JP2015526429A - 不活性免疫グロブリンFc領域とのFc融合体としての可溶性FcRを生産するための方法およびその使用 - Google Patents
不活性免疫グロブリンFc領域とのFc融合体としての可溶性FcRを生産するための方法およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
免疫グロブリンは、一般に、2本の軽ポリペプチド鎖と2本の重ポリペプチド鎖を含有する。重ポリペプチド鎖と軽ポリペプチド鎖は、それぞれが、抗原と相互作用することのできる結合ドメインを含有する可変領域(一般にポリペプチド鎖のアミノ末端部分)を含む。重ポリペプチド鎖と軽ポリペプチド鎖はそれぞれが定常領域(一般にカルボキシル末端部分)も含む。重鎖の定常領域は、例えばFcγ受容体(FcγR)を持つ細胞(例えば食細胞)またはBrambell受容体としても公知である新生児Fc受容体(FcRn)を持つ細胞への免疫グロブリンの結合を媒介すると共に、補体(C1q)などの古典的補体系の因子を含むいくつかの因子への結合も媒介する。
R1-FC-R2(式I)
式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、かつ
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない。
R1-CS1-L1-CS2-FC-CS3-L2-CS4-R2(式II)
式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
CS1は第1の切断部位を表し、
CS2は第2の切断部位を表し、
CS3は第3の切断部位を表し、
CS4は第4の切断部位を表し、
L1は第1の介在アミノ酸配列を表し、かつ
L2は第2の介在アミノ酸配列を表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
CS1、CS2、CS3、CS4はいずれも、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
L1およびL2は、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない。
(a)第1および第2のポリペプチドのR1およびR2が同一である、
(b)第1の融合ポリペプチドのR1およびR2が同一であり、第2の融合ポリペプチドのR1およびR2が同一であるが第1の融合ポリペプチドのR1およびR2とは異なる、
(c)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が同一であり、かつ、第1および第2の融合ポリペプチドのR2が同一であるがR1とは異なる、
(d)第1および第2の融合ポリペプチドのR1は同一であり、かつ、R2はどちらも存在しない、
(e)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が異なり、かつ、R2はどちらも存在しない、
(f)第1および第2の融合ポリペプチドのR2が同一であり、かつ、R1はどちらも存在しない、
(g)第1および第2の融合ポリペプチドのR2が異なり、かつ、R1はどちらも存在しない、
(h)第1の融合ポリペプチドのR1と第2のポリペプチドのR2とが異なり、かつ、第1の融合ポリペプチドのR2は存在せず、かつ、第2のポリペプチドのR1は存在しない。
(a)本明細書において報告する融合ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞を培養する工程、
(b)細胞または培養培地から融合ポリペプチドを回収する工程、
(c)任意で、融合ポリペプチドをプロテアーゼで切断する工程
を含み、それによって可溶性Fc受容体を生産する、可溶性Fc受容体を生産するための方法である。
定義
「Fc受容体への結合」という用語は、例えばBIAcore(登録商標)アッセイ(Pharmacia Biosensor AB、スウェーデン国ウプサラ)におけるFc受容体へのFc領域の結合を表す。
のアミノ酸配列を有する。CH2ドメインは、もう一方のドメインと密接には対形成しない点でユニークである。正確にいうと、インタクトな天然型Fc領域の2つのCH2ドメインの間に2つのN結合型分岐糖鎖が挿入されている。当該糖はドメイン-ドメイン対形成の代わりになってCH2ドメインの安定化を助けうると推測されている。Burton, Mol. Immunol. 22 (1985) 161-206。
のうちの1つまたは複数が改変されている。
を含む)およびFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIB-NA1およびFcγRIIB-NA2を含む)を含む](例えば参照により本明細書に全て組み込まれるJefferis et al., Immunol. Lett. 82 (2002) 57-65参照)、ならびにFcγRアイソフォームまたはアロタイプが含まれるが、それらに限定されるわけではない。FcγRは、限定するわけではないがヒト、マウス、ラット、ウサギ、およびサルなど、任意の生物に由来しうる。マウスFcγRには、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)、およびFcγRIII-2(CD16-2)、ならびにFcγRアイソフォームまたはアロタイプが含まれるが、それらに限定されるわけではない。Fc領域-FcγR相互作用に関与するアミノ酸残基は、234〜239(下部ヒンジ領域)、265〜269(B/Cループ)、297〜299(D/Eループ)、および327〜332(F/G)ループである(Sondermann, et al., Nature 406 (2000) 267-273)。FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、および/またはFcγRIIIAに対する結合/アフィニティの低下をもたらすアミノ酸変異には、N297A(免疫原性の減少および半減期の延長と同時に結合/アフィニティの低下)(Routledge, et al., Transplantation 60 (1995) 847、Friend et al., Transplantation 68 (1999) 1632、Shields et al., J. Biol. Chem. 276 (1995) 6591)、残基233〜236(Ward and Ghetie, Ther. Immunol. 2 (1995) 77、Armour et al., Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613)などがある。いくつかの例示的アミノ酸置換が、US 7,355,008およびUS 7,381,408に記載されている。
を含む群から選択される。
(配列中の「↓」は切断される結合の位置を表す)のうちの一つを含む淋菌(Neisseria gonorrhoeae)由来のプロテアーゼを表す。
Fc受容体を、融合されるそのFc受容体に実質的に結合しないFc領域との融合ポリペプチドとして発現させることによって可溶性Fc受容体を生産できることがわかった。
R1-FC-R2(式I)
式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、かつ
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない。
R1-CS1-L1-CS2-FC-CS3-L2-CS4-R2(式II)
式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
CS1は第1の切断部位を表し、
CS2は第2の切断部位を表し、
CS3は第3の切断部位を表し、
CS4は第4の切断部位を表し、
L1は第1の介在アミノ酸配列を表し、かつ
L2は第2の介在アミノ酸配列を表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
CS1、CS2、CS3、CS4はいずれも、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
L1およびL2は、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない。
R1-FC-R2(式I)
[式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、かつ
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない]
または
R1-CS1-L1-CS2-FC-CS3-L2-CS4-R2(式II)
[式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
CS1は第1の切断部位を表し、
CS2は第2の切断部位を表し、
CS3は第3の切断部位を表し、
CS4は第4の切断部位を表し、
L1は第1の介在アミノ酸配列を表し、かつ
L2は第2の介在アミノ酸配列を表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
CS1、CS2、CS3、CS4はいずれも、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
L1およびL2は、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない]。
(a)第1および第2のポリペプチドのR1およびR2が同一である、
(b)第1の融合ポリペプチドのR1およびR2が同一であり、第2の融合ポリペプチドのR1およびR2は同一であるが第1の融合ポリペプチドのR1およびR2とは異なる、
(c)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が同一であり、かつ、第1および第2の融合ポリペプチドのR2は同一であるがR1とは異なる、
(d)第1および第2の融合ポリペプチドのR1は同一であり、かつ、R2はどちらも存在しない、
(e)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が異なり、かつ、R2はどちらも存在しない、
(f)第1および第2の融合ポリペプチドのR2が同一であり、かつ、R1はどちらも存在しない、
(g)第1および第2の融合ポリペプチドのR2が異なり、かつ、R1はどちらも存在しない、
(h)第1の融合ポリペプチドのR1と第2のポリペプチドのR2とが異なり、かつ、第1の融合ポリペプチドのR2は存在せず、かつ、第2のポリペプチドのR1は存在しない。
本明細書において報告する一局面は、アフィニティクロマトグラフィーリガンドとしての、本明細書において報告する固定化された融合ポリペプチドの使用である。
本明細書において報告する一局面は、
(a)本明細書において報告する融合ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞を培養する工程、
(b)細胞または培養培地から融合ポリペプチドを回収する工程、
(c)任意で、融合ポリペプチドをプロテアーゼで切断する工程
を含み、それによって可溶性Fc受容体を生産する、可溶性Fc受容体の生産方法である。
特定の態様では、本明細書に規定する融合ポリペプチドのいずれかは、生物学的試料中のFc領域含有分子の存在を検出するのに役立つ。本明細書において使用する用語「検出する」は、定量的検出または定性的検出を包含する。
本明細書において報告する融合ポリペプチドの医薬組成物は、望ましい純度を有するそのような融合ポリペプチドを、1つまたは複数の随意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A.(ed.) (1980))と混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度において受容者にとって一般に無毒性であり、これには、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニン;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリ(ビニルピロリドン);アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン;単糖、二糖、および他の糖質、例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);および/または非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)などがあるが、それらに限定されるわけではない。本明細書における、例示的な薬学的に許容される担体には、さらに、組織内薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)が含まれる。rhuPH20を含む特定の例示的sHASEGPおよびその使用方法は、米国特許公報第2005/0260186号ならびに同第2006/0104968号に記載されている。一局面では、sHASEGPが、1つまたは複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと併用される。
本明細書に報告する融合ポリペプチドはいずれも治療方法に使用することができる。
本発明の別の局面では、上述の障害の治療、予防および/または診断に有用な材料が入っている製造品が提供される。製造品は、容器、および容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどがある。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、さまざまな素材で形成されうる。容器は、組成物を単独で、またはその状態を治療、予防および/または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保持し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば容器は静脈内溶液バッグであるか、皮下注射針で突き刺すことができる栓を有するバイアルであることができる)。組成物中の少なくとも1種の活性作用物質は本発明の融合ポリペプチドである。ラベルまたは添付文書は、その組成物が選択された状態の治療に使用されることを示す。さらにまた、製造品は、(a)本発明の融合ポリペプチドを含む組成物が入っている第1の容器と、(b)さらなる細胞毒性作用物質または他の治療剤を含む組成物が入っている第2の容器とを含みうる。本発明のこの態様の製造品は、さらに、特定の状態を治療するためにその組成物を使用できることを示す添付文書を含みうる。これに代えて、またはこれに加えて、製造品はさらに、薬学的に許容される緩衝液、例えば静菌性注射用水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む第2(または第3)の容器を含みうる。商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料、例えば緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジをさらに含みうる。
発現プラスミドの生成
(a)FcγRIIIaV158-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G融合ポリペプチド用の発現プラスミドの生成
(i)マウス免疫グロブリン重鎖シグナル配列
(ii)ヒトFcγ受容体IIIa V158のアミノ酸残基2〜193(すなわち開始メチオニンを除外)、および(iii)変異L234A、L235AおよびP329Gを有するヒトFcγ1重鎖定常領域(ヒンジ-CH2-CH3)をコードする化学的に合成された合成DNA断片を融合することにより、FcγRIIIaV158-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G融合ポリペプチドをコードする遺伝子を構築した。
- イントロンAを含む、ヒトサイトメガロウイルス由来の前初期エンハンサーおよびプロモーター(P-CMV)、
- ヒト重鎖免疫グロブリン5'-非翻訳領域(5'UTR)、
- マウス免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
- 野生型ヒトFcγ受容体III V158タンパク質のアミノ酸位置2〜193である可溶性ヒトFcγ受容体III V158ポリペプチド、
- ヒトFcγ1重鎖定常領域(ヒンジ-CH2-CH3,LALA P329G)および
- ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列(BGHポリAシグナル配列)。
- FcγRIIa-LR(H131)-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G融合ポリペプチド:
- FcγRIIb-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G融合ポリペプチド:
- FcγRIIIb-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G融合ポリペプチド:
- 最小FcγRIIIa-Avi-Fc LALA P239G融合ポリペプチド(プロテアーゼ切断部位):
HEK293細胞におけるFc受容体Fc領域融合ポリペプチド(ホール)の一過性発現用の発現プラスミドを、上記(a)項で述べた発現ベクターから得た。当該プラスミドは、DNA配列が、ヒトγ1重鎖定常領域内にホール変異T366S、L368A、Y407V、およびY349Cを有するFc領域をコードする点で、当該ベクターとは異なる。
- イントロンAを含む、ヒトサイトメガロウイルス由来の前初期エンハンサーおよびプロモーター(P-CMV)、
- ヒト重鎖免疫グロブリン5'-非翻訳領域(5'UTR)、
- マウス免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
- ヒトγ1重鎖定常領域内にホール変異T366S、L368A、Y407V、およびY349Cまたはノブ変異T366WおよびS354Cを有するヒトFcγ1重鎖定常領域(ヒンジ-CH2-CH3)、ならびに
- ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列(BGHポリAシグナル配列)。
FcγRIIIaV158-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G融合ポリペプチドの一過性発現、精製および解析評価
F17培地(Invitrogen Corp.)中で培養したHEK293細胞(ヒト胎児腎臓細胞株293由来)の一過性トランスフェクションによって融合ポリペプチドを得た。トランスフェクションには「293-Free」トランスフェクション試薬(Novagen)を使用した。トランスフェクション時のプラスミド比を等モルとして、2つの異なるプラスミドからノブ・イントゥ・ホール融合ポリペプチド対を発現させた。トランスフェクションは、製造者の説明書に指定されているとおりに行った。融合ポリペプチドを含有する細胞培養上清をトランスフェクションの7日後に収穫した。上清は精製まで低温で保存した。
(a)FcγRIIIaV158-Avi-Fc LALA P239G(切断部位なし)
(b)最小FcγRIIIaV158-Avi-Fc LALA P239G(切断部位なし)
(c)FcγRIIIaV158-Avi-PreScissionプロテアーゼ(PP)-Fc LALA P239G
(d)FcγRIIIaV158-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P239G。
パパインによる切断
酵素切断部位を含まないFcγRIIIa-Fc 融合ポリペプチドは、パパインによって切断することができる。システインおよび0.1mU/mgの融合ポリペプチドのパパイン(パパイア(Carica papaya)由来、Roche Diagnostics GmbH)を37℃で1時間加えることにより、FcγRIIIa-Fc融合ポリペプチドを切断した。その後の精製は実施例2で述べたように行った。分析用SDS-PAGEゲルを図2に示す。
IdeSプロテアーゼによる切断
IdeSプロテアーゼによるFcγRIIIaV158-Avi-Fc LALA P239G融合ポリペプチドの切断は極めて効率が悪く、したがってこの場合は有用でない。
PreScissionプロテアーゼによる切断
50mMトリス、150 NaCl、1mM EDTA、1mM DTT pH7.4に対する透析後に、1〜15U PreScissionプロテアーゼ(GE Healthcare)/100μg融合ポリペプチドを室温で終夜加えることにより、FcγRIIIa-(PP)-Fc融合ポリペプチドを切断した。タンパク質の一部しか切断することができなかった。他方、PP切断部位を有さない受容体のPreScissionプロテアーゼによる非特異的切断が観察された。
IgAプロテアーゼによる切断
Slide-A-lyzer透析カセットを使った50mMトリス pH8に対する透析後に、IgAプロテアーゼ(Roche Diagnostics GmbH)を、1:100のw(プロテアーゼ)/w(融合ポリペプチド)比で、21℃において終夜加えることにより、FcγRIIIa-Fc融合ポリペプチドを切断した。切断を、分析用サイズ排除クロマトグラフィー(SEC、Superdex 75;GE Healthcare)で管理した。切断後に、FcγRIIIa受容体を、Superdex 75(商標)(GE Healthcare)での分取用サイズ排除クロマトグラフィーによってIgAプロテアーゼから分離し、HiTrap MabSelect SuRe(GE Healthcare)カラムによってFcタグから分離した。分析用SDS-Pageゲルを図3に示す。
FcγRIIIaV158アフィニティカラムの調製
FcγRIIIaV158を有するアフィニティカラムを、Aviタグのインビトロビオチン化と、それに続くストレプトアビジンセファロースへのカップリングによって調製した。これは、インタクトな融合ポリペプチドを使って行うことも、Fc領域を切り離した後の受容体を使って行うこともできる。これは分析用および分取用のアフィニティカラムを調製するための極めて迅速で効率のよい方法である。
HEK293細胞で発現させたAviタグを有するFcγRIIIaV158の可溶性細胞外ドメインを、精製後に、以下のプロトコールに従ってビオチン化した。Avidity社のビオチン化キットを製造者の説明書に従って使用することにより、PBS 3ml中の2mM MOPS、125mM NaCl pH7.2、0.02% Tween、およびCompleteプロテアーゼインヒビター(Roche)1錠において、タグ付きのFcγRIIIaV158(1.2〜12mg)またはFcγRIIIaV158 Fc領域融合ポリペプチド(2.4〜24mg)をビオチン化した。ビオチン化反応は室温で終夜行った。過剰なビオチンを除去するために、修飾されたポリペプチドを、20mM リン酸ナトリウム緩衝液、150mM NaCl pH7.5に対して、4℃で終夜透析した。
ビオチン化し透析した受容体に1gのストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)を加え、振とうしながら2時間インキュベートし、最後に1mlのXKカラム(GE Healthcare)に充填した。
クロマトグラフィー法
一般条件:
平衡化緩衝液A:20mMクエン酸/150mM NaCl pH6.0
溶出緩衝液B: 20mMクエン酸/150mM NaCl pH3.0
溶出: 100%Aで5分、
60分で100%Bに、
100%Bで0.1分、
100%Aで6分
サンプル量: 50μg以上。
FcgRIIIaカラムでの抗体のクロマトグラフィーにより、完全にフコシル化された抗体画分と非フコシル化抗体画分とを定量することが可能になる。非フコシル化抗体画分は、抗体調製物のADCCに関連する。
等モル量の両受容体コンストラクトをカップリングすると、アフィニティカラムは、完全にフコシル化された抗体と非フコシル化抗体の分離に際して、同じ挙動をする(図5:黒:FcγRIIIaV158;青:FcγRIIIaV158-Fc)。
FcγRIIIaV158-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P329G-IgG相互作用測定
BIAcore(登録商標)システムは、分子相互作用の研究のための確立されたシステムである。これは、リガンド/分析物結合の連続的なリアルタイムのモニタリングを可能にし、よって会合速度定数(ka)、解離速度定数(kd)、および平衡定数(KD)の決定を可能にする。屈折率の変化は、固定化されたリガンドと、溶解した状態で注入された分析物との相互作用が引き起こす表面上の質量変化を示す。分子が表面上の固定化されたリガンドと結合すると質量が増加し、解離すれば質量が減少する。
切断前後のFcγRIIIaV158-Avi-IgAプロテアーゼ-Fc LALA P329G融合ポリペプチドとIgGの速度論的相互作用測定
切断されたFcγRIIIaV158-Fc LALA P329G融合ポリペプチドの活性決定のために、直接結合アッセイを使用した。
Claims (15)
- 以下の式Iに記載の融合ポリペプチド:
R1-FC-R2(式I)
式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、かつ
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない。 - 以下の式IIを有することを特徴とする、請求項1に記載の融合ポリペプチド:
R1-CS1-L1-CS2-FC-CS3-L2-CS4-R2(式II)
式中、
R1は第1のFc受容体を表し、
R2は第2のFc受容体を表し、
FCは重鎖Fc領域ポリペプチドを表し、
CS1は第1の切断部位を表し、
CS2は第2の切断部位を表し、
CS3は第3の切断部位を表し、
CS4は第4の切断部位を表し、
L1は第1のリンカーを表し、かつ
L2は第2のリンカーを表し、
R1もしくはR2またはその両方が存在し、
CS1、CS2、CS3、CS4はいずれも、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
L1およびL2は、互いに独立して、存在しても存在しなくてもよく、
FCはR1および/またはR2に実質的に結合しない。 - R1およびR2が、互いに独立して、ヒトFcγ受容体、ヒト新生児Fc受容体、マウスFc受容体、およびウサギ新生仔Fc受容体の群から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- FCが、ヒトIgG1重鎖ポリペプチド、ヒトIgG2重鎖ポリペプチド、ヒトIgG3重鎖ポリペプチド、ヒトIgG4重鎖ポリペプチド、マウスIgG1重鎖ポリペプチド、マウスIgG2重鎖ポリペプチド、マウスIgG2a重鎖ポリペプチド、マウスIgG3重鎖ポリペプチド、およびウサギIgG重鎖ポリペプチドの群から選択される重鎖ポリペプチドの変異体であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- FCが、変異L234A、L235AおよびP329Gを有するヒトIgG1重鎖ポリペプチド、変異S228PおよびL235Eを有するヒトIgG4重鎖ポリペプチド、変異I253A、H310AおよびA435Aを有するヒトIgG1重鎖ポリペプチドから選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを2つ含む、二量体型融合ポリペプチド。
- 第1のFCが、変異T366Wおよび任意で変異S354Cを含み、かつ、第2のFCが、変異T366S、L368AおよびY407Vならびに任意で変異Y349Cを含むことを特徴とする、請求項6に記載の融合ポリペプチド。
- 以下を特徴とする、請求項6〜7のいずれか一項に記載の融合ポリペプチド:
(a)第1および第2のポリペプチドのR1およびR2が同一である、
(b)第1の融合ポリペプチドのR1およびR2が同一であり、第2の融合ポリペプチドのR1およびR2が同一であるが第1の融合ポリペプチドのR1およびR2とは異なる、
(c)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が同一であり、かつ、第1および第2の融合ポリペプチドのR2が同一であるがR1とは異なる、
(d)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が同一であり、かつ、R2はどちらも存在しない、
(e)第1および第2の融合ポリペプチドのR1が異なり、かつ、R2はどちらも存在しない、
(f)第1および第2の融合ポリペプチドのR2が同一であり、かつ、R1はどちらも存在しない、
(g)第1および第2の融合ポリペプチドのR2が異なり、かつ、R1はどちらも存在しない、
(h)第1の融合ポリペプチドのR1と第2のポリペプチドのR2とが異なり、かつ、第1の融合ポリペプチドのR2が存在せず、かつ、第2のポリペプチドのR1が存在しない。 - 以下の工程を含み、それによって可溶性Fc受容体を生産する、可溶性Fc受容体を生産するための方法:
(a)請求項1〜6のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸を含む細胞を培養する工程、
(b)該細胞または培養培地から該融合ポリペプチドを回収する工程、
(c)任意で、該融合ポリペプチドをプロテアーゼで切断する工程。 - アフィニティクロマトグラフィーリガンドとしての、請求項1〜8のいずれか一項に記載の固定化された融合ポリペプチドの使用。
- 抗体のFc受容体結合を決定するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の固定化された融合ポリペプチドの使用。
- 前記融合ポリペプチドが固相に結合されていることを特徴とする、請求項10〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドの使用。
- 前記医薬が炎症性疾患治療用であることを特徴とする、請求項14に記載の使用。
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