JP2015526399A - 酸素欠乏および気圧低下を原因とする高山病肺型の治療のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−QRETPEGAEAKPWY(配列番号:3)
−PKDTPEGAELKPWY(配列番号:4)
−CGQRETPEGAEAKPWYC(配列番号:1)、
−CGPKDTPEGAELKPWYC(配列番号:5)、
−CGQKETPEGAEAKPWYC(配列番号:6)、
−CGQRETPEGAEARPWYC(配列番号:7)、
−CGQRETPEGAEAKPC(配列番号:8)、
−CQRETPEGAEAKPWYC(配列番号:9)、
−CGQRETPEGAEAKFWYC(配列番号:10)、
−KSPGQRETPEGAEAKPWYE(配列番号:11)、
−KGQRETPEGAEAKPWYG(配列番号:12)、
−オルニチン−GQRETPEGAEAKPWYG(配列番号:13)、
−4−アミノ酪酸−GQRETPEGAEAKPWYD(配列番号:14)、
−β-アラニンGQRETPEGAEAKPWYE(配列番号:15)
ならびにその少なくとも7個のアミノ酸フラグメントを含んでなる、ヘキサマーTPEGAEを含む環状ペプチドに関する。
(NH2)Cys−Gly−Gln−Arg−Glu−Thr−Pro−Glu−Gly−Ala−Glu−Ala−Lys−Pro−Trp−Tyr−Cys(COOH)を有する。
従って、好ましくは、本発明の組成物中の医薬上許容し得る担体は、水(特に好ましくは:注射用蒸留水)、食塩、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシン、グリシルグリシン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、TRIS、クエン酸ナトリウム、リンガー溶液、デキストロース、マンニトール、トレハロース、サッカロース、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトースまたはデキストラン、ハンクス溶液、不揮発性油、オレイン酸エチル、浸透圧および化学安定性を改善する物質、保存剤、医薬上許容し得るタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸およびアミノ酸共重合体から選択される。
本実施例にて、高山病の実験ラットモデルにおいて、本発明の合成ペプチド(配列番号:1)を高山病肺型に罹患しているラットに投与することにより本発明の目的が達成されたことが示される。高地で生じるような、低酸素および低い気圧条件下での身体労作は、高山病肺型を発症させる2つの主要ファクターである。そのため、選択したラットモデルは、低酸素および低い気圧条件下で運動させ、高地への身体的に過激な登山を擬似体験させたラットである。ラットに事前順化をさせずに行なう。これは、例えば高地で高山病肺型に罹患する登山者に見られるシナリオに合致している。使用したモデルにおいて、このラットは、“高山病肺型の程度”に記載されているような高山病肺型として典型的な兆候、即ち肺液中のタンパク質濃度の増加および肺組織の組織学的所見を示す。さらに注目すべきは、このモデルにおける肺の損傷が、肺に対して損傷を与える内毒素、細菌または他の薬剤の投与により引き起こされないことである。肺の炎症激化は起こらない。また、特定のラット株をこの実験に使用しなかった。故に、このラットモデルは、高山病肺型を治療するための医薬を探査するために十分適している。
実験用ラット(Sprague Dawley rats)に、低酸素および低い気圧条件下で48時間、外部刺激による運動を実施させた。ここでは、気圧を430Torr以下の値に低下させて、4500mを超える標高を模倣した。4500mを超える標高に対するラットの事前順化は行なわなかった。この期間中、ラットは、水および食餌を摂食するために4時間毎に15〜20分の休息をとることができた。4500mを超える模倣高度で48時間の運動後に、このラットに300μl/動物対象にて配列番号:1のペプチド(100μg、300μgおよび600μg)または300μl生理食塩水を気管内投与して治療した。その後4500mを超える模倣高度時の低酸素および低い気圧条件下で、ラットをさらに4時間経過させた。その後、肺を摘出して、高山病肺型の程度を決定し(図1)、肺液中のタンパク質含量を決定し(図2)、肺組織の組織学的所見を決定した(図3)。
この研究は、低い気圧および低酸素濃度条件下に暴露された実験用ラットに、配列番号:1のペプチドを気管内投与することにより、高山病肺型の程度が低下した(図1)ということを示した。このことは、配列番号:1のペプチドの100μg/実験用ラットおよび600μg/実験用ラット、特に300μg/実験用ラットについて実証することができた。
配列番号:1のペプチドが、炎症促進マーカーであるインターロイキン−6(IL−6)を新鮮な全血から放出させるかどうかを[即ち、配列番号:1のペプチドがTNF−特異的炎症活性(即ち、TNF受容体結合活性)を示すかどうか]立証するために、本発明の配列番号:1のペプチドに関して、エクソビボの安全性薬理試験をヒト全血中で行なった。この試験において、新鮮な全血を使用した;これは、インビボでの炎症反応を評価するために認められた予測モデルである。
この試験の目的は、配列番号:1のペプチドの炎症促進シグナル伝達能を決定することであった。ここで、全血試料を使用して、炎症促進刺激に対する高感受性マーカーであるインターロイキン−6(IL−6)の分泌をELISAにより定量した。
全血(FB)試料を、24−ウェルプレートの窪みの中にFB(1ml)をピペット操作により入れた。各実験には、非刺激および刺激コントロール試料が含まれた。
捕捉抗体として抗ヒトIL−6抗体、ビオチン化抗ヒトIL−6検出抗体、酵素試薬としてアビジンホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートおよび標準物として組換えIL−6を用いて、特異的ELISA(Human IL-6 ELISA-Set, BD Biosciences, カタログ番号555220)により、インターロイキン−6を定量した。450nmでの吸光度測定を、パッカード・フュージョン読み取り機(Packard Fusion reader)を用いて行なった。
各プレートの結果を収集して、上記フュージョン読取機のデータ分析用ソフトウェアを用いて評価した。
この試験の目的は、配列番号:1のペプチドの炎症促進シグナル伝達能を決定することであった。全血試料を使用して、炎症促進刺激に対する高感受性マーカーであるIL−6の分泌を、ELISAにより定量した。
この実験を、配列番号:1のペプチドが炎症促進カスケードの誘導をもたらすかどうかを立証するために行なった。読取ったパラメーターは、5名の正常なドナー由来の全血試料中に誘導されたIL−6の分泌である。この結果は、配列番号:1のペプチドが、ドナー試料中にIL−6の検出可能なレベルを誘導しなかったことを明確に示した。従って、配列番号:1のペプチドは、選択したエクソビボモデルにおいて炎症促進応答を誘導しないこと、すなわちTNF受容体結合活性を有さないことを実証した。この試験は、TNF受容体結合活性がないという特徴を立証するために、本発明のペプチドのあらゆる改変体に適用され得る。
要約:
この実施例において、本発明のペプチドの生物学的活性を、ナトリウム流量の誘導能に関して、その他の3つの合成ペプチドを用いて評価した。この比較用合成ペプチドは、浮腫の治療用ペプチドとして欧州特許出願EP 2 009 023 A1において提案されたものでもある。これらのペプチドについて、EP 2 009 023 A1ではこれらが組織中の過剰な体液貯留を阻害または減少させ得るということが考えられた。EP 2 009 023 A1においては、この特性は、TEER試験により試験された;本実施例においては、この生物学活性を、A549細胞を用いるホールセルパッチクランプ試験にて試験する。
正常な成人のヒト肺における体液バランスは、肺上皮上のイオンの輸送機序に依存しており、肺胞液クリアランスにおけるNa+輸送体の関与は十分確認されている。特に本明細書では、アミロライド感受性上皮Na+チャンネル(ENaC)は、肺胞上皮上のNa+取り込み過程の制限を示し、肺内での液体再吸収の重要な役割を担う。改良された肺胞液クリアランスは、肺水腫の場合において改善された予後と回復を直接的に導くため、このENaC活性の改善は、肺水腫治療のための有望な治療選択肢を提供する。
試験したペプチド
ペプチド「AP301」(本発明のペプチド):
環状−H−Cys−Gly−Gln−Arg−Glu−Thr−Pro−Glu−Gly−Ala−Glu−Ala−Lys−Pro−Trp−Tyr−Cys−OH(配列番号:1)。
合成ペプチドQRETPEGAEAKPWY:
H−Gln−Arg−Glu−Thr−Pro−Glu−Gly−Ala−Glu−Ala−Lys−Pro−Trp−Tyr−OH
(配列番号:3、即ち浮腫の治療に適したものとして先行技術に記載されているものであるが、本発明の形態とは異なり、この実験では環化されていないものである)。
合成ペプチドTKPIELGPDEPKAV:
H−Thr−Lys−Pro−Ile−Glu−Leu−Gly−Pro−Asp−Glu−Pro−Lys−Ala−Val−OH
(配列番号:16、即ち浮腫の治療に適したものとして先行技術に記載されているものであるが、本発明のペプチドとは異なり、環化されておらず、かつコア配列TX1EX2X3EまたはTPEGAE各々を含有していないものである)。
合成ペプチドCGTKPIELGPDEPKAVC:
環状−H−Cys−Gly−Thr−Lys−Pro−Ile−Glu−Leu−Gly−Pro−Asp−Glu−Pro−Lys−Ala−Val−Cys−OH(配列番号:17、即ち浮腫の治療に適したものとして先行技術に記載されているものであるが、本発明のペプチドとは異なり、コア配列TX1EX2X3EまたはTPEGAE各々を含有していないものである)。
本実施例における全てのペプチドを、2−クロロトリチルクロリド樹脂上でフルオレニルメチルオキシカルボニル/t−ブチル保護ストラテジーに従って固相ペプチド合成により製造した。ジイソプロピルカルボジイミドおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールをカップリング試薬として使用した。全てのカップリング工程を、N−N−ジメチルホルムアミド中で行なった。保護されたアミノ酸を、C末端アミノ酸から開始して、ペプチド鎖に連続してカップリングさせた。フルオレニルメチルオキシカルボニルの脱保護を、N−N−ジメチルホルムアミド中20%ピペリジンで行なった。前記完了後で、部分的に保護されたペプチドを樹脂から分離する操作は、酢酸とジクロロメタンの1:1混合物中で行なった。
ペプチドの分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル分析法またはMALDI−TOF−MSにより確認した;純度を、分析用高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
このペプチドを−20℃で貯蔵した。
A549細胞を用いるホールセルパッチクランプ試験を、Hazemiら(J. Med. Chem. 53 (2010), 8021-8029)に記載のとおりに行なった。ペプチド溶液を、最終濃度が300nMとなるようにパッチクランプ試験における外部(槽)溶液に添加した。所定のペプチド添加後に流量増加が観察された場合にはこの流量が定常状態に達した後に、アミロライド溶液(100mMの終濃度)を、槽溶液に添加した(アミロライド感受性の流量をアミロライド非感受性の流量と区別するためである)。その後、アミロライド感受性の流量を、アミロライド添加後の流量値(アミロライド非感受性)をアミロライド添加前の定常状態の流量値から控除して算出した。各ペプチドについて、3つの実験を、異なるA549細胞(n=3)にて実施した。
本発明のペプチド;配列番号:1(“AP301”);ポジティブコントロールペプチドは、それを240nMの最終濃度でA549細胞を用いるホールセルパッチクランプ試験の槽溶液へ添加した場合に、86pA±5pA(AP301の添加前)のコントロール値から1073±15pA(AP301の添加後)の最大値へと、能動的なNa+流量を増加させた。アミロライドのその後の添加により、その流量が36pA±5pAに戻った。このことは、AP301により増加していたその流量がアミロライド感受性のNa+流量であることを示した(図4)。
本実施例において、ポジティブコントロールとして本発明のペプチド(“AP301”)の能力は、A549細胞を用いるホールセルパッチクランプ試験におけるアミロライド感受性のNa+流量の増加に示された。槽溶液へのAP301の添加により、86pA±5pA(AP301の添加前)のコントロール値から1073±15pA(AP301の添加後)の最大値までNa+流量が増加した。その後のアミロライドの添加により、36pA±5pAへと戻った。この結果は、AP301により、アミロライド感受性のNa+流量が50pAから1037pAへと上昇したこと、故に肺内で肺胞上皮細胞の頂端膜に並んでいるアミロライド感受性の上皮Na+チャンネル(ENaC)に対するAP301の活性化効果が認められたことを示す(Tzotzos et al., Pulm. Pharmacol. Ther. 26 (2013), 356-363も参照されたい)。ENaCの活性化により、肺胞液から上皮層へのNa+輸送が増加して、この結果肺胞液のクリアランスが支持され、かつ肺胞から上皮下の間質層へと水を流す浸透圧駆動力が増強される。肺に直接投与したAP301の観察された肺胞液クリアランス効果の根拠を形づくる機序は、恐らくこのことが理由であろう。
本発明の配列番号:1および11〜15のペプチドを、細胞を基にした試験において広範に特徴付けを行なった。これらの環状ペプチド配列番号:1および11〜15は、肺細胞内のアミロライド感受性ナトリウムイオンチャンネル(ENaC)を活性化する。この結果より、これらのペプチドおよび先に試験したAP301は本発明の効果において同等であるということが明らかにされる。
配列番号:1:CGQRETPEGAEAKPWYC:
ペプチドの環化は、末端システイン(C)が酸化されて、硫黄架橋の生成により達成された。
環状ペプチド配列番号:11において、前記アミノ酸は、C末端アミノ酸のグルタミン酸(E)から、N末端アミノ酸のリジン(K)までペプチド結合されており、同時にN末端アミノ酸のリジン(K)は、リジン側鎖のイプシロンアミノ基の窒素とグルタミン酸側鎖基のγ炭素との間のアミド結合によりC末端アミノ酸のグルタミン酸(E)と連結される。
環状ペプチドの配列番号:12において、前記アミノ酸は、C末端アミノ酸のグリシン(G)からN末端アミノ酸のリジン(K)までペプチド結合されており、同時にN末端アミノ酸のリジン(K)は、リジン側鎖のイプシロンアミノ基の窒素とグリシンのカルボキシル基の炭素との間のアミド結合によりC末端アミノ酸のグリシン(G)と連結される。
環状ペプチド配列番号:13において、前記アミノ酸は、C末端アミノ酸のグリシン(G)からN末端アミノ酸のオルニチン(Orn)までペプチド結合されており、同時にN末端アミノ酸のオルニチン(Orn)は、オルニチン側鎖のデルタアミノ基の窒素とグリシンのカルボキシル基の炭素との間のアミド結合によりC末端アミノ酸のグリシン(G)と連結される。
環状ペプチド配列番号:14において、前記アミノ酸は、C末端のアスパラギン酸(D)から、N末端アミノ酸のグリシン(G)までペプチド結合されており、同時に一方でC末端アスパラギン酸(D)は、N末端グリシンのアミノ基の窒素と4−アミノ酪酸のカルボキシル基の炭素C1との間のアミド結合、さらに他方で4−アミノ酪酸のアミノ基の窒素とC末端のアスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の炭素との間のアミド結合によりN末端アミノ酸のグリシンと連結される。
環状ペプチド配列番号:15において、前記アミノ酸は、C末端のグルタミン酸(E)から、N末端アミノ酸のグリシン(G)までペプチド結合されており、同時に一方でC末端グルタミン酸(E)は、N末端グリシンのアミノ基の窒素とβ−アラニンのカルボキシル基の炭素C1との間のアミド結合、さらに他方でβ−アラニンのアミノ基の窒素とC末端グルタミン酸側鎖のカルボキシル基の炭素との間のアミド結合によりN末端アミノ酸のグリシンと連結される。
ペプチド配列番号:19の環化は、末端システイン(C)が酸化されて硫黄架橋の生成により達成された。
環状ペプチド配列番号:1、11〜15および19を、以下の工程:
アミノ酸を連続的にカップリングする工程;固相から選択的に分離する工程;精製および凍結乾燥、選択的環化の工程;保護基を分離する工程;精製および凍結乾燥の工程;分析試験の工程に従い、全自動化Fmoc固相合成により作成した。
配列:X1−GQRETPEGAEAKPWY−X2
[式中、
X1は、1個のアミノ酸または1〜4個のアミノ酸、特に1または3個のアミノ酸を表し、前記アミノ酸は天然または非天然アミノ酸であり、
X1は、アミノ酸C、K、オルニチン、4−アミノ酪酸、β−アラニンまたは配列KSPを表し、
X2は、天然または非天然アミノ酸であってもよく、
X2は、アミノ酸C、D、GまたはEであってもよく、
X1は、N末端アミノ酸であり、
X2はC末端アミノ酸である]
を有する。
肉眼で見えるナトリウムイオン流量は、“パッチクランプ”技術の“ホールセル”形態を用いて、ヒト肺上皮細胞A549から得たものである(Hamill et al., Pflugers Arch. 391 (1981), 85-100)。“ホールセル”形態においてナトリウムイオン流量を誘導するために、以下の槽溶液および電極用溶液を使用した:
槽溶液:135mM メタンスルホン酸ナトリウム、10mM NaCl、2.7mM KCl、1.8mM CaCl2、2mM MgCl2、5.5mM グルコースおよび10mM HEPES(pH7.4)
電極用溶液:120mM メタンスルホン酸カリウム、15mM KCl、6mM NaCl、1mM Mg2ATP、2mM Na3ATP、10mM HEPESおよび0.5mM EGTA(pH7.2)。
Claims (10)
- 高山病肺型の治療および予防に用いられる、7〜20個、特に7〜17個の隣接するアミノ酸からなり、かつヘキサマーTX1EX2X3E(式中、X1、X2およびX3は、いずれかの天然または非天然アミノ酸であり得る)を含んでおり、TNF受容体結合活性を有さず、かつ環化されている、ペプチド。
- 7〜20個、特に7〜17個の隣接するアミノ酸からなり、かつヘキサマーTPEGAEを含んでいる、請求項1に記載のペプチド。
- 環状ペプチドが、CGQRETPEGAEAKPWYC、CGPKDTPEGAELKPWYC、CGQKETPEGAEAKPWYC、CGQKETPEGAEAKPWYC、CGQRETPEGAEARPWYC、CGQRETPEGAEAKPC、CQRETPEGAEAKPWYC、CGQRETPEGAEAKFWYC、KSPGQRETPEGAEAKPWYE、KGQRETPEGAEAKPWYG、オルニチン−GQRETPEGAEAKPWYG、4−アミノ酪酸−GQRETPEGAEAKPWYDおよびβ−アラニン−GQRETPEGAEAKPWYE、ならびに少なくとも7個のアミノ酸からなるそれらのフラグメント(ヘキサマーTPEGAEを有する)からなる群から選択される連続するアミノ酸の配列からなる、請求項1または2に記載のペプチド。
- アミノ酸配列CGQRETPEGAEAKPWYCを含んでおり、かつCの残基を介して環化されていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド。
- Cの残基間のジスルフィド架橋により環化されていることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド。
- ヒトへの投与に好適な医薬組成物に処方されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に規定されるペプチドおよび医薬上許容し得る担体を含んでいる、医薬組成物。
- 水、特に注射用水、食塩、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシン、グリシルグリシン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、TRIS、クエン酸ナトリウム、リンガー溶液、デキストロース、マンニトール、トレハロース、サッカロース、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトースまたはデキストラン、ハンクス溶液、不揮発性油、オレイン酸エチル、浸透圧および化学安定性を改善する物質群、保存剤、医薬上許容し得るタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸ならびにアミノ酸共重合体から選択される医薬上許容し得る担体を含むことを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- ペプチドを、1μg〜10g、好ましくは10μg〜1g、特に1mg〜100mgの量で含むことを特徴とする、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 液体形態で存在すること、ペプチドを1μg〜10g、好ましくは10μg〜1g、特に1mg〜100mgの量で含むこと、および0.5〜10ml、特に1〜5mlの容量で存在することを特徴とする、請求項6〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、噴霧可能な粉末製剤または噴霧可能な液体製剤中に存在することを特徴とする、請求項6〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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