JP2015525663A

JP2015525663A - 振動の励起および監視によりピストンロッドとカートリッジ栓（ｂｕｎｇ）の間の接触を検出するための薬物送達デバイスおよび方法

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Publication number: JP2015525663A
Application number: JP2015527879A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・ユーグル; アクセル・トイチャー
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2012-08-20
Filing date: 2013-08-19
Publication date: 2015-09-07
Also published as: WO2014029724A1; CN104540536A; EP2885033A1; US20150209522A1

Abstract

本発明は、薬物送達デバイス（１）で駆動機構（７）と栓（６）の間の接触を検出するための方法を対象とする。栓（６）は、カートリッジ（３）の中で移動可能に提供され、また駆動機構（７）は、栓（６）を遠位方向に駆動するためのピストンロッド（８）および支承部（１０）を含む。接触は振動挙動の変化により示され、方法は、振動励起を薬物送達デバイス（１）に誘起する工程と、支承部（１０）と栓（６）の間の間隙（１３）を減少させるように、ピストンロッド（８）を栓（６）に対して変位させる工程と、薬物送達デバイス（１）の振動を監視する工程とを含む。本発明は、各方法に従って製作された薬物送達デバイスをさらに対象とする。

Description

本発明は、薬物送達デバイスで駆動機構と栓の間の接触を検出するための方法を対象とし、前記栓はカートリッジ内で移動可能に提供され、かつ前記駆動機構はインスリンなどの薬剤を送達するように、栓を遠位方向に駆動するためのピストンロッドと支承部を含む。本発明は、前記方法により製作された薬物送達デバイスをさらに対象とする。

ペン型薬物送達デバイスは、正規の医療訓練を受けない者が通常の注射を行う用途を有する。これは、糖尿病などを有する患者の中ではますます一般的になっている。自己治療は、このような患者が自分の病気を有効に管理できるようにする。注射ペンは、通常、内部に駆動機構が配置されたハウジングを備える。いくつかの種類の薬物送達デバイスはまた、薬剤を中に受け入れるカートリッジを収容するための小室を備える。中に収容された薬剤を投薬するために、駆動機構を用いてカートリッジ内の栓を変位させる。駆動機構は、一端に支承部を有するピストンロッドを含み、支承部は、栓に面するように配置される。ピストンロッドを用いて、支承部を栓の方向に変位させ、デバイスの投薬端（針の端部）に最も近い、薬物送達デバイスの遠位端の方向に栓を押し進める。それにより、カートリッジから薬剤が投薬される。デバイスの反対側は近位端と呼ばれる。

一般的な種類のデバイスでは、製作時に、薬物送達デバイスの、特に駆動機構の単一の構成要素間で、避けられない許容差および機能的なすき間を伴う可能性がある。その結果、薬物送達デバイスが組み立てられた後であっても、支承部とカートリッジ栓の間など、駆動機構の要素間に間隙などのすき間が生ずる可能性があり、したがって、栓が支承部の遠位端と接触しないこともある。したがって、カートリッジ栓と支承部の遠位端との間の間隙をなくすこと、および使用前に、駆動機構を事前に応力のかかった状態にすることが重要である。そうでない場合、ダイヤルで調整された用量が、デバイスから正しく投薬されない可能性がある。初期のすき間はすでに用量の設定を誤ったものにしている。薬物送達デバイスを使用できるように調整するためにプライミング動作が行われ、たとえば、薬剤の正しい量がデバイスから排出できるように駆動機構を栓と接触させるなど、駆動機構が正しく調整されていることが保証される。これらの動作は、少量の薬剤が投薬されることを伴うことが多く、それにより、薬物送達デバイスがいつでも使用できる状態にあるという視覚的な指示が得られる。

押す前に、または組み立てる前に、支承部と栓の位置を測定することにより、薬物送達デバイスの調整を行うことが当業界で知られている。部品は、次いで、支承部が栓と接触するように、測定値に従って調整される。しかし、この方法のための組立機械は高価であり、また必要な時間サイクルが非常に長い。

ＥＰ１９７４７６１Ａ２

本発明の目的は、薬物送達デバイスにおける調整プロセスを簡単化することである。この目的は、請求項１により定義された方法、および請求項６により定義された薬物送達デバイスにより解決される。

本発明は、支承部と栓の接触後に、この接触前の挙動と比較して、たとえば、固有周波数の変化などデバイスの振動挙動の変化に基づいて、注射ペンなどの薬物送達デバイスにおける支承部とカートリッジ栓の間の接触が組立中に検出可能であるという考えに基づいている。本発明の方法は、振動励起を薬物送達デバイスに誘起する工程と、ピストンロッドを支承部の方向に変位させる工程と、薬物送達デバイスに生じた振動を監視する工程とを含む。

支承部が栓に接触する前に、薬物送達デバイスに与えられる初期振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）は、互いに機械的に接続または連結されたその構成要素を介して伝達される。振動を薬物送達デバイスに印加することにより、その合計により構成された、かつデバイスの構成要素の配置により構成された振動系が振動するように促進される。この振動は、適切な手段を用いて監視し、検出することができる。薬物送達デバイスの少なくとも一部は、一定の方法で、たとえば、特定の周波数または特徴的な振動振幅で振動する。

栓の方向に変位されたピストンロッドおよび支承部が栓と接触したとき、これらの要素は機械的に連結される。振動の点からすると、機械的に接続することにより、薬物送達デバイスの振動フィードバックに影響を与え、かつ観察された振動特性を変化させる新しい振動特性を生ずる。これは、振動の周波数または振幅の変化となり得る。薬物送達デバイスからの振動フィードバックを監視することにより、駆動機構が栓に接続された瞬間が、振動（ｖｉｂｒａｔｉｏｎｏｒｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）フィードバック信号の変化で示される。本発明により提供される対策を用いれば、さらなるプライミング動作をなくす有効な方法が提供される。提案する方法は、方法がデバイスの構成要素の使用に基づいているので、さらなる要素を実施する必要がない。

支承部と栓の間の接触を検出することは、薬物送達デバイスが最適に準備されるように、ピストンロッドのさらなる変位を停止させるためのトリガとして使用することができる。これらの対策により、さらなるプライミング動作が不可欠である製造直後に、薬物送達デバイスを、最適な事前に応力のかかった状態で準備することができる。

振動フィードバックを測定するために、振動フィードバックを検出する様々な方法が適切である。したがって、圧電センサ、レーザ振動計、加速度計、または任意の他の適切な振動検出手段が可能である。たとえば、マイクロフォンなどによる可聴のフィードバックを検出することも可能である。

デバイスの任意の構成要素の振動を励起することも可能である。本発明のさらなる実施形態によれば、少なくとも駆動機構を振動させる。

励起振動を少なくともハウジングに与えることも可能である。こうすることにより、振動が、外側から薬物送達デバイス内に誘起され、デバイスを準備するための時間を低減できるので、駆動機構と栓の間の接触を検出する非常に便利な方法が提供される。

薬物送達デバイスの振動は、内部で振動が誘起される薬物送達デバイスの同じ構成要素で測定されることが好ましい。これらの対策により、デバイスの小区間が、準備に必要になるだけである。

好ましくは、ピストンロッドは、回転成分および並進成分を有するらせん状の経路に沿って遠位方向に変位される。ピストンロッドは、本体とねじ係合することのできる親ねじ（ｌｅａｄｓｃｒｅｗ）とすることができる。本体が、少なくとも部分的に主ねじを囲んでいると有利である。栓に対するピストンロッドの位置は、親ねじまたは本体にトルクを加えることによって調整することができる。

本発明の目的は、本明細書で述べる方法のいずれかにより製作された薬物送達デバイスによりさらに達成される。このようなデバイスは十分に準備され、かつユーザに対して起こり得る危険を低減する。

薬物送達デバイスのカートリッジが薬剤で充填されることが好ましい。

さらに、薬物送達デバイスは、使い捨ての排出デバイスとすることができる。このようなデバイスは、薬剤の内容物を使い果たした後、捨てる、または再利用することができる。しかし、本発明はまた、前のカートリッジで内容物が投与された後で、空になったカートリッジを充填したカートリッジに交換するように設計された、再利用可能なデバイスにも適用することができる。

本発明を使用できる使い捨てデバイスの例は、特許文献１で示される。

本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、ＡｌｆｏｎｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、ＭａｒｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

本願発明の薬物送達デバイスを示す。

以下では、本発明が、例として述べられ、かつ支承部が栓と接触する前の状態にある薬物送達デバイスの部分断面図を示す概略的な図面を参照して述べられる。

図では、カートリッジ３から薬剤２を遠位方向４に排出するための薬物送達デバイス１の一部が示されている。近位方向５で、薬物送達デバイス１の遠位端とは反対に、可動の栓６が、カートリッジ３の中に配置される。カートリッジ栓６の遠位方向への動きは、カートリッジ栓６の近位方向５に位置する駆動機構７により誘起される。

駆動機構７はピストンロッド８を備え、前記ピストンロッド８は、ピストンロッド８を部分的に囲む本体９とねじ係合している。本体９に対するピストン８の回転運動により、ピストンロッド８は、遠位方向に並進することができる。ピストンロッド８の遠位端は、遠位端面１１を有する支承部１０を備えている。

最初に、支承部１０および栓６は、デバイスの組立中に互いに対して間隔を空けて配置され、支承部１０の遠位端面１１と、栓６の近位面１２との間に、すき間、または間隙１３が存在する。上記で述べた構成要素は、ハウジング１４内に配置された図示の実施形態中に存在し、前記ハウジングは、第１の部分１５と第２の部分１６とを備え、駆動機構７は第１の部分１５に収容される。

デバイス１を、間隙１３をなくすようになど調整するために、その後のプライミング動作がもはや必要ではなくなり、支承部１０の遠位端面１１は、栓６の近位面１２と接触することになる。このために、駆動機構を作動させることができ、それにより、支承部１０をその遠位端に備えるピストンロッド８が遠位方向４に移動される。

支承部１０が接近する間に、薬物送達デバイス１は、振動するように励起される。このために、振動生成手段（振動器）１７により、振動（ｖｉｂｒａｔｉｏｎ、ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）が、薬物送達デバイス１に誘起される。図示の実施形態では、振動の励起は、ハウジング１４の第１の部分１５の外側に直接加えられる。ハウジング１４は、ハウジング１４からの振動が、それぞれ励起された駆動機構７に伝達されるように駆動機構７に接続される。特有の性質で振動する振動系で構成される成分のいくつかは、振動器１７から誘起された振動に対する応答である。振動フィードバック、または振動応答は、測定手段（オシロスコープ）１８により測定される。

駆動機構７により、ピストンロッド８および支承部１０は、次に遠位方向に移動され、支承部１０の遠位端面１１が栓６の近位面１２に接触するまで、間隙１３が徐々に減少される。支承部１０の栓６への連結は、オシロスコープ１８で測定できる振動特性、または振動フィードバックの周波数および／または振幅を変化させる。フィードバック信号の変化により、支承部１０が栓６と接触したことが示される。

接続が確立された後、調整プロセスは終了する。監視されるフィードバック信号は、薬物送達デバイスがいまや事前に応力が加えられた、準備完了状態にあることを示しているので、ピストンロッド８のさらなる変位を停止することができる。

１薬物送達デバイス
２薬剤
３カートリッジ
４遠位方向
５近位方向
６栓
７駆動機構
８ピストンロッド
９本体
１０支承部
１１支承部の遠位端面
１２栓の近位面
１３間隙
１４ハウジング
１５第１のハウジング部分
１６第２のハウジング部分
１７振動器
１８オシロスコープ

Claims

薬物送達デバイス（１）で駆動機構（７）と栓（６）の間の接触を検出するための方法であって、前記栓（６）が、カートリッジ（３）の中で移動可能に備えられ、前記駆動機構（７）が、栓（６）を遠位方向に駆動するためのピストンロッド（８）および支承部（１０）を含み、接触は振動挙動の変化により示され：
振動励起を薬物送達デバイス（１）に誘起する工程と；
支承部（１０）と栓（６）の間の間隙（１３）を減少させるように、ピストンロッド（８）を栓（６）に対して変位させる工程と；
薬物送達デバイス（１）の振動を監視する工程と
を含む前記方法。
監視される振動挙動が変化して、駆動機構（７）と栓（６）の間の接触を示しているとき、遠位方向（４）へのピストンロッド（８）のさらなる動きは停止されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
少なくとも駆動機構（７）は、振動するように直接励起されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
薬物送達デバイス（１）の少なくともハウジング（１４）は、振動するように直接励起されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
薬物送達デバイス（１）の振動は、該振動が誘起された薬物送達デバイスの同じ構成要素で測定されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
振動振幅を監視することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
振動周波数を監視することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
請求項１〜７のいずれか１項に従って製作された薬物送達デバイス。
カートリッジは、薬剤で充填されることを特徴とする、請求項８に記載の薬物送達デバイス。
薬物送達デバイスは、使い捨ての注射デバイスであることを特徴とする、請求項８または９に記載の薬物送達デバイス。
駆動機構（７）と栓（６）の間の接触を検出するために、請求項１〜７のいずれか１項の方法を用いて薬物送達デバイスを組み立てるための方法。