WO2012159557A1 - 取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用 - Google Patents

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WO2012159557A1
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白骅
杨璇
柴健
晏青燕
史密斯肯尼思
黄贤贵
郭阳辉
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to substituted triazine phenylurea derivatives and their use as inhibitors of protein kinases, particularly Raf-1, which are useful in the treatment of various disorders and diseases, particularly those associated with protein kinases, such as cancer , heart infarction, cerebral thrombosis, anemia and hepatitis C (HCV).
  • protein kinases particularly Raf-1
  • RAS a proto-oncogene, named after the first discovery of rat sarcoma virus
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • Activation of RAS cell signaling pathways is a critical step in the growth of human cancer cells.
  • Activation of the RAS channel is caused by activation of RAS oncogene variants or by downstream RAS factors.
  • Activation of RAS can also be achieved by overexpression of different tyrosine kinases.
  • Receptors for these tyrosine kinases include the epidermal growth factor receptor (EGFR), the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), and the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR).
  • RAF kinases are serine, threonine protein kinases that play a role in the downstream pathways of RAS. RAS places RAF on the cell membrane, where RAF causes mitosis of the kinase and ultimately phosphorylation of the transcription factor to achieve gene expression. These play an important role in the reproduction and production of tumor cells.
  • RAF kinase consists of A-RAF, B-RAF and Raf-1 (c-Raf). These kinases play a key role in the signaling process from RAS to downstream kinases. Downstream kinases include MAPK, ERK, ( ⁇ )-1/2 and ERK-1/2. According to reports, 70% of malignant melanomas, 33% of papillary thyroid carcinomas are induced by B-RAF kinase, but it is less likely to induce other cancers.
  • V-599E of B-RAF can activate the RAF/MEK/ERK pathway of human melanoma cells in vitro, preventing the growth of melanoma cells from soft agar, but has no effect on the RNA of V599E B-RAF. Furthermore, melanocyte delivery under the induction of V599E BRAF activates the MAPK pathway. Recent studies have shown that Raf-1 and B-RAF are involved in endothelial cell apoptosis, so angiogenesis is important for tumor growth and metabolism. Selective delivery of the mutated Raf-1 kinase into the blood vessels can induce endothelial cell death, thereby preventing angiogenesis and leading to tumor cell death.
  • mice die during embryogenesis, in part because of the large number of new blood vessels missing, leading to apoptosis of endothelial cells.
  • inhibitors of Raf-1 can inhibit cell proliferation and tumor growth.
  • the present invention provides a compound represented by the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, and the like:
  • K is selected from NR 8 , 0, S(0) p , CH 2 , carbonyl, CHOH, CHF, CF 2 , CHOR 5 or K, wherein p is an integer from 0 to 2;
  • R 5 is C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-phenyl, C4-C6 cycloalkenyl, C4-C6 heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl a C3-C10 heterocyclic aryl group, wherein each of the above substituents may be independently from 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C 1 -C9)
  • An alkyl group, 0(S0 2 )NH 2 , (S0 2 )NH 2 and an aldehyde group are independently substituted;
  • R 8 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 aryl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 heterocyclic aryl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkane a C1-C6 haloalkyl group, each of which may be 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, difluoroindenyl, trifluoromethyl, fluoroindolyl, alkyl S (0) p , alkylsulfonamide, arylsulfonamide, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C1-C9) alkyl, 0(S0 2 )NH 2 , (S0 2 )NH 2 , and aldehyde group independently Substituted, where p is an integer from 0 to 2.
  • R2 is:
  • R 6 represents hydrogen, C1-C4 alkyl and carbonyl, and m is an integer from 1 to 4;
  • X is CH 2 , 0 or NR 7 ,
  • 17 is 11, C1-C6 alkyl, C1-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-phenyl, C4-C6 cycloalkenyl, C4-C6 heterocyclic, C2-C6 alkynyl, C6- C10 aryl, C3-C10 heterocyclic aryl, C1-C4 alkyl substituted by C3-C7 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C2- C6 alkanoyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C2-C6 alkanoyloxy, mono- or disubstituted C3-C8 cycloalkylamino C0-C4 alkyl, 4 to 7-membered heterocyclic C0-C4 alkane a C1-C6 alkyl-directional acyl group, a mono- or di-substituted s
  • R 3 is halogen, hydroxy, amino, cyano, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkylthio, C6-C10 aryl, C3-C10 heterocyclic group, C3-C10 heterocyclic aryl group, nitro group, difluorodecyl group, trifluoromethyl group, fluoromethyl group, alkylsulfonyl group, alkoxycarbonyl group and alkylcarbonyl group, n is 0-4 The integer.
  • C1-C6 alkyl, C2-C6, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 heterocyclic aryl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl wherein Each of the above substituents may be independently from 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, difluorodecyl, trifluoromethyl, fluoroindolyl, alkyl S(0) p (p is 0 to 2) ), alkylsulfonamide, arylsulfonamide and aldehyde group are independently substituted.
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of formula I, a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, And use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of various diseases associated with protein kinases, including for the treatment of cancer, heart and infarction, cerebral thrombosis, anemia and hepatitis C (HCV) One or more of the others.
  • various diseases associated with protein kinases including for the treatment of cancer, heart and infarction, cerebral thrombosis, anemia and hepatitis C (HCV)
  • HCV hepatitis C
  • the invention further relates to the use of a compound of formula I for the preparation of any acceptable oral formulation, including but not limited to capsules, tablets, suppositories, suspensions, syrups, suspensions or solutions of water.
  • the invention also provides intermediates for the preparation of compounds of formula I.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, an isostere thereof, and the like
  • each of the above substituents is optionally 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C1-C9)alkyl, 0(S0 2 )NH 2 (S0 2 )NH 2 and an aldehyde group are substituted; or 1 is selected from an amino group, a substituted or unsubstituted C1-C9 alkylamino group, a C1-C9 heteroalkylamino group, a C3-C7 cycloalkylamino group, a C3-C7 heterocycloalkylamino group, a C1-C9 aromatic cyclic amine group, a C1-C9 heterocyclic arylamino group, wherein each of the above substituents may be independently from 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino , COOH, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C1-C9)alkyl,
  • C1-C6 alkyl C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, each of which may be 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, respectively.
  • CO) NHOH, aldehyde groups are independently substituted.
  • C1-C6 alkyl group which is an anthracenyl group.
  • R 5 is C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 cyclyl, C4-C6 cyclyl, C4-C6 heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl , C3-C10 heterocyclic aryl.
  • each of the above substituents may be independently from 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C1-C9)alkyl, 0(S0 2 )NH 2 (S0 2 ) NH 2 and an aldehyde group are independently substituted.
  • R 8 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 aryl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 heterocyclic aryl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkane a C1-C6 haloalkyl group, each of which may be 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, difluorodecyl, trifluoromethyl, fluoroindolyl, alkyl S (0) p , alkylsulfonamide, arylsulfonamide, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C1-C9) alkyl, 0(S0 2 )NH 2 , (S0 2 )NH 2 and aldehyde groups are independently substituted , where p is an integer from 0 to 2.
  • R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, and further preferably R 8 is hydrogen.
  • R2 is:
  • R 6 represents hydrogen, a C1-C4 alkyl group or a carbonyl group, and m is an integer of from 1 to 4.
  • X is CH 2, 0 or NR 7,
  • each of the above substituents may be 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, (CO)NHOH, (S0 2 )NH(C1-C9)alkyl, 0(S0 2 )NH 2 , respectively.
  • (S0 2 ) NH 2 and an aldehyde group are independently substituted.
  • R 2 is:
  • R 6 represents hydrogen, a C1-C4 alkyl group and a carbonyl group, and m is an integer of from 1 to 4.
  • X is CH 2 , 0 or NR 7 ;
  • 1 7 is 11, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 heterocyclic aryl, C1-C4 substituted by C3-C7 cycloalkyl Alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C2-C6 alkanoyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C2-C6 alkanoyloxy, monosubstituted or disubstituted C3-C8 cycloalkylamino C0-C4 alkyl, 4 to 7 membered heterocyclic C0-C4 alkyl, C1-C6 alkyl acyl, monosubstituted or disubstituted sulfonyl C1-C6 alkyl A monosubstituted or disubstituted oxime amide group C1
  • R 2 is:
  • R 2 is a group: h o ⁇ n - ? (D ⁇ , °C ⁇ , °C ⁇ , O-.
  • R 3 each independently represents halogen, hydroxy, amino, cyano, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkynyl, alkylthio, aryl, heterocyclic aryl, nitro, heterocycloalkyl, difluoro
  • R 3 is halogen, hydroxy, amino, cyano, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkylthio, C6-C10 aryl And a C3-C10 heterocyclic aryl group, wherein n is an integer selected from 0 to 4; further preferably R 3 is a C1-C6 alkyl group, and in one step, preferably R 3 is a fluorenyl group, wherein n is preferably an integer 1
  • R 4 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 aryl, C2-C6 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C10 heterocyclic aryl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, Wherein each of the above substituents can be 0 to 4 halogen, hydroxy, cyano, amino, COOH, difluorodecyl, trifluoromethyl, fluoroindolyl, alkyl S(0) p (p is an integer from 0 to 2), alkyl sulfonate The amide, aryl sulfonamide and aldehyde groups are independently substituted.
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 gal group, a C2-C6 alkynyl group, a C6-C10 aryl group, a C3-C10 heterocyclic aryl group, and each of the above substituents may be 0 to 4 halogens, respectively.
  • R 4 is a C6-C10 aryl group, which is substituted by a halogen or a trifluoromethyl group; R 4 is a standard nomenclature for the compounds used in the present invention. If the compound has an asymmetric center, all optical isomers are within the scope of this application. For compounds containing carbon-carbon double bonds in the Z-form and E-type configurations, all other isomers are also within the scope of the present application, unless otherwise defined to include or exclude a certain configuration.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the independent alkyl group referred to in the present invention or the alkyl group present in other groups means a monovalent alkane (hydrocarbon) including 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl group can be substituted at any accessory position which can be substituted.
  • a cycloalkyl group which is independently present or coexists with other groups refers to a fully saturated and partially unsaturated hydrocarbon ring composed of 3 to 9 atoms, preferably 3 to 7 atoms.
  • the cycloalkyl group may be substituted by 1, 2 or 3 other groups, and the substituent may be selected from the group consisting of halogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, alkynyl, nitro, cyano, carbonyl, Hydroxy, alkoxy, alkylthio, -CO 2 H, -CHO, -COO aryl, -CO alkyl, ketone, NOH, N-0-alkyl, aryl, heterocyclic aryl, heterocycloalkane Base, NR, R", CONR, R", C0 2 NR, R", NR, COOR", NR, COR", S0 2 NR'R” and NR, S0 2 R” , where each R, and R "Independently selected
  • the alkenyl group which is independently present or coexists with other groups in the present invention refers to a basic hydrocarbon straight chain group having at least one carbon-carbon double bond, a branched alkenyl group or a ring composed of 2 to 12 carbon atoms. Alkenyl.
  • the gynecological base can also be substituted at any subordinate position that can be replaced.
  • alkynyl group refers to an alkyne group having a straight chain or a side chain. They may have one or more unsaturated carbon-carbon bonds, but at least one is a carbon-carbon triple bond.
  • Alkynyl includes C2-C8 alkynyl, C2-C6 alkynyl, C2-C4 alkynyl. They consist of 2 to 8, 2 to 6, and 2 to 4 carbon atoms, respectively. Alkynyl groups can also be substituted at any To replace the attached position. The number written to the right of the symbol "c" refers to the number of carbon atoms contained in a group.
  • the alkoxy group which is independently present or coexists with other groups in the present invention means a group (-0-) in which the above alkyl group is directly bonded to an oxygen atom.
  • Alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms are preferred.
  • Alkylthio refers to a group in which the above alkyl group is directly bonded to a sulfur atom.
  • An alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms is preferred.
  • the "carbonyl group” in the present invention means a ketone (CO).
  • An oxygen is substituted on the non-aromatic carbon and is obtained by oxidation of CH 2 .
  • the alkoxycarbonyl group which is independently present or coexists with other groups means that the alkoxy group is bonded to the carbonyl group.
  • the alkoxycarbonyl group has the formula COOR, wherein the group refers to a linear or side chain C1-C6 alkyl group, a cycloalkyl group or a heterocycloalkyl group.
  • the alkylcarbonyl group which is independently present in the present invention or which coexists with other groups means a group formed by bonding an alkyl group to a carbonyl group (-COR).
  • An arylalkyl group which is independently present or coexists with other groups refers to a group formed by an aromatic ring bonded to an alkyl group such as a benzyl group.
  • the aryl group which is independently present or coexists with other groups means a monocyclic or bicyclic aromatic ring such as a phenyl group, a substituted phenyl group and a condensate such as naphthalene, phenanthrene or the like.
  • the aryl group contains at least one up to five six-membered rings totaling up to 20 atoms, and adjacent carbon or heteroatoms are alternately bonded to each other via a single double bond.
  • the aryl group may be optionally substituted with one or more groups.
  • Aromatic refers to a conjugated conjugated molecule that is stable and whose charge is evenly distributed, ie, the Kaikool structure.
  • the amino group independently present in the present invention or coexisting with other groups means -NH 2 . It may be mono- or di-substituted with any substituent, and the substituents may be the same or different.
  • the alkyl acyl group is of the formula (S0 2 )-alkyl, wherein the sulfur atom is directly bonded to the carbon atom. Preference is given to alkylsulfonyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • a hetero atom refers to any atom other than a carbon atom, such as nitrogen, oxygen, or sulfur.
  • a heterocyclic aryl group which is independently present or coexists with other groups refers to a substituted or unsubstituted aromatic 5-6 membered monocyclic ring, 9 or 10 membered bicyclic ring and 11 to 14 membered tricyclic ring, at least one of which contains at least one ring A hetero atom (0, S or N).
  • Each of the cyclic heterocyclic aryl groups has a hetero atom which is provided by one or two oxygen or sulfur atoms and/or from 1 to 4 nitrogen atoms.
  • the heterocyclic aryl group has less than 4 carbon atoms per ring Equal to 1
  • fused ring refers to a saturated, partially saturated or unsaturated bicyclic and tricyclic ring containing only carbon atoms.
  • the nitrogen and sulfur atoms may be arbitrarily oxidized, and the nitrogen atom may form a quaternary ammonium salt.
  • the bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles include at least one fully aromatic ring, but the additional fused ring or ring may be aromatic or non-aromatic.
  • the heterocyclic aryl group may be attached in any ring form to any nitrogen or carbon atom to which it may be attached.
  • the aromatic aromatic ring may have 0, 1, 2 or 3 substituents.
  • the aliphatic heterocyclic or aliphatic heterocycloalkyl group which is independently present or coexists with other groups means a cycloalkyl group which is non-aromatic and which is substituted with one oxygen, sulfur or nitrogen atom.
  • Heterocycle means 1 to 3 fused rings, bridged rings, spiro rings, at least one of which is a heterocyclic ring (having one or more atomic heteroatoms on the ring, the other atoms being carbon atoms).
  • the aliphatic heterocyclic ring contains 1 to 4 hetero atoms, each of which has 1 to 2 hetero atoms.
  • Each heterocyclic ring consists of 3 to 8 atoms and comprises a fused ring, a bridged ring, a spiro ring, in particular 9 to 14 comprising from a carbon atom and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, or nitrogen. Yuanhuan.
  • Any substitution refers to the replacement of an aromatic ring heterocycle or other group by one or more groups at one or more substitutable positions. Any substitution can also be expressed as the phrase "substituted by 0 to X substituents", where X is the maximum number of substituents.
  • the symbol "-" is not a link between two letters or symbols, but is usually a point of attachment between a substituent and a substituent. For example, -CONH 2 is attached through a carbon atom.
  • the synthesis of the compounds of formula I in the present invention is described in detail in the following sections. It is prepared by using triclosan as a starting material.
  • the compounds of formula I include different stereoisomers, geometric isomers, tautomers and the like. All possible isomers and mixtures thereof are included in the present invention, and the ratio of the mixture is not limited.
  • a kinase refers to an enzyme that catalyzes the transfer of a phosphate group on ATP to other protein fragments.
  • serine and threonine kinases catalyze the transfer of a phosphorus group to a corresponding protein fragment.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt which is present in acid or base form. And it has no extratoxicity or carcinogenicity to human or animal tissues, no irritation, no allergenicity, or other side effects.
  • the compounds provided herein also comprise a pharmaceutically acceptable equivalent of the compound or a mixture of two or more thereof.
  • Isosteres refer to elements, functional groups, substituents, molecules or ions that have different molecular formulas but exhibit similar or identical physical properties.
  • tetrazole is an isostere of a carboxylic acid because It has properties similar to those of carboxylic acids, even though they have different molecular formulas.
  • two equal rows of molecules have similar or identical sizes and shapes. Ideally, the equal rows of molecules will be isomorphic and capable of crystallizing together.
  • Other physical properties of isostere molecules generally include boiling point, density, viscosity, and thermal conductivity.
  • Isosteres include biological isosteres.
  • Biological isosteres share certain biological properties in addition to physical similarities. Typically, the isosteres interact with the same recognition sites or broadly produce similar biological effects.
  • a prodrug refers to a compound which has a pharmacological action after being transformed in vivo
  • a metabolite refers to a substance which is produced by metabolism or by a metabolic process.
  • the compounds of the present invention can be used to treat various diseases, particularly diseases associated with protein kinases, such as cancer, including, but not limited to, nasal cavity, paranasal sinus, nasopharynx, oral cavity, oropharynx, larynx, hypopharynx, salivary gland Tumors and paragangliomas.
  • diseases particularly diseases associated with protein kinases, such as cancer, including, but not limited to, nasal cavity, paranasal sinus, nasopharynx, oral cavity, oropharynx, larynx, hypopharynx, salivary gland Tumors and paragangliomas.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment of cancers of the liver and biliary system (especially hepatocellular carcinoma), intestinal cancer, in particular colorectal cancer, ovarian cancer, small cell and non-small cell lung cancer, breast cancer, sarcoma (including fibrosarcoma) , malignant fibrous histiocytoma, embryonic rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, synovial sarcoma, liposarcoma, and vesicular soft tissue sarcoma, central nervous system tumors (especially brain cancer), And lymphoma (including Hodgkin's lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, follicular lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, mantle cell lymphoma, B-lineage large cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, and T-cell) Ana
  • the compounds of the invention may also be used to treat a variety of disorders including, but not limited to, for example: stroke, cardiovascular disease, heart infarction, congestive heart failure, heart disease, heart disease, ischemic heart disease, crown Heart disease, cardiogenic shock, vascular shock, pulmonary hypertension, pulmonary edema (including cardiogenic pulmonary edema), pleural effusion, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, and retinopathy (including diabetes) Retinopathy and retinopathy of prematurity), inflammation, vascular restenosis, asthma, acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS), lupus, vascular leakage, prevention of ischemic or reperfusion injury, such as during organ transplantation Ischemic or reperfusion injury, induction of transplantation tolerance; ischemic or reperfusion injury after angioplasty; arthritis (eg rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or osteoarthritis); multiple Sclerosing;
  • the compound of formula I can be obtained by two methods:
  • Method one includes the following reaction steps:
  • M is selected from the group consisting of Mg, Li, and X is selected from the group consisting of Br, CI, and hydrazine is preferably fluorenyl magnesium bromide;
  • Y is selected from the group consisting of -B(OH) 2 , -B(Oalkyl) 2 , -Sn(alkyl) 3 , -OTf, MgBr;
  • M is selected from the group consisting of Mg, Li, and X is selected from Br, CI;
  • Method 2 includes the following reaction steps:
  • M is selected from the group consisting of Mg, Li, and X is selected from the group consisting of Br and CI, and preferably R MX is fluorenylmagnesium bromide;
  • the protecting group will be protected and used first. Selection of protecting groups and methods of protecting and deprotecting are well known in the art.
  • the substrate in the examples is selected so that the reaction can be carried out under certain conditions to obtain a useful intermediate or target product.
  • the NMR spectra including both the carbon and hydrogen spectra, are characterized by 400 MHz NMR.
  • the parameters are: chemical shift, peak split number, coupling constant (J/Hz), and integral value.
  • the coupling constant is calculated directly without correction.
  • the mass spectrometer uses a low resolution electrospray ion source (ES + ).
  • ES + electrospray ion source
  • the mass-to-charge ratio is expressed in the form of [M+H] or [M+Na].
  • the invention also provides intermediates for the preparation of compounds of formula I, in particular intermediate compounds of the structure:
  • the present invention discloses substituted triazine phenylurea derivatives and their anti-tumor applications, and those skilled in the art can learn from the contents of the present article and appropriately improve the process parameters. It is to be noted that all such alternatives and modifications will be apparent to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the products and applications of the present invention have been described in terms of preferred embodiments, and it is obvious that those skilled in the art can make modifications and/or changes and combinations of the methods and applications described herein without departing from the scope of the invention. The technique of the present invention is applied.
  • Example 1 Compound 1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-(4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-mercapto-1 Synthesis of 3,5-triazinyl-2-amino)-4-mercaptophenyl)urea (HSCA-001)
  • Example 2 Compound l-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-mercapto-3-(4-indolyl-6-morpholinyl-1,3,5- Synthesis of triazinyl-2-amino)phenyl)urea (HSCA-002)
  • Morpholinyl-4-carboxylic acid [4-mercapto-3-(4-indolyl-6-morpholinyl-4-yl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy) -phenyl]-amine
  • K is a compound derived from the change of R 4 when it is a bowl
  • Morpholinyl-4-carboxylic acid [4-mercapto-3-(4-indolyl-6-morpholinyl-4-yl-[1,3,5]-triazinyl-2-ylthio) -phenyl]-amine
  • the oxidation method may be, for example, conversion of the ether to sulfone by using KMn0 4 /Mn0 2 , m-CPBA, TAPC/H 2 0 2 or by using disulfoxide-ruthenium (III) or H 2 0 2 Molecular oxygen of /Ti-zeolite as a medium converts thioethers to sulfones.
  • Example 6 Compound l-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-indolyl-3-(4-indolyl-6-(pyrimidin-5-yl)-1,3 Synthesis of 5-triazinyl-2-amino)phenyl)urea (HSCA-006)
  • Step two , NTf 2
  • Example 8 Compound 1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-indolyl-3-(4-mercapto-6-(tetrahydro-2H-pyran) Synthesis of -4-yl)-1,3,5-triazinyl-2-amino)phenyl)urea (HSCA-008)
  • Step four Compound 10f (150 mg, crude), 10 g (177 mg, 0.80 mmol) and triethylamine (7147 mg, 1.46 mmol) were dissolved in 10 mL of anhydrous tetrahydrofuran and then stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was concentrated, and the crude material was purified to silicagel eluting 6-morpholinyl-1,3,5-triazinyl-2-yl)phenyl)urea (HSC A-010), a two-step yield of 13%.
  • kinase inhibitory activity test Some of the compounds in the examples were selected for the inhibitory activity assay of Raf-1 kinase.
  • the ADP Glo model was used to test the inhibitory activity of Raf-1.
  • the test process is as follows. The composition of the buffer is 25 mM
  • the buffer, enzyme, substrate, ATP and analyte were mixed on a 384-well cell plate in a total volume of 10 ⁇ M. Then, the cell plate is at 30. Incubate for 1 hour at C, then add ADP Glo reagent to the reaction mixture at a dose of 10 ⁇ 7 well, and then at 27. C was incubated for 40 minutes. Next, a detection reagent (20 ⁇ M/well) was added to the assay plate and was at 27. C was incubated for 30 minutes with the final reading.
  • the Hotspot kinase assay is also used to test the inhibitory activity of the compound (IC 5 ), and the compound is titrated with the appropriate kinase concentration.
  • Cytotoxicity is a simple cell killing event caused by cells or chemicals, and does not depend on the cell death mechanism of apoptosis or necrosis. This principle can be used to detect the toxicity of specific substances on certain cells, such as tumor cells, and is an important research tool in the biomedical research and development process.
  • the ultimate goal of drug non-clinical research is to predict the clinical efficacy and safety of the test substance, to determine whether it can enter clinical trials, and to provide reference for the design of clinical trials and clinical rational drug use. Therefore, the cytotoxicity test provides a sufficient scientific basis for the development of new drugs from the following aspects: 1. Estimate the starting dose of clinical trials; 2. Predict the clinical indications or target tissues of the test substance; 3. Predict the nature, degree and reversibility of the test substance toxicity; 4. Provide reference for the formulation of clinical trial protocols.
  • Reagents and consumables 1. Tumor cells were tested by Mycoplasma by Huiyuan Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.; 2. RPMI 1640 medium, Invitrogen, USA, Cat. No.: 31800-022; 3. F12K medium, Invitrogen, USA Item No.: 21127-022; 4. DMEM medium, Invitrogen, USA Item No.: 12100-046; 5. Fetal bovine serum, Hyclone, USA Item No.: CH30160.03; 6. Penicillin-streptomycin liquid, Invitrogen, USA 15140-122; 7. Gemcitabine, Tocris, UK, Cat. No.: 3259; 8.
  • RPMI 1640 complete cell culture medium RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 100 U of penicillin and 100 g/mL of streptomycin.
  • F12K complete cell culture medium F12K medium containing 10% fetal bovine serum and 100 U penicillin and 100 g/mL streptomycin.
  • DMEM Complete Cell Culture Medium DMEM medium containing 10% fetal bovine serum and 100 U penicillin and 100 g/mL streptomycin.
  • Compound Preparation 1. Compound HSCA-010 was formulated into 10 mM mother liquor in DMSO and stored in a -80 ° C refrigerator. 2. Dilute 30 mM of the test compound in DMSO to a series of gradient concentrations including 25 mM, 5 mM, 1 mM, 200 ⁇ , 40 ⁇ , 8 ⁇ , 1.6 ⁇ , 0.32 ⁇ . The prepared gradient concentration solution is then diluted 5 times with the complete cell culture solution. At this time, the gradient concentration of the test compound includes 5 mM, 1 mM, 200 ⁇ , 40 ⁇ , 8 ⁇ , 1.6 ⁇ , 0.32 ⁇ , 0.064 ⁇ . , dissolved in 20% DMSO. 3.
  • the gradient concentration of compound HSCA-010 includes 50 ⁇ , 10 ⁇ . 2 ⁇ , 0.4 ⁇ , 0.08 ⁇ , 16 nM, 3.2 nM, 0. 64 nM, this is a 2x compound solution that can be used to treat cells. 4.
  • the Gemcitabine solution is prepared by dispensing the prepared 50 mM mother liquor. Before the start of the experiment, a series of gradient concentration solutions are prepared with deionized water, and then a complete cell culture solution is used to prepare a 2x solution under aseptic conditions. It can be used to treat cells.
  • the readings in each well need to be converted to cell viability.
  • Cell viability can be calculated using a formula.
  • the processed data will be used to make non-linear regression analysis, to obtain dose-response curves, and calculate the concentration of test compound for each half killer cells (CC 50).

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Abstract

一种如式I的取代的三嗪苯脲衍生物，及其作为蛋白激酶特别是Raf-1抑制剂的应用。该化合物可以用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，例如癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎（HCV）等。

Description

取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用 本申请要求于 2011 年 5 月 20 日提交中国专利局、 申请号为 201110130963.x, 发明名称为"取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用"的中国 专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋白激酶特别是 Raf-1的抑制 剂的应用， 本发明化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关 的疾病， 如癌症、 心几梗塞、 脑血栓、 贫血和丙型肝炎（HCV )等。
背景技术
肿瘤的产生、生长和代谢的许多过程是由激活的酪氨酸激酶引发的细胞信 号通路所调节。 RAS (—种原癌基因， 因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名 )能 对下游的几个受体酪氨酸激酶（RTKs )进行调节。 RAS细胞信号通路的激活 是人类癌细胞生长的关键步骤。 RAS通道的激活过程是通过 RAS致癌基因的变 异的激活导致的， 或者下游的 RAS的影响因素造成的。 RAS的激活也可以由不 同的酪氨酸激酶的过度表达来实现。这些酪氨酸激酶的受体包括上皮生长因子 受体（EGFR )、 血小板源生长因子受体（PDGFR )和血管内皮细胞生长因子 受体（ VEGFR )。
大多数人类的肿瘤不仅由 RAS变异产生， 还由于 RAS信息传播通路被激 活， 使得癌细胞得以繁殖和存活而产生。 RAS可以调控某些能让细胞变异的 RAF/MEK/ERK通路。 RAF激酶是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，这些激酶能在 RAS 的下游通路中起作用。 RAS将 RAF配置在细胞膜上， 在此， RAF引起激酶有丝 分裂， 最终通过转录因子的磷酸化来实现基因表达。这些对肿瘤细胞的繁殖和 产生起到重要的作用。
RAF激酶由 A-RAF, B-RAF和 Raf-1 (c-Raf)组成。 这些激酶在从 RAS到下游 激酶的信号传导过程中起到关键作用。下游激酶包括 MAPK、 ERK、 (ΜΕΚ)-1/2 和 ERK- l/2。 据报道， 70%的恶性黑素瘤， 33%的曱状腺乳头状癌是由 B-RAF 激酶诱导生成， 但它对其它癌症的诱导几率较低。 B-RAF的 V599E的变异形式 可以激活体外的人的黑素瘤细胞的 RAF/MEK/ERK通路， 阻止黑素瘤细胞软琼 脂生长， 但是对 V599E B-RAF的 RNA无作用。 此外， 在 V599E BRAF的诱导下 黑素细胞的传递激活了 MAPK通路。最近的研究证明， Raf-1和 B-RAF参与内皮 细胞凋亡， 因此血管新生对肿瘤的生长和代谢非常重要。选择性地输送变异的 Raf-1激酶到血管里能够诱导内皮细胞死亡， 从而阻止血管新生， 导致肿瘤细 胞死亡。 老鼠在缺乏 B-RAF 和 Raf-1的情况下， 在胚胎形成过程中死亡， 其 部分原因是大量缺失新生血管，使得内皮细胞凋亡。在人体肿瘤细胞的异体移 植模型中， Raf- 1的抑制剂可以抑制细胞繁殖和肿瘤生长。
发明概述
本发明提供了一种通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、其水合物、 其溶剂化物、 其 如下：
Figure imgf000003_0001
其中，
选自 C1-C6烷基、 C2-C6烯基（当 K=NH, R3不能同时为 H )、 C2-C6炔基、 C3-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C5-C7环烯 基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基任选被 0到 4个卤素、 羟基、 氰 基、氨基、 COOH、（CO)NHOH、 （S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 (S02)NH2 和 基取代； 或 选自氨基， 取代或非取代的 C1-C9烷基胺基、 C1-C9杂烷基 胺基、 C3-C7环烷基胺基、 C3-C7杂环烷基胺基、 C1-C9芳环胺基、 C1-C9杂环 芳基胺基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨 基、 COOH、 （CO)NHOH、 （S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2、 醛 基， 及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环 婦基、 C5-C7杂环婦基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10 杂环芳基， 及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳 基和 C3-C10杂环芳基取代； 或 选自取代或非取代的 OC1-C9烷基， OC1-C9 杂烷基、 OC3-C7环烷基、 OC3-C7杂环烷基、 OC1-C9芳环基、 OC1-C9杂环芳 基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH, (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2、 醛基， 及 以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂 环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7 环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代；
K选自 NR8、 0、 S(0)p、 CH2、 羰基、 CHOH、 CHF、 CF2、 CHOR5或者 K 不存在， 其中 p是 0到 2的整数；
R5是 C1-C6烷基、 C3-C6环烷基， C3-C6杂环烷基， C2-C6婦基、 C4-C6环烯 基, C4-C6杂环烯基, C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基， 其中， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH, (CO)NHOH, (S02)NH(C 1 -C9) 烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代；
R8为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基， C1-C6卤代烷基， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH, 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0)p、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺， (CO)NHOH, (S02)NH(C1-C9) 烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2,和醛基独立取代， 其中 p为 0到 2的整数。
R2为：
(i) 芳基、 杂环芳基、 C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基， C3-C7环烷基， C3-C7杂环 烷基， C1-C6卤代烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环烯基、 C3-C7杂环烯基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH, 氧、 醛基、 烷氧基、 烷硫基、 （CO)NHOH、 （S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 (S02)NH2,及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳 基和 C3-C10杂环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9 环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基独立取代； 或者 (ii)氨基、 取代或非取代的烷基胺基、 取代或非取代的环烷基胺基、 取代 或非取代的芳基胺基、取代或非取代的杂芳基胺基（K不能为 0, S, NH ),其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个 素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH、（S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、（S02)NH2和醛基所独立取代； 或者
(iii) 式 (la)表示的基团
-Ν X
、1
(R6)m
(la)
其中，
R6代表氢、 C1-C4烷基和羰基， m为 1-4的整数；
X为 CH2、 0或者 NR7,
其中， 1 7为11、 C1-C6烷基、 C1-C6杂环烷基， C2-C6婦基、 C4-C6环烯基, C4-C6杂环婦基， C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 被 C3-C7环烷基 取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷酰 基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫酰基、 单取代或双取代的 磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基， 其中， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代；
R3为卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6烷硫基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环基、 C3-C10杂环芳基、 硝基、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基磺酰基、 烷氧羰基和烷基羰基， n 为 0-4的整数。
为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基分别可以 被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0)p(p为 0到 2)、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺和醛基独立取代。
本发明还提供了制备式 I化合物的方法、 包括式 I化合物的药物组合物以 及式 I化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防 药物中的应用，包括用于治疗癌症、心月几梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎（HCV ) 等中的一种或多种。
本发明还涉及式 I化合物用于制备任何可以接受的口服制剂形式存在， 包 括但不限于胶嚢、 片剂、 栓剂、 悬浮液、 糖浆、 水的悬浮液或溶液。
本发明还提供了制备式 I化合物的中间体。
发明内容
本发明涉及下述通式 I表示的化合物或其可药用盐、 其水合物、 其溶剂化 物、 其等排物、 其
Figure imgf000006_0001
选自 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环 芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C5-C7环烯基、 C1-C6卤代烷基。 其中， 每一个上述取代基任选被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 (CO)NHOH 、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基取代； 或1^选自氨基、 取 代或非取代的 C1-C9烷基胺基， C1-C9杂烷基胺基、 C3-C7环烷基胺基、 C3-C7 杂环烷基胺基、 C1-C9芳环胺基、 C1-C9杂环芳基胺基， 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 (S02)NH2 、 醛基， 及以 C-C键相连的取代 或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6 卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基， 及以 C-N键相连 的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯 基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代； 或1^选自取代或非取代的 OC1-C9烷基， OC1-C9杂烷基、 OC3-C7环烷基、 OC3-C7杂环烷基、 OC1-C9芳环基、 OC1-C9杂环芳基， 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2、 醛基， 及以 C-C键相连的取代 或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6 卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基， 及以 C-N键相连 的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯 基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代。
优选 为 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、（CO)NHOH、 醛基独立取代。
进一步优选 为 C1-C6烷基， 为曱基。
K选自 NR8、 0、 S(0)p (P是 0到 2的整数)、 CH2、 CO、 CHOH、 CHF、 CF2、 CHOR5或者 K不存在，优选 K为 NH、 0、 S、 CH2 或 K不存在，其条件是当 K=NH 时， R3不能同时为 H。
R5是 C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C3-C6杂环烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环 婦基、 C4-C6杂环烯基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基。 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH, (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代。
R8为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C1-C6卤代烷基， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0)p、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9) 烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代， 其中 p为 0到 2的整数。
其中 R8优选选自氢、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基， 进一步优选 R8为氢。
R2为：
(i) 芳基、 杂环芳基、 C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基， C3-C7环烷基， C3-C7杂环 烷基、 Cl-C6 «烷基、 C2-C6烯基、 C4-C6环烯基、 C3-C7杂环烯基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 氧、 醛基、 烷氧基、 烷硫基、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 (S02)NH2 , 及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳 基和 C3-C10杂环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9 环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基, C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基独立取代； 或者
(ii)氨基、 取代或非取代的烷基胺基、 取代或非取代的环烷基胺基、 取代 或非取代的芳基胺基、取代或非取代的杂芳基胺基（K不能为 0, S, NH ),其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个 素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH、（S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、（S02)NH2和醛基所独立取代； 或者
(iii) 式 (la)表示的基团
-N X
、1
(R6)m
(la)
其中：
R6代表氢、 C1-C4烷基或羰基， m为 1-4的整数。
X为 CH2、 0或者 NR7,
其中 1 7为11、 C1-C6烷基、 C3-C6杂环烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环烯基、 C4-C6杂环烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 被 C3-C7环烷 基取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷 酰基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫酰基、 单取代或双取代的 磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基。 其中， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代。
优选 R2为：
(i) 芳基、 杂环芳基、 C3-C7杂环烯基， C3-C7杂环烷基、 C2-C6环烯基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 醛基、 烷氧基、 烷硫基独立取代； 或者
(ii)氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基，此时，优选 K不为 0, S, NH; 或者 (iii) 式 (la)表示的基团，
/ ~ \
一 N X
、1
(R」6)m
R6代表氢、 C1-C4烷基和羰基， m为 1-4的整数。
其中 X为 CH2、 0或者 NR7;
其中 1 7为11、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10 杂环芳基、 被 C3-C7环烷基取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷酰基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双 取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫 酰基、 单取代或双取代的磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH和醛基独立取代。
再一步优选 R2为：
(i) 芳基、 杂环芳基、 C3-C7杂环烯基、 C3-C7杂环烷基， 其中， 每一个上 述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 醛基、 烷氧基、 烷硫基独立取代； 或者
(iii) 式 (la)表示的基团， 其中 X为 CH2、 0;
进一步优选 R2为以下基团： ho^n- ? (D^, °C^, °C^, O-。
R3各自独立地表示卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 烷基、 环烷基、 婦基、 炔基、 烷硫基、 芳基、 杂环芳基、 硝基、 杂环烷基、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基磺酰基、 烷氧羰基和烷基羰基， n为 0-4的整数。
优选 R3为卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C6 烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6烷硫基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基， 其中 n选 自 0-4的整数； 进一步优选 R3为 C1-C6烷基， 在一步优选 R3为曱基， 其中 n优选 为整数 1
R4为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基分别可以 被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0)p(p为 0到 2的整数)、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺和醛基独立取代。
优选 R4为 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基，每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基和 基独立取代； 进一步优选 R4为 C6-C10芳基, 被卤素、 三氟曱基取代； 再一步优选 R4为 本发明中对化合物采用的都是标准命名法。 如果化合物存在不对称中心， 所有的光学异构体都在本申请保护范围之内。 对于存在 Z式和 E式构型的含碳 碳双键的化合物， 除另外限定某一对象包括或者不包括某一构型， 其它所有同 分异构体也都在本申请保护范围之内。
卤素指的是氟、 氯、 溴、 碘。
除了专门定义以外，本发明中所指的独立的烷基或存在于其它基团中的烷 基指的是包括 1到 12个碳原子的单价烷烃（碳氢化合物）。烷基可以被取代在任 意可以取代的附属位置上。
独立存在或与其它基团共存的环烷基指的是 3到 9个原子 （优选 3到 7个原 子）组成的完全饱和的和部分不饱和的碳氢环。 再者， 环烷基可以被 1个、 2 个或 3个其它基团所取代， 取代基可以选自卤素、 烷基、 取代烷基、 婦基、 炔 基、 硝基、 氰基、 羰基、 羟基、 烷氧基、 烷硫基、 -C02H、 -CHO、 -COO芳基、 -CO烷基、酮、 NOH、N-0-烷基、芳基、杂环芳基、杂环烷基、 NR，R"、 CONR，R"、 C02NR，R"、 NR，COOR"、 NR，COR"、 S02NR'R"和 NR，S02R" , 其中每 个 R，和 R"分别独立选自氢、 烷基、 取代烷基和环烷基， 或 R，和 R"代表杂环或 含杂原子的芳环。
本发明中独立存在或与其它基团共存的烯基指的是至少含有一个碳碳双 键的基本的碳氢直链婦基、 含支链烯基或由 2到 12个碳原子组成的环状烯基。 婦基也可以被取代在任意可以取代的附属位置上。
炔基指的是直链或有侧链的炔基团。它们可以有一个或多个不饱和的碳碳 键，但至少有一个是碳碳三键。炔基包括 C2-C8炔基、 C2-C6炔基、 C2-C4炔基。 它们分别由 2到 8个、 2到 6个、 2到 4个碳原子组成。 炔基也可以被取代在任意可 以取代的附属位置上。 写在符号 "c"右方的数字指的是某一基团所包含的碳 原子个数。
本发明中独立存在或与其它基团共存的烷氧基指的是上述烷基与氧原子 直接相连的基团 (-0-)。 首选含有 1到 8个碳原子的烷氧基。
烷硫基指的是上述烷基与硫原子直接相连的基团。优选含有 1到 8个碳原子 的烷硫基。
本发明中的"羰基"指的是酮 (CO)。 一个氧被取代在非芳香性的碳上， 由 CH2氧化得到。
独立存在或与其它基团共存的烷氧羰基指的是烷氧基结合在羰基上。一个 烷氧羰基的通式为 COOR,其中 团指的是直链或侧链 C1-C6烷基、环烷基或 者杂环烷基。
本发明中独立存在或与其它基团共存的烷基羰基指的是烷基结合在羰基 上 (-COR)所形成的基团。
独立存在或与其它基团共存的芳基烷基指的是芳香环结合在烷基上（如苄 基）所形成的基团。
独立存在或与其它基团共存的芳基指的是单环或双环芳香环，如苯基、取 代苯基和稠合物， 如萘、 菲等类似物。 芳基含有至少一个至多五个六元环， 总 共至多 20个原子， 其相邻碳原子或杂原子经由单双键相互交替结合。 芳基可以 被一个或多个基团任意取代。
芳香的指的是环合的共轭分子， 它是稳定的， 它的电荷是均匀分布的， 即 凯库勒式结构。
本发明中独立存在或与其它基团共存的氨基指的是 -NH2。 它可以被任意 取代基单取代或双取代， 其取代基可以相同或不同。
烷基橫酰基通式为 (S02)-烷基， 其中硫原子与碳原子直接相连。 优选自含 有 1个到 6个碳原子的烷基磺酰基。
杂原子指的是除碳原子以外的任何原子， 如氮、 氧、 硫。
独立存在或与其它基团共存的杂环芳基指的是取代或未取代的芳香的 5-6 元单环、 9或 10元双环和 11到 14元三环， 其中至少一个环里含有至少一个杂原 子 （0, S 或 N)。 每一个环状杂环芳基含有的杂原子是由 1个或 2个氧或硫原子 和（或） 1-4个氮原子所提供。 该杂环芳基每一个环的碳原子总数少于 4个大于 等于 1个
"稠环 "指的是只含有碳原子的饱和的、 部分饱和的或不饱和的双环和三 环。 氮和硫原子可以任意被氧化， 氮原子可以形成季铵盐。 双环或三环芳香族 杂环包括至少一个完全芳香化的环，但另外的稠环或环可以是芳香的或者非芳 香的。 杂环芳基可以以任意环的形式连接在任意可以连接的氮或碳原子上。 芳 香族杂环上可以有 0、 1、 2或 3个取代基。
独立存在或与其它基团共存的脂肪族杂环或脂肪族杂环烷基指的是非芳 香的且环上一个碳原子被一个氧、硫或氮原子所取代的环烷基。 杂环是指含有 1到 3个稠环、 桥环、 螺环， 其中至少有一个环是杂环（环上有一个或多个原子 杂原子， 其它原子是碳原子）。
脂肪族杂环包含 1到 4个杂原子， 其中每个环上有 1到 2个杂原子。每个杂环 由 3到 8个原子组成， 并且包含稠环、 桥环、 螺环， 特别是包含由碳原子和选自 氧、 或氮的 1、 2或 3个杂原子的 9元到 14元环。
任意取代指的是芳环杂环或其他基团在一个或多个可取代的位置被一个 或多个基团分别取代。 任意取代同样可以表述成短语"被 0到 X个取代基所取 代"， 其中 X是取代基的最大个数。
符号"—"不是连接两个字母或符号， 而通常是被取代基与取代基之间的一 个连接点。 例如 -CONH2是通过碳原子连接的。 本发明中式 I化合物的合成方 法在以下的部分有详细描述。 它是以三聚氯嗪为起始原料制备而得。 式 I化合 物包括不同的立体异构体、 几何异构体、 互变异构体等。 本发明中包含所有可 能的异构体和它的混合物， 并且混合物的比率是不限定的。
激酶指的是催化 ATP上的磷酸基团转移到其他蛋白片段上的酶。 例如丝氨 酸和苏氨酸激酶催化磷 § &团转移到相应的蛋白片段上。
可药用的指的是载体、稀释剂或赋形剂与通式中的化合物可以共存，且不 会破坏其它组分。
可药用的盐指的是以酸或碱形式存在的盐。并且它对人或动物的组织无额 外毒性或致癌性， 无刺激性， 无致过敏性， 或者其他副作用。
本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物或两者以 上的混合物。等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特 性的元素、 官能团、 取代基、 分子或离子。 例如， 四唑是羧酸的等排物， 因为 它有与羧酸相似的性质， 即使它们有不同的分子式。 典型地， 两个等排的分子 有相似的或同样的大小和形状。理想地， 等排的分子将是同构的和能够共同结 晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、 密度、粘性和热传导性。然而， 因为外部轨道可以不同地杂化， 故某些性质可能会不同： 偶极力矩、 极性、 极 化作用、 大小和形状。 等排物包括生物等排物。 生物等排物之间， 除了物理的 相似性之外， 共有某些生物学性质。 典型地， 生物等排物与之相同的识别部位 相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。
在本发明中， 前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物，代 谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。
本发明的化合物可以用于治疗各种疾病， 特别是与蛋白激酶相关的疾病， 如癌症， 其包括但不限于， 鼻腔、 鼻旁窦、 鼻咽、 口腔、 口咽、 喉、 下咽、 唾 液腺的肿瘤和副神经节瘤。本发明的化合物还可以用于治疗肝和胆道系统的癌 症 (特别是肝细胞癌）， 肠癌， 特别是结直肠癌， 卵巢癌， 小细胞和非小细胞肺 癌， 乳癌， 肉瘤（包括纤维肉瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、 胚胎性横纹月几肉瘤、 平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和泡状软组织肉瘤）， 中枢神经系统的瘤 (特别是脑癌）， 和淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋 巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、 外套细胞淋巴瘤、 B-系大细 胞淋巴瘤、 Burkitt's淋巴瘤和 T-细胞间变性大细胞淋巴瘤）。
本发明的化合物还可以用于治疗各种紊乱， 包括但不限于， 例如： 中风、 心血管病、 心几梗塞、 充血性心力衰竭、 心几症、 心几炎、 缺血性心脏病、 冠 心病、 心原性休克、 血管性休克、 肺动脉高压、 肺水肿（包括心原性肺水肿)、 胸腔积液、 类风湿性关节炎、 糖尿病性视网膜病、 色素性视网膜炎和视网膜病 (包括糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病）、 炎症、 血管再狭窄、 哮喘、 急性 或成人呼吸窘迫综合症 (ARDS)、 狼疮、 血管渗漏， 防止缺血性或再灌注损伤， 如器官移植过程中引起的缺血性或再灌注损伤，移植耐受诱导； 血管成形术后 的缺血性或再灌注损伤； 关节炎 (如类风湿性关节炎、 银屑病关节炎或骨关节 炎)； 多发性硬化； 炎性肠病， 包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎； 狼疮 (全身 性狼疮 crythematosis); 移植对宿主疾病； T-细胞介导的超敏性疾病， 包括接触 性超敏反应， 延迟型超敏反应和谷蛋白敏感性肠病 (乳糜泻）； 1 型糖尿病； 牛 皮癣； 接触性皮炎 (包括由于毒葛引起的)； 桥本曱状腺炎； 斯耶格伦综合症； 自体免疫曱状腺功能亢进， 如格雷夫氏病； 阿狄森氏综合症 (肾上腺的自体免 疫疾病）； 自体免疫多腺疾病 (也称为自体免疫多腺综合症)； 自体免疫秃头症； 恶性贫血； 白癜风； 自体免疫垂体机能减退； 格-巴二氏综合症； 其他自体免 疫疾病； 癌症， 包括其中激酶如 Src-家族激酶被激活或超表达的那些， 如结肠 癌和胸腺瘤； 或其中激酶活性促 进肿瘤生长或存活的癌症； 肾小球肾炎， 血 清病； uticaria; 过敏性疾病， 如呼吸道过敏 (哮喘、 干热、 过敏性鼻炎)或皮肤 过敏； 蕈样真菌病； 急性炎性应答 (如急性或成人呼吸窘迫综合症和缺血性再 灌注损伤）； 皮肌炎； 斑秃； 慢性光化性皮炎； 湿疹； 贝切特氏病； 掌跖脓疱 病； 坏疽性脓皮病； 塞杂瑞氏综合症； 特应性皮炎； 全身性硬化； 硬斑病； 四 肢缺血和缺血性肢体病； 骨病， 如骨质疏松、 骨软化、 曱状旁腺功能亢进、 佩 奇病和肾性骨营养不良； 血管渗漏综合症， 包括由化疗或免疫调节剂如 IL-2 诱导的血管渗漏综合症； 脊髓和脑损伤或创伤； 青光眼， 包括黄斑变性； 玻璃 体视网膜病的视网膜病症； 胰腺炎； 多血管， 包括脉管炎、 川畸病、 血栓闭塞 性血管炎、 韦格纳氏肉芽肿病、 贝切特氏病； 硬皮病； 先兆子痫； 珠蛋白生成 障碍性贫血； 卡波西肉瘤； von Hippel Lindau疾病； 等等。 其中代表化合物选自下列化合物：
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(4-羟基哌啶 -1-基) -6-曱基 -1,3,5-三嗪基 -2- 氨基) -4-曱基苯基)脲（ HSCA-001 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-氨基) 苯基)脲（ HSCA-002 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-氧代) 苯基)脲（ HSCA-003 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-硫代) 苯基)脲（ HSCA-004 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (吡啶 -3-基) -1,3,5-三嗪基 -2- 氨基)苯基)脲（ HSCA-005 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (嘧啶 -5-基) -1 ,3,5-三嗪基 -2- 氨基)苯基)脲（ HSCA-006 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (四氢 -2H-吡喃 -4-基) -1,3,5- 三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（ HSCA-007 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(3,6-二氢 -2H-吡喃 -4-基) -6-曱基 -1 ,3,5-三嗪 基- 2-氨基) -4-甲基苯基)脲（HSCA-008 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-((4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基) 曱基)苯基)脲（ HSCA-009 )
1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基)苯 基)脲（HSCA-010 ) 化合物的制备
反应通式图:
Figure imgf000015_0001
式 I化合物可以通过以下两种方法制得：
方法一、 包括以下几个反应步骤：
( a )使三聚氯嗪与 R MX反应生成如下式 II化合物
Figure imgf000015_0002
II ;
其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI, ΜΧ优选曱基溴化镁;
( b )使式 II化合物与 R2Y进行反应得到如下式 III化合物 Cl' 、Ν' R.
Ill .
其中 Y选自 -B(OH)2, -B(Oalkyl)2, -Sn(alkyl)3, -OTf, MgBr;
(c)使式 III化合物与含有 SH、 OH、 NH2、 MX、 硼酸的衍生物反应得到如下 式 IV化合物
Figure imgf000016_0001
其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI;
( d )将式 IV化合物中的硝基加氢还原得到如下式 V化合物
Figure imgf000016_0002
V
(e)使式 V化合物与异氰 式 I化合物
Figure imgf000016_0003
I
方法二、 包括以下几个反应步骤：
(a)使三聚氯嗪与 RiMX反应生成如下式 II化合物
Figure imgf000017_0001
其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI, 优选 R MX为曱基溴化镁;
( b )使式 II化合物与 R2Y进行 式 III化合物
Figure imgf000017_0002
其中 Y选自 -B(OH)2, -B(Oalkyl)2, -Sn(alkyl)3, -OTf, MgBr;
( c )使式 III化合物与脲的衍生物反应得到式 I化合物。
通式 I所定义的化合物采用的都是常规的有机合成方法。合成路线如上列 图所示。 除另外说明， 所有的官能团都定义在通式 I中。 以上反应图中所用的 起始原料和化学试剂都是易购买获得的， 或能用本领域熟知方法合成得到的。
如果在合成过程中取代基在某个反应条件不稳定， 那么会上保护基，将其 先保护再使用。关于保护基的选择和上保护、去保护方法在本领域都是熟知的。 实例中的底物是经过挑选的， 因而能在一定的条件下进行反应，从而能够得到 有用的中间体或目标产物。
所有的实验都是在无水的、 氩气或氮气保护的条件下， 用干燥的仪器， 运 用无氧标准操作进行的。核磁谱图包括碳谱和氢谱都是是用 400 MHz核磁表征 的， 表述参数有： 化学位移、 峰裂数、 耦合常数 (J/Hz)和积分值。 耦合常数是 未经校正直接计算得到的。 发明中质谱仪采用的是低分辨率电喷雾离子源 ( ES+ )。 质荷比采用 [M+H]或 [M+Na]形式表述。
本发明还提供了制备式 I化合物的中间体， 特别是如下结构的中间体化合 物：
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0004
10e 具体实施方式
本发明公开了取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用，本领域技术人员可 以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替 换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱 离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与 组合， 来实现和应用本发明技术。
以下举出实施例更加具体地说明本发明， 当然， 本发明并不仅限定于这些 实施例。 本发明中化合物的合成方法在不违背专利宗旨的条件下可以更改。 实施例 1: 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(4-羟基哌啶 -1-基) -6-曱基 -1,3,5-三嗪基 -2-氨基) -4-曱基苯基)脲（HSCA-001 ) 的合成
Figure imgf000021_0001
将 la (3.69 g, 20 mmol)溶解在 20 mL无水四氢呋喃中， 在 -20。C条件下， 将 曱基溴化镁的乙醚溶液 (8 mL, 24 mmol, 3 M) 用注射器慢慢加入其中。 滴加完 毕后升至室温， 减压浓缩溶剂。 向残留物中加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙 酸乙酯 (20 mLX2)萃取该溶液， 有机相再用 30 mL盐水洗涤， 合并有机层， 用 无水直酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到 3.2 g固体,即产物 lb ,收率 97%。 MS [M + 1]+ 165.2.
Figure imgf000021_0002
将 lc (1.1 1 g, 5 mmol), Id (837 mg, 5.5 mmol)和二异丙基乙胺 (1.65 mL)加 入到 20 mL四 室温搅拌过夜， 有黄色固体析出。 收集该固体并 用乙酸乙酯 I石油醚 =1/5 (体积比）洗涤，干燥后得到 1.44 g固体 le,收率 77%。
Figure imgf000022_0001
1 e 1 f
将 le (1 g, 2.67 mmol)溶解在 50 mL曱醇中， 再向其中加入 200 mg兰尼镍， 在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 过滤固体催化剂， 减压浓缩滤液， 得到 920 mg粗产物 If, 收率 100%, 直接用于下步反应。
Figure imgf000022_0002
i f i g
将 If (970 mg, 2.82 mmol), lb (486 mg, 2.98 mmol) 和二异丙基乙胺 (1.4 mL) 溶解在 20 mL DMF溶液中， 室温下搅拌过夜。 将反应液加入到 100 mL水 中， 析出黄色固体， 并用乙酸乙酯 /石油醚 =1/2 (体积比） 洗涤， 干燥后得到
1.4 g ig , 直接用于下步反应。
Figure imgf000022_0003
ig HSCA
将 lg (380 mg, 0.80 mmol), lh (90 mg, 0.89 mmol) 和三乙胺 （50 uL)加入 到 10 mL 乙醇溶液中， 室温下搅拌过夜。 减压浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化 得到 360 mg 白色固体， 即 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(4-羟基哌啶 -1- 基 )-6—曱基—1,3,5-三嗪基 -2-氨基) -4-曱基苯基)脲（ HSCA-001 ), 收率 84%。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.09 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.12 (s,l H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H); MS [M+l] 536.0. 实施例 2: 化合物 l-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-002 ) 的合成
Figure imgf000023_0001
1 g HSCA-002
将 lg (150 mg, 0.319 mmol)和吗啉 (1 mL) 加入到 10 mL乙醇溶液中， 室温 下搅拌 3小时。 减压浓缩溶剂后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 收集有机相并浓缩。 用制备硅胶板纯化， 得到 60 mg 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-002 ),收率 36%。 ^ NMR OO MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.07 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.72 (s,l H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS [M + 1]+ 522.0. 用实施例 1和 2的方法可以得到下列化合物：
K是 NH时， 由 R4变化衍生的化合物
1—(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] - 脲
1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯 基] -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—苯基] -脲 l-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) - 苯基] -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-对曱基苯基 -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-喹啉基 -6-基 -脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-吡1 ¾-4-基 -脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-吡1 ¾-2-基 -脲
W4—曱基—3-( 4—曱基—6—吗啉基―4—基—[1,3,5]-三嗪基―2—氨基) -苯基 ]—3-(2-氧代 -I,2- 二氢-吡啶基 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 —[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-噻唑基 -4-基 -脲
1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲
μ环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(2-三氟曱基 -噻唑基 -4-基) -脲
i -丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] - 脲
i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] - 脲
1—叔丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] - 胺 i -曱基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲
K是 NH时， 由 R2, R6和 R7变化衍生的化合物
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-{3—[4-(4-苄基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-硫代吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-氨基) -苯基] -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丙基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6-[曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-苯基) -脲
[4-( 4-{5-[3-( 4—氯—3—三氟曱基-苯基)—脲基]―2—曱基-苯基氨基}-6—曱基- 三 嗪基 -2-基) -哌嗪基 -1-基] -乙酸
1-{3—[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶基 -4-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -哌嗪基 -曱脒
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基曱基 -[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-氨基) -苯基] -脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -异烟酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基- 3- [4-曱基- 6- (4-吡啶- 4-基曱基 -哌嗪基- 1- 基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲 实施例 3 : 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氧代)苯基)脲（HSCA- 003 ) 的合成
合成路线 3
CI
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
3e
HSCA-003
。人 N人 CI
Figure imgf000027_0003
3a 3b
将 3a (1.3 g, 7.9 mmol) 和二异丙基乙胺 （1.6 g, 15.8 mmol)溶解在 15 mL DMF中， 在 -5°C下向其中加入吗啉 (620 mg, 0.71 mmol)。 在同一温度下搅拌 2 小时后向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 收集有机相， 用无水硫酸钠干燥 后过滤。 减压浓缩溶剂， 得到 1.4 g粗产物 3b并直接用于下步反应。
Figure imgf000027_0004
3b 将化合物 3c (544 mg, 3.55 mmol)溶解在 15 mL DMF中， 冷却到 -5°C后再将 氢化钠（142 mg, 3.55 mmol)加入溶液中。 在同一温度下， 搅拌 30分钟后， 将上 步所得 0.7 g化合物 3b加入其中。 升温至 45GC搅拌过夜。 冷却到室温后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到粗产物。 再用硅胶柱层析 纯化得到 420 mg化合物 3d, 收率 35%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.03 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.0, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H).
步骤三：
Figure imgf000028_0001
将化合物 3d (420 mg, 1.27 mmol), SnCl2.H20 (856 mg, 3.81 mmol) 和 1滴浓 盐酸加入到乙醇溶液中， 然后加热回流搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用饱和碳酸氢 钠调节到中性， pH=7, 混合物再用乙酸乙酯萃取。 收集有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩得到粗产物。 用制备硅胶板分离得到 250 mg化合物 3e, 收率 65%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7.00 (d, J=8.0, 1 H), 6.52 (dd, Ji=2.8, J2=8.0, 1 H), 6.44 (d, J=2.0, 1 H), 3.88 (m, 2 H), 3.70 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H).
Figure imgf000028_0002
3e
HSCA-003
将化合物 3e (250 mg, 0.83 mmol), 3f (275 mg, 1.25 mmol) 和三乙胺 （167 mg, 1.66 mmol)溶解到 10 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶 剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到 30 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4- 曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氧代)苯基)脲 (HSCA-003), 收率 7%。 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.61 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 3.60 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); MS [M+l]+ 523.0. 用实施例 3的合成方法可以得到下列化合物：
K是氧时， 由 R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧基) -苯 基] -脲
1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) - 苯基] -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基氧代) -苯基] -脲
1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 氧代) -苯基] -脲
1-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧 代)-苯基] -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-萘 -2-基- 脲
1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-对曱基苯 基-脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-喹啉基 -6- 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-吡啶基 -4- 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-吡啶基 -2- 基-脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(2-氧代 -1,2-二氢-吡啶基 -4-基) -脲 1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲
1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基] -脲
μ环丙基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-(2-三氟曱 基-噻唑基 -4-基) -脲
i -丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲
i -丁基—3—炔 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲
μ叔丁基 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲
吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -胺
i -曱基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基] -脲
K是氧时， 由 R3， R4变化衍生的化合物
1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-(4-氯-苯基) - 脲
4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) - 苯曱酸
1-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-硝基-苯基] -3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲 1— ( 氯 -4—三氟曱基-苯基)— 3_[4-氰基 -3-(4-曱基— 6—吗啉基 -4—基- [U5]—三嗪基 -2— 基氧代) -苯基] -脲
1—苯并 [1,3]二氧代 1-5-基 -3-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 氧代) -苯基] -脲
1— [4-碘 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(4-异丙基- 苯基) -脲
1— [4-氟 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-三氟曱基-苯 基] -脲
4-[3-(4-氯-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1，3，5]-三嗪基 -2-基氧代) -笨曱 酰胺
1— [4—乙酰基—3-(4-甲基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-喹啉基 -6-基-脲
1-[4-曱酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-吡啶 -4- 基-脲
1-[4-(1-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3- 吡啶 -2-基-脲
1— [4—甲氧基—3-(4-甲基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-(2-氧代 — 1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-苯基氧基-苯 基] -脲
—[4-乙基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲
1- (3-甲基- 3H-咪唑基 -4-基)- 3- [3- (4-甲基- 6-吗啉基 -4-基 -[1,3，5]-三嗪基 -2-基氧 代) -4-丙基-苯基] -脲
1-环丙基 -3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[ 1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲
1-[4-叔丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(2-三氟 曱基-噻唑基 -4-基) -脲
1-丁基 -3-[4-环丙基 -3-(4-甲基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲
i -丁 -3-烯 -3-[4-环丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基- 三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲
1—丁—3—炔—3-[4-(2-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧 代)-苯基] -脲
1-叔丁基 -3-[4-[1,3]二氧代 lan-2-基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基氧代) -苯基] -脲
2— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4- [(吗啉基 e-4-羰基)-氨基] - 苯石黄酸
2— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-(3-曱基-脲基) -苯石黄酰胺 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[3-曱基—5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基] -脲
i -丁—3—炔—3-[3-(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-5-三氟曱基-苯 基] -脲
μ叔丁基 -3-[2-曱基 -5-(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲
3— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-5- [(吗啉基 e-4-羰基)-氨基] - 苯曱酸
1-[3-氨基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-曱基-脲 1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(6-氯 -7- 三氟曱基-萘 -2-基) -脲
K是氧时， 变化取代基 R2, R6和 R7的化合物
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苄基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-氧代 -114-硫代吗啉基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3- [4-曱基 -6- (环氧丙基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6- [曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-苯基) -脲
[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氧基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -基] -乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基 -1-曱脒
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (吗啉基 -4-羰基) -[1,3,5]-三嗪 基 -2-硫基] -苯基 } -脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基—2—基)—4—硝基-苯曱酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲 实施例 4 : 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-硫代)苯基)脲 (HSCA-004)的合成
合成路线 4
Figure imgf000035_0001
4g
HSCA-004
Figure imgf000035_0002
将化合物 4a (2.35 g, 10 mmol)加入到氢碘酸 (30 mL, 50%)中， 加热到 100。C 搅拌 4小时。 浓缩溶剂， 再用饱和碳酸氢钠溶液将其调节到中性， pH = 7。 混 合物用乙酸乙酯萃取， 收集有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩溶剂得到 1.6 g化合物 4b , 收率 47%。 将其直接用于下步合成。
Figure imgf000035_0003
将化合物 4b (1.6 g, 4.77 mmol)和氢氧化钾 (1 g)溶解到 15 mL乙醇中，
Figure imgf000035_0004
加热回流 5小时。 浓缩溶剂得到粗产物 4c， 并将其直接用于下步合成。
Figure imgf000035_0005
将化合物上步所得化合物 4c， 700 mg化合物 4e溶解到 10 mLl，4-二氧六环 溶液中，然后加热回流搅拌过夜。浓缩溶剂，用盐酸溶液将其调节成中性， PH=
7。 混合物用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后得 到粗产物。 用制备硅胶板分离纯化得到 60 mg化合物 4f。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.57 (d, J=2.4, 1 H), 8.19 (dd, =2A, J2=8.8, 1 H), 7.47 (d, J=8.4, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.36 (s: 3 H).
Figure imgf000036_0001
4f 4g
将化合物 4f (60 mg, 0.17 mmol), SnCl2.H20 (116 mg, 0.52 mmol)和 1滴浓盐 酸加入到 5 mL乙醇溶液中， 然后加热回流搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用饱和碳酸 氢钠溶液调节到中性， pH=7。 混合物用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩滤液， 最后用制备硅胶板分离纯化得到 40 mg化合物 4g, 收 率 75%。
步骤五：
Figure imgf000036_0002
HSCA-004
g
¾M匕合物 4g (40 mg, 0.145 mmol), 4h (38 mg, 0.174 mmol) 和三乙胺 (17 mg, 0.174 mmol)溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶 剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到 26 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4- 曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-硫代)苯基)脲 (HSCA-004), 收率 33%。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7.74 (m, 1 H), 7.61 (dd, =2A, J2=8.8, 1 H), 7.55 (d, J=8.4, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.0, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H): 3.83 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H). MS [M+l] + 539.0. 用实施例 4的合成方法可以得到下列化合物：
K是碗时， 由 R4变化衍生的化合物
1—(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲
1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) - 苯基] -脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲
1—(3-氯—4-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫 基)—苯基] -脲
1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 硫基)—苯基] -脲
1—(4-异丙基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫 基)—苯基] -脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-萘 -2-基- 脲
1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-对曱基苯 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-喹啉基 -6- 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-吡啶基 -4- 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-吡啶基 -2- 基-脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-(2-氧代 -1,2-二氢-吡啶基 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲 l-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲
1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲
1-环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-(2-三氟曱 基-噻唑基 -4-基) -脲
1—丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲 i -丁基—3-烯 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲
1—丁基—3—炔—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲
μ叔丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲
吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -胺
i -曱基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲
K是硫时， 由 R3, R4变化衍生的化合物
1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-(4-三氟曱基-苯 基) -脲
4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -苯曱 酸
1—[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4-硝基-苯基] -3-(4-曱基 -3-三 氟曱基-苯基) -脲
氯—4-三氟曱基-苯基) -3-[4-氰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 硫)—苯基] -脲 1-笨并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) - 苯基] -脲
1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -苯基 ]-3-(4-异丙基-苯基) - 脲
1-[4-氟 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1，3，5]-三嗪基 -2-硫) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲
1-环己基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4-三氟曱基-苯基] - 脲
4-[3-(4-氯-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -苯曱酰胺 1-[4-乙酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-喹啉基 -6-基 -脲
1— [4—曱酰基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-吡啶 -4-基- 脲
1— [4-(1—羟基-乙基)—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[ 1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-吡啶 -2-基-脲
1-[4-曱氧基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-(2-氧代 -1,2- 二氢 -吡啶 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4-苯基氧基-苯基] - 脲
1— [4—乙基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-噻唑基 -4-基- 脲
1-(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4- 丙基-苯基] -脲
1-环丙基 -3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -脲 1— [4—叔丁基—3-(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -笨基 ]-3-(2-三氟曱基 -噻唑基 -4-基) -脲
1-丁基 -3-[4-环丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲
1—丁基—3-烯 -3-[4-环丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲
1—丁基—3—炔—3-[4-(2-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫 基)—苯基] -脲
1-叔丁基 -3-[4-[1,3]二氧戊环 -2-基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 硫基)—苯基] -脲
2— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-4- [(吗啉基 -4-羰基)-氨基] -苯 磺酸
2— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-4-(3-曱基-脲基) -苯石黄酰胺 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[3-曱基—5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲
1—丁基—3—炔—3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-5-三氟曱基- 苯基] -脲
μ叔丁基—3-[2-曱基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲
3— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-5- [(吗啉基 -4-羰基)-氨基] -苯 曱酸
1-[3-氨基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-曱基-脲 1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-(6-氯 -7- 三氟曱基-萘 -2-基) -脲
K是碗时， 由 R2, R6和 R7变化衍生的化合物
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三。秦基—2—硫]—4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苄基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-氧代 -114-硫代吗啉基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-环氧丙基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6- [曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-苯基) -脲
[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯硫 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -哌嗪基 -1-基] -乙酸
1—{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基 -1-曱脒
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (吗啉基 -4-羰基) -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基—2—基)—4—硝基-苯曱酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-基硫基 } -4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲 将上述化合物氧化可以得到相应的下列化合物。 其中氧化方法可以是， 例如， 通过使用 KMn04/Mn02, m-CPBA, TAPC/H202将破醚转化为砜， 或者通过使 用二曱亚砜-铑 (III)或 H202/Ti-沸石作为媒介的分子氧将硫醚转化为砜。
K是 S=0时， 由 R2, R6和 R7变化衍生的化合物
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苄基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲 氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基-苯基} -脲
1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-氧代 -114-硫代吗啉基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-环氧丙基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6- [曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-苯基) -脲
[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基 -1-基] -乙酸
1—{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1,3,5]三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲 l-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
4—(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺
4—(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺
4—(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -曱脒
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (吗啉基 -4-羰基) -[1,3,5]-三嗪 基 -2-亚磺酰基] -苯基 脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -4-硝基-苯曱酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲 实施例 5 : 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (吡啶 -3- 基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲 (HSCA-005)的合成
合成路线 5
Figure imgf000045_0001
5a 5e
Figure imgf000045_0002
5f HSCA-005
Figure imgf000045_0003
5a 5c
将化合物 5a (2.7 g, 16.56 mmol), 5b (2.76 g, 18.15 mmol) 和二异丙基乙胺 (2.56 g, 19.87 mmol)溶解到 15 mL DMF中，再在室温下搅拌过夜。将反应液倒 入冰水中， 用乙酸乙酯萃取。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后得 到粗产品。再用硅胶柱层析纯化得到 1.8 g化合物 5c,收率 39%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.96 (s, 1 H), 8.02 (dd, Ji=2.0, J2=8.4, 1 H), 7.42 (d, J=8.8, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
步骤二：
Figure imgf000045_0004
5c 5e
置换空气， 在氩气保护条件下， 将化合物 5c (500 mg, 1.79 mmol), 5d (264 mg, 2.15 mmol),碳酸钠 (379 mg, 3.58 mmol) 和 Pd(dppf)Cl2 (131 mg, 0.179 mmol)加入到 10 mLl,4-二氧六环和 0.5 mL水中。 加热回流搅拌 4小时。 冷却 到室温后， 浓缩溶剂， 粗产物用硅胶柱层析纯化得到 120 mg化合物 5e, 收率 20%。
步骤三：
Figure imgf000046_0001
5e 5f
氢气环境下，将化合物 5e (120mg, 0.37 mmol) 和 Pd/C (50 mg) 加入到 10 mL曱醇中。 室温搅拌 4小时。 过滤固体， 浓缩滤液， 得到粗产物 5f, 并将其 直接用于下步合成。
Figure imgf000046_0002
5f HSCA-005
将上步所得化合物 5f , 5g (62 mg, 0.22 mmol) 和三乙胺 （44 mg, 0.44 mmol) 溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 粗产物用 硅胶柱层析纯化得到 20 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4- 曱基 -6- (吡啶 -3-基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（ HSCA-005 ), 收率 31%。
NMR (400 MHz, CD3OD) 5ppm: 9.49 (m, 1 H), 8.80 (dd, Ji=1.6, J2=8.0, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.4, 1 H), 7.62 (m, 4 H), 7.20 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); MS [M+l]+ 514.0. 实施例 6: 化合物 l-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (嘧啶 -5- 基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-006 )的合成
合成路线 6
Figure imgf000047_0001
置换空气， 在氩气保护条件下， 将化合物 6a (l g, 3.58 mmol), 6b (529 mg, 4.3 mmol)),碳酸钠 (758 mg, 7.16 mmol) 和 Pd(dppf)Cl2 (261 mg, 0.358 mmol) 加入到 20 mLl,4-二氧六环和 1 mL水中。加热回流搅拌 4小时。冷却到室温后， ， 粗产物用硅胶柱层析纯化得到 170 mg化合物 6c, 收率 20%。
Figure imgf000047_0002
氢气环境下， 将化合物 6c (120 mg, 0.37 mmol) 和 Pd/C (50 mg)加入到 lO mL曱醇中。 室温搅拌 4小时。 过滤固体， 浓缩滤液， 得到粗产物 6d , 并 将其直接用于下步合成。
Figure imgf000047_0003
6d
HSCA-006
将上步所得化合物 6d , 6e (80 mg, 0.362 mmol) 和三乙胺 （73 mg, 0.72 mmol)溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 粗 产物用硅胶柱层析纯化得到 15 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 —3-(4—曱基—6- (嘧啶 -5-基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（ HSCA-006 ), 两步收率 7.8%。 ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.68 (s, 2 H), 9.30 (s, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); MS [M+l]+ 515.0. 实施例 7: 化合物 HSCA-007的合成
Figure imgf000048_0001
将化合物 7a (27.9 g, 0.3 mol)和三乙胺 (10.5 mL, 0.75 mol)溶解到 500 mL二 氯曱烷中， 冷却到 0°C, 再将三氟蹟酸酐 (186.1 g, 0.66 mol)逐滴滴加其中。 滴 加完毕后升至室温， 搅拌 2小时。 反应液倒入水中， 用二氯曱烷萃取， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后的到 86 g化合物 7b收率 80%。
步骤二： ,NTf2
Figure imgf000049_0001
7b 7d
将化合物 7c (3 g, 30 mmol)溶解到 100 mL水四氢呋喃中， 冷却到 -40。C, 在氮气保护环境下逐滴滴加 LiHMDS (33 mL, 33 mmol, 1 M), 并搅拌 1小时。 在同一温度下， 将 50 mL化合物 7b (11.78 g, 33 mmol)的四氢呋喃溶液滴加入 其中。 滴加完毕后， 升至室温， 搅拌过夜。 将反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃 取， 有机相再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得到 2.4 g化合物 7b , 收 率 34%。
Figure imgf000049_0002
置换空气， 在氮气保护条件下将化合物 7d (232 mg, 1 mmol), 7e (304 mg, 1.2 mmol), 醋酸钾（196 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol)加入到 5 mL 1,4-二氧六环溶液中， 加热回流搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到 100 mg化合物 7f, 收率 47%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6.53 (s, 1 H), 4.42 (m, 2 H), 3.76 (t, J=5.2, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.26 (s, 12 H).
步骤四：
Figure imgf000049_0003
将 7g (2.7 g, 16.56 mmol), 2-曱基 -5-硝基 -苯胺 (2.76 g, 18.15 mmol) 和二异 丙基乙胺 (2.56 g, 19.87 mmol)加入到 15 mL DMF溶剂中。 室温搅拌过夜。将混 合物倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤 液得到粗产物。 用硅胶柱层析纯化得到 1.8 g化合物 7h , 收率 39%。
Figure imgf000049_0004
置换空气，在氮气保护条件下将化合物 7h (750 mg, 2.67 mmol), 7f (733 mg. 3.49 mmol),碳酸钠（566 mg, 5.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 0.267 mmol)力口入 到 5 mL 1 ,4-二氧六环和 0.5 mL水的混合溶液中， 加热回流搅拌过夜。 浓缩溶 剂， 用硅胶柱层析纯化得到 420 mg化合物 7i, 收率 48%。
步骤六：
Figure imgf000050_0001
氢气环境下，将化合物 7i (160 mg, 0.487 mmol) 和 Pd/C (50 mg) 加入到 8 mL曱醇, 2 mL二氯曱烷和 2 mL四氢呋喃混合溶剂中。 室温搅拌 3小时。 过滤 固体， 浓缩滤液， 得到粗产物 7j , 并将其直接用于下步合成。
步骤七：
Figure imgf000050_0002
将上步所得化合物 7j , 7k (129 mg, 0.58 mmol) 和三乙胺 （98 mg, 0.97 mmol)溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 粗 产物用硅胶柱层析纯化得到 60 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (嘧啶 -5-基) -1 ,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲 HSCA-007 , 两步收率 23%。 ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.99 (d, J=2.0, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (dd, Ji=2.4, J2=9.2, 1 H), 7.50 (d, J=8.8, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 3.53 (t, J=9.2, 2 H), 2.82 (m, 1H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.90 (m, 4 H), MS
实施例 8: 化合物 l-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (四氢 -2H-吡 喃 -4-基) -1 ,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-008 )的合成
合成路线 8
Figure imgf000051_0001
将化合物 8a (100 mg, 0.305 mmol), 还原铁粉 (85 mg, 1.52 mmol)和 2-3滴 浓盐酸加入到 5 mL乙醇中， 然后加热回流搅拌 1小时。 减压浓缩溶剂， 再用 饱和碳酸氢钠溶液将其调节至中性 pH=7。 混合溶液用乙酸乙酯萃取， 用无水 硫酸钠干燥有机相， 过滤， 浓缩滤液后得到化合物 8b的粗产品， 并将其直接
Figure imgf000051_0002
8b HSCA-008
将上步所得化合物 8b , 8c (83 mg, 0.43 mmol) 和三乙胺 （71 mg, 0.7 mmol) 溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 粗产物用 硅胶柱层析纯化得到 25 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4- 曱基 -6- (四氢 -2H-吡喃 -4-基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-008 ), 两步 收率 16%。 NMR (400 MHz, CD3OD) 5ppm: 7.86 (m, 2 H), 7.61 (dd,】尸2.0, J2=8.4, 1 H), 7.45 (d, J=8.8, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 4.33 (d, J=2.0, 2 H), 3.84 (t, J=5.2, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H); MS [M+l]+ 519.0. 用实施例 1、 5、 7、 8的合成方法可以得到下列化合物：
由 1 2变化衍生的化合物
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基 )-[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -苯基 脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-二曱氨基 -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -4-曱 基-苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-丙氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—苯基] -脲
(4—{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氨基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -乙酸
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-苯基 [1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) - 苯基] -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{3-[4-(4-曱氧基-苯基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基] -4-甲基-苯基 脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吡啶基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(2-曱基-嘧啶基 -4-基) -[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -苯基 脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-异丙基-苯硫基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-{3-[4-(3-氯-苯氧基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3- {3-[4-(3-氰基 -2-曱基-丙基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
(烯丙基-丙基-氨基)—6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4- 氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
1- (4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-曱基 -3-炔丁基氨 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基) -3-曱基 -丁酸
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(2-氧代 -1 ,2-二氢-吡啶基 -4-氨 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
1-{3-[4-(4-氨基-丁胺) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
1 -(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(2-羟基 -4-氧代-环己基 -2-基 )-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-异丙基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-二曱氨基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-二曱氨基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-苯基 -6-丙氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—苯基] -脲
(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氨基 }-6-吡啶基 -4-基 -[1,3,5]- 三。秦基 -2-氨基) -乙酸
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-苯基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) - 苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-曱氧基 -苯基 )-6-苯硫基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环戊基 -6-吡啶基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲
1-{3-[4-氨基 -6-(2-曱基-嘧啶基 -4-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
1-[3-(4-氯 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -4-曱基-苯基] -3-(4-氯 -3-三氟 曱基-苯基) -脲
4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氨基 }-6-(4-异丙基 -苯硫 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-羧酸
1- {3-[4-(3-氯-苯氧基) -6-氰基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(3-氰基 -2-曱基-丙基) -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲
(烯丙基氨基 )—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4- 氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
叔丁氧基 -6-(1-曱基 -丁基 -3-炔基氨基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基- 苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基-苯基氨基}-6-噻唑基 -5-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -3-曱基 -丁酸
1 -(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环丙基 -6-(2-氧代 - 1 ,2-二氢-吡啶 -4-氨 基) -[ 1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲
1—{3-[4-(4-氨基-丁氨基 )-6-(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(3,5-二氯-苯基) -6-(2-羟基 -4-氧代-环己基 -2- 烯基) -[ 1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲 实施例 9: 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-((4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基）曱基)苯基)脲 (HSCA-009)的合成
合成路线 9
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
将化合物 9a (11 g, 66 mmol)和浓硫酸（催化剂量）加入到 150 mL曱醇溶 剂中， 然后加热回流搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用饱和的碳酸氢钠溶液将其调节成 中性 pH=7。 用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液得 到 11.2 g化合物 % , 收率 94%。
步骤二：
Figure imgf000055_0004
冷却到 0°C, 将 100 mL氢化铝锂 (3.54 g, 93.3 mmol)的四氢呋喃溶液逐滴 滴加到 10 mL化合物％ (11.2 g, 62.2 mmol)的四氢呋喃溶液中。然后升至室温， 并在室温下搅拌 2小时。 3.5 mL 10%的氢氧化钠溶液和 3.5 mL水依次加入到 反应混合物中。 过滤沉淀的固体， 浓缩滤液得到粗产物。 在 0°C下， 将氯化亚 砜 (22 mL, 0.31 mol)滴加到 30 mL该粗产物的二氯曱烷溶液中。然后升至室温， 并在室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 并将残留物溶解到二氯曱烷中。 有机相用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 用无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 浓缩滤液后得到 8
9c, 收率 76%。
Figure imgf000056_0001
将镁 (493 mg, 20.55 mmol)和碘 (引发剂）加入到 2 mL化合物 9c (317 mg, 1.86 mmol)的四氢呋喃溶液中， 然后加热回流 1小时。 冷却到 20°C, 另外一部 分化合物 9c(2.85 g, 16.83 mmol)的四氢呋喃 (20 mL)加入反应液中，然后在同一 温度下搅拌 1小时。在低于 20°C温度下，将 20 mL活化后的氯化辞 (2.75 g, 20.55 mmol)的四氢呋喃溶液加入反应液中， 并搅拌 2小时。 置换空气， 在氩气保护 环境下，将上述反应液与化合物 9d (1 g, 4.67 mmol)和 Pd(PPh3)4 ( 538 mg, 0.467 mmol)混合， 然后加热回流搅拌过夜。 冷却到室温后， 将反应混合物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩 滤液后得到 1.2 g化合物 9e,收率 81%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7.08 (d, J=8.0, 1 H), 6.85 (d, J=2.4, 1 H), 6.72 (dd, ^=2.8, J2=8.4, 1 H), 3.92 (s, 2 H),
, 7 H), 3.71 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
Figure imgf000056_0002
在 -20°C温度下，将三溴化硼 (2 mL, 4 M)加入到化合物 9e (1.2 g, 3.87 mmol) 的 20 mL二氯曱烷溶液中。 滴加完毕后升至室温， 搅拌过夜。 用饱和的碳酸 氢钠溶液将反应后的混合物调节成中性 pH=7, 用二氯曱烷萃取。 有机相用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后得到 820 mg化合物 9f, 收率 72%。 步骤五:
Figure imgf000057_0001
9f 9g
在 0。C下， 将三氟曱基横酸酐 (0.92 mL, 5.47 mmol)滴加到化合物 9f (820 mg, 2.73 mmol)和三乙胺 (819 mg, 8.19 mmol)的二氯曱烷溶液 (25 mL)中。 滴加 完毕后升至室温， 然后搅拌 2小时。 向反应液中加入水， 用二氯曱烷萃取， 无 水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 浓缩滤液得到粗产物。 最后用硅胶柱层析纯化得 到 450 mg化合物 9g, 收率 38%。
Figure imgf000057_0002
9g 9h
置换空气， 在氩气保护条件下将化合物 9g (450 mg, 1.04 mmol), NH2Ac (122 mg, 2.08 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二曱基氧杂蒽 （Xantphos ) (120 mg, 0.208 mmol), Cs2C03 (682 mg, 2.08 mmol)和 Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.104 mmol)加 入到 20 mL 1,4-二氧六环的溶液中， 加热回流搅拌过夜。 冷却到室温， 过滤不 容固体， 浓缩滤液， 用硅胶柱层析纯化得到 140 mg化合物 9h , 收率 39%。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.39 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.4, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 3.65 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H).
Figure imgf000057_0003
9h 9i
将化合物 9h (140 mg, 0.41 mmol) 和 10 mL, 10%盐酸的混合体系回流搅拌 3小时。 浓缩后得到粗产物， 并将其直接用于下步合成。
步骤八：
Figure imgf000058_0001
将上步所得化合物 9i, 9j (90 mg, 0.41mmol) 和三乙胺 （782 mg, 0.82 mmol) 溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 粗产物用 硅胶柱层析纯化得到 22 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-((4- 曱基—6—吗啉基—1,3,5-三嗪基 -2-基)曱基)苯基)脲（HSCA-009 ), 两步收率 10%。 ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.00 (d, J=2.8, 1 H), 7.62 (dd, Ji=2.8, J2=8.4, 1 H), 7.51 (d, J=8.8, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.20 (dd, J^l.O, J2=8.4, 1 H), 7.14 (d, J=8.0, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.85 (m, 4 H), 3.68 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H); MS [M+l]+ 521.2. 用实施例 9的合成方法可以得到下列化合物：
K是 CH2时， 由 R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲
1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) - 苯基] -脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基曱基) -苯基] -脲
1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 曱基) -苯基] -脲
1-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基)—苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-萘 -2-基- 脲
1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-对曱基苯 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-喹啉基 -6- 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-吡啶基 -4- 基-脲
1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-吡啶基 -2- 基-脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-噻唑基 -4- 基-脲
1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基] -脲
i -环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲
1-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(2-三氟曱 基-噻唑基 -4-基) -脲
1—丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲
1—丁基—3—炔—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲
μ叔丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲 吗啉基 -4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -胺
i -曱基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -脲
K是 CH2时， 由 R2, R6和 R7变化衍生的化合物
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1—{3-[4-(4-苄基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-硫代吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基曱基) -苯基] -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丙基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6-[曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基) -氨基 ]-[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-苯基) -脲
[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -基] -乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -4-曱基-苯基} -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -苯基 } -脲
1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基 -1-曱脒
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基曱基 -[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-基曱基) -苯基] -脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -异烟酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-4-曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基]-苯基 } -脲
i_(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基小 基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基]-苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 -1-基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基]-苯基 } -脲 实施例 10: 化合物 1— (4-氯- 3- (三氟曱基)苯基) -3- (4-曱基- 3- (4-曱基- 6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基)苯基)脲 (HSCA- 010)的合成
合成路线 10
10a 10c
Figure imgf000062_0001
10d 10e 10f
Figure imgf000062_0002
HSCA -010
步骤一: 10b
Figure imgf000063_0001
置换空气， 在氮气保护条件下将化合物 10a (1.05 g, 5 mmol), 10b (1.5 g, 6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (365 mg, 0.5 mmol) and KOAc (980 mg, 10 mmol)力口入到 20 mL 1,4-二氧六环的溶液中， 加热回流搅拌过夜。 冷却到室温， 浓缩滤液， 用 硅胶柱层析纯化得到 1.2 g化合物 10c, 收率 93%。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.62 (d, J=2.4, 1 H), 8.15 (d, =2A, J2=8.0, 1 H), 7.31 (d, J=8.0, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H).
步骤二：
Figure imgf000063_0002
10d 10θ
置换空气，在氮气保护条件下将化合物 10d (217 mg, 1 mmol), 10c (315 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol) and Na2C03 (212 mg, 2 mmol)力口入到 20 mL 1,4-二氧六环和 1 mL水的混合溶液中，加热回流搅拌过夜。冷却到室温， 浓缩滤液， 用硅胶柱层析纯化得到 230 mg化合物 10e, 收率 73%。
Figure imgf000063_0003
10θ 10f
氢气环境下，将化合物 10e (230 mg, 0.73 mmol) 和 Pd/C (230 mg) 加入到 10 mL曱醇溶剂中。 室温搅拌 2小时。 过滤固体， 浓缩滤液， 得到 150 mg粗 产物 10f, 并将其直接用于下步合成。
步骤四：
Figure imgf000064_0001
将化合物 10f (150 mg, crude), lOg (177 mg, 0.80 mmol) 和三乙胺 （7147 mg, 1.46 mmol)溶解到 10 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩 溶剂， 粗产物用硅胶柱层析纯化得到 50 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯 基)—3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-基)苯基)脲 (HSC A-010) ,两步 收率 13%。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (d, J=2.4, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.78 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H); MS [M+l]+ 507.0. 用实施例 10的合成方法可以得到下列化合物：
芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在） 时， 由 R3， R4变化衍生的化合物
1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(4-三氟曱基 -苯基) -脲
4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) - 苯曱酸
1—[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-硝基-苯基] -3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—4-三氟曱基-苯基) -3-[4-氰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基曱基) -苯基] -脲
1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基)—苯基] -脲
1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(4-异丙基- 苯基) -脲
1—[4-氟 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-三氟曱基-苯 基] -脲
4-[3-(4-氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯曱 酰胺
l-[4-乙酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-喹啉基 -6-基-脲
1—[4-曱酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-吡啶 -4- 基-脲
W^l-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3- 吡啶 -2-基-脲
1-[4—曱氧基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-苯氧基-苯 基] -脲
1—[4-乙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲
1-(3-曱基 -3Η-咪唑基 -4-基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基) -4-丙基-苯基] -脲
μ环丙基—3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲
W4-叔丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(2-三氟 曱基-噻唑基 -4-基) -脲
1-丁基 -3-[4-环丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲
1-丁基—3-烯 -3-[4-环丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲
1—丁基—3—炔—3-[4-(2-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基)—苯基] -脲
1-叔丁基 -3-[4-[1,3]二氧戊环 -2-基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 曱基) -苯基] -脲
2— (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4- [(吗啉基 e-4-羰基)-氨基] - 苯石黄酸
2—(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-(3-曱基-脲基) -苯石黄酰胺 氯 -7—三氟曱基-萘 -2—基) -3-[3-曱基—5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基] -脲
i -丁—3—炔—3-[3-(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-5-三氟曱基-苯 基] -脲
μ叔丁基—3-[2-曱基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲
3—(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-5- [(吗啉基 -4-羰基)-氨基] -苯 曱酸
1-[3-氨基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-曱基-脲 1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(6-氯 -7- 三氟曱基-萘 -2-基) -脲 芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在） 时， 由 R2变化衍生的化合物
氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基 )-[1,3,5]- 三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
1— (4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-曱基 - 1H-咪唑基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (曱基 -丙基 -氨基 )-[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-基] -苯基 脲
2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苯基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-乙酰胺
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-苯基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -苯 基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基)—3- {3-[4-(4-曱氧基-苯基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-嘧啶基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基)—苯基] -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-嘧啶基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-{3-[4- (氰基曱基-氨基) -6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-基) -苯基] -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(3-羟基-环戊基 )-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱磺酰胺
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-呋喃基 -3-基 -6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲 芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在） 时， 由 R2变化衍生的化合物 —(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-曱基-苯基] -脲
1- (4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-哌啶基 -1-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环丙基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪 基—2—基]—4—曱基 -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-(1-亚曱氨基氨基-乙烯基) -6-吡啶基 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4- (曱基 -丙基 -氨基 )-6-噻吩基 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯基 }-6-呋喃基 -2-基 -[1,3,5]- 三13秦基 -2-氨基) -乙酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-苯基 -6-(1Η-吡咯 -2-基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1Η-咪唑基 -4-基) -6-(4-曱氧基 -苯基 )-[1 ,3,5]- 三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-嘧啶 -4-基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基—2-基) -苯基] -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基 -嘧啶 -4-基) -6-噁唑 -5-基 -[1 ,3，5]- 三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1— (4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-噻唑基 -4-基 -[1，3,5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-异丙基 -6- (四氢吡喃基 -4-硫) -[1,3,5]-三嗪基 -2—基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-环戊基 -6-(3,4-二氢 -2H-吡喃 -4-氨基 )-[1 ,3，5]- 三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲
1— (4-氯—3-三氟甲基-苯基) -3-[3-(4-环戊基 -6-二甲基氨基 -[1,3，5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲
1- (4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3- {4-曱基 -3-[4-吗啉基 -4-基 -6-(3-氧代 -环戊 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
4-氯 -6-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -笨基 }-[1 ,3,5]-三嗪基 -2-羧 酸 乙酯
2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基 }-6-甲氧基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-氨基) -3-曱基 -丁酸
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环戊氨基 -6-(1-曱基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲
(4-(4-氨基-丁氨基 )-6-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基） -脲基 ]-2-曱基-苯 基 }-[1，3，5]-三嗪基 -2-氨基) -乙酸
1— (4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-乙硫基 -6-(1-曱基 -1H-吡咯 -2-基) -[1 ,3,5]-三嗪 基—2-基] -4-甲基 -苯基 } -脲
1— (4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4- (氰基曱基-氨基) -6-环己基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-曱基-苯基] -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环丙基 -6-(3-羟基-环戊基 )-[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯基 }-6-环丙基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -曱磺酰胺
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-呋喃基 -3-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-曱基-苯基] -脲 芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在）时， 由 R2和 R3变化衍生的化合物 —(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-三氟曱基-苯基] -脲
4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-乙基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -苯曱酸
1-{4-氯 -3-[4-环丙基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 }-3-(4- 氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
1- (4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-乙基 -3-[4-(1-曱基 -1H-咪唑基 -4-基) -6-吡啶 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
H4-叔丁基 -3-[4- (曱基 -丙基 -氨基 )-6-噻吩基 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-环丙基 -苯基 }-6-呋喃基 -2-基 -[1,3,5]-三。秦基 -2-氨基) -乙酰胺
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-氰基 -3-[4-苯基 -6-(1Η-吡咯 -2-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-[4-(1Η-咪唑基 -4-基) -6-(4-曱氧基-苯 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯石黄酸
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[4-硝基 -3-(4-嘧啶 -4-基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -苯基] -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基 -嘧啶 -4-基) -6-噁唑 -5-基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基] -4-羟基 -苯基 } -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -5- 曱基-苯基] -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-异丙基 -6- (四氢吡喃 -4-硫) -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基 ]-5-丙基-苯基 脲
1-{3-氯 -5-[4-环戊基 -6-(3,4-二氢 -2H-吡喃 -4-氨基 )-[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[5-(4-环戊基 -6-二曱基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -2- 曱基-苯基] -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-吗啉基 -4-基 -6-(3-氧代-环戊基 )-[1,3,5]-三嗪 基—2—基 ]-5—三氟曱基-苯基 脲
4—氯—6-{3-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -5-羟基 -苯基 }-[1,3,5]-三嗪基 -2-羧 酸 乙酯
3— [4-(1-羧基 -2-曱基 -丙基氨基) -6-曱氧基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -5-[3-(4-氯 -3-三 氟曱基-苯基) -脲基] -苯曱酸
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环戊氨基 -6-(1-曱基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -5-硝基 -苯基 } -脲
(4-(4-氨基-丁氨基 )-6-{3-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -苯基 }-[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -乙酸
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-环丙基 -5-[4-乙硫基 -6-(1-曱基 -1H-吡咯 -2- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲
—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4- (氰基曱基-氨基) -6-环己基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-曱氧基 -苯基 } -脲
1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[5-(4-环丙基 -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基 )-2-羟基-苯基] -脲
1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-环戊基 -5-[4-环丙基 -6-(3-羟基-环戊基 )-[1,3,5]- 三嗪基 -2-基] -苯基 脲
N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-噻唑基 -4-基-苯基}-6-环丙基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱磺酰胺
4- [3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-(4-环丙基 -6-呋喃基 -3-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -苯曱酰胺 用实施例 1到 10的合成方法还可以得到下列化合物：
K是 C=0时， 由 R4变化衍生的化合物 l-(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] - 脲
1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯 基] -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 羰基)-苯基] -脲
1-苯并 [1,3]二戊环 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) - 苯基] -脲
1-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) - 苯基] -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-对曱基苯基 -脲
W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-喹啉基 -6-基 -脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-吡1 ¾-4-基 -脲
—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-吡1 ¾-2-基 -脲
W4—曱基—3-( 4—曱基—6—吗啉基―4—基—[1,3,5]-三嗪基―2—羰基) -苯基 ]—3-(2-氧代 -I,2- 二氢 -吡啶 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-噻唑基 -4-基 -脲
1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基] -脲
μ环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-(2-三氟曱基 -噻唑基 -4-基) -脲
i -丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基] - 脲
i -丁基—3—炔 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] - 脲
i -叔丁基 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基] - 脲
i -曱基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲
氯—7—三氟曱基-萘—2—基) -3-[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲
K是 CH2-OH时， 由 R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基) -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4- 曱基-苯基 脲
1—(3,4-二氯-苯基) -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱 基] -4-甲基-苯基 脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—4—三氟曱基-苯基)—3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -曱基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲
1-苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -曱基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]三嗪基 -2-基)-曱基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-异丙基-苯基) -脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 萘—2—基-脲
1-环己基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 对曱基苯基-脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 喹啉基 -6-基-脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 吡啶 -4-基-脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 吡啶 -2-基-脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(2-氧代 -I,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲
1-环戊基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 噻峻基 -4-基-脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -脲
μ环丙基—3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(2-三氟曱基-噻唑基 -4-基) -脲
1-丁基—3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基 脲
i -丁—3—烯 -3-{3- [羟基—(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1-丁—3-炔 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲
1-叔丁基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲
吗啉基—4-羧酸 {3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱 基-苯基} -脲
1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 曱基-脲
氯—7—三氟曱基-萘—2—基)—3- {3- [羟基—(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲 由1 3变化衍生的化合物
1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3-三氟 曱基-苯基) -脲
1-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3-三氟 曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基)—3-[4-曱氧基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-乙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-丙基-苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲
W4-叔丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-氰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
1-[4-乙酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基) -苯曱酸
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—4—硝基-苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-三氟曱基-苯基] -脲
1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3-三 氟曱基-苯基) -脲
N-[4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基]-乙酰胺
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-羟基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -bi 苯基 -4-基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-噻唑基 -4-基-苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-环丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-环己基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲
W4-烯丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-乙炔基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲
4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)-苯磺酸
4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基) -苯磺酰胺
1-[4-(3-氨基-丙氨基 )-3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯 基 ]—3-(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -脲
氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—4—曱硫基-苯基] -脲 生物活性
激酶抑制活性测试： 选出实施例中的一些化合物进行 Raf-1激酶的抑制活性测试。 ADP Glo模 式被用来测试 Raf-1的抑制活性。 测试过程如下所示。緩沖液的成分是 25 mM
HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 100 g/mL BSA, 2.5 mM DTT, pH = 7.4。 将緩沖液、 酶、 底物、 ATP和待测物混合在 384-孔的细胞板上， 总体积 是 10 μΙ^。 然后， 细胞板在 30。C下孵育 1小时， 再以 10 μΙ7孔的剂量向反应 混合物中加入 ADP Glo试剂， 再在 27。C孵育 40分钟。 接着， 再向检测板中 加入检测试剂（20 μΐ/孔）， 并在 27。C孵育 30分钟， 最后读数。 此外， Hotspot 激酶试验也用来测试化合物的抑制活性（IC5。）， 用合适的激酶浓度对化合物 进行滴定。
表 1
实施例化合物对 Raf-1激酶的抑制活性（小于 1 μΜ )
Figure imgf000076_0001
肿瘤细胞抑制活性测试：
细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件，不依赖于凋 亡或坏死的细胞死亡机理。 利用该原理可以对特定物质在某种细胞， 比如肿瘤 细胞上的毒性进行检测，是生物医药研发过程中的重要研究手段。 药物非临床 研究的最终目的是预测受试物的临床有效性和安全性，判断其能否进入临床试 验， 并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考。 因此， 细胞毒性试验从以 下几方面为新药研发提供了充分的科学依据： 1. 估算临床试验的起始剂量； 2. 预测受试物的临床适应症或者靶点组织； 3. 预测受试物毒性反应的性质、 程度和可逆性； 4. 为临床试验方案的制订提供参考。
试剂和耗材： 1. 肿瘤细胞由辉源生物科技（上海）有限公司， 均通过了 支原体检测； 2. RPMI 1640培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 31800-022; 3. F12K 培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 21127-022; 4. DMEM培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 12100-046; 5. 胎牛血清， 美国 Hyclone, 货号： CH30160.03; 6. 青霉 素-链霉素液体，美国 Invitrogen,货号： 15140-122; 7. Gemcitabine,英国 Tocris, 货号： 3259; 8. DMSO, 美国 Sigma, 货号： D4540; 9. 96孔细胞培养板， 美 国 Corning, 货号： 3610; 10. CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, 美 国 Promega, 货号： G7571 ; 11. 读板仪， 美国 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Reader。
细胞培养液： 1. RPMI 1640完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青 霉素和 100 g/mL链霉素的 RPMI 1640培养液。 2. F12K完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100 g/mL链霉素的 F12K培养液。 3. DMEM完全 细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100 g/mL链霉素的 DMEM培 养液。
化合物制备： 1. 用 DMSO将化合物 HSCA-010配制成 10mM的母液， -80°C 冰箱分装保存。 2. 用 DMSO将 30 mM待测化合物母液稀释至一系列的梯度浓度 溶液， 这些浓度包括 25 mM, 5 mM, 1 mM, 200 μΜ, 40 μΜ, 8 μΜ, 1.6 μΜ, 0.32 μΜ。 然后将配好的梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释 5倍， 此时， 待测 化合物的梯度浓度包括 5 mM, 1 mM, 200 μΜ, 40 μΜ, 8 μΜ, 1.6 μΜ, 0.32 μΜ, 0.064 μΜ, 溶解在 20%的 DMSO中。 3. 仅在实验开始前， 在无菌条件下将配制 好的化合物 HSCA-010梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释 100倍， 此时，化合 物 HSCA-010的梯度浓度包括 50 μΜ, 10 μΜ, 2 μΜ, 0.4 μΜ, 0.08 μΜ, 16 nM, 3.2 nM, 0. 64 nM, 此为 2x化合物溶液， 即可用来处理细胞。 4. Gemcitabine溶 液是由配制好的 50 mM母液分装而来， 实验开始前， 先用去离子水配制一系列 的梯度浓度溶液，再在无菌条件下用完全细胞培养液配制成 2x溶液， 即可用来 处理细胞。
操作步骤： 1. 化合物处理前一天将肿瘤细胞接种在 96孔细胞培养板中。 接种密度为： 2000细胞 /50 μΙ7孔或者 4000细胞 /50 μΙ7孔。 2. 第二天， 将配制 好的 2 x化合物溶液加入到细胞培养板中，每孔加入 50 。 3. 轻轻震荡细胞板， 将其放置在 37。C培养箱中继续培养 72小时。 4. 孵育结束后按照 CellTiter Glo试 剂说明书要求在细胞板中加入配制好的试剂， 充分混勾后室温避光孵育 10分 钟。 5. 将细胞板放入读板仪进行分析， 设定读取化学发光并记录数据。
数据处理： 每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。 细胞存活率可以使用 公式计算得出。处理后的数据将被用来做非线性回归分析，得到剂量效应曲线， 并计算出待测化合物对每种细胞的半数杀伤浓度 ( CC50 )。
HSCA-006对肝炎肿瘤细胞毒性试验， EC5。 1.68 μΜ。 本发明提出的取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用已通过实施例进行 了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述 的取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用进行改动或适当变更与组合，来实现 本发明技术。特别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员 来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1. 式 I化合物或者其药用可接受的盐、 其水合物、 其溶剂化物、 其等排 物、 其前药、 其代谢物：
Figure imgf000079_0001
选自 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环 芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C5-C7环烯基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基任选被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 (CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、（S02)NH2和醛基独立取代； 或1^选自氨基、 取代或非取代的 C1-C9烷基胺基、 C1-C9杂烷基胺基、 C3-C7环烷基胺基、 C3-C7 杂环烷基胺基、 C1-C9芳环胺基、 C1-C9杂环芳基胺基， 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 (S02)NH2 、 醛基， 及以 C-C键相连的取代 或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6 卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基， 及以 C-N键相连 的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环婦基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代； 或1^ 选自取代或非取代的 OC1-C9烷基， OC1-C9杂烷基、 OC3-C7环烷基、 OC3-C7 杂环烷基、 OC1-C9芳环基、 OC1-C9杂环芳基， 其中， 每一个上述取代基分别 可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 (CO)NHOH, (S02)NH(C1-C9) 烷基、 0(S02)NH2、（S02)NH2、醛基，及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9 烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9 杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代 的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷 基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代； K选自 NR8、 0、 S(0)p、 CH2、 羰基、 CHOH、 CHF、 CF2、 CHOR5或 K不 存在， 其中 p是 0到 2的整数， 条件是当K=NH时， R3不能同时为 H;
R5为 C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C3-C6杂环烷基、 C2-C6烯基、 C4-C6环 婦基， C4-C6杂环婦基， C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基， 其中， 每一个上述取代 基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH, (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代；
R8为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C1-C6卤代烷基， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 一氟曱基、烷基 S(0)p、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、 (CO)NHOH, (S02)NH(C1-C9) 烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代， 其中 p为 0到 2的整数；
R2为：
(i) 芳基、 杂环芳基、 C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基、 C3-C7环烷基、 C3-C7 杂环烷基、 C1-C6卤代烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环烯基、 C3-C7杂环婦基， 其 中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 氧、 醛基、 烷氧基、 烷硫基、 （CO)NHOH、 （S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 (S02)NH2 ,及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7 环烯基， C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基， 及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷 基， C5-C7环烯基， C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10 芳基和 C3-C10杂环芳基独立取代； 或者
(ii)氨基、 取代或非取代的烷基胺基、 取代或非取代的环烷基胺基、 取代 或非取代的芳基胺基、取代或非取代的杂芳基胺基， 其中， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 (CO)NHOH、 (S02)NH(C 1 -C9) 烷基、 0(S02)NH2、（S02)NH2和醛基所独立取代，前提条件是当 K不为 0, S, NH 时； 或者
(iii) 式 (la)表示的基团
-Ν X
、1
(R6)m (Ia)
其中：
R6代表氢、 C1-C4烷基和羰基， m为 1-4的整数；
X为 CH2、 0或者 NR7,
其中 1 7为11、 C1-C6烷基、 C3-C6杂环烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环烯基、 C4-C6杂环烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 被 C3-C7环烷 基取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷 酰基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫酰基、 单取代或双取代的 磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基。 其中， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S02)NH(C1-C9)烷基、 0(S02)NH2、 （S02)NH2和醛基独立取代；
R3为氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C6 婦基、 C2-C6炔基、 C1-C6烷硫基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 硝基、 杂 原子环烷基、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基磺酰基、 烷氧羰基和烷基羰 基， n为 0-4的整数；
为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C1-C4烷基、 C3-C7环烷基、 C1-C6卤代烷基， 每一个上述取代基分别 可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱 基、 烷基 S(0)p、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺和醛基独立取代， 其中 p为 0到 2的整 数；
2. 根据权利要求 1所述化合物，其特征在于， 选自 C1-C6烷基、 C2-C6 婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤 素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 醛基独立取代。
3. 根据权利要求 2所述化合物， 其特征在于， 为 1- 6烷基， 优选 1^为曱基。
4. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， 优选 K为 NR8、 0、 S、 CH2或 K不存在。
5. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， R8选自氢、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基， 优选 R8为氢
6. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， R2为：
(i) 芳基、 杂环芳基、 C3-C7杂环婦基、 C3-C7杂环烷基、 C2-C6环婦基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 醛基、 烷氧基、 烷硫基独立取代； 或者
(ii)氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基，前提条件是当 K不为 0, S, NH 时； 或者
(iii) 式 (la)表示的基团，
- N X
、1
(R」6)m
(la)
R6代表氢、 C1-C4烷基和羰基， m为 1-4的整数
其中 X为 CH2、 0或者 NR7;
其中 1 7为11、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10 杂环芳基、 被 C3-C7环烷基取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷酰基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双 取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫 酰基、 单取代或双取代的磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH和醛基独立取代。
7. 根据权利要求 6所述化合物， 其特征在于， R2选自
(i) 芳基、 杂环芳基、 C3-C7杂环婦基、 C3-C7杂环烷基， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 醛基、 烷氧基和烷 硫基独立取代； 或者
(iii) 式 (la)表示的基团，
- N X
、1
(R」6)m
(la)
R6代表氢或 C1-C4烷基， m为 1-4的整数；
其中 X为 CH2、 0。 下基团
Figure imgf000083_0001
9. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， R3选自卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6烷硫基、 C6-C10芳基， 其中 n选自 0-4的整数。
10. 根据权利要求 9所述化合物， 其特征在于， R3为 C1-C6烷基， 优选 R3 为曱基， 其中 n优选为整数 1。
11. 根据权利要求 1所述化合物， 其特征在于， R4为 C1-C6烷基、 C2-C6烯 基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基， 每一个上述取代基分别可以 被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 一氟曱基 和 基独立取代。
12. 根据权利要求 11所述化合物， 其特征在于， R4为 C6-C10芳基， 被卤 素、 三氟曱基取代， 优选 为
Figure imgf000083_0002
HSCA-005 HSCA-006
Figure imgf000084_0001
HSCA-009 HSCA-010
14. 含根据权利要求 1-13任一项所述化合物、 其药用可接受的盐、 其水 合物、 其溶剂化物的药物组合物。
15. 根据权利要求 14所述的药物组合物， 其为任何可以接受的口服制剂 形式， 例如， 胶嚢、 片剂、 栓剂、 悬浮液、 糖浆、 水的悬浮液或溶液。
16. 根据权利要求 1-13任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋 白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用。
17. 根据权利要求 16所述的应用， 所述蛋白激酶为 Raf-1激酶。
18. 根据权利要求 16或 17所述的应用，所述疾病选自： 癌症、各种紊乱、 心月几梗塞、 脑血栓、 贫血和丙型肝炎（HCV ) 中的一种或多种。
19. 一种制备权利要求 1-13任一项所述化合物的方法， 该方法包括以下 几个反应步骤：
( a )使三聚氯嗪与 R MX反 式 II化合物
Figure imgf000084_0002
II
其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI, R MX优选曱基溴化镁;
( b )使式 II化合物与 R2Y进行反应得到如下式 III化合物
CI" 、|\T R2
m
其中 Y选自 -B(OH)2, -B(0-alkyl)2, -Sn(alkyl)3, -OTf, MgBr; (c)使式 III化合物与含有 SH、 OH、 NH2、 MX、 硼酸的衍生物反应得到 如下式 IV化合物
Figure imgf000085_0001
其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI;
(d)将式 IV化合物中的硝基 如下式 V化合物
Figure imgf000085_0002
V .
(e)使式 V化合物与异氰酸酯衍生物反应得到式 I化合物
Figure imgf000085_0003
20. 一种制备权利要求 1-13任一项所述化合物的方法， 该方法包括以下 几个反应步骤：
(a)使三聚氯嗪与 反应生成如下式 II化合物
N人
ci人人 I
II ,
其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI, 优选 MX为曱基溴化镁；
(b)使式 II化合物与 R2Y进行反应得到如下式 III化合物
Figure imgf000086_0001
in ,
其中 Y选自 -B(OH)2, -B(0-alkyl)2, -Sn(alkyl)3, -OTf, MgBr;
( c )使式 III化合物与脲的衍生物反应得到式 I化合物。
21. 根据权利要求 1-13任一项所述的化合物在治疗或预防与蛋白激酶相 关的各种疾病中的用途。
任一项所述 构为：
1 e 1 f
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000086_0005
Figure imgf000086_0006
Figure imgf000087_0001
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