KR20170091096A - 세르핀 융합 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 분자, 특히 폴리펩티드, 더욱 특히 세르핀 및 다음 중 적어도 하나를 포함하는 세르핀 및 제2의 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다: Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열; 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 사이토카인 표적화 폴리펩티드로부터 유래된 서열; WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 포함하는 폴리펩티드로부터 유래된 서열; 및 알부민 폴리펩티드 또는 혈청 알부민 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열. 본 발명은 또한 다양한 치료 및 진단 적응증 (indication)에 상기 분자를 사용하는 방법, 그리고 상기 분자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 분자, 특히 폴리펩티드, 보다 구체적으로는 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열 및 제2의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열, 제2의 폴리펩티드, 및 제3의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 적어도 하나의 세르핀 폴리펩티드, 제2의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질 또는 적어도 하나의 세르핀 폴리펩티드, 제2의 폴리펩티드, 제3항의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질에 관한 것으로, 여기서 본 발명의 융합 단백질의 제2 및 제3의 폴리펩티드는 하기 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다: Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티로부터 유래된 아미노산 서열; 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 사이토카인 표적화 폴리펩티드로부터 유래된 서열; WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 포함하는 폴리펩티드로부터 유래된 서열; 또는 알부민 폴리펩티드 또는 혈청 알부민 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열. 본 발명은 또한 상기 다양한 치료 및 진단 적응증 (indication)에 상기 분자를 사용하는 방법, 그리고 상기 분자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원
본 출원은 2014년 10월 27일에 출원된 미국 특허 출원번호 14/524,832의 이익을 주장하고, 그 내용은 전체로서 본 출원에 참조로 포함된다.
서열목록의 포함
파일명 "INHI002002WO_SeqList.txt"의 텍스트 파일의 내용은 2015년 10월 26일에 작성되었으며, 크기가 228KB이고, 그 내용은 전체로서 본 출원에 참조로 포함된다.
발명의 배경기술
비정상적 (aberrant) 세린 프로테아제 활성 또는 프로테아제-대-프로테아제 억제제 (inhibitor)의 불균형은 프로테아제-매개 조직 파괴 (destruction) 및 염증성 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 비정상적 세린 프로테아제 활성 및/또는 프로테아제-대-프로테아제 억제제의 불균형을 표적으로한 치료법 (therapeutic) 및 치료제 (therapy)가 필요하다. 또한, 비정상적인 사이토카인 신호 및 세린 프로테아제 활성의 감소를 통해서 향상된 치료 효과를 얻을 수 있다. 또한, 염증성 사이토카인을 표적화하는 것이 감염의 위험을 높이는 것으로 나타냈지만, 세르핀 단백질은 항-감염 활성을 입증하였다. 본 발명의 융합 단백질은 염증성 사이토카인 활성을 저해하고 감염의 위험을 제한하는 잠재능을 갖는다.
발명의 요약
본 발명에 기술된 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드로부터 유래한 아미노산 서열 (폴리펩티드 1) 및 제2의 폴리펩티드 (폴리펩티드 2)를 포함한다. 또한, 본 발명에 기술된 융합 단백질은 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드로부터 유래한 아미노산 서열 (폴리펩티드 1), 제2의 폴리펩티드 (폴리펩티드 2), 및 제3의 폴리펩티드 (폴리펩티드 3)를 포함한다. 본 발명에서 교환 가능하게 사용되는, 용어 "융합 단백질 (fusion protein)" 및 "융합 폴리펩티드 (fusion polypeptide)"는 적어도 제2의 폴리펩티드 또는 적어도 제2의 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열과 작동가능하게 연결된 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 말한다. 융합 단백질의 개별적인 구성은, 예를 들어 직접 부착, 매개자 또는 스페이서 펩티드의 사용, 링커 부위의 사용, 힌지 부위의 사용 또는 링커 및 힌지 부위의 사용을 포함하는 다양한 방법으로 연결될 수 있다. 일 실시 태양에서, 링커 부위는 힌지 부위의 서열 내에 포함될 수 있고, 대안적으로 상기 힌지 부위는 링커 부위의 서열 내에 포함될 수 있다. 바람직하게, 상기 링커 부위는 펩티드 서열이다. 예를 들어, 상기 링커 펩티드는 0 내지 40 아미노산, 일 예로 0 내지 35 아미노산, 0 내지 30 아미노산, 0 내지 25 아미노산, 또는 0 내지 20 아미노산, 을 포함한다. 바람직하게, 상기 힌지 부위는 펩티드 서열이다. 예를 들어, 상기 힌지 펩티드는 0 내지 75 아미노산, 일 예로 0 내지 70 아미노산, 0 내지 65 아미노산 또는 0 내지 62 아미노산, 을 포함한다. 링커 부위 및 힌지부위를 모두 포함하는 융합 단백질의 실시 태양에서, 바람직하게 링커 부위 및 힌지 부위 각각은 펩티드 서열이다. 이러한 실시양태에서, 상기 힌지 펩티드 및 링커 펩티드는 함께 0 내지 90 아미노산, 일 예로 0 내지 85 아미노산 또는 0 내지 82 아미노산, 을 포함한다.
일 실시 태양에서, 세르핍 폴리펩티드 및 제2의 폴리펩티드는 매개 결합 단백질 (intermediate binding protein)을 통해서 연결될 수 있다. 일 실시 태양에서, 융합 단백질의 상기 세르핀-기반 부분 및 제2의 폴리펩티드 부분은 비-공유적으로 연결될 수 있다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 따른 융합 단백질은, N-말단에서 C-말단의 방향으로 또는 C-말단에서 N-말단의 방향으로, 다음 화학식 중 하나의 화학식을 가질 수 있다:
폴리펩티드 1(a) - 힌지m - 폴리펩티드 2(b)
폴리펩티드 1(a) - 링커n - 폴리펩티드 2(b)
폴리펩티드 1(a) - 링커n - 힌지m - 폴리펩티드 2(b)
폴리펩티드 1(a) - 힌지m - 링커n - 폴리펩티드 2(b)
폴리펩티드 1(a) - 폴리펩티드 2(b)- 폴리펩티드 3(c)
폴리펩티드 1(a) - 힌지m - 폴리펩티드 2(b)- 힌지m - 폴리펩티드 3(c)
폴리펩티드 1(a) - 링커n - 폴리펩티드 2(b)- 링커n - 폴리펩티드 3(c)
폴리펩티드 1(a) - 힌지m - 링커n - 폴리펩티드 2(b)-힌지m - 링커n - 폴리펩티드 3(c) 폴리펩티드 1(a) - 링커n - 힌지m - 폴리펩티드 2(b)- 링커n - 힌지m- 폴리펩티드 3(c)
여기서 n은 0 내지 20의 정수이고, m은 1 내지 62의 정수이며, 그리고 a, b, 및 c는 적어도 1의 정수이다. 본 발명의 실시 태양은 상기 식들 및 이의 임의의 변형 또는 조합을 포함한다. 예를 들어, 상기 식에서 폴리펩티드의 순서는 또한 폴리펩티드 3(c) - 폴리펩티드 1(a)- 폴리펩티드 2(b), 폴리펩티드 2(b) - 폴리펩티드 3(c)- 폴리펩티드 1(a), 또는 이의 임의의 변형 또는 조합을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 폴리펩티드 1 서열은 세르핀 폴리펩티드를 포함한다. 세르핀은 프로테아제를 억제할 수 있는 단백질의 집합 (set)으로 처음 확인된 유사한 구조를 갖는 단백질의 군 (group) 이다. 본 발명에서 제공되는 융합 단백질에 사용하기에 적합한 세르핀 단백질은 비-제한적인 예로, 알파-1 안티트립신 (alpha-1 antitrypsin, AAT), 안티트립신-관련 단백질 (antitrypsin-related protein, SERPINA2), 알파 1-안티키모트립신 (alpha 1-antichymotrypsin, SERPINA3), 칼리스타틴 (kallistatin, SERPINA4), 단핵구 호중구 엘라스타제 억제제 (monocyte neutrophil elastase inhibitor, SERPINB1), PI-6 (SERPINB6), 안티트롬빈 (antithrombin, SERPINC1), 플라스미노겐 활성화인자 억제제 1 (plasminogen activator inhibitor 1, SERPINE1), 알파 2- 안티플라스민 (alpha 2-antiplasmin, SERPINF2), 보체 1-억제제 (complement 1-inhibitor, SERPING1) 및 뉴로세르핀 (neuroserpin, SERPINI1)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 실시 태양에서, 상기 폴리펩티드 1 서열은 알파-1 안티트립신 (alpha-1 antitrypsin, AAT) 폴리펩티드 서열 또는 AAT 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 폴리펩티드 1 서열은 AAT 단백질의 부분을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 폴리펩티드 1 서열은 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 (reactive site loop) 부분을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분은 적어도 아미노산 서열: GTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNK (SEQ ID NO:1)을 포함한다.
바람직한 실시 태양에서, 상기 AAT 폴리펩티드 서열 또는 AAT로부터 유래된 아미노산 서열은 인간 AAT 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래한다.
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 다음의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 EDPQGDAAQK TDTSHHDQDH PTFNKITPNL AEFAFSLYRQ LAHQSNSTNI FFSPVSIATA
61 FAMLSLGTKA DTHDEILEGL NFNLTEIPEA QIHEGFQELL RTLNQPDSQL QLTTGNGLFL
121 SEGLKLVDKF LEDVKKLYHS EAFTVNFGDT EEAKKQINDY VEKGTQGKIV DLVKELDRDT
181 VFALVNYIFF KGKWERPFEV KDTEEEDFHV DQVTTVKVPM MKRLGMFNIQ HCKKLSSWVL
241 LMKYLGNATA IFFLPDEGKL QHLENELTHD IITKFLENED RRSASLHLPK LSITGTYDLK
301 SVLGQLGITK VFSNGADLSG VTEEAPLKLS KAVHKAVLTI DEKGTEAAGA MFLEAIPMSI
361 PPEVKFNKPF VFLMIEQNTK SPLFMGKVVN PTQK (SEQ ID NO: 2)
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, AAT 폴리펩티드 서열은, 또는 AAT 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열은 GenBank Accession Nos. AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1, 및/또는 AAA51547.1로 나타내어지는 하나 이상의 인간 AAT 폴리펩티드 서열로부터 유래된다.
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 하나 이상의 변이 (mutation)를 포함한다. 예를 들어, 상기 융합 단백질은 상기 융합단백질의 세르핀 부분에서 메티오닌 (Met) 잔기 (residue)에 적어도 하나의 변이를 포함한다. 이러한 Met 변이에서, Met 잔기는 임의의 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, Met 잔기는 소수성 곁사슬 (side chain)을 갖는 아미노산, 예를 들어 류신 (Leu, L)과 같은,으로 치환될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, Met 변이(들)은 본 발명의 융합 단백질의 산화 및 후속의 억제 활성의 불활성화를 방지한다. 일 실시 태양에서, Met 잔기는 전하를 띄는 잔기, 예를 들어 글루타메이트 (Glu, E)와 같은, 로 치환될 수 있다. 일 실시 태양에서, 상기 Met 변이는 AAT 폴리펩티드의 358 위치 (position)에 존재한다. 예를 들어, 상기 Met 변이는 Met358Leu (M358L) 이다. 일 실시 태양에서, 상기 Met 변이는 AAT 폴리펩티드의 351 위치에 존재한다. 예를 들어 상기 Met 변이는 Met351Glu (M351E) 이다. 일 실시 태양에서, 상기 Met 변이는 AAT 폴리펩티드의 351 위치 및 358 위치에 존재하며, 예를 들어, 상기 Met 변이는 Met351Glu (M351E) 및 Met358Leu (M358L) 이다. 예를 들어, 상기 융합 AAT 폴리펩티드의 이러한 변이체의 상기 반응 자리 루프는 다음 서열을 갖는다: GTEAAGAEFLEAIPLSIPPEVKFNK (SEQ ID NO: 32). 일 실시 태양에서, 상기 Met 변이는 AAT 폴리펩티드의 351 위치 및 358 위치에 존재하고, 예를 들어, 상기 Met 변이는 Met351Leu (M351L) 및 Met358Leu (M358L) 이다. 예를 들어, 상기 융합 AAT 폴리펩티드의 이러한 변이체의 반응 자리 루프는 다음 서열을 갖는다: GTEAAGALFLEAIPLSIPPEVKFNK (SEQ ID NO: 33).
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 다음 아미노산 서열을 갖고, M351 및 M358에서 개질된 변형 반응자리 루프 (variant reactive site loop)를 포함하는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다:
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀 융합 단백질의 제2의 폴리펩티드 (폴리펩티드 2)는 Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드로부터 유래한다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀-Fc 융합 단백질 (serpin-Fc fusion proteins)"로 나타낸다. 본 발명에서 상기 세르핀-Fc 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래의 아미노산 서열 및 Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질은 단일 세르핀 폴리펩티드를 포함한다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질은 하나 이상의 세르핀 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 이러한 실시 태양은 본 발명에서 "세르핀(a')-Fc 융합 단백질 (serpin(a')-Fc fusion protein)"로 나타내고, 여기서 (a')는 적어도 2의 정수이다. 일 실시 태양에서, 세르핀(a')-Fc 융합 단백질에서 각 세르핀 폴리펩티드는 상이한 (distinct) 아미노산 서열을 갖는 세르핀 폴리펩티드를 포함한다. 상기 세르핀(a')-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 융합 단백질 내에서 어느 위치에도 존재할 수 있다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분은 적어도 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변형 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변형은 적어도 SEQ ID NO:32 또는 SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2 또는 32 또는 33 또는 80의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-Fc 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 GenBank Accession Nos. AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1, 및/또는 AAA51547.1로 나타내어지는 하나 이상의 인간 AAT 폴리펩티드 서열 유래의 AAT 폴리펩티드 서열 또는 AAT 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 인간 Fc 폴리펩티드, 예를 들어, 인간 IgG Fc 폴리펩티드 서열 또는 인간 IgG Fc 폴리펩티드 서열로부터 유래된 아미노산 서열이다. 예를 들어, 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 또는 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열로부터 유래된 아미노산 서열이다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드 또는 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드 서열로부터 유래된 아미노산 서열이다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드 또는 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드 서열로부터 유래된 아미노산 서열이다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 또는 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열로부터 유래된 아미노산 서열이다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 인간 IgM Fc 폴리펩티드 또는 인간 IgM Fc 폴리펩티드 서열로부터 유래된 아미노산 서열이다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK
61 PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT
121 LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL
181 TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK (SEQ ID NO: 3)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 (coupled) 힌지 부위를 포함하며, Fc 폴리펩티드는 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD
61 GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK
121 GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS
181 DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK (SEQ ID NO: 43)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 3 또는 43의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 FcRn 결합을 강화하기 위해 변이 (mutated) 또는 변형 (modified) 된다. 이들 실시 태양에서 상기 변이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 Kobat 번호 시스템을 사용한 다음 변이 (mutation)를 포함한다: Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S256T, T256E) 또는 Met428Leu 및 Asn434Ser (M428L, N434S) 또는 Met428Val 및 Asn434Ser (M428V, N434S). 일 실시 태양에서, 상기 변이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 Met252Tyr (M252Y), Ser254Thr (S256T), Thr256Glu (T256E), Met428Leu (M428L), Met428Val (M428V), Asn434Ser (N434S), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 변이를 포함한다. 일 실시 태양에서 상기 Fc 폴리펩티드 부분은 Fc-매개 이량화 (dimerization)를 방해하기 위해서 변이되거나 그렇지 않으면 변형된다. 이러한 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 사실상 (in nature) 단량체이다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 변이 또는 변형된다. 일 실시 태양에서, 상기 변이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 M252, T246, M428, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 위치에서 하나 이상의 변이를 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 변이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 Kobat 번호 시스템을 사용하여 하기 변이를 포함한다: Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (M252I, T256D, M428L).
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 IgG1 Fc 폴리펩티드는 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 3의 22, 26, 및 198 잔기에 상응하거나, 또는 SEQ ID NO: 43의 32, 36, 및 208 잔기에 상응하는 M252, T256, 및 M428 잔기에서 변이를 포함하고, 하기 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스 표시되었다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 3의 22, 26, 및 198 잔기에 상응하거나, 또는 SEQ ID NO: 43의 32, 36, 및 208 잔기에 상응하는 M252, T256, 및 M428 잔기에서 변이를 포함하고, 그리고 상기 융합 단백질은 적어도 하기 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스 표시되었다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는, 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 3의 6 번째 잔기에 상응하거나 SEQ ID NO: 43의 16 번째 잔기에 상응하는, G236 잔기가 결실된 변형된 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하고 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
1 APELLGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP
61 REEQYNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL
121 PPSRDELTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT
181 VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 46)
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는, 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 3의 6 번째 잔기에 상응하거나 SEQ ID NO: 43의 16 번째 잔기에 상응하는, G236 잔기가 제거된 변형된 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하고, 그리고 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
1 DKTHTCPPCP APELLGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG
61 VEVHNAKTKP REEQYNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG
121 QPREPQVYTL PPSRDELTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD
181 GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 47)
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는, 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 3의 4 및 5 번째 잔기와 상응하거나 SEQ ID NO: 43의 14 및 15 번째 잔기와 상응하는, L234 및 L235 잔기에서 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는, 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 3의 4 및 5 번째 잔기와 상응하거나 SEQ ID NO: 43의 14 및 15 번째 잔기와 상응하는, L234 및 L235 잔기에서 변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는 G236 잔기의 결실 및 L234 및 L235 잔기의 변이를 포함하고, 그리고 상기 융합 단백질은 적어도 하기의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 잔기는 박스로 표시되었다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는 G236 잔기의 결실 및 L234 및 L235 잔기의 변이를 포함하고, 그리고 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는 G236 잔기의 결실 및 L234, L235, M252, T256, 및 M428 잔기의 변이를 포함하고, 그리고 상기 융합 단백질은 적어도 하기의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는 G236 잔기의 결실 및 L234, L235, M252, T256, 및 M428 잔기의 변이를 포함하고, 그리고 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 부분은 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 또는 53의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 변형된 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 다음의 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 APPVAGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP
61 REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL
121 PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT
181 VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 4)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
[00039]
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG2 Fc 폴리펩티드는 다음의 아미노산 서열을 갖는 변형된 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하고, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG2 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 54의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 변형된 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 APELLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFKWYVD GVEVHNAKTK
61 PREEQYNSTF RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT
121 LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESSGQPENN YNTTPPMLDS DGSFFLYSKL
181 TVDKSRWQQG NIFSCSVMHE ALHNRFTQKS LSLSPGK (SEQ ID NO: 5)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드는 다음의 아미노산 서열을 갖는 변형된 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하고, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드는, 상기에 나타낸 SEQ ID NO: 5의 6 번째 잔기와 상응하는, G236 잔기가 결실된 변형된 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
1 APELLGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFKWYVDG VEVHNAKTKP
61 REEQYNSTFR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL
121 PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESSGQPENNY NTTPPMLDSD GSFFLYSKLT
181 VDKSRWQQGN IFSCSVMHEA LHNRFTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 56)
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 5의 4 및 5 번째 잔기와 상응하는, L234 및 L235 잔기에 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드는 G236 잔기의 결실 및 L234 및 L235 잔기의 변이를 포함하고, 그리고 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드는 G236 잔기의 결실 및L234, L235, M252, T256, 및 M428 잔기의 변이를 포함하고, 그리고 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG3 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 55, 56, 57, 58, 또는 59의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 변형된 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 인간 IgG3 Fc 부위는 항체의 글리코실화를 방지하기 위해서 Asn297 (Kabat 번호) 아미노산에서 변형되고, 일 예로 Asn297Ala (N297A)이다. 일 실시 태양에서, 상기 인간 IgG3 Fc 부위는 반감기를 연장하기 위해서 435 아미노산에서 변형되고, 일 예로 Arg435His (R435H) 이다. 상기 인간 IgG3 Fc 부위는 Lys447 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스)이 결여된다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK
61 PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT
121 LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL
181 TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK (SEQ ID NO: 6)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하고, 여기서 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
1 ESKYGPPCPS CPAPEFLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ EDPEVQFNWY
61 VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE YKCKVSNKGL PSSIEKTISK
121 AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL
181 DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLGK (SEQ ID NO: 60)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 6 또는 60의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열을 포한한다.
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 22, 26, 및 197 잔기와 또는 SEQ ID NO: 60의 34, 38, 및 210 잔기와 상응하는, M252, T256, 및 M428 잔기에 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 22, 26, 및 197 잔기와 또는 SEQ ID NO: 60의 34, 38, 및 210 잔기와 상응하는, M252, T256, 및 M428 잔기에 변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 6 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 19 번째 잔기와 상응하는, G236 잔기가 결실된 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 갖는다.
1 APEFLGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSQEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP
61 REEQFNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPSS IEKTISKAKG QPREPQVYTL
121 PPSQEEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSRLT
181 VDKSRWQEGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSLGK (SEQ ID NO: 63)
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 6 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 19 번째 잔기와 상응하는, G236 잔기가 결실된 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
1 ESKYGPPCPS CPAPEFLGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSQE DPEVQFNWYV
61 DGVEVHNAKT KPREEQFNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKGLP SSIEKTISKA
121 KGQPREPQVY TLPPSQEEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
181 SDGSFFLYSR LTVDKSRWQE GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSLGK (SEQ ID NO: 64)
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 5 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 17 번째 잔기와 상응하는, L235 잔기에 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 5 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 17 번째 잔기와 상응하는, L235 잔기에 변이를 포함하고, 그리고 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 4 및 5 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 16 및 17 번째 잔기와 상응하는, L234 및 L235 잔기에 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 4 및 5 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 16 및 17 번째 잔기와 상응하는, L234 및 L235 잔기에 변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포하하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 60의 10 번째 잔기와 상응하는, S228 잔기에 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 60의 10 및 17 번째 잔기와 상응하는, S228 및 L235 잔기에 변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 5, 22, 26, 및 197 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 17, 34, 38, 및 210 번째 잔기와 상응하는, L235, M252, T256, 및 M428 잔기에 변이를 포함하고, 다음의 아미노산 서열을 가지며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 6의 5, 22, 26, 및 197 번째 잔기 또는 SEQ ID NO: 60의 17, 34, 38, 및 210 번째 잔기와 상응하는, L235, M252, T256, 및 M428 잔기에 변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드의 N-말단에 연결된 힌지 부위를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는, 상기 나타낸 SEQ ID NO: 60의 10, 17, 34, 38, 및 210 번째 잔기와 상응하는, S228, L235, M252, T256, 및 M428 잔기에 변이를 포함하고, 상기 융합 단백질은 적어도 다음의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 변이된 아미노산 잔기는 박스로 표시된다:
본 발명의 융합 단백질이 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 변형된 IgG4 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 다음의 아미노산 서열을 갖는 인간 IgM Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 IAELPPKVSV FVPPRDGFFG NPRKSKLICQ ATGFSPRQIQ VSWLREGKQV GSGVTTDQVQ
61 AEAKESGPTT YKVTSTLTIK ESDWLGQSMF TCRVDHRGLT FQQNASSMCV PDQDTAIRVF
121 AIPPSFASIF LTKSTKLTCL VTDLTTYDSV TISWTRQNGE AVKTHTNISE SHPNATFSAV
181 GEASICEDDW NSGERFTCTV THTDLPSPLK QTISRPKG (SEQ ID NO: 7)
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 IgM Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 세르핀-Fc 융합 단백질은 적어도 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된 Fc 폴리펩티드 서열에 작동가능하게 연결된 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분은 적어도 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위, 예를 들어, 글리신-세린 링커 (glycine-serine linker) 또는 글리신-세린계 링커 (glycine-serine based linker), 를 통해서 작동 가능하게 연결되어 있다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결되어 있다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위 및 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결되어 있다. 다른 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 직접적으로 부착되어 있다.
일 실시 태양에서, 세르핀-Fc 융합 단백질은 적어도 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된 Fc 폴리펩티드 서열에 작동 가능하게 연결된 다양한 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체 (variant)는 적어도 SEQ ID NO:32 또는 SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위, 예를 들어, 글리신-세린 링커 (glycine-serine linker) 또는 글리신-세린계 링커 (glycine-serine based linker), 를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위 및 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 직접적으로 부착된다.
일 실시 태양에서, 세르핀-Fc 융합 단백질은 적어도 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된 Fc 폴리펩티드 서열에 작동 가능하게 연결된 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 전장의 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서 세르핀-Fc 융합 단백질은 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된 Fc 폴리펩티드 서열에 작동 가능하게 연결된 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위, 예를 들어 글리신-세린 링커 (glycine-serine linker) 또는 글리신-세린 계 링커 (glycine-serine based linker), 를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위 및 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 직접적으로 부착된다.
일 실시 태양에서, 세르핀-Fc 융합 단백질은 적어도 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된 Fc 폴리펩티드 서열에 작동가능하게 연결될 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 갖는 전장의 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서 세르핀-Fc 융합 단백질은 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된 Fc 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치파는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위, 예를 들어, 글리신-세린 링커 (glycine-serine linker) 또는 글리신-세린 계 링커 (glycine-serine based linker), 를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 링커 부위 및 힌지 부위를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드는 직접적으로 부착된다.
본 발명에서 제공되는 상기 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 융합 단백질의 제2의 폴리펩티드 (폴리펩티드 2)는 사이토카인 표적화 폴리펩티드이거나 사이토카인 표적화 폴리펩티드로부터 유래된 것이다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질 (serpin-cytokine targeting polypeptide fusion proteins)"로 지칭한다. 본 발명에 기재된 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드로부터 유래한 아미노산 서열 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 이의 유도체 (derivation)를 포함한다. 일 실시 태양에서, 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 단일 세르핀 폴리펩티드를 포함한다. 다른 실시 태양에서, 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 하나 이상의 세르핀 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀(a')-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질"로 지칭되고, 여기서 (a')는 적어도 2의 정수이다. 일 실시 태양에서, 세르핀(a')-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질의 각각의 세르핀 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 태양에서, 세르핀(a)-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질의 각각의 세르핀 폴리펩티드는 상이한 (distinct) 아미노산 서열을 갖는 세르핀 폴리펩티드를 포함한다.
일 실시 태양에서, 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질의 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 사이토카인 수용체이거나 사이토카인 수용체로부터 유래한다. 바람직한 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 사이토카인 수용체 유래의 아미노산 서열은 인간 사이토카인 수용체 서열이거나 이로부터 유래 된다. 다른 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 항-사이토카인 항체 또는 항-사이토카인 항체 단편이다. 바람직학 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 항체 또는 항체 단편 유래의 아미노산 서열은 키메릭 (chimeric), 인간화 (humanized) 또는 완전 인간 항체 (fully human antibody) 서열이다. 상기 용어 항체 단편 (antibody fragment)은 단쇄 (single chain), Fab 단편, F (ab')2 단편, scFv, scAb, dAb, 항체 중쇄 단일 도메인 (single domain heavy chain antibody), 및 항체 경쇄 단일 도메인 (single domain light chain antibody)을 포함한다.
다른 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 사이토카인 수용체에 결합하고, 사이토카인이 수용체에 결합하는 것을 방해한다. 다른 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 항-사이토카인 수용체 항체 또는 항-사이토카인 수용체 항체 단편이다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분은 적어도 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체는 적어도 SEQ ID NO:32 또는 SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드를 포함하거나 이로부터 유래된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함하거나 이로부터 유래된다. 일 실시 태양에서 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2 또는 32 또는 33 또는 80의 아미노산 서열과 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 GenBank Accession Nos. AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1, 및/또는 AAA51547.1에 나타낸 하나 이상의 인간 AAT 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래된 AAT 폴리펩티드로 서열 또는 AAT 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다.
세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 세르핀-Fc 융합 단백질의 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체는 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 따라서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드가 사이토카인-표적화 항체인 일 실시 태양에서, 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 세르핀-Fc 융합 단백질의 부분을 포함할 것이다. 또한, 치료적으로 이용되는 대부분의 수용체 융합 단백질은 Fc 융합 단백질이다. 따라서, 일 실시 태양에서, 여기서 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 세르핀-사이토카인 수용체 융합 단백질이고, 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 상기 세르핀 부분 및 사이토카인 수용체 부분 이외에 Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, Fc 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로부터 유래된다. 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 갖는다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 링커 부위, 예를 들어, 글리신-세린 링커 (glycine-serine linker) 또는 글리신-세린계 링커 (glycine-serine based linker)를 통해서 작동가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 힌지 부위를 통해서 작동가능하게 연결된다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 링커 부위 및 힌지 부위를 통해서 작동가능하게 연결된다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀 폴리펩티드 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 직접적으로 부착된다.
본 발명에서 제공되는 상기 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 세르핀 융합 단백질의 제2의 폴리펩티드 (폴리펩티드 2)는 WAP (whey acidic protein) 도메인을 포함하는 폴리펩티드이거나, WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열이다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀-WAP 도메인 융합 단백질 (serpin-WAP domain fusion proteins)"로 지칭한다. 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 적어도 세르핀 유래의 아미노산 서열, WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질은 단일의 세르핀 폴리펩티드를 포함한다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 하나 이상의 세르핀 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀(a')-WAP 도메인 융합 단백질 (serpin(a')-WAP domain fusion proteins)"로 지칭하고, 여기서 (a')는 적어도 2의 정수이다. 일 실시 태양에서, 세르핀(a')-WAP 도메인 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 태양에서, 상기 세르핀(a')-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 상이한 아미노산 서열을 갖는 세르핀 폴리펩티드를 포함한다.
이러한 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질은 WAP 도메인 포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 도메인 포함하는 폴리펩티드인 폴리펩티드 서열 또는 이로부터 유래된 폴리펩티드 서열을 포함한다. WAP 도메인은 4-이황화물 코어 배열 (4-disulfide core arrangement, 4-이황화물 코어 모티프라고도 불림) 특성에서 발견되는 8개의 시스테인을 포함하는 50 개 아미노산의 진화적으로 보존된 서열 모티브이다. WAP 도메인 서열 모티프는 다수의 단백질에서 세린 프로테아제 억제 활성으로 특징지어지는 기능적 모티프이다.
본 발명에서 제공되는 상기 융합 단백질에 이용하기 적합한 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드는, 비 제한적인 예로서, 분비백혈구단백질분해효소억제제 (secretory leukocyte protease inhibitor, SLPI), 엘라핀 (Elafin), 및 에핀 (Eppin)을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 서열은 분비백혈구단백질분해효소억제제 (SLPI) 폴리펩티드 서열 또는 SLPI 유래의 아미노산 서열를 포함한다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 "세르핀-SLPI-유래된 융합 단백질 (serpin-SLPI-derived fusion proteins)"로 지칭된다. 일 실시 태양에서, 상기 SLPI 폴리펩티드 서열은 예를 들어 WAP2 도메인 또는 그들의 하위 부분과 같은 SLPI 단백질의 부분을 포함한다. 바람직한 실시 태양에서, 상기 SLPI 폴리펩티드 서열 또는 SLPI로부터 유래된 아미노산 서열은 인간 SLPI 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래된다.
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 서열 또는 SLPI-유래된 서열은 하기 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 SLPI 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 MKSSGLFPFL VLLALGTLAP WAVEGSGKSF KAGVCPPKKS AQCLRYKKPE CQSDWQCPGK
61 KRCCPDTCGI KCLDPVDTPN PTRRKPGKCP VTYGQCLMLN PPNFCEMDGQ CKRDLKCCMG
121 MCGKSCVSPV KA (SEQ ID NO:8)
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 서열 또는 SLPI-유래 서열은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 SLPI 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 서열 또는 SLPI-유래 서열은 다음 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 SLPI 폴리펩티드 서열의 일부를 포함한다:
1 SGKSFKAGVC PPKKSAQCLR YKKPECQSDW QCPGKKRCCP DTCGIKCLDP VDTPNPTRRK
61 PGKCPVTYGQ CLMLNPPNFC EMDGQCKRDL KCCMGMCGKS CVSPVKA (SEQ ID NO: 9)
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 서열 또는 SLPI-유래 서열은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 SLPI 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 서열 또는 SLPI-유래 서열은 WAP2 도메인이 하기 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 SLPI 폴리펩티드 서열의 WAP2 도메인을 포함한다:
1 TRRKPGKCPV TYGQCLMLNP PNFCEMDGQC KRDLKCCMGM CGKSCVSPVK A (SEQ ID NO: 10)
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 서열 또는 SLPI-유래 서열은 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 SLPI 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 SLPI 폴리펩티드 서열 또는 SLPI 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열은 GenBank Accession Nos. CAA28187.1, NP_003055.1, EAW75869.1, P03973.2, AAH20708.1, CAB64235.1, CAA28188.1, AAD19661.1, 및/또는 BAG35125.1로 나타낸 하나 이상의 인간 SLPI 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래된다.
본 발명의 세르핀-SLPI 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 SLPI 폴리펩티드 서열 또는 SLPI-유래 서열은 메티오닌 (Methoine, Met) 잔기가 변형된 인간 SLPI 폴리펩티드 서열을 포함한다. 이러한 Met 변이에서, Met 잔기는 임의의 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, Met 잔기는 소수성 측쇄를 갖는 아미노산, 예를 들어 류신 (leucine, Leu, L) 또는 발린 (valine, Val, V)과 같은, 으로 치환될 수 있다. 이론에 구애되지 않고, 상기 Met 변이 (들)은 본 발명의 융합 단백질의 산화 및 후속의 억제 활성의 불활성화를 방지한다. 일 실시 태양에서, 상기 Met 변이는 SLPI 폴리펩티드의 98 번째 위치이다. 예를 들어, 상기 세르핀-SLPI의 변형된 SLPI 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 8에서 M98L 또는 M98V 변이를 포함한다.
다른 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 서열은 엘라핀 폴리펩티드 서열 또는 엘라핀 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 "세라핀-엘라핀 융합 단백질 (serpin-elafin fusion proteins)"로 지칭한다. 일 실시 태양에서, 상기 엘라핀 폴리펩티드 서열은 엘라핀 단백질의 일부분, 예를 들어 WAP 도메인 또는 이의 하위 부분 (sub-portion)과 같은 부분을 포함한다. 바람직한 실시 태양에서, 상기 엘라핀 폴리펩티드 서열 또는 엘라핀 유래의 아미노산 서열은 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래된다.
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 다음의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열을 포함한다:
1 MRASSFLIVV VFLIAGTLVL EAAVTGVPVK GQDTVKGRVP FNGQDPVKGQ VSVKGQDKVK
61 AQEPVKGPVS TKPGSCPIIL IRCAMLNPPN RCLKDTDCPG IKKCCEGSCG MACFVPQ (SEQ ID NO: 11)
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열을 포함한다.
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 전장 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열의 일부분을 포함하고, 상기 일부분은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
1 AVTGVPVKGQ DTVKGRVPFN GQDPVKGQVS VKGQDKVKAQ EPVKGPVSTK PGSCPIILIR
61 CAMLNPPNRC LKDTDCPGIK KCCEGSCGMA CFVPQ (SEQ ID NO: 12)
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 12의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열을 포한한다.
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 전장 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열의 WAP 도메인을 포함하고, 여기서 WAP 도메인은 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
1 VSTKPGSCPI ILIRCAMLNP PNRCLKDTDC PGIKKCCEGS CGMACFVPQ (SEQ ID NO: 13)
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열을 포함한다.
세르핀-엘라핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 엘라핀 폴리펩티드 서열 또는 엘라핀 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열은 GenBank Accession Nos. P19957.3, NP_002629.1, BAA02441.1, EAW75814.1, EAW75813.1, Q8IUB2.1, 및/또는 NP_542181.1로 나타내 하나 이상의 인간 엘라핀 폴리펩티드 서열로부터 유래된다.
다른 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 서열은 에핀 (Eppin) 폴리펩티드 서열 또는 에핀 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 "세르핀(a')-에핀 융합 단백질 (serpin(a')-Eppin fusion proteins)"로 지칭한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-에핀 융합 단백질의 에핀 폴리펩티드 서열은, 예를 들어 WAP 도메인 또는 이의 하위 부분 (sub-portion)과 같은, 에핀 단백질의 일 부분을 포함한다. 바람직한 실시 태양에서, 상기 에핀 폴리펩티드 서열 또는 에핀 유래의 아미노산 서열은 인간 에핀 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래된다.
세르핀-에핀 융합 단백질의 일 실시 태양에서, 상기 에핀 폴리펩티드 서열 또는 에핀 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열은 GenBank Accession Nos. O95925.1, NP_065131.1, AAH44829.2, AAH53369.1, AAG00548.1, AAG00547.1, 및/또는 AAG00546.1에 나타낸 하나 이상의 인간 에핀 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래한다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분은 적어도 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체는 적어도 SEQ ID NO:32 또는 SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함하거나 이로부터 유래한다. 일 실시 태양에서 상기 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2 또는 32 또는 33 또는 80의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 GenBank Accession Nos. AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1, 및/또는 AAA51547.1로 나타낸 하나 이상의 인간 AAT 폴리펩티드 서열인 AAT 폴리펩티드 서열, 또는 이로부터 유래된 AAT 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질은 Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드 유래의아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀-Fc-WAP 도메인 융합 단백질 (serpin-Fc-WAP domain fusion proteins)"로 지칭한다. 이러한 실시 태양에서, 상기 용어에 의하여 특정 순서가 정해지는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 융합 단백질의 순서는 세르핀-Fc-WAP 도메인, 세르핀-WAP 도메인-Fc, 또는 이들의 임의의 변형 조합일 수 있다. 상기 본 발명에 개시된 세르핀-Fc-WAP 도메인 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래의 아미노산 서열, WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열, 및 Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다.
세르핀-WAP 도메인 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 3-7 및 43-73의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드 서열을 포함하는 다른 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NOs. 3-7 및 43-73의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 상동성을 가질 수 있다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질은 또한 알부민 폴리펩티드, 또는 알부민 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀-알부민-WAP 도메인 융합 단백질 (serpin--albumin-WAP domain fusion proteins)"로 지칭한다. 이러한 실시 태양에서, 상기 용어에 의하여 특정 순서가 정해지는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 융합 단백질의 순서는 세르핀-알부민-WAP 도메인, 세르핀-WAP 도메인-알부민 또는 이들의 임의의 변형 조합일 수 있다. 본 발명에 개시된 세르핀-알부민-WAP 도메인 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래의 아미노산 서열, WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드, 도는 WAP 도메인-포함하는 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열, 알부민 폴리펩티드, 또는 알부민 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다.
세르핀-WAP 도메인 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 알부민 폴리펩티드 서열은 본 발명에서 개시된, SEQ ID NO: 14-15의 아미노산 서열을 포함한다. 세르핀-WAP 도메인 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 다른 실시 태양에서, 상기 알부민 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 14 또는 15의 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성을 갖는다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀 융합 단백질의 제2의 폴리펩티드 (폴리펩티드 2)는 알부민 폴리펩티드이거나, 알부민 폴리펩티드로부터 유래된다. 이러한 실시 태양은 본 발명에서 총괄적으로 "세르핀(a')-알부민 융합 단백질 (serpin (a')-albumin fusion proteins)"으로 지칭한다. 상기 본 발명에 개시된 세르핀-알부민 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래의 아미노산 서열 및 알부민 폴리펩티드 또는 알부민 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 또한 본 발명은 세르핀 알부민 결합 폴리펩티드 융합 단백질에 관한 것이며, 상기 알부민은 매개 결합 분자 (intermediate binding molecule)를 통해서 상기 세르핀과 작동가능하게 연결된다. 본 발명에서, 상기 세르핀은 인간 혈청 알부민에 비-공유 또는 공유결합 된다.
본 발명의 상기 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 알부민 폴리펩티드 서열은 인간 혈청 알부민 (human serum albumin, HSA) 폴리펩티드 또는 HSA 유래의 아미노산 서열이다. 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 다음 아미노산 서열을 갖는 HSA 폴리펩티드 서열을 포함한다:
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL (SEQ ID NO: 14)
본 발명의 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합단백질의 알부민 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 혈청 알부민 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 알부민 폴리펩티드 서열은 인간 혈청 알부민 폴리펩티드 서열의 도메인 3을 포함하고, 이는 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
EEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVA (SEQ ID NO: 15)
본 발명의 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질의 알부민 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 혈청 알부민 폴리펩티드 서열을 포함한다.
본 발명의 상기 융합 단백질이 알부민 폴리펩티드 서열을 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 알부민 결합 폴리펩티드 매개체 (intermediate albumin binding polypeptide)를 통해서 인간 혈청 알부민과 연결된다. 상기 알부민 결합 폴리펩티드는 항체 또는 항체 단편일 수 있고, 또는 항체 또는 항체 단편으로부터 유래될 수 있다. 바람직한 실시 태양에서, 상기 알부민 결합 폴리펩티드 또는 항체 또는 항체 단편 유래의 아미노산 서열은 키메릭, 인간화 또는 완전 인간 항체 서열로부터 유래한다. 상기 용어 항체는 단쇄, Fab 단편, F (ab')2 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 및 단일 도메인 경쇄 항체를 포함한다. 또한, 상기 알부민 결합 폴리펩티드는 알부민 결합 펩티드 일 것이다. 본 발명의 또 다른 실시 태양은 세르핀 알부민 결합 폴리펩티드 융합이고, 여기서 알부민 결합 폴리펩티드는 스트렙토코커스의 단백질 G (Streptococcal protein G)의 도메인 3 또는 스트렙토코커스의 단백질 G의 도메인 3 유래의 서열이다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀(a')-알부민 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분은 적어도 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-알부민 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, AAT 단백질의 반응 자리 루프 부분의 변이체는 적어도 SEQ ID NO:32 또는 SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-알부민 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 세르핀-사이토카인 표적화 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 적어도 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 AAT 폴리펩티드 서열를 포함하거나 이로부터 유래된다. 일 실시 태양에서 상기 세르핀-알부민 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2 또는 32 또는 33 또는 80의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는 인간 AAT 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 세르핀-알부민 융합 단백질의 세르핀 폴리펩티드는 GenBank Accession Nos. AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1, 및/또는 AAA51547.1로 나타낸 하나 이상의 인간 AAT 폴리펩티드 서열이거나 이로부터 유래된 AAT 폴리펩티드 서열 또는 AAT 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 단백질 분해성 절단 (proteolytic cleavage)을 증가시키거나 반대로 억제하기 위해서, 예를 들어 하나 이상의 단백질 분해성 절단 부위의 변이에 의하여 변형된다. 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 변형되지 않은 융합 단백질과 비교해서 결합 및 억제 기능을 동시에 유지하면서, 융합 단백질의 Fc 작동자 기능 (Fc effector function)을 바꾸거나 조절하기 위해 변형된다. Fc 작동자 기능 (Fc effector function)은 비-제한적인 예로서, Fc 수용체 결합 (Fc receptor binding), 수용체와의 결합에 의한 염증성 매개인자 (proinflammatory mediator)의 방출 방지, 식세포작용 (phagocytosis), 변형된 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (modified antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), 변형된 보체-의존적 세포 독성 (modified complement-dependent cytotoxicity, CDC), 변형된 Fc 폴리펩티드의 Asn297 잔기의 당화 (modified glycosylation) (Kabat 번호의 EU 인덱스, Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest)을 포함한다. 일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 Fc 수용체 결합에 영향을 주도록 변이 또는 변형된다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 FcRn 결합을 향상시키기 위해 변형된다. FcRn과의 결합을 향상시키는 Fc 폴리펩티드 변이의 예는 Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S256T, T256E) (Kabat 번호, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem Vol 281 (33) 23514-23524), 또는 Met428Leu 및 Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol. 28 (2) 157-159), (EU index of Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest) 또는 Kabat 번호 시스템을 ㅅ사용해서 t428Val 및 Asn434Ser (M428V, N434S)이다. 일 실시 태양에서, 상기 변이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 Met252Tyr (M252Y), Ser254Thr (S256T), Thr256Glu (T256E), Met428Leu (M428L), Met428Val (M428V), Asn434Ser (N434S), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 변이를 포함한다. 일 실시 태양에서 상기 Fc 폴리펩티드 부분은 Fc-매개 이량체화를 방해하기 위해서 변이 또는 변형된다 (Ying et al 2012 J. Biol Chem 287 (23): 19399-19408). 이러한 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 자연상태에서 단량체이다.
본 발명에 개시된 상기 융합 단백질 및 이의 변이체는 억제 활성, 예를 들어 염증 반응 동안 호중구로부터 분비되는 인간 호중구 엘라스타제 (neutrophil elastase, NE), 키모트립신-폴드 세린 프로테아제 (chemotrypsin-fold serine protease)와 같은 세린 프로테아제를 억제, 을 나타낸다. 본 발명에 제공된 상기 융합 단백질은 세린 프로테아지, 예를 들어, 인간 세린 프로테아제와 결합 도는 상호작용하여 세린 프로테아제 발현 또는 활성을 완전하게 또는 부분적으로 감소시키거나 또는 조절한다. 세린 프로테아제의 생물학적 기능의 감소 또는 조절은 융합 단백질과 인간 세린 프로테아제 단백질, 폴리펩티드 및/또는 펩티드의 상호작용에 의해 완전 또는 부분적이다. 융합 단백질의 존재시의 세린 프로테아제 발현 또는 활성의 정도가, 본 발명의 융합 단백질과 결합하는 것과 같은, 상호작용이 없는 경우의 세린 프로테아제 발현 또는 활성의 정도와 비교해서 적어도 95%, 예를 들어, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 감소했을 때, 상기 융합 단백질은 세린 프로테아제 발현 또는 활성을 완전히 억제하는 것으로 여겨진다. 융합 단백질의 존재시의 세린 프로테아제 발현 또는 활성의 정도가, 본 발명의 융합 단백질과 결합하는 것과 같은, 상호작용이 없는 경우의 세린 프로테아제 발현 또는 활성의 정도와 비교해서 95% 미만으로, 예를 들어 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 85% 또는 90%, 감소했을 때, 상기 융합 단백질은 세린 프로테아제 발현 또는 활성을 부분적으로 억제하는 것으로 여겨진다.
본 발명에 기재된 융합 단백질은 다양한 치료, 진단 및 예방 지표 (prophylactic indications)로 유용하다. 예를 들어, 상기 융합 단백질은 개체의 다양한 질병 및 장애를 치료하기에 유용하다. 일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질을 포함하는 상기 세르핀 융합 단백질은 알파-1-안티트립신 (AAT) 결핍, 폐기종 (emphysema), 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS), 알레르기성 천식 (allergic asthma), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 폐암 (cancers of the lung), 일 예로 심장이식 이후 허혈/재관류 손상 (ischemia/reperfusion injury following cardiac transplantation)을 포함하는 허혈-재관류 손상 (ischemia-reperfusion injury), 심근경색증 (myocardial infarction), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 화농성 관절염 (septic arthritis ), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis ), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 크론병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis), 제I형 및/또는 제II형 당뇨병 (type I 및/또는 type II diabetes), 박테리아 감염, 진균류 감염, 바이러스 감염, 폐렴 (pneumonia), 패혈증 (sepsis), 이식편 대 숙주 질환 (graft versus host disease, GVHD), 상처 치유 (wound healing), 전신성 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 및 다발성 경화증 (Multiple sclerosis)로부터 선택되는 질병 도는 장애로 고통받고 있거나 상기 질병에 걸린 것으로 확인된 개체의 질병 또는 장애를 치료, 증상의 완화, 개선 및/또는 진행의 지연에 유용하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 변형된 융합 단백질 및 다른 변이체를 포함하는 본 발명의 융합 단백질과 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 진단 키트와 같은 키트를 포함할 수 있다.
도 1a는 본 발명에 따른 세르핀-Fc 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 하나 이상의 세르핀 폴리펩티드를 포함하는 세르핀-Fc 융합 단백질 또한 나타낸다. 도 1b는 혈청 유래 AAT (레인 1), AAT-Fc1 (레인 2, 인간 IgG1 Fc) 및 AAT-EL-Fc1 (레인 3, AAT 내의 Met351Glu, Met358Leu 변이, 인간 IgG1 Fc)를 보여주는SDS-PAGE 젤 사진이다. 도 1c는 AAT-Fc 융합 단백질에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다. 도 1d는 Fc폴리펩티드 당 두 개의 AAT 폴리펩티드를 가지는 4가 (tetravalent) AAT-Fc-AAT를 나타내는 SDS-PAGE 젤 사진이다. 도 1e는 4가 AAT-Fc-AAT 융합 단백질에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다. 도 1f는 단백질 A 레진 (resin)으로부터의 낮은 용리 (elution) 효과를 입증하는 그래프이고, 낮은 pH에서 용리된 AAT-Fc 융합 단백질의 NE 억제 용량이 급격하게 감소하였다. 도 1g는 이중 변이 (double mutant)를 보여주는 그래프로, AAT-EL-Fc (Met351Glu, Met358Leu 변이)의 H2O2 불활성 (conc.)에 대한 저항성을 야생형 AAT 및 단일 변이 AAT-EM-Fc (Met351Glu)와 비교하여 보여준다. 도 1h는 10mg/kg 단백질을 투여한 래트 (3 래트/시험 단백질)에서의 AAT-Fc와 비교한 혈청 유래 AAT (sdAAT)의 혈청 간극 (serum clearance)률을 묘사하는 그래프이다. AAT-Fc의 반감기는 sdAAT의 반감기보다 대체로 길다.
도 2a는 본 발명의 세르핀-사이토카인 표적 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 세르핀은 항체의 중쇄, 경쇄 또는 중쇄 및 경쇄 모두와 융합될 수 있다. 세르핀-사이토카인 수용체 융합 단백질 또한 묘사된다. 도 2b는 D2E7 항체 (레인 1) 및 AAT-융합된 중쇄를 갖는 D2E7 항체 (레인 2)를 보여주는 SDS-PAGE 젤 사진이다. 도 2c는 AAT와 융합된 D2E7 항체에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다. 혈청 유래 AAT는 양성 대조군으로 나타내고, D2E7 항체 단독은 NE 억제에 대한 음성 대조군으로 나타낸다.
3a는 세르핀-Fc-WAP 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 도 3b는 AAT-Fc-ELAFIN (레인 1) 및 AAT-Fc-SLPI (레인 2)를 보여주는 SDS-PAGE 젤 사진이다. 도 3c는 AAT-Fc-ELAFIN 융합 단백질 및 AAT-Fc-SLPI 융합 단백질에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다. AAT-FC 융합 단백질 및 혈청 유래 AAT는 비교를 위해 포함된다.
도 4a는 AAT-HSA 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 도 4b는 AAT-HSA 융합을 보여주는 SDSPAGE 젤 사진이다. 도 4c는 혈청 유래 AAT와 비교에 의하여 AAT-HSA에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 세르핀-사이토카인 표적 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 세르핀은 항체의 중쇄, 경쇄 또는 중쇄 및 경쇄 모두와 융합될 수 있다. 세르핀-사이토카인 수용체 융합 단백질 또한 묘사된다. 도 2b는 D2E7 항체 (레인 1) 및 AAT-융합된 중쇄를 갖는 D2E7 항체 (레인 2)를 보여주는 SDS-PAGE 젤 사진이다. 도 2c는 AAT와 융합된 D2E7 항체에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다. 혈청 유래 AAT는 양성 대조군으로 나타내고, D2E7 항체 단독은 NE 억제에 대한 음성 대조군으로 나타낸다.
3a는 세르핀-Fc-WAP 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 도 3b는 AAT-Fc-ELAFIN (레인 1) 및 AAT-Fc-SLPI (레인 2)를 보여주는 SDS-PAGE 젤 사진이다. 도 3c는 AAT-Fc-ELAFIN 융합 단백질 및 AAT-Fc-SLPI 융합 단백질에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다. AAT-FC 융합 단백질 및 혈청 유래 AAT는 비교를 위해 포함된다.
도 4a는 AAT-HSA 융합 단백질의 일 실시 태양을 나타내는 도식이다. 도 4b는 AAT-HSA 융합을 보여주는 SDSPAGE 젤 사진이다. 도 4c는 혈청 유래 AAT와 비교에 의하여 AAT-HSA에 의한 호중구 엘라스타제 활성 억제를 보여주는 그래프이다.
인간 호중구 엘라스타제 (Human neutrophil elastase, NE)는 키모트립신-폴드 세린 프로테아 (chymotrypsin-fold serine protease)로, 염증 동안 호중구에 의해 분비된다. NE의 비정상적인 활성은 엘라스틴 조직의 점진적 열화 (progressive degradation) 및 폐의 봉소상 구조를 천천히 파괴하여 폐기종 및 폐 섬유증을 유발한다 (Lungarella et al 2008 Int . J. Biochem Cell Biol 40:1287). 종종, 잘못 이해한 NE 활성은 이의 자연 억제제인 알파-안티트립신 (AAT)과 프로테아제의 불균형 때문이다. 이러한 불균형은 흡연자 및 낭포성 섬유증 (Cystic Fibrosis, CF) 또는 급성호흡곤란증후군 (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) 환자의 폐에서 관찰되는 것과 같이, 폐로 호중구 침투 (neutrophil infiltration)가 증가하여 생긴 결과일 수 있다. 반대로, 대개 간에서 AAT의 응집 (aggregate) 및 축적 (accumulate)을 야기하는 점 변이의 결과로서, AAT의 결핍은 폐를 억제되지 않은 NE 활성에 노출되게 둔다. AAT가 결핍된 개인은 폐기종, COPD, 간 질병, 및 많은 다른 질환 (conditions)의 위험이 증가한다.
AAT 결핍은 약 100,000 명의 미국인들에게 영향을 미치며 (Alpha-1 Foundation의 추정에 따라서), 많은 고통받는 사람들이 30대 및 40대에 죽는다. 현재 AAT 결핍을 치료하기 위한 매우 적은 수의 FDA-승인된 약물들만이 존재한다 (Prolastin®, Aralast™, Zemaira®, Glassia™). 각각의 약물은 예상되는 임상적 요구를 충족시키기에 불충분한 것으로 보이는, 인간 혈장에서 유래한 자연 AAT (natural AAT)이다. 또한, 상기 약물들은 짧은 혈청 반감기 (약 5일의 T1/ 2)를 가지며 매주 고용량 (60 mg/체중kg)의 투여가 요구된다. 이와 같은 약물들에 대한 현재 시장은 약 $ 400 백만으로 추정된다. AAT-유사 약물에 대한 시장은, AAT-결핍을 가진 개인의 무려 95%가 확진을 받지 않았다는 추측과 이런 약물들이 AAT가 결핍되지 않은 개인에게서 향상된 NE 활성으로 특징지어진 병리현상 (예를 들어, 낭포성 섬유증 (CF), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 흡연-유발 폐기종 및/또는 COPD)에 대한 치료에 효과적이라는 잠재성을 가진다는 사실에 근거하여, 대체로 더 커질 것으로 예상된다.
AAT는 넓은 범위의 항-염증 활성을 가지는 것으로 여겨져 왔다 (Tilg et al 1993 J Exp Med 178:1629-1636, Libert et al 1996 Immunol 157:5126-5129, Pott et al, Journal of Leukocyte Biology 85 2009, Janciauskiene et al 2007 J. Biol Chem 282 (12): 8573-8582, Nita et al 2007 Int J Biochem Cell Biol 39:1165-1176). 최근, AAT가 흔히 권장되는 염증성 폐 질환 이외에, 다양한 인간 병리현상을 치료하는데 유용할 것이라는 증거가 제시되었다. 인간 AAT는 실험적 자가면역 뇌수막염 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)의 임상학적 및 조직 병리학적 사인으로부터 마우스를 보호하는 것으로 나타나, 다발성 경화증 또는 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE)과 같은 자가면역 질환을 치료할 수 있는 가능성이 있는 것으로 보인다 (Subramanian et al 2011 Metab Brain Dis 26:107-113). 혈청 AAT는 이식편 대 숙주 질환 (Graft Versus Host Disease, GVHD)의 설치류 모델에서 활성을 보였고 (Tawara et al 2011 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 109: 564-569, Marcondes et al 2011 Blood Nov 3;118 (18):5031-9), 이는 스테로이드 비-반응성 급성 GVHD (Steroid Non-responsive Acute GVHD)에 걸린 개체를 치료하기 위해 AAT를 사용하는 인간 임상 실험으로 이어졌다 (NCT01523821). 또한, AAT 는 제Ⅰ형 및 제Ⅱ형 당뇨병 동물 모델, 염증 감퇴 (dampening inflammation), 섬세포 (islet cell) 사포사멸 방지 및 섬세포 동종이식 (allograft) 내구성 부여에 효과적이었다 (Zhang et al 2007 Diabetes 56:1316-1323, Lewis et al 2005 Proc Natl Acad Sci USA 102:12153-12158, Lewis et al 2008 Proc Natl Acad Sci USA 105:16236-16241, Kalis et al 2010 Islets 2:185-189). 현재, 혈청 유래 AAT 물질을 이용한 제Ⅰ형 당뇨병에 대한 많은 초기임상 (early human clinical trials)이 시도되고 있다 (NCT01183468, NCT01319331, NCT01304537).
현재 혈청-유래 AAT 물질들은 병원성 바이러스 제거를 보장하기 위해 광범위한 정제 및 실험이 진행되고 있으나, 감염성 인자의 전염의 위험을 완전하게 제거할 수 없다. 또한, 혈청이 제한되어 있고, 이러한 제한은 혈청 유래 AAT의 생산 능력을 제한한다. 혈청 유래 물질 및 생산 쟁점에 대한 문제를 해결하기 위한 시도로 재조합 AAT의 발현을 목표로 하였다. 그러나, 20년의 연구 이후에, 치료적으로 실현 가능한 재조합체의 생산은 아직 시장에 나오지 못하였다 (Karnaukhova et al 2006 Amino Acids 30: 317). 혈장-유래 산물들처럼, AAT의 재조합 버전은 혈청 반감기가 짧고, 생산 수율이 낮으며, 그리고 폐 분포 (distribution)가 저조하다.
본 발명의 융합 단백질은 변형되지 않은 AAT 분자와 비교해서 향상된 기능성을 가진다. AAT 폴리펩티드 및 신생아 Fc 수용체 (neonatal Fc receptor, FcRn)과 상호작용하는 제2의 폴리펩티드의 융합은 혈청 반감기를 증가시켜, 환자에게 매우 필요한 투여량의 이점 (dosing benefit)을 제공한다. 상기 융합 단백질의 FcRn 상호작용 폴리펩티드는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 IgM 유래 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 및 인간 알부민 유도체들을 포함한다. 일 실시 태양에서, 융합 단백질은 AAT 부분에 분자가 산화에 의한 불활성화에 더욱 저항성을 가지게 하는 변이를 포함한다. 예를 들어, Met351Glu, Met358Leu (AAT-EL-Fc)는 H2O2 산화에 의한 불활성에 저항성을 나타낸다 (도 1g). AAT 가 천연 항-염증성 단백질이긴 하나, 본 발명의 일 실시 태양은 AAT 폴리펩티드 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드의 융합을 통해 향상된 염증 감퇴 능력을 제공한다. AAT 및 제2의 폴리펩티드의 이중 항-염증 기능의 결합은 폴리펩티드 각각 자체에 비해 더욱 강력한 치료 단백질을 제공할 것이다. 또한, AAT의 항-감염 활성의 결합은 대부분의 사이토카인 표적화 생물학적치료제 (biologics)의 감염 위험을 완화시킬 것이다. 일 실시 태양은 AAT-폴리펩티드 및 WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드의 융합을 통해 더욱 강력한 항-염증 및 항-감염 단백질을 제공한다. 본 발명의 융합 단백질은 우수한 치료 유용성을 가질 것으로 기대되며 종래의 혈청 유래 AAT 제품보다 뛰어날 것으로 기대된다.
재조합 AAT의 반감기를 연장하기 위해서, 재조합 DNA 기술을 이용하여 인간 gG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM 또는 HSA의 Fc 도메인과 융합한 AAT 유전자를 만들었고, 단백질 산물은 AAT 뒤에 Fc 도메인이 오거나 (AAT-Fc (IgG1), AAT-Fc (IgG2), AAT-Fc (IgG3), AAT-Fc (IgG4), AAT-Fc (IgM)), HSA가 올 것으로 예상된다. HSA의 Fc 도메인과 다른 단백질, 단백질 도메인 또는 펩티드와의 융합이 반감기를 증가시킬 수 있다고 알려져 있으나 (see e.g., Jazayeri et al. BioDrugs 22, 11-26, Huang et al. (2009) Curr Opin Biotechnol 20, 692-699, Kontermann et al. (2009) BioDrugs 23, 93-109, Schmidt et al. (2009) Curr Opin Drug Discov Devel 12, 284-295), Fc 도메인 또는 HSA 융합된 AAT가 적절한 폴딩 및 NE 억제 활성의 유지하거나, 재조합 AAT의 반감기를 늘릴 것이라는 건 알려져 있지 않다. 본 발명의 융합 단백질은 NE의 강력한 억제제이고, 연장된 혈청 반감기를 가지며, 일 실시 태양에서 산화에 저항성을 가짐을 밝혔다. 다른 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 사이토카인 표적화 폴리펩티드 및 WAP 도메인 포함 폴리펩티드를 포함하는 다른 기능성 폴리펩티드와의 융합 (icorporation)에 의해 상이한 특성을 가진다.
호중구 (Neutrophils), 호중구 엘라스타제 (NE)의 주요 공급원, 은 종종 NE의 분비와 동시에 산화적인 버스트 (burst)를 겪는다. 따라서, 산화 환경에서 활성화를 나타내는 본 발명의 융합단백질은 치료적으로 매우 유용하다. 반응 자리 루프 내의 Met351 및 또는 Met358에서 AAT의 산화는 호중구 엘라스타제를 억제하는 AAT의 능력을 약화시킨다. 도 1g에 나타낸 바와 같이, 산화적 불활성화는 SEQ ID NO:32에 나타낸 Met351Glu 및 Met358Leu (M351E/M358L)의 변이를 통해서 감소될 수 있다. 또한, Fc 부위에서 Met252 및 Met428dml 산화는 FcRn 결합을 감소시키고, 이어서 Fc 포함하는 단백질의 혈청 반감기를 감소시키는 것을 나타낸다. Met252 및 Met428의 변이는 Fc 부위의 산화를 감소시킨다. 본 발명은 최적화 AAT-Fc 융합 단백질을 개시하는데, 상기 융합 단백질의 AAT 부분 내의 M351 및 M358의 변이를 통해서 산화-불활성화; 및 M252 및 M428의 변이를 통해서 FcRn 상호작용의 산화적 파괴에 대한 저항성이 있고, 그리고 M252I, T256D, 및 M428L의 세트 변이를 통해서 연장된 반감기를 갖는다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 FcRn 결합을 향상시키기 위해서 변이 또는 변형된다. 이러한 실시 태양에서 상기 변이 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 다음 변이 (Kabat 번호 시스템을 이용)를 포함한다: Met252Ile, Thr256Asp 및 Met428Leu (M252I, T256D, M428L).
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드이고, 상기 융합 단백질은 적어도 SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열dmf 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 변형된 IgG1 Fc 폴리펩티드이고, 상기 융합 단백질 적어도 SEQ ID NO: 73의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질이 Fc 폴리펩티드를 포함하는 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 Fc-감마 수용체 (Fc-gamma receptors, FcgRs)에 결합하는 것을 감소시키기 위해서 변형 또는 변이된다. 일 실시 태양에서, 감소된 FcgRs 결합은 Asn297에서 Fc 글리코실화의 변형에 의하여 달성될 수 있다. 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Gln (N297Q)의 변이. 일 실시 태양에서, 감소된 FcgRs 결합은 Fc의 하부 힌지 부위의 변형에 의하여 달성된다. 일 실시 태양에서, 상기 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1으로부터 유래된다. 일 실시 태양 에서, 하부 힌지 부위는 Kabat 번호 시스템을 이용한 Leu234Val 및 Leu235Ala (L235V/L235A)의 변이 및 Gly236 (ΔG236)의 결실를 통해서 IgG2의 그것과 유사 (mimic)하게 변형된다:
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질 적어도 SEQ ID NO: 51의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, Fc 폴리펩티드는 인간 IgG4로부터 유래한다. 일 실시 태양에서 상기 하부의 힌지 부위는 Leu235Glu (L235E)의 변이에 의하여 변형된다. 또한, Fc 폴리펩티드가 인간 IgG4로부터 유래된 본 발명의 실시 태양은, 상기 힌지 부위가 Kabat 번호 시스템으로 Ser228Pro (S228P)의 안정화 변이를 통해서 변형된다:
일 실시 태양에서, 상기 융합 단백질은 적어도 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 기술된 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래의 아미노산 서열 및 제2의 폴리펩티드를 포함한다. 일 실시 태양에서, 예를 들어, 본 발명은 인간 IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc, IgM-Fc, 또는 HSA 유도체와 융합된 세르핀 폴리펩티드를 제공한다. 본 발명의 세르핀-융합은 다양한 적응증의 치료에 유용할 것으로 기대되며, 상기 다양한 적응증은 비-제한적인 예로서, 알파-1-안티트립신 (AAT) 결핍, 폐기종 (emphysema), 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 급성 호흡 곤란 증후근 (acute respiratory distress syndrome, ARDS), 알레르기성 천식 (allergic asthma), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 폐암 (cancers of the lung), 예를 들어, 심장 이식 (cardiac transplantation) 이후의 허혈/재관류 손상을 포함하는 허혈-재관류 손상 (ischemia-reperfusion injury), 심근경색증 (myocardial infarction), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 화농성 관절염 (septic arthritis), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 크론병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis), 제I형 및/또는 제Ⅱ형 당뇨병, 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 폐렴 (pneumonia), 패혈증 (sepsis), 이식편 대 숙주 질환 (graft versus host disease, GVHD), 상처 치유, 전신성 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosis) 및 다발성 경화증 (Multiple sclerosis)를 포함한다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기술된 융합 단백질은 적어도 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드 또는 AAT로부터 유래된 아미노산 서열 및 제2의 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 인간 IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc, IgM-Fc, 또는 HSA 유도체와 융합된 알파-1-안티트립신 (AAT)을 제공한다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기술된 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드로부터 유래한 아미노산 서열 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 사이토카인 표적화 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 인간 사이토카인 수용체 도는 이의 유도체와 융합된 세르핀 폴리폽테드 또는 세르핀 폴리펩티드 유래의 서열을 제공한다. 본 발명의 다른 실시 태양은 사이토카인 표적화 항체, 예를 들어, 항-사이토카인 항체, 또는 사이토카인 표적화 항체 유래의 서열, 예를 들어, 항-사이토카인 항체, 또는 사이토카인 표적화 항체의 단편 유래의 서열, 예를 들어, 항-사이토카인 항체의 단편과 융합된 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드 유래의 서열을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 사이토카인 표적화 폴리펩티드와 융합된 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 폴리펩티드 유래 서열을 제공하며, 상기 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 하기의 인간 사이토카인과 결합한다: TNFa, IgE, IL-12, IL-23, IL-6, IL-1a, IL-1b, IL-17, IL-13, IL-4, IL-10, IL-2, IL-18, IL-27, 또는 IL-32.
예를 들어, 일 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 TNFa를 표적화하고 하기의 TNFa-표적화 폴리펩티드 또는 TNFa-표적화 폴리펩티드로부터 유래된 서열을 포함한다: Remicade®, Humira®, Simponi®, Cimiza®, Enbrel® 또는 ATN-103 및 ATN-192.
예를 들어, 일 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 IgE를 표적화하고 다음의 IgE-표적화 폴리펩티드 또는 IgE-표적화 폴리펩티드 유래의 서열을 포함한다: Xolair 또는 FcεRI.
예를 들어, 사이토카인 표적 폴리펩티드는 IL-12 및 IL-23의 공유된 서브유닛 p40을 표적으로하고, Stelara® 폴리펩티드 또는 Stelara® 폴리펩티드 유래 서열을 포함한다.
예를 들어, Stelara® 사이토카인 표적 폴리펩티드는 IL-13을 표적으로 하고 CDP7766 폴리펩티드 또는 CDP7766 폴리펩티드 유래 서열을 포함한다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드 또는 AAT 유래 아미노산 서열 및 사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 사이토카인 표적화 폴리펩티드 유래 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 사이토카인 표적 폴리펩티드와 융합된 알파-1-안티트립신 억제제 (AAT)를 제공하고, 상기 사이토카인 표적 폴리펩티드는 하기의 인간 사이토카인과 결합한다: TNFa, IgE, IL-6, IL-1a, IL-1b, IL-12, IL-17, IL-13, IL-23, IL-4, IL-10, IL-2, IL-18, IL-27, 또는 IL-32.
일 실시 태양에서 사이토카인 표적 폴리펩티드는 사이토카인 수용체와 결합하고 사이토카인의 결합을 방지한다. 예를 들어, 본 발명은 사이토카인 수용체 표적화 항체와 융합된 세르핀을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 사이토카인 표적화 폴리펩티드와 융합된 알파-1-안티트립신 억제제 (AAT)를 제공하며, 상기 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 하기의 인간 사이토카인의 수용체와 결합한다: TNFa, IgE, IL-6, IL-1a, IL-1b, IL-12, IL-17, IL-13, IL-23, IL-12 및 IL-23의 서브유닛 p40, IL-4, IL-10, IL-2, IL-18, IL-27, 또는 IL-32.
예를 들어, 일 실시 태양에서, 사이토카인 표적화 폴리펩티드는 IL-6 수용체를 표적으로 하며, Actemra® 폴리펩티드 (특허 공개 번호 EP0628639에 기재), 또는 ALX-0061 폴리펩티드 (WO2010/115998에 기재), 또는 Actemra® 폴리펩티드 또는 ALX-0061 폴리펩티드로부터 유래된 서열을 포함한다.
예를 들어, Actemra® 사이토카인 표적 폴리펩티드는 IL-6 수용체를 표적으로 하고 토실리주맙 (tocilizumab) 폴리펩티드 또는 토실리주맙 폴리펩티드 유래 서열을 포함한다.
단백질 치료에 의한 염증성 사이토카인 및 면역-증진 제제의 표적화는 많은 염증 질환에서 임상적 성공을 보여줬다. 사이토카인 표적화제제로 이용되는 가장 일반적인 단백질은 수용성 사이토카인 수용체 (soluble cytokine receptors) 및 단일클론 항체 및 이의 단편이다. 사이토카인 표적화의 중요한 문제점은, 환자들의 감염 위험성 증가이고, 이는 TNFα 표적화 생물학적 제제 (TNFα targeting biologics), Remicade®, Humira®, Simponi®, Cimiza®, and Enbrel®, 및 IL-12/23 p40 표적 항체, Stelara®에 의해 증명되었다. 이는 환자에서 면역 억제를 유발하는 염증성 사이토카인을 표적화하는 일반적인 문제일 것이다. AAT 및 다른 세르핀 단백질은 둘다 항-감염성 및 항-염증성 활성을 보여준다는 점에서 흥미롭낟. 따라서, 본 발명의 세르핀-사이토카인 표적화 폴리펩티드 융합 단백질은 감염의 위험성을 완화하면서도 비정상적인 사이토카인 활성을 저해할 수 있다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래의 아미노산 서열, WAP 도메인 포함 폴리펩티드 또는 WAP 도메인-포함 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열, 및 Fc 폴리펩티드 또는 Fc 폴리펩티드 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 임의의 기능적 조합으로 서로 작동 가능하게 연결된 세르핀 폴리펩티드, WAP 도메인-포함 폴리펩티드 및 인간 IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc 또는 IgM-Fc 유도체를 제공한다. 일 실시 태양에서, WAP 도메인 포함 단백질은 인간 SLPI이거나 인간 SLPI로부터 유래된다. 다른 실시 태양에서, WAP 도메인 포함 단백질은 인간 엘라핀 (ELAFIN)이거나 인간 엘라핀으로부터 유래된다. 일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드 또는 AAT 유래 아미노산 서열 및 SLPI 폴리펩티드 또는 SLPI 유래 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 AAT 폴리펩티드 또는 AAT 유래 아미노산 서열 및 엘라핀 폴리펩티드 또는 엘라핀 유래의 아미노산 서열을 포함한다.
SPLI 및 엘라핀 (Elafin)은 세린 프로테아제 억제 활성을 나타내는 WAP 도메인을 포함하는 단백질이다. 상기 두 단백질은 항-염증 기능을 가진다. 또한, 상기 단백질들은 많은 종의 박테리아, 바이러스 및 진균에 대해 광범위한 항-감염 능력을 가진다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래 아미노산 서열 및 인간 혈청 알부민 (HSA) 폴리펩티드 또는 HSA 유래 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명의 추가적인 실시 태양은 세르핀-알부민 결합 폴리펩티드 융합 단백질을 포함하며, 상기 알부민 결합 폴리펩티드 융합 단백질을 포함하며, 상기 알부민 결합 폴리펩티드는 세르핀 및 HSA의 연결 (association)을 관여한다. 따라서, 본 발명은 세르핀 폴리펩티드 및 HSA 폴리펩티드 또는 세르핀 또는 HSA 폴리펩티드 유래 서열의 공유 및 비-공유 결합을 모두 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 인간 HSA 또는 HSA 유도체, 또는 HSA 결합 펩타이드 또는 폴리펩티드와 융합된 세르핀 폴리펩티드를 제공한다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드 또는 AAT 유래 아미노산 서열 및 HSA 폴리펩티드 또는 HSA 폴리펩티드 유래 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 HSA 또는 HSA 유래 단편, 또는 알부민 결합 폴리펩티드와 융합된 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드를 제공한다.
일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 세르핀 폴리펩티드 또는 세르핀 유래 아미노산 서열, HSA 폴리펩티드 또는 HSA 유래 아미노산 서열, 및 WAP 도메인-포함 폴리펩티드 또는 WAP 도메인-포함 폴리펩티드 유래 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드 또는 AAT 유래 아미노산 서열 및 HSA 폴리펩티드 또는 HSA 폴리펩티드 유래 아미노산 서열, 및 SLPI 폴리펩티드 또는 SLPI 유래 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 태양에서, 본 발명에 기재된 융합 단백질은 적어도 알파-1-안티트립신 (AAT) 폴리펩티드 또는 AAT 유래 아미노산 서열 및 HSA 폴리펩티드 또는 HSA 폴리펩티드 유래 아미노산 서열, 및 엘라핀 (Elafin) 폴리펩티드 또는 엘라핀 유래 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 융합 단백질은 포유동물 세포 발현 시스템에서 쉽게 생산될 수 있다. 예를 들어, 중국햄스터난소 (Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포, 인간배아신장 (Human Embryonic Kidney, HEK) 293 세포, COS 세포, PER.C6®, NS0 세포, SP2/0, YB2/0는 본 발명에 기재된 세르핀 융합 단백질의 발현을 위해 쉽게 이용될 수 있다. 중요한 것은, 포유동물 세포 발현 시스템은 치료적으로 이용하기에 일반적으로 더 최적의 단백질을 생산한다는 것이다. 박테리아, 곤충, 또는 효모-계 발현 시스템과 달리, 포유동물 세포 발현 시스템은 글리코실화 (glycosylation)된 형태의 단백질을 생산하는데, 이는 인간 천연 단백질에서 발견되는 것과 유사하거나 동일하다. 단백질의 적절한 글리코실화는 혈청 안정성 (serum stability), 약물동력학 (pharmacokinetics), 생물학적 분배 (biodistribution), 단백질 접힘 (protein folding), 및 기능성 (functionality)에 크게 영향을 줄 수 있다. 따라서, 치료 단백질을 포유동물 발현 시스템에서 생산할 수 있는 능력은 다른 시스템에 비해 분명히 이점을 갖는다. 또한, 대부분의 포유동물 세포 발현 시스템 (예를 들어, CHO, NS0, PER.C6® 세포)은 임상적인 요구에 맞춰 치료 단백질을 생산하기 위한 상업적인 제조 설비로 쉽게 규모화될 수 있다. 본 발명에 기재된 융합 단백질은 자연형 AAT에 비해 향상된 기능성을 가지며 임상적 및 상업적 공급을 위해 포유동물 발현 시스템으로 생산될 수 있다. 본 발명의 일 실시 태양은 NE 억제능을 보유하는 세르핀 융합 단백질의 단리를 가능하게 하는 정제 시스템을 포함한다. 중요한 것은, 본 발명의 정제 과정은 현재의 상업적 포유동물 세포-계 생산 과정에 쉽게 포함될 수 있다.
따로 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련되어 사용된 과학적 및 기술적 용어들은 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자들에게 자명한 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥에서 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수를 포함할 것이며 복수 용어들은 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 발명에 기재된 세포 및 조직배양, 분자 생물학, 및 단백질 및 올리고-또는 폴리뉴클레오티드 화학 및 하이브리다이제이션 (hybridization) 관련되어 활용된 명명법, 및 이의 기술들은 통상의 기술 분야에서 일반적이고 자명하다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성 및 조직배양 및 형질전환 (transformation) (예들 들어, 전기 천공법 (electroporation), 리포펙션 (lipofection))에 대한 표준 기술들이 이용되었다. 제조 업체의 설명서 또는 통상의 기술 분야에서 일반적으로 수행되는 방법 또는 본 발명에 기재된 방법에 따라 효소 반응 및 정제 기술들이 수행되었다. 앞서 말한 기술들 및 방법들은 일반적으로 통상의 기술 분야에 자명한 종래의 방법에 따라서, 본 명세서에서 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 더욱 구체적인 참조 문헌들에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)) 참조. 본 발명에 기재된 분석 화학 (analytical chemistry), 합성 유기화학 (synthetic organic chemistry), 및 의학 및 약학 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 실험 과정 및 기술은 본 발명의 기술 분야에서 일반적으로 사용되고 잘 알려져 있다. 화학 합성, 화학 분석, 약제학 제조 (pharmaceutical preparation), 제형, 및 운반, 및 환자 치료에 표준 기술이 사용된다. 상기 용어 환자는 인간 및 가축의 개체를 포함한다.
본 발명에 따른 치료제 (therapeutic entity)의 투여는 허용 가능한 담체, 완충제, 첨가제, 및 향상된 전달, 전달, 운반, 관용 (tolerance) 등을 제공하기 위해 제형에 포함되는 다른 제제와 함께 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자들에게 알려진 처방전에서 찾아볼 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), 특히 Chapter 87 by Blaug, Seymour, 안에. 상기 제형들은 예를 들어, 분말, 페이스트 (pastes), 연고 (ointment), 젤리, 왁스, 오일, 지질 (lipids), 지질 (양이온 또는 음이온) 함유 비히클 (vesicles) (Lipofectin™과 같은), DNA 결합체 (conjugates), 무수 흡습성 페이스트 (anhydrous absorption pastes), 수중유형 (oil-in-water) 및 유중수형 (water-in-oil) 에멀전, 카바왁스 에멀전 (water-in-oil) (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycols)), 반-고체 젤, 카바왁스 (carbowax)를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 앞서 말한 혼합물은 본 발명에 따른 처치 및 치료에 적합할 것이며, 제형에 포함된 유효 성분 (active ingredient)은 제형에 의해 불활성화되지 않고 제형은 생리학적으로 호환가능하고 투여 경로에 적절하다. 또한, Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol Pharmacol. 32 (2):210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization 및 development of solid protein pharmaceuticals." Int. J. Pharm. 203 (1-2):1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, 및 oral drug delivery-some emerging concepts." J Pharm Sci. 89 (8):967-78 (2000), Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998) 및 이에 인용된 문헌에 제형, 첨가제 및 담체에 대해 약학 화학자들에게 자명한 것으로 추가된 정보를 참조하라.
본 발명의 융합 단백질을 포함하는 본 발명의 약학적 제형 (formulations)은 개체의 비정상적 세린 프로테아제 활성 관련 질병 또는 질환과 관련된 증상을 치료 또는 완화시키기 위해 사용된다. 또한, 본 발명은 개체의 비정상적 세린 프로테아제 활과 관련 질병 또는 질환과 관련된 증상을 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다. 치료 요법 (therapeutic regimen)은 다양한 임상적 및/또는 실험 과정을 포함하는 방법을 이용하여 개체, 예를 들어, 비정상적 세린 프로테아제 활성과 관련된 질병 또는 장애로 고통받는 인간 환자, 를 확인하여 수행한다. 용어 환자는 인간 및 가축을 포함한다. 용어 개체는 인간 및 다른 포유동물을 포함한다.
치료의 효과는 비정상적 세린 프로테아제 활성과 관련된 특정 질병 또는 장애를 진단 또는 치료하는 공지의 방법으로 결정된다. 비정상적인 세린 프로테아제 활성과 관련된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 완화는 융합 단백질이 임상적 이점을 준다는 것을 의미한다.
원하는 특이성을 가지는 융합 단백질의 스크리닝 방법은 효소결합면역흡착측정법 (enzyme linked immunosorbent assay, ELISA), 효소 분석법, 유세포 분석법, 및 본 발명의 기술 분야에서 통상적인 다른 면역학적 기술들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 융합 단백질은 세린 프로테아제와 같은 표적의 위치화 (localization) 및/또는 정량과 관련된 기술 분야에서 통상적인 방법, 예를 들어, 적절한 생리학적 시료에서의 상기 표적의 수준 측정, 진단 방법, 단백질의 이미징 등, 에 사용될 수 있다. 본 발명에서 교환 가능한 것으로 사용되는 용어 "생리학적 시료 (physiological sample)" 및 "생물학적 시료 (biological sample)"는 개체에서 분리된 조직, 세포 및 생물학적 체액 (biological fluids), 그리고 개체 내에 존재하는 조직, 세포 및 체액을 포함한다. 따라서, 용어 "생리학적 시료" 및 "생물학적 시료"의 사용에는 혈액 및 혈청, 혈장 또는 림프액을 포함하는 혈액의 분획물 또는 성분이 포함된다.
제공된 실시 태양에서, 표적, 또는 표적-결합 도메인을 함유하는 이의 유도체, 단편, 유사체 또는 동족체 (homolog)에 대해 특이적인 융합 단백질은 약물학적 활성 화합물 (아래에 "치료제 (Therapeutics)" 로 나타낸다)로서 이용된다.
본 발명의 융합 단백질은 면역친화 (immunoaffinity), 크로마토그래피 (chromatography) 또는 면역 침강 (immunoprecipitation)과 같은 표준 기술을 이용하여 특정 표적을 분리하는데 사용될 수 있다. 검출은 융합 단백질과 검출 가능한 물질과의 결합 (즉, 물리적인 연결)에 의해 촉진될 수 있다. 검출 가능한 물질의 예로 다양한 효소, 보결분자단 (prosthetic group), 형광 물질 (fluorescent materials), 발광 물질 (luminescent materials), 생물발광 물질 (bioluminescent materials) 및 방사능 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예로 홀스레디쉬 페록시다아제 (horseradish peroxidase), 알칼라인 포스파타아제 (alkaline phosphatase),β-갈락토시다아제 (β-galactosidase) 또는 아세틸콜린에스터라아제 (acetylcholinesterase)를 포함하며; 적합한 보결분자단 복합체의 예로 스트렙타비딘/비오틴 (streptavidin/biotin) 및 아비딘/비오틴 (avidin/biotin)을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예로 움벨리페론 (umbelliferone), 플루오레세인 (fluorescein), 플루오레세인 이소티오사이아네이트 (fluorescein isothiocyanate), 로다민 (rhodamine), 디클로로트리아지닐아민 플루오로세인 (dichlorotriazinylamine fluorescein), 단실 클로라이드 (dansyl chloride) 또는 피로에리트린 (phycoerythrin)을 포함하며; 적합한 발광 물질의 예로 루미놀 (luminal)을 포함하고; 생물발광 물질의 예로 루시퍼라아제 (luciferase), 루시페린 (luciferin) 및 에쿼린 (aequorin)을 포함하며, 그리고 적합한 방사능 물질은 125I, 131I, 35S 또는 3H 를 포함한다.
본 발명의 융합 단백질의 치료학적 유효량은 일반적으로 치료 목적을 달성하기 위해 필요한 양을 말한다. 상기 언급한 바와 같이, 이것은 특정 경우에 표적의 기능을 방해하는 융합 단백질과 이의 표적 단백질과의 결합 상호작용일 수 있다. 또한, 투여에 요구되는 양은 특정 표적에 대한 융합 단백질의 결합 친화도에 따라 결정되고, 투여된 융합 단백질이 투여받은 개체의 자유부피로부터 사라지는 속도에 의해 의존할 것이다. 본 발명의 융합 단백질 또는 이의 단편 치료적으로 유효한 투여량에 대한 일반적인 범위는 비제한적인 예로, 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 250 mg/ kg 체중 일 수 있다. 일반적인 투여 빈도는, 예를 들어, 하루에 두 번 내지 한 달에 한번일 것이다.
융합 단백질 단편이 사용될 때, 표적에 특이적으로 결합하는 가장 작은 억제제 단편이 바람직하다. 예를 들어, 표적에 결합하는 능력을 유지하는 펩타이드 분자가 디자인될 수 있다. 이런 펩타이드는 화학적으로 합성될 수 있고 및/또는 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (예를 들어, Marasco et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893 (1993) 참조). 또한, 제형은 치료되어야 할 특정 적응증 (indication)에 필요한 유효 화합물, 바람직하게는 서로에게 반대되는 효과를 나타내지 않는 상호 보완적인 활성을 가지는, 하나 이상의 유효 화합물을 포함할 수 있다. 또는, 또한, 조성물은 이의 기능을 향상시키는 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 세포독성 제제 (cytotoxic agent), 사이토카인 (cytokine), 화학요법제 (chemotherapeutic agent), 성장-억제제 (growth-inhibitory agent), 항-염증제 (anti-inflammatory agent) 또는 항-감염제 (anti-infective agent)와 같은 제제를 포함할 수 있다. 이런 분자들은 목적에 충분히 효과적인 양으로 적절한 조합으로 존재한다.
또한, 유효 성분은 콜로이달 약물 운반 시스템 (colloidal drug delivery systems) (예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노-파티클 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀전의, 예를 들어 코아세르베이션 (coacervation) 기술 또는 계면중합 (interfacial polymerization) 기술, 에 의하여 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로즈 (hydroxymethylcellulose) 또는 젤라틴-마이크로캡슐 (gelatin-microcapsules) 및 폴리 (메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 (poly- (methylmethacrylate) microcapsules) 각각, 에 넣어질 수 있다.
생체 내 (in vivo) 투여를 위해 사용되는 제형은 멸균되어야 한다. 이는 멸균된 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
서방성 제제 (sustained-release preparations)가 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적절한 예로 융합 단백질을 함유하는 고체 소수성 폴리머 (solid hydrophobic polymers)의 반투과성 매트릭스 (semipermeable matrices)를 포함하며, 상기 매트릭스는 예를 들어, 필름, 또는 마이크로 캡슐과 같은 성형품의 형태이다. 서방성 매트리스의 예로 폴리에스터 (polyesters), 하이드로젤 (hydrogels, 예를 들어, 폴리 (2-하이드록시에틸-메타크릴레이트 (poly(2-hydroxyethyl-methacrylate)) 또는 폴리(비닐알콜) (poly(vinylalcohol))), 폴리락타이드 ( polylactides, U.S. Pat. No. 3,773,919), L-글루탐산 (glutamic acid) 및 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 (non-degradable) 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT™와 같은 분해성 락산-글라이콜산 공중합체 (락산-글라이콜산 (lactic acid-glycolic acid) 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트 (leuprolide acetate)로 구성되는 주사 가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산 (poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락산-글라이콜산과 같은 폴리머들이 100일 이상 동알 분자의 방출 가능하게 하는 반면, 하이드로젤은 단백질을 더 짧은 기간 동안 방출한다.
약학적 조성물 (Pharmaceutical compositions)
본 발명의 융합 단백질 ("활성 화합물 또는 유효 화합물 (active compounds)"로도 지칭한다), 및 이의 유도체, 단편, 유사체 (analogs) 및 동족체 (homologs)는 투여에 적합한 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 특히 융합 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명에서 사용한 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적으로 투여하기 적합한 모든 용매, 분산매, 코팅, 항생제 및 항 진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 및 등등을 포함한다. 적절한 담체는 본 발명의 기술 분야에서 표준 참고 문헌으로 참조로서 본 발명에 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences의 가장 최근판에 기재된다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예시는 물 (water), 식염수 (saline), 링거액 (ringer's solutions), 덱스트로스 용액 (dextrose solution) 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 불휘발성 오일 (fixed oils)과 같은 리포좀 및 비-수용성 비히클 또한 이용될 수 있다. 약학적으로 활성의 물질을 위한 이러한 매체 (media) 및 제제의 사용은 본 발명의 기술분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 제제가 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고, 조성물에 이용하는 것이 고려된다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 투여 경로에 적합하게 제형화 될 수 있다. 투여 경로의 예시는 비경구 (parenteral) 투여, 예를 들어, 정맥 투여 (intravenous), 피내 (intradermal), 피하 (subcutaneous), 구강 (oral) (예를 들어, 흡입), 경피 (transdermal) (즉, 국소), 점막경유 (transmucosal) 및 직장 (rectal) 투여, 를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하용 용액 또는 현탁액은 다음의 성분들을 포함할 수 있다: 주사를 위한 물, 식염수, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycols), 글리세린 (glycerine), 프로필렌 글리콜 (propylene glycol) 또는 다른 합성된 용매 (synthetic solvents)과 같은 멸균 희석제 (sterile diluent); 벤질 알코올 (benzyl alcohol) 또는 메틸 파라벤 (methyl parabens)과 같은 항생제; 아스코르브산 (ascorbic acid) 또는 소듐 바이설파이트 (sodium bisulfate)와 같은 항산화제; EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid)와 같은 킬레이트제 (chelating agents); 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제, 및 소듐 클로라이드 (sodium chloride) 또는 덱스트로즈 (dextrose)와 같은 긴장성 (tonicity)을 맞추기 위한 제제. pH는 염산 (hydrochloric acid) 또는 수산화나트륨 (sodium hydroxide)과 같은 산 또는 염기로 맞춰질 수 있다. 비경구 제제 (parenteral preparation)는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 주사액병에 동봉될 수 있다.
주사용 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 주사용액 또는 분산제 (dispersion)의 즉석 제조 (extemporaneous preparation)를 위한 멸균된 수용액 (물에 녹는) 또는 분산제 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 세균 발육 억제제 (bacteriostatic water), Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 PBS (phosphate buffered saline)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 쉽게 주사될 수 있도록 유체여야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염이 방지되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (polyol, 예를 들어, 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 액체 등등) 및 이의 적절한 혼합물을 포함하는 용액 또는 분산매 (dispersion medium) 일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴 (lecithin)과 같은 코팅에 의해, 분산시 요구되는 입자 사이즈 유지에 의해 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다. 다양한 항생제 및 항진균제에 의하여 미생물의 활성이 억제될 수 있고, 항생제 및 항진균제는 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르빈산, 티메로살 (thimerosal) 등이다. 많은 경우에, 등장화제 (isotonic agents), 예를 들어, 당류 (sugars), 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드와 같은 폴리 알코올 (polyalcohols)을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 (aluminum monostearate) 및 젤라틴 (gelatin), 를 포함하여 주사 가능한 조성물의 장기적인 흡수를 얻을 수 있다.
멸균 주사액은 필요한 양의 활성 화합물과 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합과 함께 적절한 용매에 포함하여 제조될 수 있으며, 필요하다면, 그 후에 여과 멸균될 수 있다. 일반적으로, 분산제 (dispersions)는 활성 화합물을 멸균된 비히클에 포함하여 제조할 수 있고, 상기 멸균된 비히틀은 기본적인 분산 매체 및 상기 열거된 성분들로부터 필요한 다른 성분을 포함할 수 있다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말 (sterile powders)의 경우, 제조 방법은 상기 멸균-여과 용액으로부터 활성 성분 및 다른 추가적인 원하는 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구용 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 (inert diluent) 또는 식용 가능한 담체를 포함한다. 상기 물질들은 젤라틴 캡슐에 포함되거나 정제로 압축된다. 치료제의 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 첨가제와 함께 포함될 수 있으며 정제, 트로키 (troches) 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 경구용 조성물은 액상 담체를 이용하여 구강 청결제로 제조될 수 있으며, 상기 액상 담체에 포함된 화합물은 구강으로 적용되고, 입안에서 움직여지며 뱉거나 삼켜진다. 약학적으로 호환 가능한 결합제 및/또는 보조 물질 (adjuvant material)이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제 (tablets), 알약 (pills), 캡슐 (capsules), 트로키 (troches) 및 등등은 하기의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미세 결정 성 셀룰로오스, 검 트라가 칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제 (binder); 전분 또는 락토오스와 같은 첨가제, 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제 (disintegrating agent); 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트 (Sterotes)와 같은 윤활제 (lubricant); 콜로이드 성 이산화 규소와 같은 활택제 (glidant), 수크로오스 또는 사카린 (saccharin)과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 향미제 (flavoring agent).
흡입 (inhalation) 투여를 위해, 화합물은 예를 들어, 카본 디옥사이드와 같은 적절한 추진제를 함유하는 압축 컨테이너 또는 디스펜서, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
또한, 전신 투여는 점막 또는 경피 방법으로 투여될 수 있다. 점막 또는 경피 투여를 위해, 장벽으로 스며드는데 적합한 침투제 (penetrants)가 제형으로 이용된다. 이런 침투제는 본 발명의 기술 분야에 자명하며, 예를 들어, 점막 투여를 위한 세정제 (detergents), 담즙염 (bile salts) 및 푸시딘산 유도체 (fusidic acid derivatives)를 포함한다. 점막 투여는 비강 스프레이 (nasal sprays) 또는 좌약 (suppositories) 이용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 본 발명의 기술 분야에 일반적으로 알려진 연고, 고약 (salves), 젤 또는 크림으로 제조된다.
또한, 화합물은 직장에 전달하기 위해 좌약 (예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스) 또는 정체 관장제 (retention enemas)의 형태로 제조될 수 있다.
일 실시 태양에서, 활성 화합물은 주입 (implants) 및 마이크로캡슐 (microencapsulated) 전달 시스템을 포함한 방출 조절 제형과 같이, 신체에서 빠르게 제거되는 것으로부터 화합물을 보호할 수 있는 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오소에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체 적합한 폴리머들이 이용될 수 있다. 이런 제형의 제조 방법은 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자들에게 자명하다. 상기 재료들은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 상업적으로 얻을 수 있다. 리포좀 현탁액 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로 이용될 수 있다. 이는 통상의 기술자들에게 자명한 방법, 예를 들어 U.S. Patent No. 4,522,811에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성 (uniformity of dosage)을 단위 투여 형태 (dosage unit forms)로 경구용 또는 비경구용 조성물을 제형화하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에서 사용된 단위 투여 형태는 치료될 개체에 대하여 단일 투여량 (unitary dosages)으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다; 약학적 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 나타낼 수 있도록 계산되어 미리 정량된 활성 화합물을 함유하는 각각의 단위를 의미한다. 본 발명의 단위 투여 형태에 대한 명세 (specification)는 활성 화합물의 독특한 특성 및 성취될 특정 치료 효과 및 개체의 치료를 위한 활성 화합물을 합성하는 것에 내재된 한계에 영향을 받고 직접적으로 의존한다.
약학적 조성물은 투여 설명서가 붙은 컨테이너, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에서 더 설명될 것이도, 이는 본 발명의 청구범위에 기재된 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예
1:
AAT
-
Fc
융합 단백질 및
변이체
본 발명에 따른 AAT-Fc 융합 단백질들의 전형적인, 그러나 비제한적인 실시예들은 다음의 서열들을 포함한다. 이 실시예들은 힌지 서열 및/또는 링커 서열을 포함하나, 본 발명의 융합 단백질들은 적절한 길이 및/또는 유연성 (flexibility)을 갖는 임의의 힌지 서열 및/또는 링커 서열을 사용해 만들어 질 수 있다. 또는 융합 단백질은 힌지 서열 및/또는 링커 서열 없이 만들어 질 수도 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 구성들이 직접 부착될 수 있다.
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-hFc1 (인간 IgG1 Fc)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되고 (SEQ ID NO: 2), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드부분은 이탤릭체로 표시하였다 (SEQ ID NO: 3).
AAT
-
hFc1 (
인간
IgG1
Fc
)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQKEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:16)
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-hFc2 (인간 IgG2 Fc)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되고 (SEQ ID NO: 2), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드부분은 이탤릭체로 표시하였다 (SEQ ID NO: 4).
AAT
-
hFc2 (
인간
IgG2
Fc
)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 17)
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-MM-EL-hFc1 (인간 IgG1 Fc, Met351Glu/Met358Leu)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되고 (SEQ ID NO: 34), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드부분은 이탤릭체로 표시하였고 (SEQ ID NO: 3), Met351Glu 변이는 상자로 표시하고, Met358Leu 돌연변이는 회색으로 음영처리 하였다.
AAT
-MM-EL-
hFc1 (
인간
IgG1
Fc
,
Met351Glu
/
Met358Leu
)
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-MM-EL-hFc2 (인간 IgG2 Fc, Met351Glu/Met358Leu)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시하고 (SEQ ID NO: 34), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드부분은 이탤릭체로 표시되어있으며 (SEQ ID NO: 4), Met351Glu 변이는 상자로 표시하고, Met358Leu 변이는 회색으로 음영처리 하였다.
AAT
-MM-EL-
hFc2 (
인간
IgG2
Fc
,
Met351Glu
/
Met358Leu
)
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-MM-LL-hFc1 (인간 IgG1 Fc, Met351Leu/Met358Leu)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 35), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드부분은 이탤릭체로 표시되어 있고 (SEQ ID NO: 3), Met351Leu 변이는 검은색 음영처리 되었으며, Met358Leu 변이는 회색으로 음영처리 하였다.
AAT
-MM-
LL
-
hFc1 (
인간
IgG1
Fc
,
Met351Leu
/
Met358Leu
)
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-MM-LL-hFc2 (인간 IgG2 Fc, Met351Leu/Met358Leu)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시하며 (SEQ ID NO: 35), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드부분은 이탤릭체로 표시되어 있고 (SEQ ID NO: 4), Met351Leu 변이는 검은색 음영처리로 표시되며, Met358Leu 변이는 회색으로 음영처리 하였다.
AAT
-
MM:LL
-
hFc2 (
인간
IgG2
Fc
,
Met351Leu
/
Met358Leu
)
AAT-Fc 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 AAT-hFc1-AAT (인간 IgG1)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되고 (SEQ ID NO: 2), 융합 단백질의 IgG-Fc 폴리펩티드 부분은 이탤릭체로 표시하였다 (SEQ ID NO: 3).
AAT
-
hFc1
-
AAT (
인간
IgG1
)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQKEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:21)
AAT
-EL-
Fc
-
IgG1
-
DV,ΔG,IDL
(
AAT
:
Met351Glu
/
Met358Leu
;
Fc
IgG1
: Leu234Val/Leu235Ala, Gly236 결실, Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu)
AAT
-EL-
Fc
-
IgG4
-
PE
,
IDL (AAT
:
Met351Glu
/
Met358Leu
;
Fc
IgG4
:
Ser228Pro
Leu235Glu, Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu)
이러한 예시적인 AAT-Fc 융합 단백질은 다음의 기술들을 사용해 만들어졌다.
인간 AAT를 암호화하는 유전자는 인간 간 cDNA로부터 PCR 증폭되었다. AAT 또는 Fc 부위 내의 특정 점 변이는 중복 (overlapping) PCR을 통해 형성되었다. AAT 암호화 유전자는 힌지 부위를 암호화하는 유전자를 포함하는 프레임에서, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 IgM의 CH2 도메인과 CH3도메인이 뒤에 오도록 포유 동물 발현 벡터로 클로닝 되었고, 상기 벡터는 AAT 유전자 삽입 지점의 업스트림에 포유동물 분비 신호 서열을 포함한다. 이 발현 벡터들을 포유동물 세포 (특히 HEK293 또는 CHO 세포)에 형질 감염하였고, 8% CO2 와 37℃ 하에서 수일 동안 성장 시켰다. 재조합 AAT-Fc 융합 단백질은 발현 세포의 상층액에서 단백질 A 크로마토그래피를 통해 정제되었다. 중요한 것은, 거의 중성에 가까운 pH 완충액 (Gentle Ag/Ab Elution Buffer, Thermo Scientific)이 단백질 A 레진에서 AAT-Fc 융합 단백질을 용리하기 위해 사용되었다는 점이다. AAT-Fc 융합 단백질은 단백질 A 레진에서 표준의 낮은 pH 용출을 이용해서 추출될 수 없고, 이는 AAT가 NE를 억제하는 능력이 낮은 pH를 처리한 다음에 손상될 수 있기 때문이고, 이는 아마도 낮은 pH 매개 AAT의 올리고머화에 기인한 것 같다. 도 1f는 낮은 pH 용출이 AAT의 호중구 엘라스타제를 억제하는 능력에 미치는 영향을 나타낸다. AAT-Fc 융합 단백질은 CaptureSelect® 알파-1 안티트립신 친화성 매트릭스 (Alpha-1 Antitrypsin affinity matrix, BAC BV))에 의해, 단백질 A와 거의 중성의 용리 완충액으로 정제할 수 있다.
정제된 AAT-Fc 융합 단백질들은 호중구 엘라스타제 (NE)를 억제하는 능력을 결정하는 것에 의하여 활성이 시험되었다. 도 1b 및 1d 는 정제된 혈청 유래의 AAT (sdAAT)와 AAT-Fc 융합 단백질의 환원 SDS-PAGE 젤을 나타낸다 (도 1b- 레인 1: sdAAT, 레인 2: AAT-Fc (SEQ ID NO: 16), 레인 3: AAT-EL-Fc (SEQ ID NO: 18), 도 1D AAT-Fc-AAT (SEQ ID NO: 20). 단백질들은 쿠마시 블루로 시각화되었다.
인간 호중구 엘라스타제 (NE) 활성을 모니터하기 위해서 형광 마이크로플레이트 분석법이 사용되었다. 억제 활성은 다음의 분석법을 사용해 잔여 NE 활성의 부수적 (concomitant) 감소를 통해 측정되었다. 상기 분석 완충액은 100 mM Tris pH 7.4, 500 mM NaCl, 및 0.0005% Triton X-100으로 구성되었다. 인간 NE는 최종 5 nM 농도로 사용되었다 (그러나 1-20 nM 로도 사용될 수 있다). 형광 펩타이드 기질 AAVP-AMC가 최종 농도 100 μM로 상기 분석에서 사용되었다. Molecular Devices사의 Gemini EM plate reader는 370 nm, 440 nm 및 420 nm 각각의 여기 및 방출 파장 그리고 420 nm의 컷오프 파장을 이용하여 분석 동력학 (kinetics)을 읽기 위해 사용되었다. 분석은 상온에서 10 분 동안 매 5 초 내지 10 초 간격으로 읽어졌다. 초당 Vmax는 잔여 NE 활성에 대응되며, 이는 억제제의 각 농도에 대하여 표시된다. x축 절편은 분석에서 NE의 시작농도를 완전히 불활성화시키는데 필요한 억제제의 농도를 나타낸다. 인간 혈청 유래의 AAT (sdAAT)가 이 시험들에서 양성 대조군으로 사용되었다. 도 1c에 나타낸 바와 같이 AAT-Fc 융합 단백질은 강력한 NE 억제 활성을 나타낸다. 하나의 Fc 폴리펩티드에 두개의 AAT 폴리펩티드가 융합된 상기 융합체 (AAT-Fc-AAT)는 sdAAT 및 하나의 AAT를 포함하는 AAT-Fc 융합 단백질 보다 강화된 능력을 나타낸다 (도 1e). 본 발명에서 개시하는 이러한 발견들은 NE를 억제하는 능력을 유지하면서 AAT가 Fc 부위에 융합될 수 있음을 최초로 입증하는 것이다. 더욱 흥미로운것은, AAT-Fc-AAT가 더 강력한 NE 억제제라는 점이다.
도 1f는 AAT-EL-Fc (M351E, M358L) 융합 단백질의 산화에 의한 불활성에 대한 저항성을 나타낸다. AAT 융합 단백질, AAT-Fc (야생형), AAT-EL-Fc (M351E, M358L), 및 AAT-EM-Fc (M351E)는 33mM H2O2 로 처리된 후, 처리되지 않은 융합 단백질과 NE 억제 시험으로 비교되었다. AAT-EL-Fc에 의한 NE 억제는, 시험된 다른 단백질들과 반대로 손상되지 않았다.
또한, AAT-Fc 융합 단백질은 래트 (rats)에서 혈청 유래 AAT 보다 더 긴 혈청 반감기를 보였다 (도 1h). 이 연구에서 각 시험 단백질 당 3 마리의 래트에 10mg/kg농도의 sdAAT 또는 AAT-Fc를 정맥 (I.V.) 주사하였다. 혈청 시료는 48 시간 동안 다양한 시점에 채취되었다. 혈청 AAT 농도는 ELISA를 이용해 측정되었다. 이 발견들은 본 발명의 융합 단백질들이 개선된 약물 동력학적 특성을 가지며, 많은 수의 인간 염증성 질환들과 감염성 질환을 치료하는데 혈청 유래 AAT 보다 우월한 치료제 형태임을 입증한다.
실시예
2: AAT
-
TNFa
표적화
분자 융합 단백질들
본 발명에 기재된 연구들은 항-TNFα 또는 TNFα 수용체의 유도체와 융합된 인간 AAT를 포함하는 재조합 AAT 유도체의 비-제한적인 예를 여러 가지 개시한다. 아래에 개시된 이러한 실시예는 본 발명의 구별되는 특징을 설명하기 위해서 제공된다. 상기 실시예들은 또한 본 발명을 수행함에 유용한 방법을 설명한다. 이러한 실시예들은 청구범위의 발명을 제한하거나 하려는 의도는 아니다.
하기의 융합 단백질들은 (i) 항-TNFα 항체 D2E7 (아달리무맙 (Adalimumab) 또는 휴미라 (Humira®)라고도 알려짐), 또는 (ii) 제2형 TNFα-수용체 (TNFR2-ECD)의 세포외 도메인으로부터 나왔거나 그로부터 유래한 사이토카인 표적화 폴리펩티드 서열을 포함한다. 상기 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시하고, 항체불변영역 (CH1-hinge-CH2-CH3, 또는r CL)은 이탤릭체로 표시되며, D2E7-VH, D2E7-VK 및 TNFR2-ECD은 굵은 글씨로 표시된다. 이 실시예는 힌지 서열 및/또는 링커 서열을 포함하나, 본 발명의 융합 단백질은 적절한 길이 및/또는 유연성을 갖는 힌지 서열 및/또는 링커 서열을 사용해 만들 수 있다. 또는 융합 단백질은 힌지 및/또는 링커 서열 없이 만들어 질 수도 있다.
AAT-TNFα 융합 단백질의 일 예는 본 발명에 기재된 D2E7-경쇄 (Light Chain)-AAT (G3S)2 링커이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 상기 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되고 (SEQ ID NO: 2), ID2E7-VK은 굵은 글씨로 표시되며 (SEQ ID NO: 37), 항체불변영역은 이탤릭체로 표시된다 (SEQ ID NO: 38).
D2E7
-
경쇄
-
AAT (G
3
S
)
2
링커 (
D2E7
-Light Chain-
AAT (G
3
S
)
2
Linker)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGSGGGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:22)
AAT-TNFα 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 D2E7-경쇄-AAT ASTGS 링커이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), D2E7-VK은 굵은 글씨로 표시되고 (SEQ ID NO: 37), 항체불변영역은 이탤릭체로 표시된다 (SEQ ID NO: 38).
D2E7
-
경쇄
-
AAT
ASTGS
링커 (
D2E7
-Light Chain-
AAT
ASTGS
Linker)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECASTGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:23)
AAT-TNFα 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 D2E7-중쇄-AAT (G3S)2 링커이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), D2E7-VH은 굵은 글씨로 표시되고 (SEQ ID NO: 39), 및 항체불변영역은 이탤릭체로 표시된다 (SEQ ID NO: 40).
D2E7
-
중쇄
-
AAT (G
3
S
)
2
링커 (
D2E7
-Heavy Chain-
AAT (G
3
S
)
2
Linker)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGSGGGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:24)
AAT-TNFα 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 D2E7-중쇄-AAT ASTGS 링커이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), D2E7-VK은 굵은 글씨로 표시되고 (SEQ ID NO: 39), 항체불변영역은 이탤릭체로 표시된다 (SEQ ID NO: 40).
D2E7
-
중쇄
-
AAT
ASTGS
링커 (
D2E7
-Heavy Chain-
AAT
ASTGS
Linker)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:25)
AAT-TNFα 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 NFR2-ECD-Fc1-AAT (G3S)2 링커이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), TNFR2-ECD은 굵은 글씨로 표시되고 (SEQ ID NO: 41), 항체불변영역은 이탤릭체로 표시된다 (SEQ ID NO: 42).
TNFR2
-
ECD
-
Fc1
-
AAT (G
3
S)
2
링커 (
TNFR2
-
ECD
-
Fc1
-
AAT (G
3
S)
2
Linker)
LPAQVAFTPYAPEPGSTCRLREYYDQTAQMCCSKCSPGQHAKVFCTKTSDTVCDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCALSKQEGCRLCAPLRKCRPGFGVARPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAIPGNASMDAVCTSTSPTRSMAPGAVHLPQPVSTRSQHTQPTPEPSTAPSTSFLLPMGPSPPAEGSTGD EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPQVKFNWYVDGVQVHNAKTKPREQQYNSTYRVVSVLTVLHQNWLDGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GGGSGGGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:26)
AAT-TNFα 융합 단백질의 예시는 본 발명에 기재된 TNFR2-ECD-Fc1-AAT ASTGS 링커이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), TNFR2-ECD은 굵은 글씨로 표시되고 (SEQ ID NO: 41), 항체불변영역은 이탤릭체로 표시된다 (SEQ ID NO: 42).
TNFR2
-
ECD
-
Fc1
-
AAT
ASTGS
링커 (
TNFR2
-
ECD
-
Fc1
-
AAT
ASTGS
Linker)
LPAQVAFTPYAPEPGSTCRLREYYDQTAQMCCSKCSPGQHAKVFCTKTSDTVCDSCEDSTYTQLWNWVPECLSCGSRCSSDQVETQACTREQNRICTCRPGWYCALSKQEGCRLCAPLRKCRPGFGVARPGTETSDVVCKPCAPGTFSNTTSSTDICRPHQICNVVAIPGNASMDAVCTSTSPTRSMAPGAVHLPQPVSTRSQHTQPTPEPSTAPSTSFLLPMGPSPPAEGSTGD EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPQVKFNWYVDGVQVHNAKTKPREQQYNSTYRVVSVLTVLHQNWLDGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTGSEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:27)
상기 일 실시예의 AAT-TNFα 표적 분자 융합 단백질은 다음의 기술들을 사용해 만들어졌다.
항-TNFα 항체, D2E7의 가변 중 (variable heavy, VH) 및 가변 카파 ( variable kappa, VK) 영역을 암호화하는 유전자는 유전자 합성으로 통해 형성되었다. 상기 D2E7-VH 유전자는 CH1 도메인, 힌지 도메인, CH2 도메인, 및 CH3 도메인으로 구성된 인간 IgG1 항체 중쇄 불변지역을 갖는 프레임 내에서 VH 도메인 삽입지점의 업스트림에 포유동물 분비 신호 서열을 포함하는 포유동물 발현 벡터에 클로닝 되었다 (D2E7-HC). D2E7-VK 유전자는 인간 항체 카파 경쇄 불변 (kappa light chain constant, CL) 도메인을 갖는 프레임 내에서 VK 도메인 삽입 지점의 업스트림에 포유동물 분비 신호 서열을 포함하는 포유동물 발현 벡터에 클로닝 되었다 (D2E7-LC). AAT를 암호화하는 유전자와 인접한 5' 링커 서열을 상기 개시된 포유동물 발현 벡터의 D2E7 중쇄 유전자 (D2E7-HC-AAT)의 CH3 도메인 또는 D2E7 경쇄 유전자의 (D2E7-LC-AAT) CL 도메인을 코딩하는 서열의 3' 끝 부분에 프레임 내에서 클로닝 하였다. TNFα 수용체 2의 세포외 도메인 (TNFR2-ECD)은 유전자 합성을 통해 형성되었으며, 힌지 부위를 암호화하는 유전자를 갖는 프레임 내에서, 인간 IgG1 (hFc1)의 CH2 도메인, CH3 도메인을 뒤에 오게 하여, TNFR2-ECD 삽입지점의 업스트림에 포유동물 분비 신호 서열을 포함하는 포유동물 발현 벡터에 클로닝 되었다. AAT를 암호화하는 유전자와 인접한 5' 링커 서열은 TNFR2-ECD-hFc1를 암호화하는 유전자의 3' 끝부분에 프레임 내에서 포유동물 발현 벡터에 클로닝 되었다 (TNFR2-ECD-hFc1-AAT).
경쇄의 C-말단 또는 중쇄 및 경쇄의 C-말단에 각각 융합된 AA를 갖는 D2E7 항체를 생성하기 위해서, D2E7-HC-AAT 발현 벡터는 D2E7-LC 또는 D2E7-LC-AAT 발현 벡터와 함께 포유동물 세포 (특히 HEK293 또는 CHO 세포)를 공동-형질감염하였다. D2E7-LC-AAT는 AAT가 경쇄의 C-말단에 융합된 D2E7항체를 형성하기 위해서 D2E7-H C발현벡터와 함께 포유동물 세포를 공동-형질감염하였다. TNFR2-hFc1-AAT 발현 벡터로 포유동물 세포를 형질감염 시켰다. 형질감염된 세포는 수일 동인 8% CO2 와 37℃ 하에서 성장하였다.
재조합 AAT-TNFα 융합 단백질은 발현세포의 상층액에서 단백질 A 크로마토그래피를 통해 정제되었다. 거의 중성에 근접한 pH 완충액 (Gentle Ag/Ab Elution Buffer, Thermo Scientific)이 단백질 A 레진에서 용출 (elude)하기 위해 사용되었다.
도 2b는 D2E7 단독 (레인 1) 및 D2E7의 중쇄에 AAT가 융합된 변이체 (레인 2)의 SDS-PAGE 젤을 보여준다. 단백질들은 쿠마시 블루를 통해 시각화 되었다.
정제된 AAT-TNFα 표적화 분자 융합 단백질들은 그것들의 호중구 엘라스타제 (NE)를 억제하는 능력을 결정하는 것으로 활성을 시험하였다. 인간 혈청 유래의 AAT (sdAAT)가 이 시험들에서 양성 대조군으로 사용되었다. NE 억제 분석은 상기에 기재된 바와 같이 수행되었다. 도 2c는 sdAAT에 대해, AAT-TNFα 표적 분자 융합 단백질이 유사한 호중구 엘라스타제 억제를 보임을 입증하였고, 이는 항체의 융합에 의하여도 AAT의 억제능력이 손상되지 않았음을 나타낸다.
실시예
3
AAT
-
Fc
-
SLPI
및
AAT
-
Fc
-
엘라핀 (Elafin
)
본 발명에 기재된 연구들은 WAP 도메인을 가지고 있는 단백질에 융합된 인간 AAT를 포함하는 재조합 AAT 유도체의 비-제한적인 예를 여러 가지 개시한다. 아래에 개시된 이러한 실시예는 본 발명의 구별되는 특징을 설명하기 위해서 제공된다. 상기 실시예들은 또한 본 발명을 수행함에 유용한 방법을 설명한다. 상기 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되고, Fc 부분은 이탤릭체로 표시되며, 그리고 WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드는 굵은 글씨로 표시된다. 이 실시예는 힌지 서열 및/또는 링커 서열을 포함하나, 본 발명의 융합 단백질은 적절한 길이 및/또는 유연성을 갖는 임의의 힌지 서열 및/또는 링커 서열을 사용해 만들 수 있다. 또는 융합 단백질은 힌지 및/또는 링커 서열 없이 만들어 질 수도 있다. 예를 들어, 상기 폴리펩티드 성분이 직접적으로 부착될 수 있다.
AAT-Fc-SLPI 융합 단백질의 예시는, 본 발명에 기재된 AAT-hFc1-SLPI (인간 IgG1 Fc)이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), Fc 부분은 이탤릭체로 표시되고 (SEQ ID NO: 3), WAP 도메인을 갖고 있는 폴리펩티드는 굵은 글씨로 표시하였다 (SEQ ID NO: 9).
AAT
-
hFc1
-
SLPI (
인간
IgG1
Fc
)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTGS SGKSFKAGVCPPKKSAQCLRYKKPECQSDWQCPGKKRCCPDTCGIKCLDPVDTPNPTRRKPGKCPVTYGQCLMLNPPNFCEMDGQCKRDLKCCMGMCGKSCVSPVKA (SEQ ID NO:28)
AAT-Fc-SLPI 융합 단백질의 예시는, 본 발명에 기재된 AAT-hFc1-SLPI (인간 IgG1 Fc) 이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), Fc 부분은 이탤릭체로 표시되고 (SEQ ID NO: 3), WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드는 굵은 글씨로 표시하였다 (SEQ ID NO: 12).
AAT
-
hFc1
-
Elafin (
인간
IgG1
Fc
)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTGS AVTGVPVKGQDTVKGRVPFNGQDPVKGQVSVKGQDKVKAQEPVKGPVSTKPGSCPIILIRCAMLNPPNRCLKDTDCPGIKKCCEGSCGMACFVPQ (SEQ ID NO:29)
SLPI 및 엘라핀을 암호화하는 유전자들은 인간 비장 cDNA (Zyagen)로부터 PCR 증폭되었다. 이 유전자들은 실시예 1의 포유동물 발현 벡터로 클로닝 되었고, 여기서 SLPI 또는 Elafin 유전자는 AAT-Fc 유전자를 갖는 프레임 내로 삽입되었다. 이 발현 벡터들은 포유동물 세포 (특히 HEK293 또는 CHO 세포)에 형질감염되었고, 8% CO2 와 37℃ 하에서 수일 동안 성장하였다. 재조합 AAT-Fc-WAP 도메인 융합 단백질은 발현세포의 상층액에서 단백질 A 크로마토그래피를 통해 정제되었다. 거의 중성에 근접한 pH 완충액 (Gentle Ag/Ab Elution Buffer, Thermo Scientific)이 AAT-Fc-WAP 도메인 융합 단백질을 단백질 A 레진에서 용출 (elude)하기 위해 사용되었다.
도 3b는 AAT-Fc-WAP 융합 단백질의 SDS-PAGE 젤을 나타낸다 (레인 1 AAT-Fc-엘라핀, 레인 2 AAT-Fc-SLPI). 단백질들은 쿠마시 블루로 염색되어 시각화되었다. 정제된 AAT-Fc-WAP 융합 단백질들의 활성은 호중구 엘라스타제 (NE)을 억제하는 능력을 결정하는 것으로 확인되었다. NE 억제 시험은 상기에 기재된 바와 같이 수행되었다. 인간 혈청 유래의 AAT (sdAAT) 및 AAT-Fc 융합 단백질이 본 분석들에서 양성 대조군으로 사용되었다. sdAAT 대비, AAT-Fc-WAP 표적 분자 융합 단백질은 더 향상된 강력한 호중구 엘라스타제의 NE 억제력을 나타낸다 (도 3c).
실시예4
4.
AAT
-알부민
본 발명에 기재된 연구들은 알부민 폴리펩티드에 융합된 인간 AAT를 포함하는 재조합 AAT 유도체의 비-제한적인 예를 여러 가지 개시한다. 아래에 개시된 이러한 실시예는 본 발명의 구별되는 특징을 설명하기 위해서 제공된다. 상기 실시예들은 또한 본 발명을 수행함에 유용한 방법을 설명한다. 이러한 실시예들은 청구범위의 발명을 제한하거나 하려는 의도는 아니다. AAT 부분은 밑줄로 표시되고 알부민 부분은 이탤릭체로 표시된다. 예를 들어, 상기 폴리펩티드는 직접 부착될 수 있다.
일 실시예의 AAT-알부민 융합 단백질은 본 발명에 기재된 AAT-HSA이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 상기 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), 알부민 폴리펩티드 부분은 이탤릭체로 표시하였다 (SEQ ID NO: 14).
AAT
-
HSA
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQKASTGSDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL (SEQ ID NO:30)
일 실시예의 AAT-알부민 융합 단백질은 본 발명에 기재된 AAT-HSA 도메인 3이다. 하기에 나타낸 바와 같이, 상기 융합 단백질의 AAT 폴리펩티드 부분은 밑줄로 표시되며 (SEQ ID NO: 2), 알부민 폴리펩티드 부분은 이탤릭체로 표시하였다 (SEQ ID NO: 15)
AAT
-
HSA
도메인 3
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQKASTGSEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVA (SEQ ID NO:31)
인간 혈청 알부민 (HSA)을 암호화하는 유전자는 인간 간 cDNA (Zyagen)로부터 PCR 증폭되었다. AAT의 업스트림에 포유동물 분비 신호 서열을 갖고 있는 포유동물 발현 벡터가 형성되었는데, 여기서 HSA 또는 HSA의 도메인 3을 암호화하는 유전자는 AAT를 암호화하는 유전자의 3' 끝에 프레임 내에서 클로닝 되었다.
이 발현 벡터들은 포유동물 세포 (특히 HEK293 또는 CHO 세포)에 형질감염 되었고, 8% CO2 와 37℃ 하에서 수일간 성장하였다. 재조합 AAT-HSA 융합 단백질은 발현세포의 상층액에서 안티트립신 친화성 매트릭스 (BAC BV)를 사용해 정제되었고, 여기서 바인딩 완충액은 20mM Tris, 150mM NaCl, pH 7.4로 구성되고 용출 (elution) 완충액은 20mM Tris, 2M MgCl2 pH 7.4로 구성된다.
도 4b는 쿠마시 블루로 염색하여 시각화된 AAT-HSA 융합 단백질의 SDS-PAGE 젤을 나타낸다. 정제된 AAT- HSA 융합 단백질들의 활성은 호중구 엘라스타제를 억제하는 능력을 결정하는 것으로 확인되었다. NE 억제 분석은 상기에 기재된 바와 같이 수행되었다. 인간 혈청 유래의 AAT (sdAAT)가 이 시험들에서 양성 대조군으로 사용되었다. sdAAT와 비교해서, AAT-HS 융합 단백질은 유사한 강력한 NE 억제력을 나타내고, 이는 알부민과의 융합이 AAT의 NE 억제 능력을 약화시키지 않았음을 입증한다 (도 4c).
기타 실시 태양
본 발명은 이에 대한 상세한 설명과 함께 기재되었으나, 상기 기재는 설명 (illustrate)하려는 의도일 뿐, 첨부된 청구범위로 정의되는 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다. 다른 측면들, 이점들 및 변형들은 하기의 청구범위에 속한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Inhibrx LP Eckelman, Brendan P. Timmer, John C. Deveraux, Quinn
<120> SERPIN FUSION POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF
<130> INHI-002/002WO
<150> US 14/524,832
<151> 2014-10-27
<160> 80
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reactive site loop subsequence
<400> 1
Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser
1 5 10 15
Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
20 25
<210> 2
<211> 390
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn
385 390
<210> 3
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 4
<211> 216
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1 5 10 15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
20 25 30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
35 40 45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
50 55 60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65 70 75 80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
85 90 95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
100 105 110
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
115 120 125
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
130 135 140
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145 150 155 160
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
165 170 175
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
180 185 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
195 200 205
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 5
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 6
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 7
<211> 218
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp
1 5 10 15
Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr
20 25 30
Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys
35 40 45
Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys
50 55 60
Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys
65 70 75 80
Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His
85 90 95
Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp
100 105 110
Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser
115 120 125
Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu
130 135 140
Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu
145 150 155 160
Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr
165 170 175
Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser
180 185 190
Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro
195 200 205
Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly
210 215
<210> 8
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Lys Ser Ser Gly Leu Phe Pro Phe Leu Val Leu Leu Ala Leu Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ala Pro Trp Ala Val Glu Gly Ser Gly Lys Ser Phe Lys Ala
20 25 30
Gly Val Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala Gln Cys Leu Arg Tyr Lys Lys
35 40 45
Pro Glu Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys Pro Gly Lys Lys Arg Cys Cys
50 55 60
Pro Asp Thr Cys Gly Ile Lys Cys Leu Asp Pro Val Asp Thr Pro Asn
65 70 75 80
Pro Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys
85 90 95
Leu Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys
100 105 110
Arg Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser
115 120 125
Pro Val Lys Ala
130
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ser Gly Lys Ser Phe Lys Ala Gly Val Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala
1 5 10 15
Gln Cys Leu Arg Tyr Lys Lys Pro Glu Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys
20 25 30
Pro Gly Lys Lys Arg Cys Cys Pro Asp Thr Cys Gly Ile Lys Cys Leu
35 40 45
Asp Pro Val Asp Thr Pro Asn Pro Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys
50 55 60
Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys Leu Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys
65 70 75 80
Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys Arg Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met
85 90 95
Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser Pro Val Lys Ala
100 105
<210> 10
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys Leu
1 5 10 15
Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys Arg
20 25 30
Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala
50
<210> 11
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Arg Ala Ser Ser Phe Leu Ile Val Val Val Phe Leu Ile Ala Gly
1 5 10 15
Thr Leu Val Leu Glu Ala Ala Val Thr Gly Val Pro Val Lys Gly Gln
20 25 30
Asp Thr Val Lys Gly Arg Val Pro Phe Asn Gly Gln Asp Pro Val Lys
35 40 45
Gly Gln Val Ser Val Lys Gly Gln Asp Lys Val Lys Ala Gln Glu Pro
50 55 60
Val Lys Gly Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu
65 70 75 80
Ile Arg Cys Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr
85 90 95
Asp Cys Pro Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala
100 105 110
Cys Phe Val Pro Gln
115
<210> 12
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Ala Val Thr Gly Val Pro Val Lys Gly Gln Asp Thr Val Lys Gly Arg
1 5 10 15
Val Pro Phe Asn Gly Gln Asp Pro Val Lys Gly Gln Val Ser Val Lys
20 25 30
Gly Gln Asp Lys Val Lys Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly Pro Val Ser
35 40 45
Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala Met Leu
50 55 60
Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly Ile Lys
65 70 75 80
Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro Gln
85 90 95
<210> 13
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala
1 5 10 15
Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly
20 25 30
Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro
35 40 45
<210> 14
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
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Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
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Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu
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Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala
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Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe
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Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly
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Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln
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Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr
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Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln
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Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val
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Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala
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Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala
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Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
980
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
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Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
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130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
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Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
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340 345 350
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355 360 365
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys
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Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
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Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Leu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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450 455 460
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465 470 475 480
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485 490 495
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565 570 575
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580 585 590
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 39
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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245 250 255
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
260 265 270
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330 335
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNFR2-extracellular domain
<400> 41
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<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody constant region
<400> 42
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1 5 10 15
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 43
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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225
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Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
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<213> Homo sapiens
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<220>
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<400> 75
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<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
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20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG4-hinge PE
<400> 77
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20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAT-EL-Fc-IgG1-DV,delta G,IDL
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115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Gly Gly Gly Gly Asp Lys
385 390 395 400
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Val Ala Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ile Ile Ser Arg
420 425 430
Asp Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAT-EL-Fc-IgG4-PE,IDL
<400> 79
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Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
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195 200 205
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Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
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Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
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<213> Homo sapiens
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370 375 380
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385 390
Claims (29)
- 인간 면역글로불린 Fc 폴리펩티드 또는 SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 및 65로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 Fc 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 인간 세르핀 폴리펩티드를 포함하는 단리된 융합 단백질이고,
여기서 면역글로불린 Fc 폴리펩티드는 S228, L235, M252, M258, M428 및 이들의 조합에서 선택된 위치에 하나 이상의 변이를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질 (isolated fusion protein).
- 제1항에 있어서,
상기 융합 단백질은 하기 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택된 부가적인 폴리펩티드를 더 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질:
사이토카인 표적화하는 폴리펩티드 또는 사이토카인 표적화하는 폴리펩티드로부터 유래된 서열.
WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드로부터 유래된 서열.
알부민 폴리펩티드 또는 혈청 알부민 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열.
- 제1항에 있어서,
상기 인간 세르핀 폴리펩티드는 인간 알파-1 안티트립신 (alpha-1 antitrypsin, AAT) 폴리펩티드 또는 인간 AAT 폴리펩티드로부터 유래된 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제3항에 있어서,
상기 AAT 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제3항에 있어서,
상기 AAT 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 AAT의 반응 자리 루프 (reactive site loop)를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제3항에 있어서,
상기 AAT 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 32 또는 33의 아미노산 서열을 포함하는 변이된 AAT 반응 자리 루프를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제1항에 있어서,
상기 면역글로불린 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 53의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제1항에 있어서,
상기 면역글로불린 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 73의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제1항 또는 제3항에 있어서,
상기 세르핀 폴리펩티드 및 면역글로불린 Fc 폴리펩티드는 힌지 부위, 링커 부위, 또는 힌지 부위 및 링커 부위를 통해서 작동가능하게 연결된 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제9항에 있어서,
상기 힌지 부위, 링커 부위 또는 힌지 부위 및 링커 부위는 펩티드 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제1항에 있어서,
상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 78 또는 79의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합단백질.
- 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 인간 세르핀 폴리펩티드를 포함하는 단리된 융합 단백질이고,
여기서 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NOs: 6, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 및 73로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제12항에 있어서,
상기 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 69, 또는 SEQ ID NO: 70의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제13항에 있어서,
상기 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드는 M252 (SEQ ID NO: 60의 34번째 잔기), T246 (SEQ ID NO: 60의 38번째 잔기), M428 (SEQ ID NO: 60의 210번째 잔기), 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 하나 이상의 변이를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제13항에 있어서,
상기 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드는 M252 위치 (SEQ ID NO: 60의 34번째 잔기) 및 M428 위치 (SEQ ID NO: 60의 210번째 잔기)에 변이를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제13항에 있어서,
상기 융합단백질은 하기 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택된 부가적인 폴리펩티드를 더 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질:
사이토카인 표적화 폴리펩티드 또는 사이토카인 표적화 폴리펩티드로부터 유래된 서열;
WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 WAP 도메인을 포함하는 폴리펩티드로부터 유래된 서열; 또는
알부민 폴리펩티드 또는 혈청 알부민 폴리펩티드로부터 유래된 아미노산 서열.
- 제13항에 있어서,
상기 인간 세르핀 폴리펩티드는 인간 알파-1 안티트립신 (alpha-1 antitrypsin, AAT) 폴리펩티드 또는 인간 AAT 폴리펩티드로부터 유래된 것인, 융합 단백질.
- 제17항에 있어서,
상기 AAT 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 80의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질. - 제17항에 있어서,
상기 AAT 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 AAT의 반응 자리 루프를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제17항에 있어서,
상기 AAT 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 32 또는 33의 아미노산 서열을 포함하는 변이된 AAT의 반응 자리 루프를 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제13항 또는 제17항에 있어서,
상기 세르핀 폴리펩티드 및 변형된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드는 힌지 부위, 링커 부위, 또는 힌지 부위 및 링커 부위를 통해서 작동가능하게 연결된 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제21항에 있어서,
상기 힌지 부위, 링커 부위 또는 힌지 부위 및 링커 부위는 펩티드 서열을 포함하는 것인, 단리된 융합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 따른 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하는 그것을 필요로 하는 개체의 비정상적인 세린 프로테아제 발현 또는 활성과 관련된 질병 (disease) 또는 장애 (disorder)의 증상을 치료 또는 완화하는 방법.
- 제1항 또는 제12항에 따른 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하는 그것을 필요로하는 개체의 감염의 위험을 감소시키는 동안 염증 또는 염증성 질병 또는 장애의 증상을 치료 또는 완화하는 방법.
- 제1항 또는 제12항에 따른 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하는 그것을 필요로하는 개체의 감염의 위험을 감소시키는 방법.
- 제25항에 있어서,
상기 개체는 인간인, 방법.
- 제25항에 있어서,
상기 융합 단백질은 SEQ ID NO: 78 또는 79의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 방법.
- 제24항에 있어서,
상기 염증성 질병 또는 장애는 하기로부터 선택된 것인, 방법:
폐기종 (emphysema), 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS), 알레르기성 천식 (allergic asthma), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 폐암 (cancers of the lung), 허혈-재관류 손상 (ischemia-reperfusion injury), 심장이식 이후 허혈/재관류 손상 (ischemia/reperfusion injury following cardiac transplantation), 심근경색증 (myocardial infarction), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 화농성 관절염 (septic arthritis ), 건선성 관절염 (psoriatic arthritis ), 강직성 척추염 (ankylosing spondylitis), 크론병 (Crohn's disease), 건선 (psoriasis), 제I형 및/또는 제II형 당뇨병(type I 및/또는 type II diabete), 폐렴 (pneumonia), 패혈증 (sepsis), 이식편 대 숙주 질환 (graft versus host disease, GVHD), 상처 치유 (wound healing), 전신성 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 및 다발성 경화증 (Multiple sclerosis).
- 제24항에 있어서,
상기 감염은 박테리아 감염 (bacterial infection), 진균류 감염 (fungal infection), 또는 바이러스 감염 (viral infection)으로부터 선택된 감염인, 방법.
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