新規な化合物を合成することによりこれを実行に移し、その後化合物を１つずつ試験し、本発明の主題であり、必要とされる特性を有する分子の新規なクラスを得た。こうした分子のＣＤＫ９阻害活性および選択性からは、抗ウイルス活性および／または抗増殖活性が予測されないため、こうした分子はまだ知られていない機序により作用する。
発明の分野
したがって本発明は、新規な薬剤の発見を包含する。この発見には、薬剤の抗ＨＩＶ特性をそのＣＤＫ９活性の実験だけで演繹的に推定できなかったため、その抗ウイルス活性に関する実験的試験を行う必要があった。これらの新規な化合物は、その単独の抗ウイルス活性に加えて好ましくは、さらに魅力的な抗増殖活性をも示し、それにより単一分子による、抗ＨＩＶ活性および抗増殖活性の手段を提供する。
これらの特性に基づき、本発明に記載された化合物は、種々の別の抗ウイルス薬の適応症および慢性状態に適用される可能性がある。炎症、免疫過剰活性化および免疫細胞過剰増殖は、実際、多くの慢性感染症のほか、制御されない慢性炎症に起因する心血管障害、炎症性障害および代謝障害、腫瘍、ならびに加齢の特徴である。
関連技術の説明
本発明の文脈において、以下の参考文献は一般的技術水準を示す。
ロスコビチン、オロモウシン、プルバラノール、パウロン、インドリノンおよび７−ヒドロキシ−スタウロスポリンなど既知のＣＤＫ阻害剤の大部分は、抗腫瘍活性にＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害を利用する（非特許文献４０）。既知のＣＤＫ阻害剤の概要については、Ｍ．Ｈｕｗｅらにより提供されている（非特許文献４１）。
特許文献２には、プロテインキナーゼ阻害剤活性を有するいくつかの４−フェニルアミノ−ピリミジン誘導体が開示されている。特に、特許文献２に記載された、新規な４，６−二置換アミノピリミジン化合物に関する発明は、新規性の要素が主に、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ置換基（ｎは好ましくは１〜３である）を含む置換アリール部分を有するアリールアミノピリミジンに基づく。Ｗの好ましい意味は、メタンスルホンアミド基、チオフェン基、インドリルもしくはイソインドリル基、フタルイミド基またはベンゾイミダゾ−１−イル基を含む。
この特許の化合物は、そのＣＤＫ９−阻害活性を、感染症および細胞増殖性疾患などのプロテインキナーゼ関連疾患と関連付けたライブラリーの化合物である。特許文献２の特許の化合物は一置換ピリミジン−４−イルアミノフェニル誘導体のみであるため、その構造は、我々が本特許で主張する化合物と異なる。
非特許文献４２には、本明細書に記載の化合物と構造的類似性を有する小分子β−セクレターゼ阻害剤が報告されている。本明細書に主張する化合物との構造的類似性の大きさにもかかわらず、Ｓｔｅｅｌｅ論文に提示された化合物が主に下記の２つの相違を示すことは注目に値する。
１）その化合物は、β−セクレターゼＢＡＣＥ１（アスパルチルプロテアーゼクラスの分解酵素に属する）に作用するアルツハイマー病（ＡＤ）阻害剤として提示されている；
２）記載されているデス−ジメチルアミン化合物は下記構造
Figure 2015526479
 を有し、具体的にはピリミジン環の６位に位置するアリール環上に任意の置換基がない。さらに、置換基ＸはＭｅ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｐｈおよびアリルの中から選択されており、列挙されたＹ置換基はＨＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｃおよびＮ−メチルメシルアミドである。
ピリミジンの６位のＳＡＲのさらなる改良では、著者らは、ＺがＰｈ、２’（Ｎ，Ｎジメチル）ベンゼン、４’（Ｎ，Ｎジメチル）ベンゼン、２’−メチルベンゼン、４’−ビフェニル、
Figure 2015526479
 であるＺ置換基を研究しているが、その論文で−ＯＲを有するＺ置換基を報告していない。
特許文献３には、本明細書に記載の化合物と構造的類似性を有するピリミジンに基づくリゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤が開示されている。原出願に当初包含されていた構造は、一般に下記式の構造であった。
Figure 2015526479
 式中、Ｒ１〜Ｒ７は水素または非水素置換基であり、Ｑはヘテロ原子または１つもしくは複数のメチレン基に結合したヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つはＮで、残りはＣＨまたは置換Ｃである。Ｘ、ＹおよびＺのうち２つがＮであるという要件は、ピリミジン環を含む本化合物と一致している。
好ましい実施形態は、上記一般式に対して以下の選択を含む。そうした好ましい実施形態は、Ｘ、ＹおよびＺがＮ、ＣＨまたはＣＲである場合を含む。ＣＲのＲはアルキル、アルコキシ、ハロ（好ましくはＣｌまたはＢｒ）、ＮＨ２、ＮＨＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は独立にアルキルである。特に好ましいのは、ＸおよびＹがＮの場合である。
好ましい実施形態は、Ｑがヘテロ原子（好ましくはＮ、０またはＳ）であり、かつ１つまたは複数のメチレン基に結合して、ピリミジン環とＲ４、Ｒ５および／またはＲ６を有するフェニル環との間にさらに間隔を与えてもよい場合を含む。Ｑは、ＲがＨまたはアルキルであるＮＲであってもよい。１つまたは複数のメチレン基が存在する場合、ヘテロ原子は、ピリミジン環に直接結合するように位置していても、あるいはＲ４、Ｒ５および／またはＲ６を有するフェニル環に直接結合するように位置していてもよい。たとえば、ＱはＲＮ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＲ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ、Ｓ−（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎ−Ｓでもよく、ｎは典型的には１〜１０であり、ＲはＨまたはアルキルである。特に好ましいのはＱがＮＨの場合である。
本発明者らは、本特許で主張する化合物とまったく異なる１つの種をリードとして選択しなければならなかった。選択した種は上述と同じ式であり、ＸおよびＹはＮであり、ＺはＣＨであり；ＱはＮＨであり；Ｒ１はフェニル−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ２はＢｒであり；Ｒ３はＮＨ２であり；Ｒ４はＮ＋（＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。
非特許文献４３には、抗ＨＩＶ化合物としての可能性を有し得る、４−フェニルアミノ−６−フェニルピリミジン核に基づく選択的ＣＤＫ９阻害剤ファミリーが報告されている。これらの選択的ＣＤＫ９阻害剤の合成の出発点、およびＨＩＶ感染の処置におけるそれらの評価については、下記の他の２つの刊行物から得た。
ａ）非特許文献４４；
ｂ）非特許文献４５
記載された化合物は、４−クロロ−６−（置換フェニル）−ピリミジンを出発物質として合成され、下記の一般構造：
Figure 2015526479
 により説明される異なるカテゴリーに分類される。ＢはＨまたはＭｅとされる。Ｂ＝Ｈの場合、この論文に報告された化合物は、Ｃ（Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、ＮＨ２）に応じて、一置換あるいは二置換のいずれでもよい。この論文の重要な側面は、ＣＤＫ９阻害の選択性がＨＩＶ−１の増殖を阻害できるかどうかの重要な側面であると仮定して、選択的ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼ阻害剤を得るため、（６−フェニル−ピリミジン−４−イル）−フェニルアミンコア構造を修飾することで記載された化合物を得ることである。しかしながら、この論文で提示された実験データセットからは、ＨＩＶにおける化合物の活性をまず断定できない。実際、本発明者らが最も有望なＣＤＫ９阻害剤の活性を試験したところ、ＣＤＫ９活性とウイルス阻害との間に直接的な相関関係がないことが明らかになった。
米国特許第６，１１４，３６５号明細書 国際公開第２０１１０７７１７１号パンフレット 米国特許出願公開第２００９／００９９１８３ Ａ１号明細書
ＢＭＪ ２００１；３２３（７３２４）：１２７１ Ａｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ ２０１２：２（４）：ａ００７１６１ Ｇｒｏｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６；１２；２８９−２９５ Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６；１２：１３６５−１３７１ Ｓｏｄｏｒａ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ ２００８ ２２：４３９−４４６ Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００３；１１２：９５６−９６６ Ｌｉｏｖａｔ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１２；７（１０）：ｅ４６１４３ Ｃｏｓｓａｒｉｚｚａ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１２：７（１２）：ｅ５０７２８ Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ ２０１１；２５（１７）：２１２３−２１３１ Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００６．１２（１２）：ｐ．１３６５−７１ Ｌｏｒｉ ＡＩＤＳ，１９９９；１３（１２）：１４３３−４２ Ｄｅ Ｆｏｒｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１０；１６１（４）：８３０−８４３ Ｌｏｒｉ ｅｔ ａｌ．ＰｌｏＳ ＯＮＥ ２０１２；７（１０）：ｅ４７４８５．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００４７４８５ Ｇｅｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１２；３：４１３ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００７，３５４，７３５−４０ Ｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２０００；９（８）：１８４９−１８７０ Ｓｅｒｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２７６，２７１−２７７ Ｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．２００３；２７８（１０）：８６２３−８６２９ Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ ２０１２；１０４（６）：４７６−４８７ Ｚｏｊａ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００７；５６：１６２９−１６３７ Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００７；９６（１）：２９−３７ Ｌｕｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ２０１２；１８（９）：２６３８−２６４７ ｄｅ ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ＨＩＶ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，１（２），１３１−１５２ Ｙ．Ｋ．Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２；２２（１３）：４６２２−４６３７ Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０００，２０：２６２９−２６３４ Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２００６；２３：２９７−３０５ Ｂｉｅｎｉａｓｚ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ １９９９；９６：７７９１−７７９６ Ｂｉｅｎｉａｓｚ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ １９９９；９６：７７９１−７７９６ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００；２７５：３４３１４−３４３１９ Ｂａｒｂｏｒｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００７；３５：２００３−２０１２ Ｓｅｄｏｒｅ Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２００７；３５：４３４７−４３５８ Ｆｌｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９９，９６（１３）：７２０８−１３ Ｃｈａｏ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００；２７５：２８３４５−２８３４８ Ｃｈａｏ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００１；２７６：３１７９３−３１７９９ Ｃｈｉｕ Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００４；７８：２５１７−２５２９ Ｆｌｏｒｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９９，９６（１３）：７２０８−１３ Ｓａｌｅｒｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ ２００７；４０５：６５−７８ Ｃｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００９ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ ２０１２；３０４（３）：３２１−３３３，ＵＫ Ｃｏｌｌ Ｇｒｏｕｐ Ｊ Ｉｎｆ Ｄｉｓ ２００５ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，１−９ Ａ．Ｈｕｗｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００３；４２（１９）：２１２２−３８ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９（２００９）１７−２０（Ｓｔｅｅｌｅ ｅｔ ａｌ．） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１；１８（３）：３４２−３５８（Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．） Ｃｈｏｉｄａｓ，Ａ．；Ｂａｃｋｅｓ，Ａ．；Ｃｏｔｔｅｎ，Ｍ．；Ｅｎｇｋｖｉｓｔ，Ｏ．；Ｆｅｌｂｅｒ，Ｂ．；Ｆｒｅｉｓｌｅｂｅｎ，Ａ．；Ｇｏｌｄ，Ｋ．；Ｇｒｅｆｆ，Ｚ．；Ｈａｂｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｐ．；Ｈａｆｅｎｂｒａｄｌ，Ｄ．；Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｃ．；Ｈｅｒｇｅｔ，Ｔ．；Ｈｏｐｐｅ，Ｅ．；Ｋｌｅｂｌ，Ｂ．；Ｍｉｓｓｉｏ，Ａ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．；Ｓｃｈｗａｂ，Ｗ．；Ｚｅｃｈ，Ｂ．；Ｂｒａｖｏ，Ｊ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．；Ｌｅ，Ｊ．；Ｍａｃｒｉｔｃｈｉｅ，Ｊ． プロテインキナーゼのモジュレーターとして薬理活性のある４，６−二置換アミノピリミジン誘導体（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ４，６−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ）．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ２００５０２６１２９，２００５；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，２００５，１４２，３３６３７６ Ｗａｂｎｉｔｚ，Ｐ．；Ｓｃｈａｎｅｒｔｅ，Ｈ．；Ｓｔｕｍｍ，Ｇ．；Ｆｒｅｉｔａｇ，Ｊ． 疼痛を処置するためのピリミジンを用いたＣＤＫ阻害剤（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ＣＤＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｉｎ）．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ２００６／１２５６１６，２００６；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２００７，１４６，７８１
これまで論じてきたように、文献にはいくつかのアミノピリミジン誘導体が開示されてきており、それらの一部はＨＩＶの分野で用途があると考えられる化合物として記載されている。しかしながら、そこに例示された化合物で本出願の下記一般式（Ｉ）に包含されるものもなければ、抗ＨＩＶ活性の非常に説得力のある証拠もない。
実際に本発明者らは、その研究において驚くべきことに強力な抗ＨＩＶ活性を示して、優れたＣＤＫ９活性を有する化合物はほとんどなかったことを見出した。こうして両立しないことからは、これらの化合物はまだ明らかにされていない細胞機構を標的とすることが示唆される。
本発明者らは現在、下記に記載の式（Ｉ）の化合物が、そのＣＤＫ９阻害剤活性が十分かそれとも不十分かにかかわらず、単独で強力な抗ＨＩＶ活性を発揮し、好ましい場合には、その抗ＨＩＶ活性が、潜在的に魅力的である抗増殖活性と同じ分子中で組み合わされることを発見した。このため、これらの化合物は、ＨＩＶ疾患を処置するのに新しいと考えられる方法を提供する。
論文Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１；１８（３）：３４２−３５８（Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．）で主張され、本出願の特許請求の範囲に含まれると考えられる化合物は、下記一般式から除外する。
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）により表される新規な４，６−二置換アミノピリミジン化合物であって、ピリミジン環の隣接しない２個の炭素に直接的または間接的に結合した芳香族置換基を有する化合物を提供することである。化合物の一般式は以下の通りである。
Figure 2015526479
 式中、Ｘ、ＹおよびＺは水素またはハロゲン置換基であり、Ｒ１はアルコキシ基、ベンジルオキシ基またはアリールオキシ基であり、Ｒ２はヘテロ原子に結合した基であり、Ｒ３は炭素またはヘテロ原子に結合した基である。好ましい実施形態では：
Ｘ、ＹおよびＺはＨ、Ｆ、Ｃｌであり；
Ｒ１はＯＲであり、Ｒは水素、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、アリールまたは２位、３位および／もしくは４位置換アリール、ベンジルまたは２位、３位および／もしくは４位置換ベンジルから選択される任意選択的に置換された基であり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ＣＨ２ＯＲ（ＲはＨ、直鎖もしくは分岐アリール、シクロアルキルまたはアルキルである）、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、直鎖もしくは分岐アリール、シクロアルキルまたはアルキルである）、ＣＨＯ、ＯＣＯＷ（Ｗは直鎖もしくは分岐アリールまたはアルキルまたはＣ−ハロゲン３である）、ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、Ｃ２〜６閉環アルキル、（ＣＨ２）２〜６−複素環、（ＣＨ２）２〜６−ＯＨ、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＯＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、飽和もしくは不飽和４−ピペリジン、置換および非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾール、置換および非置換ＮＨ−２−ベンゾイミダゾール、ＣＯＮＲＮＲ’Ｒ’’（Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＲＣＯＯＲ’（ＲおよびＲ’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ニトロ、ＯＣＨ２ＣＨ２−複素環、ＯＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＯＣＯＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＣＯＯＲ（ＲはＨ、アルキル、ＣＨ２Ｃ−ハロ３、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＲＣＯＯＲ’（ＲおよびＲ’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＳＯ２Ｒ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、
Figure 2015526479
 であり；
Ｒ３はＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃｌ、Ｆ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ニトロ、ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキルである）、ＮＨＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＳＯ２Ｒ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＯＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、（ＣＨ２）２〜６−ＯＨ、シクロアルキルおよびアリールである）である。
本発明の特定の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の基：
実施例１ Ｎ−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例２ Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例３ ２−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン；
実施例４ Ｎ−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）メタンスルホンアミド；
実施例５ Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
実施例６ （２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール；
実施例７ ２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾヒドラジド；
実施例８ Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例９ Ｎ−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
実施例１０ （２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（メチルスルファモイル）アミン；
実施例１１ Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例１２ ４−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ニトロフェノール；
実施例１３ （２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（シクロヘキシルスルファモイル）アミン；
実施例１４ エチル２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾエート；
実施例１５ （２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
実施例１６ Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例１７ （５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール；
実施例１８ エチル５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−モルホリノベンゾエート；
実施例１９ （５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）メタノール；
実施例２０ ２−（２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン；
実施例２１ メチル２−ヒドロキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾエート；
実施例２２ Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例２３ Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
実施例２４ （２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール；
実施例２５ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
実施例２６ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルピバレート；
実施例２７ ２，２，２−トリクロロエチル２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート；
実施例２８ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド；
実施例２９ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド；
実施例３０ メチル２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾエート
実施例３１ Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例３２ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール；
実施例３３ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾヒドラジド；
実施例３４ Ｎ−（４−メトキシ−３−（（フェニルアミノ）メチル）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例３５ Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例３６ Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン
実施例３７ Ｎ−（４−メトキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例３８ ５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３９ Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−エトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例４０ Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例４１ ４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例４２ ２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ４−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
実施例４３ Ｎ−（３−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；
実施例４４ ２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
実施例４５ ２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
実施例４６ ２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸Ｎ−メチル−ヒドラジド；
実施例４７ ２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
実施例４８ Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例４９ ２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸；
実施例５０ Ｎ−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド；
実施例５１ ｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
実施例５２ １−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−尿素；
実施例５３ Ｎ−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
実施例５４ Ｎ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例５５ Ｎ−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ホルムアミド；
実施例５６ ｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−尿素；
実施例５７ （３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例５８ （３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例５９ ２−メトキシ−Ｎ４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン；
実施例６０ Ｎ−｛２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
実施例６１ ［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例６２ Ｎ１−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例６３ ［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例６４ Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例６５ （４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例６６ ４−メトキシ−Ｎ１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例６７ （４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例６８ ４−メトキシ−Ｎ１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例６９ ［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例７０ ２−［６−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール；
実施例７１ Ｎ１−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例７２ ［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例７３ Ｎ１−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例７４ ［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例７５ Ｎ１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例７６ （４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例７７ ４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例７８ ［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例７９ Ｎ１−［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例８０ ［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例８１ Ｎ１−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例８２ ［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例８３ Ｎ１−［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例８４ Ｎ−｛５−［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ホルムアミド；
実施例８５ ［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例８６ Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例８７ （３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例８８ ５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例８９ Ｎ１−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例９０ ５−フルオロ−Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例９１ ５−フルオロ−Ｎ１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例９２ ４−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例９３ 酢酸２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルエステル；
実施例９４ ジメチル−カルバミン酸２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルエステル；
実施例９５ 炭酸２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルエステルメチルエステル；
実施例９６ ［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
実施例９７ Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−フェノキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例９８ ｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル；
実施例９９ ４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ３−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例１００ （４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例１０１ ４−エトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例１０２ ［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミン；
実施例１０３ （４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例１０４ ４−フルオロ−Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例１０５ ４−エトキシ−Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン；
実施例１０６ ２−フルオロ−Ｎ４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン；
実施例１０７ ２−クロロ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
実施例１０８ ２−ジメチルアミノ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
実施例１０９ ２−ジメチルアミノ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１１０ ２−エトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
実施例１１１ ２−エトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１１２ ２−エトキシ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１１３ ２−ジメチルアミノ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１１４ ２−エトキシ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
実施例１１５ （３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例１１６ ［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン；
実施例１１７ Ｎ−｛５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド；
実施例１１８ ｛５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル；
実施例１１９ ｛５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素；
実施例１２０ （４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
実施例１２１ ２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール；
実施例１２２ ５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール；
実施例１２３ ５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール；
実施例１２４ ５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール；
実施例１２５ 炭酸５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニルエステルメチルエステル；
実施例１２６ 酢酸５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニルエステル；
実施例１２７ ５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１２８ ５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１２９ ５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１３０ ５−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１３１ ５−［６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１３２ ２−クロロ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１３３ ２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル；
実施例１３４ ２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
実施例１３５ Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１３６ ２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１３７ ３−フルオロ−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１３８ ３−フルオロ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１３９ ５−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４０ ３−フルオロ−５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４１ ５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４２ ５−［６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４３ ４−フルオロ−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド；
実施例１４４ ４−フルオロ−５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４５ ５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４６ ４−フルオロ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４７ ５−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
実施例１４８ ５−［６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
から選択される。
上記のような化合物またはその塩は、本発明の医薬組成物を形成するため少なくとも薬学的キャリアまたは希釈剤と組み合わせてもよい。
本発明の化合物、その塩または医薬組成物は、１つまたは複数の方法で使用することができる。１つの方法では、ウイルス量を減少させるのに効果的な量で本発明の化合物、その塩または医薬組成物を投与することを含むステップによりウイルス感染症を抑制することができる。
別の方法では、炎症および／または免疫系の過剰活性化を抑制するのに効果的な量で本発明の化合物、その塩または医薬組成物を必要とする患者に投与することにより、ウイルス感染症に関連する炎症および／または免疫過剰活性化を処置することができる。
さらなる方法では、ウイルス量および炎症の両方、ならびに／または免疫系の過剰活性化を抑制するのに効果的な量で本発明の化合物、その塩または医薬組成物を必要とする患者に投与することにより、ウイルス感染症に関連する炎症および／または免疫過剰活性化を処置することができる。
本発明の上記および他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
本発明について記載する前に、以下に使用されるいくつかの用語の定義を記載することは、本発明の理解に役立つと考えられる。
本説明において、「アルキル」という用語は、所定の範囲のいくつかの炭素原子を有する一価の直鎖もしくは分岐鎖、飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）とは、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体のほか、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルならびにメチルのいずれかをいう。もう１つの例として、「Ｃ１〜４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。
アルキル基は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、置換イミノおよび置換アミノから独立に選択される１つまたは複数である。
「シクロアルキル」という用語は、所定の範囲のいくつかの炭素原子を有するアルカンの任意の単環式または二環式環をいう。したがって、たとえば「Ｃ３〜８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルをいう。
「アザシクロアルキル」は、環炭素の１個が窒素で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基をいう。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環炭素の１個がＮ、Ｏ、Ｓの中から選択されるヘテロ原子で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基をいう。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖部分、環式部分または分岐部分およびこれらの組み合わせを有する一価炭化水素ラジカルを含む。アルケニル基は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。
置換されている場合、置換基は好ましくは、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、アリール、ハロアルキル、アルコキシおよび置換アミノから独立に選択される１つまたは複数である。
「アルコキシ」とは「−Ｏ−アルキル」基をいい、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび同種のものが挙げられる。アルコキシはさらにＷがＯまたはＮである「−Ｏ−アルキル−Ｗ−アルキル」、たとえば、ｎおよびｍが独立に１〜１０である−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−（ＣＨ２）ｍもいう。アルコキシ基は置換されていなくても、あるいはたとえばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アシル基、アリール基または複素環基で置換されていてもよい。
「置換アミノ」は−ＮＲＲ基を意味し、式中、Ｒ基は各々独立に水素、ヒドロキシ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、あるいはＲ基は窒素と一緒になって複素環式環（たとえば、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環）を形成してもよい。
「置換イミノ」は＝ＮＲ基を意味し、式中、Ｒは好ましくは、水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアシルから選択される。
「アリール」とは、単環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチルまたはアントリル）を有する、炭素原子６〜１４個の不飽和芳香族炭素環式基をいう。アリール基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。後者の場合、１つまたは複数の置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロおよび置換アミノから独立に選択される。
「複素環」は、「ヘテロアリール」および「ヘテロ脂環」を含む。
複素環の例として、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子（Ｎは各々任意選択的に酸化物の形態である）を含む５員もしくは６員芳香族複素環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９員または１０員二環式縮合環系（縮合環系の環のいずれか１つまたは複数は１つまたは複数のヘテロ原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族であり、環のＮは各々任意選択的に酸化物の形態であり、Ｓは各々任意選択的にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である）をいう。好適なヘテロアリールとして、たとえば、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
Figure 2015526479
 ）、ベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
Figure 2015526479
 ）、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含み、単環式環を有する環状アルキル基を包含し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル環は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。
さらに、置換シクロアルキル環は、好ましくはアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロおよび置換アミノから独立に選択される１つまたは複数の置換基を有する。
「ヘテロ脂環」とは、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の原子を環に有する単環式基または縮合環基をいう。この環はさらに、１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。しかしながら、この環は、完全に共役したπ電子系を有さない。ヘテロ脂環式環は置換されていても、あるいは置換されていなくてもどちらでもよい。
置換されている場合、置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホンアミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、および置換または非置換アミノから独立に選択される。
「飽和またはモノ不飽和複素環式環」という用語は、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子（Ｓは各々任意選択的にＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に酸化されている）とを含む４員〜７員の飽和もしくはモノ不飽和複素環式環または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子（Ｓは各々任意選択的にＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２に酸化されている）を含む６員〜１０員の飽和もしくはモノ不飽和、架橋もしくは縮合二環性複素環をいう。好適な飽和複素環として、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアジナニル アゼパニルおよびジアゼパニルが挙げられる。好適な飽和またはモノ不飽和複素環式環のクラスには、少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子（Ｓは各々任意選択的にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている）とを含む４員環〜７員環がある。別の好適なクラスは、１〜２個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子から選択される合計１〜２個のヘテロ原子（Ｓ原子は任意選択的にＳ（Ｏ）またはＳＯ２である）を含む５員または６員の飽和複素環式環からなる。好適なモノ不飽和複素環式環として、単結合が二重結合で置換されている（たとえば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置換されている）、上記の文に列挙した飽和複素環式環に対応するものが挙げられる。
本発明に使用するのに好適な特定の環および環系は、前段落に列挙したものに限定されないことが理解されよう。こうした環および環系は代表的なものに過ぎない。
明示的に異なる記載があるあるいは文脈から明らかである場合を除き、本明細書に記載の様々な環式環および環系のいずれも、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残部に結合してもよい。ただし、その結果安定な化合物が得られるものとする。
明示的に異なる記載がない限り、本明細書に引用するすべての範囲は上下限を含む。
たとえば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載された芳香族複素環は、環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含んでもよいことを意味する。さらに、本明細書に引用する任意の範囲は、その範囲内の小範囲をすべてその範囲内に含むことも理解されよう。したがって、たとえば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載された複素環式環は、その態様として２〜４個のヘテロ原子、３個または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２個または３個のヘテロ原子、１個または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子および４個のヘテロ原子を有する複素環式環を含むことを意図している。もう１つの例として、任意選択的に「１〜５個の置換基」で置換されていると記載されたフェニルまたはナフチルは、その態様として１〜５個の置換基、２〜５個の置換基、３〜５個の置換基、４〜５個の置換基、５個の置換基、１〜４個の置換基、２〜４個の置換基、３〜４個の置換基、４個の置換基、１〜３個の置換基、２〜３個の置換基、３個の置換基、１〜２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを含むことを意図している。
本発明の化合物を図示または説明する任意の構成要素または任意の式に任意の可変基が２回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義とは無関係である。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせは、そうした組み合わせの結果、安定な化合物になる場合に限り許容可能である。
明示的に異なる記載がない限り、指定の置換基による置換は、環における置換が化学的に許容され、その結果安定な化合物になる限り、そうした環のどの原子上でも可能である。
当業者であれば分かるように、本発明の特定の化合物は互変異性体として存在してもよい。そうした化合物の互変異性体はすべて、個々に単離されているかそれとも混合物中にあるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内にある。たとえば、芳香族複素環およびケト−エノール互変異性体上にヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が可能である例では、下記にヒドロキシピリジニル置換基について例示したように、置換基がケト型の全部または一部に実際に存在してもよいことが理解されよう。
Figure 2015526479
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性のケト型（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むと理解される。
「安定な」化合物は、調製および単離することができ、かつその構造および特性が残存しているか、あるいは本明細書に記載の目的（たとえば、被検体への治療的投与または予防的投与）のため化合物の使用を可能にするのに十分な期間本質的に未変化のままであり得る化合物である。本発明の化合物は、式Ｉに包含される安定な化合物に限定される。
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードともいう）をいう。
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換されている、上記で定義したアルキル基をいう。
したがって、たとえば、「Ｃ１〜６ハロアルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）とは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有する、上記で定義したＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル基をいう。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定された以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキル基として、一連の（ＣＨ２）０〜４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が挙げられる。特に注目されるフルオロアルキルはＣＦ３である。
「Ｃ（Ｏ）」という用語はカルボニルをいう。「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」は各々スルホニルをいう。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルフィニルをいう。
「アシル」基とはＣ（Ｏ）−Ｒ’’基をいい、Ｒ’’は好ましくは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アミノ、任意選択的に１つまたは複数のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基および置換アミノ基で置換されたアリール、任意選択的に１つまたは複数のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基および置換アミノ基で置換されたヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ならびに任意選択的に１つまたは複数のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基および置換アミノ基で置換されたヘテロ脂環（環炭素を介して結合）から選択される。アシル基として、アルデヒド、ケトン、酸、酸ハロゲン化物、エステルおよびアミドが挙げられる。好ましいアシル基はカルボキシ基、たとえば、酸およびエステルである。
エステルはアミノ酸エステル誘導体を含む。アシル基はアシル基のいずれの末端で、すなわち、Ｃを介してあるいはＲ’’を介して化合物の骨格に結合していてもよい。アシル基がＲ’’を介して結合している場合、Ｃは水素またはアルキルなどの別の置換基を有する。
「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−Ｒ基を意味し、Ｒは水素、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキルまたは複素環置換アルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環および複素環は本明細書で定義した通りである。特定のスルホニル基には、アルキルスルホニル（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）、たとえばメチルスルホニル；アリールスルホニル、たとえばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、たとえばベンジルスルホニルがある。
「スルファモイル」という用語は−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は独立に水素、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキルまたは複素環置換アルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環および複素環は本明細書で定義した通りである。特定のスルファモイル基には、アルキルスルファモイル（すなわち、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ−アルキル２）、たとえばメチルスルファモイル；アリールスルファモイル、たとえばフェニルスルファモイル；アラルキルスルファモイル、たとえばベンジルスルファモイルがある。
上記のすべてから、当業者には、名称が組み合わせられた名称、たとえば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび同種のものである任意の基は、それらが由来する各部分の従来からの解釈に基づくことを意図するものとすることが明らかであろう。一例を挙げると、ヘテロシクリルアルキルオキシなどの基は、アルコキシ基、たとえばアルキルオキシであり、そのアルキル部分がヘテロシクリル基でさらに置換されており、アルキルおよびヘテロシクリルは上記に定義した通りである。
「塩」という用語は、本発明の実施形態の１つと、そのパートナーにイオン粒子を与えるまたそのパートナーからイオン粒子を受け取ることができる酸性または塩基性分子との間で形成された任意のイオン性化合物を意味する。第四級アミン塩も含まれる。
薬学的に許容される（すなわち、無毒の生理学的に許容される）塩が好ましいけれども、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、たとえば、式（Ｉ）の化合物を当量などの一定量の酸または塩基と、媒体中で、たとえば塩が析出する媒体中で反応させて、あるいは水性媒体で反応させてから凍結乾燥して形成することができる。
「生理学的に許容される塩」という用語は、特定の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩をいう。生理学的に許容される塩は、化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態より医薬組成物において安定性および／または溶解性が改善し得るため、有用であることが多い。生理学的に許容される塩は、遊離塩基と、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸ならびに同種のものと、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸および同種のものとの反応により得ることができる。生理学的に許容される塩はまた、遊離酸と、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウム、炭酸水素塩または炭酸塩および同種のものとの反応により得ることもできる。
例示的酸付加塩として、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホラート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート、タルタレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（またはトシレート） ウンデカノエートおよび同種のものが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に好適と考えられる酸も公知である。
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩としてはさらに、無機塩基または有機塩基、たとえば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩との塩、特にナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、マンガン塩、アルミニウム塩および同種のものが挙げられる。特に塩基付加塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩がある。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂および同種のものの塩が挙げられる。特に無毒の有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせ（溶媒和）により形成された化合物を意味する。溶質は本発明の実施形態のいずれであってもよく、溶媒は水でも、あるいは任意の有機溶媒でもよい。
上述のように、本発明は、４，６二置換アミノピリミジン、その生理学的に許容される塩、およびその使用を提供する。本化合物は一般に下記式の化合物である。
Figure 2015526479
 式中、Ｘ、ＹおよびＺは、化合物の環１および環３上の異なる位置の水素またはハロゲン置換基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、置換または非置換アミノ、ヒドロキシル、ＯＲであり、Ｒはアルキル、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、アザシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＣＯＲ’（Ｒ’はアルキルまたはアリールである） スルホニルアミノ、Ｎ−スルホニルアミノ、Ｎ−スルファモイルアミノ、スルファモイルアミノ、アルキルまたはアリールスルホニルアミノ、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールスルホニルアミノ、ＣＨ２Ｒ（ＲはＯＨである）、ＯＲ’（Ｒ’はアルキルまたはアリールである）、置換または非置換アミノ、ヘテロアリール、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’’（Ｒ’’はアルキルまたはアリールである）、ＣＯＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは独立にアルキルまたはアリールである）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは独立に水素、アルキルまたはアリールである）であり、Ｒ３はハロゲン、置換または非置換アミノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−（Ｎ’−メチル）ピペラジン、ヒドロキシル、ＯＲ（Ｒはアルキルまたはアリールである）、ＯＣＯＲ’（Ｒ’はアルキルまたはアリールである） スルホニルアミノ、Ｎ−スルホニルアミノ、Ｎ−スルファモイルアミノ、スルファモイルアミノ、アルキルまたはアリールスルホニルアミノ、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールスルホニルアミノである。
好ましい実施形態は、上記の一般式について以下の選択を含む。
好ましい実施形態は、以下の構造を含む。
Figure 2015526479
 式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＨまたはＦであり；Ｒ１はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕ、ＣＨ２−Ｐｈであり；Ｒ２はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２−ピペリジン、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＳＯ２）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＳＯ２ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−ベンジル、ＯＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、ＣＯＮＨ２であり；Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、モルホリノおよびＮ−メチルピペラジノ、ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ−フェニル、ＣＨ２ＮＨ−ベンジル、ＣＨ２−ベンゾイミダゾール、ＣＨ２−フタルイミド、ＣＨＯ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮ−シクロペンチル、ＣＯＮＨＣＨ２−ピリミジン、ＣＯＮＨＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３である。
特に好ましい本発明の化合物を以下のリストに示し、およびその生理学的に許容される塩。
Figure 2015526479
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Figure 2015526479
Figure 2015526479
Figure 2015526479
特定の使用により本発明の化合物の１つまたは複数の溶解性および／またはバイオアベイラビリティーが高まると有利である場合がある。
他に記載がない限り、式（Ｉ）の化合物自体のほか、その任意の医薬組成物、またはそれらを含む任意の治療処置に言及する際、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、キャリア、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩をすべて含む。
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、この同じ式（Ｉ）の化合物が、たとえば、それを必要とする哺乳動物への投与時にインビボで変換される任意の化合物である。典型的には、式（Ｉ）の化合物の投与時に、この同じ誘導体は、容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のような溶解性がより高い誘導体を含む種々の化合物に変換されてもよいが、これに限定されるものではない。このため、このように行われる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝物と見なすことができる。
特定の使用により化合物（または生理学的に許容されるその塩）を「プロドラッグ」として調製することが有利である場合がある。本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、親化合物のプロドラッグ形態を包含する。本明細書において「プロドラッグ」とは、インビボで親化合物（Ｉ）に変換される、好ましくは共有結合した（これに限定されるものではない）化学物質をいう。プロドラッグは、場合によっては親化合物より投与しやすいことがあるので、有用であることが多い。プロドラッグは、たとえば、経口投与による吸収性があるのに対し、親化合物は吸収性がない。プロドラッグはまた、親化合物に対して医薬組成物への溶解性も改善され得る。プロドラッグの例として、水溶性が流動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通過しやすくするため、本発明の親化合物をエステル（「プロドラッグ」）として投与することが考えられる。その後エステルは、水溶性が有利である細胞内に入ると代謝により活性物質であるカルボン酸に加水分解される。こうしたプロドラッグは一般に、活性形態に変換されるまで不活性（またはより低活性）である。
Ｎ−オキシドは、供与結合により窒素および酸素が繋がった式（Ｉ）の化合物である。
キラル中心または異性体を生じさせる中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどそうした１つまたは複数の異性体はすべて、本明細書に包含されることを意図している。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマー的に富化された混合物として使用してもよいし、あるいはラセミ混合物はよく知られた技術を用いて分割してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体およびトランス（Ｅ）異性体はどちらも本発明の範囲内である。
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性体で存在し得る場合、各互変異性体は、平衡状態で存在するかそれとも主として１つの形態で存在するかどうかにかかわらず本発明内に含まれることを意図している。
本化合物の医薬組成物およびその生理学的に許容される塩は、本発明の好ましい実施形態である。本発明の化合物の医薬組成物（すなわち、上記のような化合物およびその塩）は、当該技術分野において周知のプロセス、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の製造、研和、乳化、カプセル充填、封入または凍結乾燥のプロセスにより製造することができる。
医薬組成物は、１種または複数種の生理学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を用いて従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤は一般に、選択された投与経路によって異なる。
方法および結果
インビトロＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴアッセイ
本発明に記載された化合物の活性は、市販されているＩＭＡＰ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光偏光により、ヒトＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴキナーゼ複合体による蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定することにより判定することができる。
被検化合物を１００％ＤＭＳＯで希釈して５ｍＭの原液濃度とし、次いでＨ２Ｏまたは１００％ＤＭＳＯでさらに希釈を行って望ましい濃度とした。
各反応は、５ｎＭの酵素：ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ ｃａｔ＃ ０３７１−０３４５−１）、４００ｎＭのＴＡＭＲＡ−Ｒｂｔｉｄｅ（ＴＡＭＲＡ色素で標識したヒト網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質由来の１５−ｍｅｒ合成ペプチド、Ｇｅｎｅｃｕｓｔ Ｅｕｒｏｐｅ）、１２μＭのＡＴＰ（＝Ｋｍａｐｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびキナーゼ緩衝液：２０ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．０１％ツイーン２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で構成された。
各反応において、ＴＡＭＲＡ−Ｒｂｔｉｄｅ、ＡＴＰおよびキナーゼ緩衝液を含む４μｌまたは６μｌを、Ｈ２Ｏで希釈した２μｌの化合物または１００％ＤＭＳＯ中の０．０２８μｌの化合物と組み合わせた。２μｌの希釈酵素の添加によりキナーゼ反応を開始させた。反応を室温で１時間行った。１５μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）（１００％緩衝液Ａ）１×緩衝液中、１：４００ビーズ）を加えて反応を止めた。さらに１時間後、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光偏光（Ｅｘ：５５０−１０ｎｍ、Ｅｍ：５９０−１０ｎｍ、Ｄｉｃｈ：５６１ｎｍ）を測定した。
生物学的アッセイ
本発明に記載された化合物の生物活性を以下のアッセイで評価した。
ＨＩＶに対する抗ウイルス活性（ＡＶ）
活性化初代Ｔ細胞にＨＩＶ−１の実験株を感染させ、次いで培養し、異なる濃度の被検化合物に曝露する。ウイルスタンパク質ｐ２４を測定することによりＨＩＶの複製を解析し、未処理対照に対する割合として表す。次いでウイルス複製の阻害率（ＡＶ）（ＡＶ＝１００−対照と比較したｐ２４の割合（％）、対照のＡＶ＝０％）を算出する。抗ウイルス活性の５０％阻害濃度（ＡＶ５０）を算出する。
抗増殖活性（ＡＰ）
初代Ｔ細胞を培養し、異なる濃度の被検化合物に曝露する。フローサイトメトリーを用いた技術により分裂指数（すなわち細胞集団が行う細胞分裂の数）を測定することで細胞増殖を解析する。分裂指数は、未処理対照に対する割合として表す。次いで細胞増殖の阻害率（ＡＰ）（ＡＰ＝１００−対照と比較した分裂指数（％）、対照のＡＰ＝０％）を算出する。抗増殖能の５０％阻害濃度（ＡＰ５０）を算出する。
細胞毒性
初代Ｔ細胞を培養し、異なる濃度の被検化合物で処理する。フローサイトメトリーを用いた技術により測定して生存率を解析する（未処理対照＝１００％と比較した生細胞の割合）。５０％毒性用量（ＴＤ５０）を算出する。
すべての生物学的アッセイにおいて、市販されているＣＤＫ９阻害剤：フラボピリドール（アルボシジブ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびロスコビチン（セリシクリブ、Ｃｙｃｌａｃｅｌ）も解析に含めた。表２、３および４のＮＤは、未決定（Ｎｏｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）を意味する。
Figure 2015526479
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試験した化合物は、低ナノモルからマイクロモルの範囲まで広範囲の、ＣＤＫ９に対するＩＣ５０値を示した。
Figure 2015526479
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我々は、優れた抗ウイルスおよび抗増殖活性と優れた細胞毒性プロファイルとを有するいくつかの化合物を以下の通り同定した。実施例５、１０、１３、１６、２６、３１、３２、４１、４３、４５、６２、６４、７３、７５、７９、８３、１１１、１１２、１２３、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７。市販品されている化合物の解析から、ＣＤＫ９阻害と抗ＨＩＶ活性との間に相関関係がないことが示された。実際、我々のアッセイにおいて、ロスコビチンおよびフラボピリドールは、強力なＣＤＫ９に対するＩＣ５０値を有するにもかかわらず、不十分な抗ＨＩＶおよび細胞毒性プロファイルを示した。
我々は、強力な抗ＣＤＫ９活性を有する化合物（国際公開第２０１１／０７７１７１ Ａ１号パンフレットで既に公表）を試験したとき、これらの試験結果を、市販されている化合物ロスコビチンおよびフラボピリドールの試験結果と比較した。意外にも、我々は、ＣＤＫ９阻害と優れた抗ウイルス活性との間に直接的相関関係を見出せなかった。以下の表は、強力なＣＤＫ９に対するＩＣ５０値を有するものの、優れた抗ウイルス活性プロファイルを有さない化合物の一部の例を示す。
Figure 2015526479
分析方法（ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＮＭＲ）
Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ／ＭＳ：
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＤＡＤ
分離モジュール：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５
Figure 2015526479
ＭＳ：
イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−
ソースブロック温度：１１０℃
脱溶媒温度：２５０℃
脱溶媒ガス：５００Ｌ／時
コーンガス：８０Ｌ／時
キャピラリー：３０００Ｖ
コーン：３０Ｖ
抽出器：６Ｖ
Ｒｆレンズ：０．１Ｖ
スキャン：１秒で８０〜１０００ｍ／ｚ
インタースキャンディレイ：０．１秒
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いたＢｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｖｅ ３００ＭＨｚ ＡＶスペクトロメーターにより記録した。化学シフトδは百万分率（ｐｐｍ）単位である。
実施例の合成
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（実施例３２）
ステップ１：
Figure 2015526479
 １４．８９８ｇの４，６−ジクロロピリミジン（１００ｍｍｏｌ）を６００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。２．３１１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで１５．１９６ｇの２−メトキシフェニル−ボロン酸（１００ｍｍｏｌ）、３１．８０ｇの無水Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を２時間還流温度に加熱し、さらに２時間還流させた。反応混合物を１０００ｍｌの冷水に注ぎ、それを２００−２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、活性炭で脱色し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、２５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製した。画分を蒸発乾固し、残渣をヘキサンで濾過して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：１８．７６ｇ（８５％）。保持時間：３．８８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：
Figure 2015526479
 １．０８８ｇの３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン（５ｍｍｏｌ）を、１．２１４ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（ステップ１で得られた）（５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した４ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を３時間還流させた。次いでそれを３０℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。この固体を２５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、１００−１００ｍｌの酢酸エチル−テトラヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を５０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、オフホワイトの固体として濾別した。収量：１．４３ｇ（８８％）。保持時間：２．０８−２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルピバレート（実施例２６）
Figure 2015526479
 ２２６ｍｇの２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（実施例３２のステップ２で得られた）（０．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却した。７９ｍｇのＫＯｔＢｕ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、半時間撹拌した。９５μｌのピバロイルクロリドを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｇの氷に注ぎ、１ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。それを氷が溶けるまで撹拌し、次いで析出した固体を濾別し、水でよく洗浄した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。収量：１５６ｍｇ（５５％）。保持時間：３．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８、（Ｍ＋Ｈ）−＝４０６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１）
ステップ１
Figure 2015526479
 ３．４５ｇのナトリウム（１５０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのメタノールに溶解させ、１５．６１２ｇの４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を３日間還流させた。それを減圧下で蒸発させ、４００ｍｌの水を加えた。混合物を１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて１００ｍｌまで蒸発させた。それを０℃まで冷却後、ＨＣｌガスで飽和した４０ｍｌの酢酸エチルを加え、それを３０分間この温度で撹拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量：１９．５１ｇ（９５％）。保持時間：１．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９、（Ｍ＋Ｈ）−＝１６７。
ステップ２
Figure 2015526479
 ５．１１５ｇの４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル−アンモニウムクロリド（ステップ１で得られた）（２５ｍｍｏｌ）を、５．５１７ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（２５ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を６時間還流させた。次いでそれを３０℃まで冷却し、析出した黄色の固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量：９．０８ｇ（９３％）。保持時間：２．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５１。
ステップ３
Figure 2015526479
 ９．００ｇの（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（ステップ２で得られた）（２３．１４ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのメタノール−ジクロロメタン＝３−１に懸濁し、３．２３ｍｌのトリエチルアミン（２．３４ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を加えて透明な溶液を得た。１．５０ｇのＰｄ触媒（１０％Ｐｄ活性炭）を注意深く加え、それを、ＴＬＣで反応の終了が確認されるまで室温で標準圧力下、Ｈ２雰囲気にて激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜＞１％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡橙色の固体を得た。収量：４．７１ｇ（６３％）。保持時間：０．５０−１．９３−２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（実施例４５）
ステップ１
Figure 2015526479
 １１．５０ｇのナトリウム（５００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのメタノールに溶解させ、２０．１５７ｇの２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を３日間還流させた。次いでそれを０℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量：２１．２６ｇ（９７％）。保持時間：２．４６分、（Ｍ＋Ｈ）−＝１９６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 ３００ｍｌのメタノールを０℃まで冷却し、１００ｍｌのチオニルクロリドを滴下して加えた。次いで２１．９１ｇの２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸ナトリウム塩（ステップ１で得られた）（１００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、１時間撹拌した。析出した固体を濾別し、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量：１６．０４ｇ（７６％）。保持時間：３．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２、（Ｍ＋Ｈ）−＝２１０（低強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 １６．００ｇの２−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（ステップ２で得られた）（７５．７６ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのメタノールに溶解させ、６８．８２ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（３０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、氷浴で冷却し、３００ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。混合物を１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて１００ｍｌまで蒸発させた。それを０℃まで冷却後、ＨＣｌガスで飽和した４０ｍｌの酢酸エチルを加え、それを３０分間この温度で撹拌した。析出した淡褐色の固体を濾別し、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップに直接使用した。収量：９．８１ｇ（５９％）。保持時間：０．４３−０．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２（低強度）。
ステップ４
Figure 2015526479
 ４．１３５ｇの４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル−アンモニウムクロリド（ステップ３で得られた）（１９ｍｍｏｌ）を、４．４１３ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（２０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を６時間還流させた。次いでそれを３０℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。収量：７．０４ｇ、黄色の固体（９２％）。
上記の調製した塩酸の塩の一部を塩基形に変換し、以下の通り精製した：３００ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリドを１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量：１７２ｍｇ（６３％）。保持時間：２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５
Figure 2015526479
 ２０１ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（ステップ４で得られた）（０．５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、１１５ｍｇのリチウムアミド（４ｍｍｏｌ）を加え、それを封管中で４日間撹拌した。それを氷に注ぎ、４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：１０４ｍｇ（５９％）。保持時間：０．４６−１．９０−２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（実施例５）
Figure 2015526479
 １２３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（０．９ｍｍｏｌ）を、２２０ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加え、ＨＣｌガスで飽和した２ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を５時間還流させた。次いでそれを３０℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。この固体を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：１１２ｍｇ（３８％）。保持時間：０．４９−２．２９−２．４７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３１９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ３＝７．６８Ｈｚ，Ｊ４＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例１６）
ステップ１
Figure 2015526479
 ６０ｍｌのエタノールを０℃まで冷却し、２０ｍｌのチオニルクロリドを滴下して加えた。次いで２０．１６ｇの２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、１００−１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて生成物を黄色油として得た。生成物をこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に直接使用した。収量：２２．３ｇ（９７％）。
ステップ２
Figure 2015526479
 ９．１８５ｇの２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル（ステップ１で得られた）（４０ｍｍｏｌ）を、２２５ｍｌのエタノールと１５０ｍｌの３Ｍの塩酸との混合物に溶解させ、３６．１０ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日間撹拌した。次いでそれを３００ｇの氷に注ぎ、５３ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加してｐＨを７〜８に調節した。混合物を１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて褐色油にした。この生成物は、これ以上何ら精製することなく直接次のステップまたは解析的研究で使い切った。収率は、１００％であったと考えられた。
ステップ３
Figure 2015526479
 ７．９９ｇの５−アミノ−２−クロロ−安息香酸エチルエステル（ステップ２で得られた）（４０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの２−プロパノールに溶解させ、６．２５７ｇの４，６−ジクロロピリミジン（４２ｍｍｏｌ）および６．９７ｍｌのトリエチルアミン（５．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して白色の固体を得た。収量（２ステップの）：４．７４ｇ（３８％）。保持時間：３．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３１０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
ステップ４：
Figure 2015526479
 ５．００ｇの２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ステップ３で得られた）（１６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのエタノールに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。１．３２２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで３．４７７ｇの２−メトキシフェニル−ボロン酸（２３ｍｍｏｌ）および１２．７６ｍｌのトリエチルアミン（９．２６ｇ、９２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を７日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をジイソプロピルエーテルで濾過して白色の固体とした。収量：２．６８ｇ（４４％）。保持時間：３．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５：
Figure 2015526479
 １．００ｇの２−クロロ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（ステップ４で得られた）（２．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却した。３９６ｍｇのＬｉＡｌＨ４（１０．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、それを室温でさらに１時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を分解するため２−プロパノールを加え、それを８０ｇの氷に注いだ。この溶液を４０−４０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を１０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量：５５０ｍｇ（６２％）。保持時間：２．６３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：
Figure 2015526479
 ５００ｍｇの｛２−クロロ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール（ステップ５で得られた）（１．４６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンと５ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物に溶解させた。２５６μｌの三塩化リン（４０２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を一度に加え、それを室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を６０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、３０−３０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この生成物は、これ以上何ら精製することなく直接次のステップまたは解析的研究で使い切った。収率は１００％であったと考えられた。
ステップ７：
Figure 2015526479
 ７１ｍｇのベンゾイミダゾール（０．６ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却した。２８ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。１８０ｍｇの（４−クロロ−３−クロロメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ステップ６で得られた）（０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を加え、上記混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いでこの混合物を６０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を１０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量：４３ｍｇ（１９％）。保持時間：２．６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２、（Ｍ＋Ｈ）−＝４４０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾヒドラジド（実施例７）
Figure 2015526479
 ４０ｍｇの２−クロロ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（実施例１６のステップ４で得られた）（０．１ｍｍｏｌ）を２５０μｌのヒドラジン水和物に溶解させ、１５０℃で半時間封管中にて加熱した。次いで２０ｇの氷を加え、析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。オフホワイトの固体。収量：３２ｍｇ（９１％）。保持時間：０．４６−２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６８；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例８）
Figure 2015526479
 ２００ｍｇの２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（実施例３２のステップ２で得られた）（０．６２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させ、１７３ｍｇの４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン−４−イウムクロリド（０．９３ｍｍｏｌ）および２５７ｍｇのＫ２ＣＯ３（１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、７０ｍｌの水および１ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾してオフホワイトの固体を得た。収量：１７６ｍｇ（６６％）。保持時間：０．５０−２．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７、（Ｍ＋Ｈ）−＝４３５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ３＝８．４９Ｈｚ，Ｊ４＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ）．
Ｎ−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例９）
Figure 2015526479
 ９７ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１のステップ３で得られた）（０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させ、０℃まで冷却した。３１μｌのメタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、５０ｍｌの水を加え、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：４６ｍｇ（３８％）。保持時間：０．５１−２．１４−２．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝４３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．
（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（メチルスルファモイル）アミン（実施例１０）
Figure 2015526479
 ９７ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１のステップ３で得られた）（０．３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させ、５５ｍｇの炭酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ）および５２ｍｇのメチルスルファモイルクロリド（０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、５０ｍｌの水を加え、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：５１ｍｇ（４１％）。保持時間：０．５０−２．２６−２．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例１１）および４−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ニトロフェノール（実施例１２）
ステップ１：
Figure 2015526479
 ４．６９２ｇの４−クロロ−３−ニトロアニリン（２７．１９ｍｍｏｌ）を、６．００ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（２７．１９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した５ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを３０℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびジエチルエーテルでよく洗浄した。この固体を２５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、８０−８０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を３０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、黄色の固体として濾別した。収量：８．１６ｇ（８４％）。保持時間：３．６５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．３１（ｓ，１Ｈ）９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：
Figure 2015526479
 ２．２５ｇ（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ステップ１で得られた）（６．３ｍｍｏｌ）を含む３０ｍｌのメタノール、１．７０ｇのナトリウムメトオキシド（３１．４５ｍｍｏｌ）を加え、それを１４０℃で２時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを蒸発除去し、１００ｇの氷を加え、ｐＨを１Ｍの塩酸で６〜８に調節した。この溶液を８０−８０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、２０％〜＞８０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をジエチルエーテルから濾別し、風乾した。以下の２つの主生成物を単離した。
Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミンを黄色の固体（より高いＲｆ）として得た。収量：９３２ｍｇ（４２％）。保持時間：２．５７−２．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ４＝７．７１Ｈｚ，Ｊ５＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ４＝９．０９Ｈｚ，Ｊ５＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
４−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ニトロフェノールをオレンジ色の固体（より低いＲｆ）として得た。収量：１２１ｍｇ（６％）。保持時間：２．４２−２．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ４＝７．６７Ｈｚ，Ｊ５＝１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ４＝９．００Ｈｚ，Ｊ５＝２．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ４＝８．８５Ｈｚ，Ｊ５＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（シクロヘキシルスルファモイル）アミン（実施例１３）
Figure 2015526479
 ９７ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１のステップ３で得られた）（０．３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させ、５５ｍｇの炭酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ）および７９ｍｇのシクロヘキシルスルファモイルクロリド（０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、５０ｍｌの水を加え、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：５５ｍｇ（３８％）。保持時間：３．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４、（Ｍ＋Ｈ）−＝４８２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｍ，５Ｈ）．
エチル２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾエート（実施例１４）
合成は、実施例１６のステップ４として前述してある。
（２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１５）
Figure 2015526479
 ７７ｍｇの２−クロロ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸エチルエステル（実施例１６のステップ４で得られた）（０．２ｍｍｏｌ）を１．７４ｍｌのピロリジンに溶解させ、５０℃で５日間加熱した。次いで８０ｍｌの水を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を０℃で２ｍｌのアセトニトリルから結晶化させた。白色の固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。収量：６５ｍｇ（７９％）。保持時間：２．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９、（Ｍ＋Ｈ）−＝４０７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）．
（２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール（実施例６）
合成は、実施例１６のステップ５として前述してある。
５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（実施例１７）
ステップ１
Figure 2015526479
 ２２．９６３ｇの２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル（実施例１６のステップ１で得られた）（１００ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させ、３３．２８ｍｌの１−メチルピペラジン（３０．０５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日間撹拌した。次いでそれを８００ｇの氷に注ぎ、それを１２０−１２０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルの添加により結晶化させ、０℃で３０分間撹拌後、黄色の固体を濾過により集めた。収量：２２．５７ｇ（７７％）。保持時間：０．４５−１．９８−２．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），２．４２（ｂｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 １４．６７ｇの２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル（ステップ１で得られた）（５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのエタノールと１８５ｍｌの３Ｍの塩酸との混合物に溶解させ、４５．１３ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。次いでそれを８００ｇの氷に注ぎ、７０ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加してｐＨを塩基性にした。混合物を１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色油にした。残渣を４０ｍｌのアセトニトリルから結晶化させて純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量：４．８７ｇ（３９％）。保持時間：０．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．７８（ｂｓ，４Ｈ），２．３７（ｂｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 ２．１０７ｇの５−アミノ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（ステップ２で得られた）（８ｍｍｏｌ）を、２．２０６ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの２−プロパノールに溶かした溶液に加え、ＨＣｌガスで飽和した４ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を５時間還流させた。次いでそれを１５０ｍｌの水に注ぎ、５０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて褐色油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、２％〜＞１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量：１．８８ｇ（５３％）。保持時間：２．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８、（Ｍ＋Ｈ）−＝４４６。ＨＰＬＣ解析によれば、この生成物は、約３０％のイソプロピルエステルを副生成物として含む。この生成物をこれ以上何ら精製することなく次のステップおよびＮＭＲによる構造解析に使用した。
ステップ４：
Figure 2015526479
 １．８８ｇの５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（ステップ３で得られた）（４．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却した。６３９ｍｇのＬｉＡｌＨ４（１６．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、それを室温でさらに２時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を分解するため２−プロパノールを加え、それを１５０ｇの氷と３０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との混合物に注いだ。この溶液を５０−５０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を２０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量：１．６４ｇ（９６％）。保持時間：０．４７−１．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６、（Ｍ＋Ｈ）−＝４０４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
エチル５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−モルホリノベンゾエート（実施例１８）
ステップ１
Figure 2015526479
 ２２．９６３ｇの２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル（実施例１６のステップ１で得られた）（１００ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させ、２６．１６ｍｌのモルホリン（２６．１４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日間撹拌した。次いでそれを８００ｇの氷に注ぎ、それを１２０−１２０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルの添加により結晶化させ、０℃で３０分間撹拌後、黄色の固体を濾過により集めた。収量：２４．６ｇ（８８％）。保持時間：３．６１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 １４．０１ｇの２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル（ステップ１で得られた）（５０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのエタノールと１８５ｍｌの３Ｍの塩酸との混合物に溶解させ、４５．１３ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。次いでそれを８００ｇの氷に注ぎ、７０ｇの固体Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加してｐＨを塩基性にした。混合物を１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗黄色油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、１％〜＞５％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて褐色の固体を得た。収量：５．６０ｇ（４５％）。保持時間：０．４５−１．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｂｓ，４Ｈ），２．７７（ｂｓ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 ２．６４ｇの５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸エチルエステル（ステップ２で得られた）（１０．５５ｍｍｏｌ）を、２．９１ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１３．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの２−プロパノールに溶かした溶液に加え、ＨＣｌガスで飽和した４ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を２時間還流させた。次いでそれを１５０ｍｌの水に注ぎ、５０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して淡褐色の固体を得た。収量：３．２０ｇ（７０％）。保持時間：２．８１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５、（Ｍ＋Ｈ）−＝４３３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）．
（５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）メタノール（実施例１９）
Figure 2015526479
 １．８３ｇのエチル５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−モルホリノベンゾエート（実施例１８のステップ３で得られた）（４．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却した。６３９ｍｇのＬｉＡｌＨ４（１６．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、それを室温でさらに１時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を分解するため２−プロパノールを加え、それを１５０ｇの氷と３０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との混合物に注いだ。この溶液を５０−５０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量：１．３７ｇ（８３％）。保持時間：２．２７−２．４２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ）．
２−（２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例２０）
Figure 2015526479
 ２９３ｍｇのフタルイミドカリウム誘導体（１．５８ｍｍｏｌ）を、４７５ｍｇの（４−クロロ−３−クロロメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１６のステップ６で得られた）（１．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に加え、それを５０℃で５時間撹拌した。次いでこの混合物を１００ｇの氷と１０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との混合物に注いだ。この溶液を５０−５０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を２０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量：１７８ｍｇ（２９％）。保持時間：３．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝４６９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
メチル２−ヒドロキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾエート（実施例２１）
ステップ１
Figure 2015526479
 １５．３１ｇの５−アミノサリチル酸（１００ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌのメタノールに溶解させ、１５ｍｌの濃硫酸を加えた。この混合物を１日間還流させた。この溶液に６００ｇの氷を加え、それを１００ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。有機層を捨て、無機層のｐＨを５ＭのＮａＯＨ溶液の添加により中性にし、それを１００−１００ｍｌのジクロロメタンでさらに４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣の褐色の固体をこれ以上精製することなくその後のステップに直接使用した。収量：１０．７９ｇ（６５％）。保持時間：０．４５−１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８、（Ｍ＋Ｈ）−＝１６６。
ステップ２
Figure 2015526479
 ２．３２ｇの５−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（ステップ１で得られた）（１３．８７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの２−プロパノールに溶解させ、２．２５０ｇの４，６−ジクロロピリミジン（１５．２６ｍｍｏｌ）および３．４８ｍｌのＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（６．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を２０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、淡褐色の固体として濾別した。収量：２．４０ｇ（６２％）。保持時間：３．４１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０、（Ｍ＋Ｈ）−＝２７８；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：
Figure 2015526479
 ５８２ｍｇの５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（ステップ２で得られた）（２．０８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。１１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで３８０ｍｇの２−メトキシフェニル−ボロン酸（２．５ｍｍｏｌ）、１．０６ｇのＮａ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）および５ｍｌの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を５時間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量：１６５ｍｇ（２３％）。保持時間：２．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例２２）
Figure 2015526479
 １１３ｍｇの３−フルオロ−４−メトキシアニリン（０．８ｍｍｏｌ）を、２２１ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した１ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を３時間還流させた。次いでそれを蒸発除去し、５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液を加え、４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから結晶化させた。収量：５３ｍｇ（１５％）。保持時間：２．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（実施例２３）
Figure 2015526479
 ４０２ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（１ｍｍｏｌ）を２．２ｍｌのベンジルアミン中で１００℃にて４時間加熱した。５０ｇの氷を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をジイソプロピルエーテルからオフホワイトの固体として結晶化させた。収量：２９３ｇ（６６％）。保持時間：３．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝４３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）．
（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール（実施例２４）
Figure 2015526479
 ２．０１ｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（５ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、０℃まで冷却した。７６０ｍｇのＬｉＡｌＨ４（２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、それを室温でさらに２時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を分解するため２−プロパノールを加え、それを１５０ｇの氷と２０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との混合物に注いだ。この溶液を５０−５０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を３０ｍｌのアセトニトリル中で還流させ、０℃まで冷却した。純粋な生成物を１時間後、淡黄色の固体として濾別した。収量：１．２８ｇ（７６％）。保持時間：２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例２５）
Figure 2015526479
 ６０３ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（１．５ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメチルアミン（８Ｍエタノール溶液）に溶解させ、１５０℃で半時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、２０ｇの氷を加え、析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：４１７ｍｇ（７６％）。保持時間：０．４６−２．１５−２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例２）
ステップ１
Figure 2015526479
 ９．３１ｇの２−フルオロ−５−ニトロトルエン（６０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの四塩化炭素に溶解させ、１０．６８ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（６０ｍｍｏｌ）および１．９７ｇの２，２’−アゾビス（２−メチル）プロピオニトリル（１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間還流させた。次いでそれを室温まで冷却し、析出した固体を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、これ以上何ら精製することなく直接次のステップまたは解析的研究で使い切った。収率は１００％であったと考えられた。
ステップ２
Figure 2015526479
 １４．０４ｇの２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（ステップ１で得られた）（６０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、７．０９ｇのベンゾイミダゾール（６０ｍｍｏｌ）および１６．５９ｇのＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物を１時間還流温度に加熱し、一晩還流させた。次いで２００ｍｌの水を加え、それを１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗色の油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜＞１％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡黄色の固体を得た。収量：５．７０ｇ（２ステップで３５％）。保持時間：２．４７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２、（Ｍ＋Ｈ）−＝２７０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 ８１４ｍｇの１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップ２で得られた）（３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解させ、１．１１ｍｌの１−メチルピペラジンを加えた。混合物を２日間還流させた。反応混合物を６０ｇの氷に注ぎ、５ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。この溶液を３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて黄色の固体を得た。収量：４３０ｍｇ（４０％）。保持時間：０．４６−１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ４＝８．８２，Ｊ５＝２．２５，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，４Ｈ），２．５７（ｂｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４
Figure 2015526479
 ６００ｍｇの１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップ３で得られた）（１．７１ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＥｔＨＯに溶解させ、２．３１ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（１０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた。次いでそれを１００ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗色の油にした。残渣をこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に使用した。収率は１００％であったと考えられた。
ステップ５：
Figure 2015526479
 ２２５ｍｇの３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（ステップ４で得られた）（０．７ｍｍｏｌ）を、１７６ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した３ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を３時間還流させた。反応混合物を１００ｇの氷に注ぎ、２０ｍｌの２ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。この溶液を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡褐色の固体を得た。収量：５０ｍｇ（２ステップで１４％）。保持時間：０．４５−１．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６、（Ｍ＋Ｈ）−＝５０４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
２，２，２−トリクロロエチル２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバメート（実施例２７）
Figure 2015526479
 ３２２ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１のステップ３で得られた）（１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させ、０℃まで冷却した。１５１μｌの２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、８０ｍｌの水を加え、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：２６４ｍｇ（５３％）。保持時間：３．４２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７、（Ｍ＋Ｈ）−＝４９５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（実施例２８）
Figure 2015526479
 ４０２ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（１ｍｍｏｌ）を７１０μｌの４−（アミノメチル）ピリジン中にて１００℃で３６時間加熱した。５０ｇの氷を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分の蒸発後、生成物をアセトニトリルから淡黄色の固体として結晶化させた。収量：２２５ｍｇ（５１％）。保持時間：０．４４−２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２、（Ｍ＋Ｈ）−＝４４０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３ ｂｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（実施例２９）
Figure 2015526479
 １．２７ｇの（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール（実施例２４で得られた）（３．７６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトルエンに溶解させ、１．６４ｇのＭｎＯ２（１８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＴＬＣで出発材料の消失が確認されるまで還流させた。それには約２日を要し、さらにＭｎＯ２の添加が１回必要であった。それをセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：６８３ｍｇ（５４％）。保持時間：２．３６−２．６０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
メチル２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾエート（実施例３０）
合成は、実施例４５のステップ４として前述してある。
Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３１）
ステップ１：
Figure 2015526479
 ４．７７ｇ（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタノール（実施例２４で得られた）（１４．１４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンと１０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物に溶解させた。２．５０ｍｌの三塩化リン（３．８９ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、析出した黄色の固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この生成物は、これ以上何ら精製することなく次のステップで使い切った。収量：３．７７ｇ（６８％）。保持時間：２．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５４。
ステップ２：
Figure 2015526479
 ３９２ｍｇの（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（ステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４１４ｍｇの炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）および１４２ｍｇのベンゾイミダゾール（１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７５℃で一晩加熱した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、８０ｍｌの水を加え、４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、１％〜＞５％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。次いでそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量：１３７ｍｇ（３１％）。保持時間：０．４８−２．００−２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８、（Ｍ＋Ｈ）−＝４３６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３３（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），８．８４（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（３−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例１）
Figure 2015526479
 １８６ｍｇの２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（実施例２９で得られた）（０．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解させ、５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸および６６μｌのベンジルアミン（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。それを室温まで冷却し、３８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、８０ｍｌの水、１０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、５％〜＞１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分を減圧下で蒸発させ、次いでそれを２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。ＨＣｌガスで飽和した１ｍｌの乾燥酢酸エチルを０℃で加えた。析出した黄色の塩酸塩を濾過により集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：１５５ｍｇ（６７％）。保持時間：０．４６−２．０１−２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７、（Ｍ＋Ｈ）−＝４２５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾヒドラジド（実施例３３）
Figure 2015526479
 ３２１ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのヒドラジン水和物に溶解させ、１５０℃で１時間封管中にて加熱した。次いで５０ｇの氷を加え、析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。オフホワイトの固体。収量：２５２ｍｇ（８６％）。保持時間：０．４５−２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシ−３−（（フェニルアミノ）メチル）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３４）
Figure 2015526479
 ３９２ｍｇの（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例３１のステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を１ｍｌのアニリンに溶解させ、それを５０℃で４時間加熱した。次いで５０ｍｌの水、１０ｍｌのジエチルエーテルを加え、この混合物を超音波洗浄器に１０分間入れた。純粋な生成物を黄色の固体として濾別した。それをジエチルエーテルで洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：１５０ｍｇ（３６％）。保持時間：３．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３５）
Figure 2015526479
 ３９２ｍｇの（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例３１のステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を、５．６Ｍのジメチルアミンを含む２ｍｌのエタノールに溶解させ、それを封管中にて５０℃で３時間加熱した。次いで７０ｍｌの水を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量：８５ｍｇ（２５％）。保持時間：０．４５−１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３６）
Figure 2015526479
 ３２３ｍｇの２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェノール（実施例３２のステップ２で得られた）（１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃まで冷却した。１２４ｍｇのＫＯｔＢｕ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、この温度で半時間撹拌した。１３１μｌのベンジルブロミドを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を７０ｇの氷に注ぎ、２ｍｌの５ＭのＮａＯＨ溶液を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して淡褐色の固体を得た。収量：２６０ｍｇ（６３％）。保持時間：３．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（４−メトキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３７）
Figure 2015526479
 ３３５ｍｇの２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド（実施例２９で得られた）（１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解させ、５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸および５００μｌのメチルアミンの８Ｍエタノール溶液（４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。それを室温まで冷却し、７６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに室温で２時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、８０ｍｌの水、１０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色油にした。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、５％〜＞１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。選択した画分を減圧下で蒸発させ、次いでそれを３０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。ＨＣｌガスで飽和した１ｍｌの乾燥酢酸エチルを０℃で加えた。析出した黄色の塩酸塩を濾過により集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルでよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：１０８ｍｇ（２８％）。保持時間：０．４４−１．８１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．５９（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｂｓ，３Ｈ）．
５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３８）
ステップ１
Figure 2015526479
 ９．４５ｇの１−クロロ−４−ニトロベンゼン（６０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのクロロスルホン酸中で１２０℃にて一晩加熱した。次いでこの混合物を４００ｇの氷に注ぎ、それを５０−５０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いでそれを５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４０ｍｌの２５％ＮＨ４ＯＨ溶液の氷冷溶液に滴下して加えた。添加後、それをさらに室温で１時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、２００ｍｌの水、１０ｍｌの濃塩酸溶液を注意深く加え、１００−１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて再び蒸発除去した。生成物をジエチルエーテルから褐色の固体として濾過した。収量：６．５３ｇ（４６％）。保持時間：２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）−＝２３５。
ステップ２
Figure 2015526479
 ４．５０ｇの２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（ステップ１で得られた）（１９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの１−メチルピペラジン中で１００℃にて４時間加熱した。次いでこの混合物を２００ｇの氷に注ぎ、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量：３．２８ｇ（５７％）。保持時間：０．４８−１．６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝２９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ４＝９．００Ｈｚ，Ｊ５＝２．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 ２．３６ｇの２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（ステップ２で得られた）（０．７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノール−ジクロロメタン＝３−１に溶解させ、１５０ｍｇのＰｄ触媒（１０％Ｐｄ活性炭）を注意深く加え、それを室温で標準圧力下、ＴＬＣで反応の終了が確認されるまでＨ２雰囲気にて激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。最後にそれをアセトニトリルから結晶化させて褐色の固体を得た。収量：８６０ｍｇ（４０％）。保持時間：０．４６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝２６９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ４＝８．３７Ｈｚ，Ｊ５＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４
Figure 2015526479
 ２７０ｍｇの５−アミノ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ステップ３で得られた）（１ｍｍｏｌ）を、１７６ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１．１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの２−プロパノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した３ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を３時間還流させた。反応混合物を１５０ｍｌのＮａＨ２ＰＯ４溶液に注いだ。この溶液を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡褐色の固体を得た。収量：９７ｍｇ（２１％）。保持時間：０．４６−１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５、（Ｍ＋Ｈ）−＝４５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−エトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例３９）
ステップ１
Figure 2015526479
 ６１５ｍｇのナトリウム（２６．７３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解させ、２．９０ｇの１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２のステップ２で得られた）（１０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流させた。反応混合物を２００ｇの氷に注ぎ、それを氷が溶けるまで撹拌した。析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡褐色の固体を得た。収量：８８０ｍｇ（２８％）。保持時間：２．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８、（Ｍ＋Ｈ）−＝２９６（低強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 ８３０ｍｇの１−（２−エトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップ１で得られた）（２．７９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶解させ、２．５２ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（１１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流させた。次いでそれを１００ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗色の油にした。残渣をこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に使用した。収量：６９０ｍｇ（９３％）。
ステップ３：
Figure 2015526479
 １６７ｍｇの３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−４−エトキシ−フェニルアミン（ステップ２で得られた）（０．６３ｍｍｏｌ）を、１３８ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（０．６３ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した２ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を５時間還流させた。反応混合物を７０ｇの氷に注ぎ、１０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。この溶液を４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させて淡黄色の固体を得た。収量：４８ｍｇ（１７％）。保持時間：０．４５−２．２７−２．４５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２、（Ｍ＋Ｈ）−＝４５０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）．
Ｎ−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例４０）
ステップ１
Figure 2015526479
 ８１４ｍｇの１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２のステップ２で得られた）（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノール−ジクロロメタン＝３−１に溶解させ、１．５０ｇのＰｄ触媒（１０％Ｐｄ活性炭）を注意深く加え、それをＴＬＣで反応の終了が確認されるまで室温で標準圧力下、Ｈ２雰囲気にて激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色油にした。この生成物は、これ以上何ら精製することなく直接次のステップで使い切った。収率は１００％であったと考えられた。保持時間：０．４５−１．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２、（Ｍ＋Ｈ）−＝２４０。
ステップ２：
Figure 2015526479
 ６６１ｍｇの３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−４−フルオロ−フェニルアミン（ステップ１で得られた）（３ｍｍｏｌ）を、７２４ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した３ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を２日間還流させた。反応混合物を２００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。この溶液を４０−４０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させてオフホワイトの固体を得た。収量：４７０ｍｇ（３７％）。保持時間：０．４５−２．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６、（Ｍ＋Ｈ）−＝４２４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
２−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例３）
Figure 2015526479
 １．８５２ｍｇのフタルイミドカリウム誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、７８５ｍｇ（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例３１のステップ１で得られた）（２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に加え、それを５０℃で４日間撹拌した。次いでこの混合物を２００ｇの氷と１０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液との混合物に注いだ。この溶液を７０−７０ｍｌの酢酸エチル−テルタヒドロフラン＝５：１混合物で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜＞２％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。残渣をアセトニトリルから結晶化させて純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量：４５８ｍｇ（４９％）。保持時間：３．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７、（Ｍ＋Ｈ）−＝４６５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）．
２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ４−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（実施例４２）
ステップ１
Figure 2015526479
 ８１４ｇの１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２のステップ２で得られた）（３ｍｍｏｌ）を、５．６Ｍのジメチルアミンを含む１０ｍｌのエタノールに溶解させ、それを封管中にて５０℃で３時間加熱した。反応混合物を１００ｇの氷に注ぎ、それを氷が溶けるまで撹拌した。析出した黄色の固体を濾過により集め、水でよく洗浄し、真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：８６６ｍｇ（９７％）。保持時間：２．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 ５９３ｍｇの（２−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−４−ニトロ−フェニル）−ジメチル−アミン（ステップ１で得られた）（２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶解させ、１．８０５ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた。次いでそれを１５０ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて５０ｍｌまで蒸発させた。ＨＣｌガスで飽和した２ｍｌの乾燥酢酸エチルを残渣に加え、それを蒸発除去して桃色油を得、これは翌日には結晶化した。それをこれ以上何ら精製することなくその後のステップまたは解析的研究に使用した。収量：５９０ｍｇ（８７％）。
ステップ３：
Figure 2015526479
 ２３８ｍｇの２−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（ステップ２で得られた）（０．７ｍｍｏｌ）を、１７７ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加え、それを３時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、析出した白色の固体を濾過により集めた。それを少量の２−プロパノールで洗浄し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。収量：２８６ｍｇ（８４％）。保持時間：０．４５−２．３２−２．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１、（Ｍ＋Ｈ）−＝４４９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．８１（ｓ，１Ｈ），９，８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ−（３−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例４３）
Figure 2015526479
 ３９０ｍｇの２−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例３で得られた）（０．８４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエチル−アルコール、０．４１ｍｌのヒドラジン水和物（４１８ｍｇ ８．３６ｍｍｏｌ）に溶解させ、１時間還流させた。この反応混合物を蒸発乾固し、７０ｍｌの０．５Ｎ ＨＣｌを残渣に加えた。この混合物を３０−３０ｍｌのエチル−アセテートで３回よく抽出した。不溶物が生じる場合、層の分離前に濾別しなければならない。次いで無機層のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨの添加により塩基性にしてから、５０−５０ｍｌのエチル−アセテートで４回よく抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を３０ｍｌのジイソプロピルエーテル中で１５分間還流させた。この混合物を氷浴で１時間冷却後、生成物を黄色の固体として濾別した。収量：１５３ｍｇ（５４％）。保持時間：０．４４−１．８４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３５；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，５Ｈ）．
２−クロロ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド（実施例４４）
ステップ１
Figure 2015526479
 ２０．１５７ｇの２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１００ｍｍｏｌ）を、触媒として３滴の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、１００ｍｌのチオニルクロリド中で還流温度にて３時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンを加えた。１００ｍｌの１２％ＮＨ４ＯＨ溶液を氷冷溶液に滴下して加え、それをさらに２時間撹拌した。次いで４００ｇの氷を加え、それを氷が溶けるまで撹拌した。析出した固体を濾過により集め、水でよく洗浄した。白色の固体を真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：１７．０７ｇ（８５％）。保持時間：１．９３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝１９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｂｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 ３．２９ｍｇの２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）（１６．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノールに溶解させ、１４．８０ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（６５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流させた。次いでそれを４００ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を５０ｍｌのアセトニトリル中で還流させた。この懸濁液を冷却して室温に戻してから黄色の固体を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、これ以上何ら精製することなく次のステップまたは解析的研究で使い切った。収量：２．６ｇ（９３％）。
ステップ３：
Figure 2015526479
 ２．６０ｇの５−アミノ−２−クロロ−ベンズアミド（ステップ２で得られた）（１５．２４ｍｍｏｌ）を、３．３６ｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１５．２４ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した３ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を５時間還流させた。反応混合物を２００ｇの氷に注ぎ、１０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。この溶液を１００−１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最後にそれを最小量のアセトニトリルから結晶化させてオフホワイトの固体を得た。収量：４．１８ｇ（７７％）。保持時間：０．４６−１．９６−２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−（２−メトキシ−５−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンジル）メタンスルホンアミド（実施例４）
Figure 2015526479
 １６０ｍｇのＮ−（３−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（実施例４３で得られた）（０．４８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させ、０℃まで冷却した。４１μｌのメタンスルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、８０ｍｌの水を加え、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜＞３％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量：３７ｍｇ（１９％）。保持時間：０．４４−２．２９−２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸Ｎ−メチル−ヒドラジド（実施例４６）
Figure 2015526479
 ３００ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメチルヒドラジンに懸濁し、４時間還流させた。それを氷に注ぎ、粗生成物を濾別し、水でよく洗浄した。濾液を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：８０ｍｇ（２６％）。保持時間：０．４６−２．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０、（Ｍ＋Ｈ）−＝３７８；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｂｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（実施例４７）
Figure 2015526479
 反応物として１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンを用いて実施例４６の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２２０ｍｇ（５６％）。保持時間：０．４５−１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１、（Ｍ＋Ｈ）−＝４８９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例４８）
Figure 2015526479
 反応物として２−アミノエタノールを用いて実施例４６の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１６０ｍｇ（５４％）。保持時間：０．４５−１．８７−２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．
２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸（実施例４９）
Figure 2015526479
 ２０１ｍｇの（４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アンモニウムクロリド（実施例４５のステップ４で得られた）（０．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、２０ｍｌの水を加えた。８０ｍｇのＮａＯＨを加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。それを氷に注ぎ、１ＭのＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを５〜６に調節した。それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：４２ｍｇ（２３％）。保持時間：０．４５−１．９０−２．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｂｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド（実施例５０）
Figure 2015526479
 反応物としてアセチルクロリドを用いて実施例２７の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１２６ｍｇ（３５％）。保持時間：０．４５−２．２０−２．４２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（実施例５１）
Figure 2015526479
 反応物としてクロロギ酸メチルを用いて実施例２７の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１５８ｍｇ（４２％）。保持時間：０．４５−２．４９−２．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３７９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）．
１−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−尿素（実施例５２）
Figure 2015526479
 ２２８ｍｇの｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（実施例５１で得られた）（０．６ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメチルアミン（８Ｍエタノール溶液）に溶解させ、１２０℃で５時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜２％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：５６ｍｇ（２５％）。保持時間：０．４６−２．１４−２．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０、（Ｍ＋Ｈ）−＝３７８；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，３Ｈ）．
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例５３）
Figure 2015526479
 反応物としてピバロイルクロリドを用いて実施例２７の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：９２ｍｇ（２３％）。保持時間：３．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７、（Ｍ＋Ｈ）−＝４０５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｂｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
Ｎ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例５４）
Figure 2015526479
 ２５８ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ｎ−ＢｕＯＨに懸濁し、１３７ｍｇの２−クロロベンゾイミダゾール（０．９ｍｍｏｌ）および１４３ｍｇのリン酸二水素カリウム（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２日間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、８０ｍｌの水を加え、３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜４％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：５２ｍｇ（１５％）。保持時間：０．４５−２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９、（Ｍ＋Ｈ）−＝４３７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｂｓ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ホルムアミド（実施例５５）
Figure 2015526479
 ０．０７５ｍｌのギ酸を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０．１９０ｍｌの酢酸無水物を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。２２６ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１で得られた）（０．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０．３２５ｍｌの乾燥ピリジンを加え、それを０℃まで冷却した。次いで既に調製した溶液を滴下して加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、水を加え、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜４％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：８０ｍｇ（３３％）。保持時間：０．４６−２．０５−２．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６７（ｂｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−尿素（実施例５６）
Figure 2015526479
 ３２２ｍｇの４−メトキシ−Ｎ１−（６−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例４１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、０．１２２ｍｌの乾燥ピリジンを加え、０℃まで冷却した。１９８ｍｇのクロロギ酸トリクロロメチル（１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、既に調製した溶液に滴下して加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌してから、２ｍｌの２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を一度に加えた。それをさらに１時間撹拌後、この混合物を氷に注ぎ、それを３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：９８ｍｇ（２７％）。保持時間：２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｂｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例５７）
Figure 2015526479
 反応物として３−フルオロ−４−ニトロアニリンを用いて実施例３２の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１．５７ｇ（９２％）。保持時間：３．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例５８）
Figure 2015526479
 １３８ｍｇのナトリウム（６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのメタノールに溶解させ、６８１ｍｇの（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例５７で得られた）（２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を２時間還流させた。それを減圧下で蒸発させ、氷を加えた。この混合物を３０−３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して灰色がかった黄色の固体を得た。収量：５７３ｍｇ（８１％）。保持時間：３．３２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ．１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−Ｎ４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン（実施例５９）
Figure 2015526479
 ３５２ｍｇの（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例５８で得られた）（１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノール−ジクロロメタン＝３−１に溶解させ、５０５ｍｇのギ酸アンモニウム（８ｍｍｏｌ）を加えた。５０ｍｇのＰｄ触媒（１０％Ｐｄ活性炭）を注意深く加え、混合物を還流温度に穏やかに加温しながら、それを激しく撹拌した。ＴＬＣで反応の終了（０．５〜２時間）が確認され次第、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜３％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶してオフホワイトの固体を得た。収量：２３３ｍｇ（５０％）。保持時間：０．４６−１．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），３，８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（実施例６０）
Figure 2015526479
 出発材料として２−メトキシ−Ｎ４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン（実施例５９で得られた）を用いて実施例９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：９０ｍｇ（７５％）。保持時間：０．４６−２．１９−２．４６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６１）
ステップ１
Figure 2015526479
 ３．０７０ｇの４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル−アンモニウムクロリド（実施例４１のステップ１で得られた）（１５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの２−プロパノールに溶解させ、２．２３５ｇの４，６−ジクロロピリミジン（１５ｍｍｏｌ）および５．５８ｍｌのトリエチルアミン（４．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量：２．２９ｇ（５４％）。保持時間：３．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１、（Ｍ＋Ｈ）−＝２７９。
ステップ２
Figure 2015526479
 ２８１ｍｇの（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（ステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。５８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで１９９ｍｇの２−エトキシフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、３１８ｍｇのＮａ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を３時間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量：２７０ｍｇ（７４％）。保持時間：３ ０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
Ｎ１−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例６２）
Figure 2015526479
 出発材料としてＮ１−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例６１で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：７４ｍｇ（２２％）。保持時間：０．４５−２．２５−２４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６３）
Figure 2015526479
 反応物として４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１５２ｍｇ（４１％）。保持時間：３ ０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ）．
［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６４）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６３で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１６２ｍｇ（４８％）。保持時間：０．４６−２．０６−２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），４．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例６５）
Figure 2015526479
 反応物として４−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４３ｍｇ（３８％）。保持時間：３．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
４−メトキシ−Ｎ１−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例６６）
Figure 2015526479
 出発材料として（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例６５で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１２９ｍｇ（４０％）。保持時間：０．４６−２．０８−２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），４．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例６７）
Figure 2015526479
 反応物として３−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１１１ｍｇ（３０％）。保持時間：３．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
４−メトキシ−Ｎ１−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例６８）
Figure 2015526479
 出発材料として（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例６７で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２１９ｍｇ（６８％）。保持時間：０．４５−２．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｓ，２Ｈ），４．７９（ｂｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６９）
Figure 2015526479
 反応物として２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：３１４ｍｇ（７３％）。保持時間：３．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８、（Ｍ＋Ｈ）−＝４２６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ，４Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
２−［６−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール（実施例７０）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６９で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１２８ｍｇ（４２％）。保持時間：２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３０７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１３．８２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｂｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例７１）
Figure 2015526479
 ３４７ｍｇの［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６９で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、７３１ｍｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流させた。次いでそれを１００ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：６２ｍｇ（１９％）。保持時間：２．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例７２）
Figure 2015526479
 反応物として２−エトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１８７ｍｇ（４９％）。保持時間：３．３０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．，０５（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３，９１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
Ｎ１−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例７３）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例７２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１７７ｍｇ（５０％）。保持時間：０．４５−２．６０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．６６（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例７４）
Figure 2015526479
 反応物として５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１３６ｍｇ（３７％）。保持時間：３．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例７５）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例７４で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４０ｍｇ（４１％）。保持時間：０．４５−２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．，８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例７６）
Figure 2015526479
 反応物として２−フェノキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１８８ｍｇ（４５％）。保持時間：３．８８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例７７）
Figure 2015526479
 出発材料として（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例７６で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２１６ｍｇ（５６％）。保持時間：２．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例７８）
Figure 2015526479
 反応物として２−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４４ｍｇ（３８％）。保持時間：３．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３７９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．
Ｎ１−［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例７９）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例７８で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：８７ｍｇ（２５％）。保持時間：０．４５−２．４８−２．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．
［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例８０）
Figure 2015526479
 反応物として３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４２ｍｇ（３８％）。保持時間：３．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例８１）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例８０で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：７０ｍｇ（２１％）。保持時間：０．４５−２．４６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ），７，２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例８２）
Figure 2015526479
 反応物として４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４４ｍｇ（３７％）。保持時間：３．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ．３Ｈ）．
Ｎ１−［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例８３）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例８２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４０ｍｇ（１１％）。保持時間：０．４５−２．６０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ−｛５−［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−ホルムアミド（実施例８４）
Figure 2015526479
 出発材料としてＮ１−［６−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例８３で得られた）を用いて実施例５５の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：５９ｍｇ（２２％）。保持時間：２．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，３Ｈ）．
［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例８５）
Figure 2015526479
 反応物として４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて実施例６１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２９２ｍｇ（７３％）。保持時間：３．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）．
Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例８６）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例８５で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４５ｍｇ（４０％）。保持時間：２．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．
（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例８７）
ステップ１
Figure 2015526479
 ５．０７５ｇの３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（３０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液を、氷浴で冷却した１５０ｍｌの１２％ＮＨ４ＯＨ溶液に滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌後、析出した固体を濾過により集め、冷水でよく洗浄した。白色の固体を真空下にて五酸化リンで乾燥させた。収量：１５．３９ｇ（９１％）。保持時間：２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 ５．０７５ｇの３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）（３０ｍｍｏｌ）を、−５℃で１０ｍｌの６５％ＨＮＯ３と１２ｍｌの９６％Ｈ２ＳＯ４との既に調製した混合物に少しずつ加えた。この混合物を室温までゆっくりと昇温し、さらに１時間ＲＴで撹拌した。次いで３００ｇの氷を加え、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：５．０８ｇ（７９％）。保持時間：２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５、（Ｍ＋Ｈ）−＝２１３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ３＝１２．３０Ｈｚ，Ｊ４＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 ２．１４２ｇの３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ２で得られた）（１０ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの２ＭのＮａＯＨ／ａｑおよび０．６１５ｍｌの臭素（１２ｍｍｏｌ）の既に調製した溶液に加えた。この混合物を５０℃で一晩加熱した。それを３０ｍｌの水で希釈し、それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣をこれ以上精製することなく使用した。収量：２１６ｍｇ（１２％）。保持時間：２．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：６．８３（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ３＝１３．２０Ｈｚ，Ｊ４＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４
Figure 2015526479
 １８６ｍｇの３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミン（ステップ３で得られた）（１ｍｍｏｌ）を、２４３ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１．１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した１ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を５時間還流させた。次いでそれを８０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を黄色の固体として得た。収量：１７８ｍｇ（４８％）。保持時間：３．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例８８）
Figure 2015526479
 出発材料として（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例８７で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２１１ｍｇ（６２％）。保持時間：２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ）．
Ｎ１−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例８９）
ステップ１：
Figure 2015526479
 反応物として２−エトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例３２のステップ１の場合に記載した手順に従い、４−クロロ−６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジンを調製し、反応は１０ｍｍｏｌ量で行った。収量：１．６７ｇ（６６％）。保持時間：４．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ３＝１１．４３Ｈｚ，Ｊ４＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ３＝８．５５Ｈｚ，Ｊ４＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（ステップ１で得られた）を用いて実施例８７のステップ４の場合に記載した方法に従い、［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−アミンを調製した。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量：３２２ｍｇ（８０％）。
ステップ３：
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−アミン（ステップ２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１８１ｍｇ（４９％）。保持時間：２．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３７１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３６（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）．
５−フルオロ−Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例９０）
ステップ１：
Figure 2015526479
 反応物として４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例３２のステップ１の場合に記載した手順に従い、４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジンを調製し、反応は１０ｍｍｏｌ量で行った。収量：１．６８ｇ（７０％）。保持時間：４．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（ステップ１で得られた）を用いて実施例８７のステップ４の場合に記載した方法に従い、［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−アミンを調製した。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量：３０２ｍｇ（７８％）。
ステップ３：
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−アミン（ステップ２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１２５ｍｇ（３５％）。保持時間：２．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
５−フルオロ−Ｎ１−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例９１）
ステップ１：
Figure 2015526479
 反応物として５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例３２のステップ１の場合に記載した手順に従い、４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジンを調製し、反応は１０ｍｍｏｌ量で行った。収量：１．３５２ｇ（５７％）。保持時間：４．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ３＝９．６３Ｈｚ，Ｊ４＝３．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ３＝８．４６Ｈｚ，Ｊ４＝３．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ３＝９．１２Ｈｚ，Ｊ４＝４．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（ステップ１で得られた）を用いて実施例８７のステップ４の場合に記載した方法に従い、［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−アミンを調製した。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量：３３９ｍｇ（８７％）。
ステップ３：
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−アミン（ステップ２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１３０ｍｇ（３６％）。保持時間：２．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
４−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例９２）
ステップ１
Figure 2015526479
 １５．８１ｇの２，４−ジフルオロ安息香酸（１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、１０．８０ｇのナトリウムメトキシド（２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２５時間加熱した。次いでそれを２０００ｇの氷に注ぎ、飽和ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを１〜２にした。析出した固体を濾過により集め、真空下にて五酸化リンで１日間乾燥させた。この白色の乾燥固体を、２〜３滴の乾燥ＤＭＦの存在下、１５０ｍｌのチオニルクロリド中で４時間還流させた。揮発物を蒸発により除去し、残渣にトルエンを加え、それを再び蒸発除去した。最後に残渣を１５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、１２％ＮＨ４ＯＨを水に溶かした３００ｍｌの冷却した溶液に滴下して加えた。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでそれを３００−３００ｍｌのクロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出して精製した。
２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミドを白色の固体とした得た。収量：０．３５ｇ（２％）。保持時間：２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｄ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドを白色の固体とした得た。収量：９．６６ｇ（５７％）。保持時間：２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ３＝１１．４０Ｈｚ，Ｊ４＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ３＝８．４６Ｈｚ，Ｊ４＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例８７のステップ２の場合に記載した方法に従い、２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は３．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：５９１ｍｇ（７９％）。保持時間：２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．２８（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ２で得られた）を用いて実施例８７のステップ３の場合に記載した方法に従い、２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミンを調製し、反応は２．５ｍｍｏｌ量で行った。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量：９５ｍｇ（２０％）。
ステップ４
Figure 2015526479
 出発材料として２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルアミン（ステップ３で得られた）を用いて実施例８７のステップ４の場合に記載した方法に従い、（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを調製し、反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：７９ｍｇ（４４％）。保持時間：２．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６９。
ステップ５：
Figure 2015526479
 出発材料として（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ステップ４で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．２ｍｍｏｌ量で行った。収量：４１ｍｇ（６１％）。保持時間：２．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
酢酸２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルエステル（実施例９３）
Figure 2015526479
 試薬としてアセチルクロリドを用いて実施例２６の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１１２ｍｇ（４４％）。保持時間：０．４４−２．４７−２．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ジメチル−カルバミン酸２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルエステル（実施例９４）
Figure 2015526479
 試薬としてジメチルカルバミルクロリドを用いて実施例２６の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１８５ｍｇ（６７％）。保持時間：０．４５−２．４３−２．６５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
炭酸２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニルエステルメチルエステル（実施例９５）
Figure 2015526479
 試薬としてクロロギ酸メチルを用いて実施例２６の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４６ｍｇ（５５％）。保持時間：２．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ．３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−アミン（実施例９６）
ステップ１
Figure 2015526479
 試薬として４−フルオロ−３−ニトロアニリンを用いて実施例１１のステップ１の場合に記載した方法に従い、（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを調製し、反応は１５ｍｍｏｌ量で行った。収量：４．８０ｇ（９４％）。保持時間：３．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．００（ｂｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄｄ，１Ｈ）；８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 １９８ｍｇのフェノール（２．１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、８８ｍｇのＮａＨ（鉱油６０％分散液）（２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１５分間撹拌後、６８１ｍｇの（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ステップ１で得られた）（２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２５時間撹拌した。次いでそれを２００ｇの氷に注ぎ、析出した固体を濾別し、水でよく洗浄した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して黄色の固体を得た。収量：６２９ｍｇ（７６％）。保持時間：３．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．０１（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−フェノキシ−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例９７）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−アミン（実施例９６で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：９３ｍｇ（２４％）。保持時間：３．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロリド（実施例９８）
ステップ１
Figure 2015526479
 ６．７３ｇの２−メトキシ−５−ニトロアニリン（４０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させ、０℃まで冷却した。４．１６ｇのクロロギ酸メチル（４４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、２００ｍｌの０．１ＭのＨＣｌ溶液を加え、５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発除去した。粗生成物を最小量のアセトニトリルから再結晶して淡黄色の固体を得た。収量：５．７３ｇ（６３％）。保持時間：３．２４分、（Ｍ＋Ｈ）−＝２２５。
ステップ２
Figure 2015526479
 ４．５２４ｇの（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル（ステップ１で得られた）（２０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、１．００ｇのＮａＨ（鉱油６０％分散液）（２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１５分間撹拌後、３．１２３ｇのヨードメタン（２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。次いでそれを３００ｇの氷に注ぎ、析出した白色の固体を濾別し、水でよく洗浄した。生成物を五酸化リンで真空下にて１日間乾燥させた。収量：４．２８ｇ（８９％）。保持時間：２．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｄｄ，Ｊ３＝９．１５Ｈｚ，Ｊ４＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）
ステップ３
Figure 2015526479
 ２．４０ｇの（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル（ステップ２で得られた）（１０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのメタノール−ジクロロメタン＝３−１に溶解させ、０．２ｇのＰｄ触媒（１０％Ｐｄ活性炭）を注意深く加えた。この混合物を、ＴＬＣで反応の終了が確認されるまでＨ２雰囲気にて標準圧力下、室温で激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液にＨＣｌガスで飽和した２ｍｌの酢酸エチルを加えた。次いでそれを減圧下で蒸発させて純粋な生成物を黄色の固体として得た。化合物をこれ以上何ら精製することなく次のステップまたは解析的研究に使用した。収量：１．９４ｇ（７９％）。
ステップ４
Figure 2015526479
 ９８７ｍｇの（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロリド（ステップ３で得られた）（４ｍｍｏｌ）を、９７１ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（４．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加え、この混合物を一晩還流させた。次いでそれを３０℃まで冷却し、析出した黄色の固体を濾別し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量：９２６ｍｇ（５４％）。保持時間：０．４５−２．４９−２．６５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）．
４−メトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ３−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例９９）
Figure 2015526479
 ３４５ｍｇの｛２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロリド（実施例９８で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、２０ｍｌの４ＭのＫＯＨ／ａｑ溶液を加えた。この混合物を１２日間還流させた。次いで揮発物を減圧下で留去し、水を残渣に加え、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜２％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：３９ｍｇ（１５％）。保持時間：０．４５−２．２７−２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２３（ｓ，３Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，３Ｈ）．
（４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１００）
Figure 2015526479
 １３８ｍｇのナトリウム（６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、６８１ｍｇの（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例９６のステップ１で得られた）（２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を２時間還流させた。この混合物を１５０ｇの氷に注ぎ、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオレンジ色の固体として得た。収量：６０５ｍｇ（８３％）。保持時間：３．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．
４−エトキシ−Ｎ１−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例１０１）
Figure 2015526479
 出発材料として（４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１００で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１０８ｍｇ（３２％）。保持時間：０．４５−２．３８−２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｓ，２Ｈ），４．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．
［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例１０２）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）を用いて実施例９６のステップ１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は４ｍｍｏｌ量で行った。収量：９６０ｍｇ（６７％）。保持時間：３．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
（４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１０３）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例１０２で得られた）を用いて実施例１００の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４９４ｍｇ（６４％）。保持時間：３．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ．１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．
４−フルオロ−Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例１０４）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例１０２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：３２ｍｇ（１０％）。保持時間：２．６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
４−エトキシ−Ｎ１−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（実施例１０５）
Figure 2015526479
 出発材料として（４−エトキシ−３−ニトロ−フェニル）−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１０３で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：３２９ｍｇ（９３％）。保持時間：２．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．
２−フルオロ−Ｎ４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンヒドロクロリド（実施例１０６）
ステップ１
Figure 2015526479
 ７．９５ｇの１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、５．６Ｍのジメチルアミンを含む２５ｍｌのＥｔＯＨを加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。次いでそれを４００ｇの氷に注ぎ、析出した黄色の固体を濾過により集めた。濾液を水でよく洗浄し、それを真空デシケーター中にてＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量：８．６７ｇ（９４％）。保持時間：３．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ジメチル−アミン（ステップ１で得られた）を用いて実施例９８のステップ３の場合に記載した方法に従い、２−フルオロ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンヒドロクロリドを調製し、反応は５ｍｍｏｌ量で行った。収量：６３５ｍｇ（６７％）。保持時間：０．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５５。
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として２−フルオロ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンヒドロクロリド（ステップ２で得られた）を用いて実施例９８のステップ４の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．７ｍｍｏｌ量で行った。収量：１１８ｍｇ（４５％）。保持時間：２．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）．
２−クロロ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノールヒルドクロリド（実施例１０７）
Figure 2015526479
 １００ｍｇの５−アミノ−２−クロロフェノール（０．７ｍｍｏｌ）を、１７７ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（０．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。ＨＣｌガスで飽和した１ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、この混合物を５時間還流させた。次いでそれを４０℃まで冷却し、析出した固体を濾別し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。収量：１８０ｍｇ（７１％）。保持時間：２．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．３８（ｂｓ，１Ｈ），１０．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
２−ジメチルアミノ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（実施例１０８）
ステップ１
Figure 2015526479
 出発材料として２−フルオロ−５−ニトロフェノールを用いて実施例１０６のステップ１の場合に記載した方法に従い、２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−フェノールを調製し、反応は５ｍｍｏｌ量で行った。生成物は、何ら解析的研究を行うことなく次のステップに使用した。収量：６８２ｍｇ（７５％）。保持時間：分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝、（Ｍ＋Ｈ）−＝；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−フェノール（ステップ１で得られた）を用いて実施例９８のステップ３の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−２−ジメチルアミノ−フェノールヒドロクロリドを調製し、反応は５ｍｍｏｌ量で行った。収量：８９７ｍｇ（９５％）。保持時間：０．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５３、（Ｍ＋Ｈ）−＝１５１。
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として５−アミノ−２−ジメチルアミノ−フェノールヒドロクロリド（ステップ２で得られた）を用いて実施例９８のステップ４の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は１ｍｍｏｌ量で行った。収量：４２ｍｇ（１１％）。保持時間：０．４４−１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．５７（ｂｓ，１Ｈ），１１．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）．
２−ジメチルアミノ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１０９）
ステップ１
Figure 2015526479
 出発材料として２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド（実施例４４のステップ１で得られた）を用いて実施例１０６のステップ１の場合に記載した方法に従い、２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は５ｍｍｏｌ量で行った。収量：８７０ｍｇ（８３％）。保持時間：０．４５−２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として２−ジメチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例９８のステップ３の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−２−ジメチルアミノ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は３．８ｍｍｏｌ量で行った。収量：７０４ｍｇ（８６％）。保持時間：０．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８０。
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として５−アミノ−２−ジメチルアミノ−ベンズアミドヒドロクロリド（ステップ２で得られた）を用いて実施例９８のステップ４の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は１ｍｍｏｌ量で行った。収量：１３７ｍｇ（３４％）。保持時間：０．４５−２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１２．００（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）．
２−エトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（実施例１１０）
ステップ１
Figure 2015526479
 ６９０ｍｇのナトリウム（３０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのエタノールに溶解させ、７８６ｍｇの２−フルオロ−５−ニトロフェノール（５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を３日間還流させた。この混合物を１５０ｇの氷に注ぎ、２ＭのＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを１〜２にし、それを５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣をこれ以上何ら精製することなく次のステップに使用した。収量：８２０ｍｇ（９０％）。保持時間：３．１１分、（Ｍ＋Ｈ）−＝１８２。
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として２−エトキシ−５−ニトロ−フェノール（ステップ１で得られた）を用いて実施例９８のステップ３の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−２−エトキシ−フェノールヒドロクロリドを調製し、反応は５ｍｍｏｌ量で行った。生成物は、何ら精製または解析的研究を行うことなく次のステップに直接使用した。収量：８０４ｍｇ（８５％）。
ステップ３
Figure 2015526479
 １９０ｍｇの５−アミノ−２−エトキシ−フェノールヒドロクロリド（ステップ２で得られた）（１ｍｍｏｌ）を、２６５ｍｇの４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例３２のステップ１で得られた）（１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かした溶液に加えた。この混合物を５時間還流させた。次いでそれを１００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜２％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。最後にそれを最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：１５６ｍｇ（４６％）。保持時間：０．４５−２．３６−２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），３，９８（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
２−エトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１１１）
ステップ１
Figure 2015526479
 出発材料として２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド（実施例４４のステップ１で得られた）を用いて実施例１１０のステップ１の場合に記載した方法に従い、２−エトキシ−５−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は室温にて２時間５ｍｍｏｌ量で行った。収量：９７５ｍｇ（９３％）。保持時間：２．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として２−エトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−２−エトキシ−ベンズアミドを調製し、反応は４ｍｍｏｌ量で行った。収量：３８９ｍｇ（５４％）。保持時間：０．４４−０．７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ３＝８．２５Ｈｚ，Ｊ４＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 試薬として５−アミノ−２−エトキシ−ベンズアミド（ステップ２で得られた）を用いて実施例１１のステップ１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：１０２ｍｇ（５６％）。保持時間：０．４５−２．１８−２．４５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１０．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
２−エトキシ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１１２）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）を用いて実施例１１１のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４０ｍｇ（２１％）。保持時間：０．４６−２．３７−２．５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７，６４（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．
２−ジメチルアミノ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１１３）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）および５−アミノ−２−ジメチルアミノ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１０９のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は０．６ｍｍｏｌ量で行った。収量：５０ｍｇ（２２％）。保持時間：０．４５−１．９０−２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ）．
２−エトキシ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（実施例１１４）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．６ｍｍｏｌ量で行った。収量：８０ｍｇ（３８％）。保持時間：２．７１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１１５）
ステップ１
Figure 2015526479
 ３．４８ｇの２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、１３．５４ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた。次いでそれを３００ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＨＣｌガスで飽和した１０ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、減圧下で蒸発させた。残渣は、これ以上何ら精製および解析的研究を行うことなく使用した。収量：３．３１ｇ（９３％）。
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミンヒドロクロリド（ステップ１で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は１５ｍｍｏｌ量で行った。収量：１．８６ｇ（３２％）。保持時間：２．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン（実施例１１６）
ステップ１
Figure 2015526479
 ６９５ｍｇの（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１１５で得られた）（１．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解させ、フラスコにアルゴンを適切に満たした。１１６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで６４９ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｍｍｏｌ）、８４８ｍｇのＮａ２ＣＯ３（８ｍｍｏｌ）および８ｍｌの水をアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を２５時間還流させた。次いでそれを減圧下で蒸発させ、１５０ｍｌの水を加え、それを４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、０％〜４％メタノールグラジエントをかけクロロホルムで溶出して精製した。静置すると、残渣は淡黄色のアモルファス固体になった。収量：５２４ｍｇ（６０％）。保持時間：３．６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９、（Ｍ＋Ｈ）−＝４８７。
ステップ２
Figure 2015526479
 ４８８ｍｇの４−｛５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１で得られた）（１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させ、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で５日間撹拌した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによりクロロホルム：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン＝１００：１０：０．５で溶出して精製した。最後にこの生成物を最小量のアセトニトリルから結晶化させた。収量：２４２ｍｇ（６２％）。保持時間：０．４４−２．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｂｓ，２Ｈ）．
Ｎ−｛５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（実施例１１７）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６４で得られた）を用いて実施例５０の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１４６ｍｇ（３８％）。保持時間：０．４６−２．２４−２．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
｛５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（実施例１１８）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６４で得られた）を用いて実施例５１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１９６ｍｇ（４９％）。保持時間：２．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ．１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）．
｛５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニル｝−尿素（実施例１１９）
Figure 2015526479
 出発材料として［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アミン（実施例６４で得られた）を用いて実施例５６の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２４３ｍｇ（６３％）。保持時間：０．４４−２．０７−２．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１２０）
ステップ１
Figure 2015526479
 １．５７ｇの２−フルオロ−５−ニトロフェノール（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた。２．０７ｇの炭酸カリウム（１５ｍｍｏｌ）および１．７０ｇのヨードメタン（１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。次いでそれを１００ｇの氷に注ぎ、この混合物を４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は冷却時に結晶化し、これをこれ以上何ら精製または解析的研究を行うことなく使用した。収量：１．６２ｇ（９５％）。
ステップ２
Figure 2015526479
 １．０８ｇのベンジルアルコール（１０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、４８０ｍｇのＮａＨ（鉱油６０％分散液）（１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１５分間撹拌後、１．５４ｇの１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（ステップ１で得られた）（９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでそれを１００ｇの氷に注ぎ、この混合物を４０−４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量のＭｅＯＨから結晶化させて黄色の固体を得た。収量：１．７０ｇ（７３％）。保持時間：４．３１分、ＥＳＩ−ＭＳにおけるイオン強度は極めて低い；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄｄ，Ｊ３＝８．９４Ｈｚ，Ｊ４＝２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 １．６５ｇの１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（ステップ２で得られた）（６．３６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解させ、５．７４４ｇのＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（２５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた。次いでそれを３００ｇの氷に注ぎ、５ＭのＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを塩基性にした。混合物を５０−５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＨＣｌガスで飽和した３ｍｌの乾燥酢酸エチルを加え、減圧下で蒸発させた。残渣は、これ以上何ら精製または解析的研究を行うことなく使用した。収量：１．３０ｇ（７７％）。
ステップ４
Figure 2015526479
 出発材料として４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニルアミンヒドロクロリド（ステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は２ｍｍｏｌ量で行った。収量：３９０ｍｇ（４７％）。保持時間：３．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４、（Ｍ＋Ｈ）−＝４１２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，８Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール（実施例１２１）
Figure 2015526479
 出発材料として（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（実施例１２０で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：１４３ｍｇ（８７％）。保持時間：０．４４−１．９６−２．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４、（Ｍ＋Ｈ）−＝３２２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ．１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール（実施例１２２）
ステップ１
Figure 2015526479
 出発材料として５−アミノ−２−メトキシフェノールを用いて実施例６１のステップ１の場合に記載した方法に従い、５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メトキシ−フェノールを調製した。収量：３．２９ｇ（８７％）。保持時間：２．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２、（Ｍ＋Ｈ）−＝２５０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メトキシ−フェノール（実施例１２２のステップ１で得られた）を用いて実施例７４の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４４ｍｇ（１３％）。保持時間：０．４４−２．２７−２．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール（実施例１２３）
Figure 2015526479
 出発材料として５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メトキシ−フェノール（実施例１２２のステップ１で得られた）を用いて実施例６３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４２ｍｇ（１２％）。保持時間：０．４５−２．２０−２．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４０；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール（実施例１２４）
Figure 2015526479
 出発材料として５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メトキシ−フェノール（実施例１２２のステップ１で得られた）を用いて実施例６１のステップ２の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４７ｍｇ（１４％）。保持時間：０．４３−２．４０−２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８、（Ｍ＋Ｈ）−＝３３６；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３，７５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）．
炭酸５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニルエステルメチルエステル（実施例１２５）
Figure 2015526479
 出発材料として５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール（実施例１２３で得られた）を用いて実施例９５の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：５４ｍｇ（１９％）。保持時間：２．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９８；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．６２（ｂ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
酢酸５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェニルエステル（実施例１２６）
Figure 2015526479
 出発材料として５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール（実施例１２３で得られた）を用いて実施例９３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：４２ｍｇ（１６％）。保持時間：２．８３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１２７）
ステップ１
Figure 2015526479
 ８．２８ｇのナトリウム（３６０ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、１２．０４ｇの２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド（実施例４４のステップ１で得られた）（６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を２時間還流させた。この混合物を１５０ｇの氷に注ぎ、１０ＭのＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを６〜８にし、それを１５０−１５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発乾固した。残渣を最小量のアセトニトリルから結晶化させて純粋な生成物をオレンジ色の結晶として得た。収量：８．８３ｇ（７５％）。保持時間：２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ３＝９．１５Ｈｚ，Ｊ４＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は５０ｍｍｏｌ量で行った。純粋な生成物の溶液に、ＨＣｌガスを乾燥酢酸エチルに溶かした飽和溶液を加ることにより塩酸の塩を調製した。最後に溶媒を蒸発除去した。収量：８．０２ｇ（７９％）。保持時間：０．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６７。
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９１のステップ１で得られた）および５−アミノ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（ステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：８８ｍｇ（４８％）。保持時間：０．４４−２．２６−２．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ＢＴ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１２８）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）および５−アミノ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１２７のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：７３ｍｇ（４０％）。保持時間：０．４５−２．１１−２．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ＢＴ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１２９）
ステップ１：
Figure 2015526479
 反応物として２−エトキシ−フェニルボロン酸を用いて実施例３２のステップ１の場合に記載した手順に従い、４−クロロ−６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジンを調製し、反応は１０ｍｍｏｌ量で行った。収量：１．７４ｇ（７４％）。保持時間：４．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ３＝７．７４Ｈｚ，Ｊ４＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン（ステップ１で得られた）および５−アミノ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１２７のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：８８ｍｇ（４８％）。保持時間：２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１３０）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（実施例８９のステップ１で得られた）および５−アミノ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１２７のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：４９ｍｇ（２６％）。保持時間：０．４３−２．４３−２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１３１）
ステップ１：
Figure 2015526479
 反応物として２−エトキシ−５−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて実施例３２のステップ１の場合に記載した手順に従い、４−クロロ−６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジンを調製し、反応は１０ｍｍｏｌ量で行った。収量：１．７５ｇ（６９％）。保持時間：４．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ３＝９．７２Ｈｚ，Ｊ４＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｑ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（ステップ１で得られた）および５−アミノ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１２７のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：５８ｍｇ（３０％）。保持時間：２．６０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ．）．
２−クロロ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１３２）
ステップ１：
Figure 2015526479
 出発材料として２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸を用いて実施例４４のステップ１の場合に記載した方法に従い、２−クロロ−４−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は５０ｍｍｏｌ量で行った。収量：９．２０ｇ（９２％）。保持時間：２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）−＝１９９（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：
Figure 2015526479
 出発材料として２−クロロ−４−ニトロ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例４４のステップ２の場合に記載した方法に従い、４−アミノ−２−クロロ−ベンズアミドを調製し、反応は５ｍｍｏｌ量で行った。収量：５４５ｍｇ（６４％）。保持時間：０．４６−０．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ３＝８．３４Ｈｚ，Ｊ４＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，２Ｈ）．
ステップ３：
Figure 2015526479
 試薬として４−アミノ−２−クロロ−ベンズアミド（ステップ２で得られた）を用いて実施例１１のステップ１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．５ｍｍｏｌ量で行った。収量：１４２ｍｇ（８０％）。保持時間：０．４４−２．０１−２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３５３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（実施例１３３）
Figure 2015526479
 試薬としてメチル４−アミノ−２−メトキシベンゾエートを用いて実施例１１のステップ１の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は７ｍｍｏｌ量で行った。収量：２．３１ｇ（９０％）。保持時間：２．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６４；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１３４）
Figure 2015526479
 出発材料として２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（実施例１３３で得られた）を用いて実施例２５の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は１ｍｍｏｌ量で行った。収量：２００ｍｇ（５５％）。保持時間：０．４５−２．１５−２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ．１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ）．
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１３５）
Figure 2015526479
 出発材料として２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（実施例１３３で得られた）を用いて実施例４８の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製し、反応は０．６ｍｍｏｌ量で行った。収量：１５７ｍｇ（６６％）。保持時間：０．４６−１．９４−２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９３；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７，８８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ）．
２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１３６）
Figure 2015526479
 ３６５ｍｇの２−メトキシ−４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（実施例１３３で得られた）（１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３ガスで飽和した４ｍｌのメタノールに溶解させ、１５０℃で１時間封管中にて加熱してマイクロ波照射を施した。次いでそれを減圧下で蒸発させ、残渣を最小量のアセトニトリルから再結晶して純粋な生成物を白色の固体として得た。収量：１８６ｍｇ（５３％）。保持時間：０．４５−２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３４９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
３−フルオロ−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１３７）
ステップ１
Figure 2015526479
 出発材料として３−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸を用いて実施例９２のステップ１の場合に記載した方法に従い、３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミドを調製した。収量：１０．７０ｇ（６３％）。保持時間：２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｂｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例８７のステップ２の場合に記載した方法に従い、３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミドを調製した。収量：５．０７ｇ（７９％）。保持時間：２．５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｄｄ，Ｊ３＝１１．５５Ｈｚ，Ｊ４＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ２で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は５０ｍｍｏｌ量で行った。純粋な生成物の溶液に、ＨＣｌガスを乾燥酢酸エチルに溶かした飽和溶液を加えることにより塩酸の塩を調製した。最後に溶媒を蒸発除去した。収量：８．００ｇ（７３％）。保持時間：０．４７−１．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５。
ステップ４
Figure 2015526479
 出発材料として５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（ステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２４４ｍｇ（６６％）。保持時間：２．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
３−フルオロ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１３８）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）および５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１３７のステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２９８ｍｇ（７７％）。保持時間：２．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７，６３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１３９）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（実施例８９のステップ１で得られた）および５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１３７のステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：８８ｍｇ（２２％）。保持時間：２．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）．
３−フルオロ−５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４０）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９１のステップ１で得られた）および５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１３７のステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２６０ｍｇ（６７％）。保持時間：２．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４１）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例１２９のステップ１で得られた）および５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１３７のステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２８０ｍｇ（７３％）。保持時間：２．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４２）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（実施例１３１のステップ１で得られた）および５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１３７のステップ３で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２６６ｍｇ（６６％）。保持時間：３．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）．
４−フルオロ−２−メトキシ−５−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド（実施例１４３）
ステップ１
Figure 2015526479
 出発材料として４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例９２のステップ１で得られた）を用いて実施例８７のステップ２の場合に記載した方法に従い、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミドを調製し、反応は４５ｍｍｏｌ量で行った。収量：８．１２ｇ（８４％）。保持時間：２．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５（微弱な強度）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
Figure 2015526479
 出発材料として４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ベンズアミド（ステップ１で得られた）を用いて実施例５９の場合に記載した方法に従い、５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリドを調製し、反応は４０ｍｍｏｌ量で行った。純粋な生成物の溶液に、ＨＣｌガスを乾燥酢酸エチルに溶かした飽和溶液を加えることにより塩酸の塩を調製した。最後に溶媒を蒸発除去した。収量：５．０２ｇ（６８％）。保持時間：０．４６−０．７１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．
ステップ３
Figure 2015526479
 出発材料として５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（ステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１８９ｍｇ（５１％）。保持時間：０．４５−２．１３−２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９、（Ｍ＋Ｈ）−＝３６７；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
４−フルオロ−５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４４）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９１のステップ１で得られた）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１４３のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１２４ｍｇ（３２％）。保持時間：２．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４５）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例１２９のステップ１で得られた）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１４３のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１５０ｍｇ（３９％）。保持時間：０．４５−２．３３−２．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８，００（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
４−フルオロ−５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４６）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（実施例９０のステップ１で得られた）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１４３のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２８１ｍｇ（７３％）。保持時間：０．４５−２．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７、（Ｍ＋Ｈ）−＝３８５；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４７）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（実施例８９のステップ１で得られた）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１４３のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：１５３ｍｇ（３８％）。保持時間：２．６５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
５−［６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１４８）
Figure 2015526479
 出発材料として４−クロロ−６−（２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（実施例１３１のステップ１で得られた）および５−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミドヒドロクロリド（実施例１４３のステップ２で得られた）を用いて実施例１１０のステップ３の場合に記載した方法に従い、表題化合物を調製した。収量：２５７ｍｇ（６４％）。保持時間：２．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１、（Ｍ＋Ｈ）−＝３９９；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．

Claims (15)

  1. 芳香族置換基を有する、式（Ｉ）により表される４，６−二置換アミノピリミジンを含む化合物であって、前記置換基は前記ピリミジン環の隣接しない２個の炭素に直接的または間接的に結合し、かつ下記一般式を有する化合物。
    Figure 2015526479
     （式中、Ｘ、ＹおよびＺは水素またはハロゲン置換基であり、Ｒ１はアルコキシ基またはアリールオキシ基であり、Ｒ２はヘテロ原子に結合した基であり、Ｒ３は炭素またはヘテロ原子に結合した基である。好ましい実施形態では：
    Ｘ、ＹおよびＺはＨ、Ｆ、Ｃｌであり；
    Ｒ１はＯＲであり、Ｒは水素、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、アリールまたは２位、３位および４位置換アリールから選択される任意選択的に置換された基であり；
    Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨ２ＯＲ（ＲはＨ、直鎖もしくは分岐アリール、シクロアルキルまたはアルキルである）、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、直鎖もしくは分岐アリール、シクロアルキルまたはアルキルである）、ＣＨＯ、ＯＣＯＷ（Ｗは直鎖もしくは分岐アリールまたはアルキルまたはＣ−ハロゲン３である）、ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＯＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、置換および非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾール、ＣＯＮＨＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＲＣＯＯＲ’（ＲおよびＲ’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨ２、ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にアルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ニトロ、ＯＣＨ２ＣＨ２−複素環、ＯＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＯＣＯＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ−ハロ３、ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＳＯ２Ｒ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＮＨＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、
    Figure 2015526479
     であり；
    Ｒ３はＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃｌ、Ｆ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキルである）、ＮＨＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）である）
  2. Ｒ１＝ＯＲであり、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、イソプロピル、Ｅｔである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１＝２’−ＯＲであり、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｚ＝Ｈ、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、直鎖もしくは分岐アルコキシ、ＣＨ２ＯＲ（Ｒはアルキルである）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾール、ＮＨＳＯ２Ｒ（Ｒはアルキルまたはアリールである）およびＮＨＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、アリールである）、ＯＣＨ２ＣＨ２−複素環、ＯＣＯＲ（ＲはＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３＝ＯＨ、直鎖もしくは分岐アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキルである）、Ｃｌ、ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨ、アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、直鎖もしくは分岐アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃｌ、非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾールであり、Ｒ３＝アルコキシまたはＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ、ＹおよびＺ＝Ｈ、Ｆであり、Ｒ２＝直鎖もしくは分岐アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃｌ、非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾールであり、Ｒ３＝アルコキシまたはＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｘ、ＹおよびＺ＝Ｈ、Ｆであり、Ｒ１＝ＯＭｅまたはＯＥｔであり、Ｒ２＝直鎖もしくは分岐アルコキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾールであり、Ｒ３＝アルコキシまたはＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ、Ｙ＝４’−Ｆ、５’−Ｆまたは−Ｈであり、Ｚ＝２’−Ｆまたは−Ｈであり、Ｒ１＝２’−ＯＲであり、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピルであり、Ｒ２＝直鎖もしくは分岐アルコキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換ＣＨ２−Ｎ−ベンゾイミダゾールであり、Ｒ３＝ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にアルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、抗ウイルス性化合物としての使用。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、増殖抑制化合物としての使用。
  13. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、抗ウイルス化合物および増殖抑制化合物の両方としての使用。
  14. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、抗ＣＤＫ９化合物としての使用。
  15. 薬学的に許容される賦形剤および請求項１に記載の治療有効量の化合物を含む医薬組成物。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201501041VA (en) * 2012-08-23 2015-03-30 Virostatics Srl Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
CN104151178B (zh) * 2014-08-06 2016-08-17 江苏鼎龙科技有限公司 2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法
CA2964683A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
EP3312184A4 (en) 2015-06-16 2019-02-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. PIPERIDINE DERIVATIVE AND ITS PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
WO2017055196A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
US10214542B2 (en) 2015-10-08 2019-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
EP3601253B1 (en) 2017-03-28 2021-09-15 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN109761909B (zh) * 2019-01-25 2022-08-26 中国药科大学 N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
IT201900004737A1 (it) 2019-03-29 2020-09-29 Virostatics Srl Composti aventi attività enzimatica anti-CDK4/6 e anti-CDK9 per l’inibizione della proliferazione del cancro e relativi metodi di screening per la loro identificazione.
CN111269215B (zh) * 2020-04-01 2021-10-26 中科利健制药(广州)有限公司 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用
JP2023537586A (ja) * 2020-08-07 2023-09-04 南京薬石科技股▲フン▼有限公司 Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用
WO2022195522A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of ano6 and their uses thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505952A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ４−ピリミジナミン誘導体、製薬学的組成物および関連の方法
US20040204386A1 (en) * 2002-10-17 2004-10-14 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
JP2006514118A (ja) * 2002-11-21 2006-04-27 カイロン コーポレイション ホスホチジルイノシトール（ｐｉ）３−キナーゼインヒビターとしての２，４，６−三置換ピリミジン、および癌の処置におけるその使用
JP2008542219A (ja) * 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
JP2010525025A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
WO2011077171A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Vichem Chemie Kutató Kft. 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6757135B2 (en) 2000-07-28 2004-06-29 Seagate Technology Llc Leading edge bond pads
EP1648875A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
SG11201501041VA (en) * 2012-08-23 2015-03-30 Virostatics Srl Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004505952A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ４−ピリミジナミン誘導体、製薬学的組成物および関連の方法
US20040204386A1 (en) * 2002-10-17 2004-10-14 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
JP2006514118A (ja) * 2002-11-21 2006-04-27 カイロン コーポレイション ホスホチジルイノシトール（ｐｉ）３−キナーゼインヒビターとしての２，４，６−三置換ピリミジン、および癌の処置におけるその使用
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
JP2008542219A (ja) * 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
JP2010525025A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
WO2011077171A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 Vichem Chemie Kutató Kft. 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"RN 1203057-47-9 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017001520, 24 January 2010 (2010-01-24), ISSN: 0003553799 *
"RN 1350222-77-3 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017001519, 7 December 2011 (2011-12-07), ISSN: 0003553798 *
NEMETH, G. ET AL: "Novel, selective CDK9 inhibitors for the treatment of HIV infection", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18(3), JPN6017016218, 2011, pages 342 - 358, ISSN: 0003553797 *

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