JP2015525661A

JP2015525661A - 薬物送達デバイスを組み立てる方法

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Publication number: JP2015525661A
Application number: JP2015527863A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・ユーグル; アクセル・トイチャー
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2012-08-20
Filing date: 2013-08-15
Publication date: 2015-09-07
Also published as: US20150238700A1; CN104540537A; EP2885030A2; WO2014029682A3; WO2014029682A2

Abstract

本発明は、駆動機構（３）と、カートリッジ内に可動に設けられた栓（１）とを有する薬物送達デバイスを組み立てる方法を対象とする。駆動機構（３）は、栓（１）を遠位方向に駆動するピストンロッド（８）および支承部（５）を含み、支承部（５）およびピストンロッドは、スナップ結合を介して連結されるように構成され、駆動機構（３）と栓（１）との間の接触は、スナップ結合の係合によって生成される検出可能な信号によって示される。この方法は、栓（１）上に支承部（５）を配置する工程と、スナップ結合が確立されるように、ピストンロッド（８）を支承部（５）の方へ変位させ、信号を監視する工程と、信号の検出時、ピストンロッド（８）の変位を停止させる工程とを含む。本発明はさらに、それぞれの方法によって得られる薬物送達デバイスを対象とする。

Description

本発明は、駆動機構と、カートリッジ内に可動に設けられた栓とを有する薬物送達デバイスを組み立てる方法に関し、駆動機構は、インスリンなどの薬剤を送達するために栓を遠位方向に駆動するピストンロッドおよび支承部を含む。本発明はさらに、前記方法によって得られる薬物送達デバイスに関する。

ペン型の薬物送達デバイスは、正式な医療訓練を受けていない者が定期的な注射を行う際に適用される。これは、糖尿病などを有する患者の間でますます一般的になっている。自己治療は、そのような患者が自身の疾患の効果的な管理を行うことを可能にする。通常、注射ペンはハウジングを含み、ハウジング内に駆動機構が位置する。いくつかの種類の薬物送達デバイスは、薬剤を受け入れるカートリッジを収容するコンパートメントをも含む。駆動機構によって、カートリッジ内の栓は、中に収容された薬剤を投薬するために変位される。駆動機構は、１つの端部に支承部を有するピストンロッドを含み、支承部は、栓に面するように配置される。ピストンロッドによって、支承部は、栓の方へ変位され、薬物送達デバイスのうちデバイスの投薬端に最も近い遠位端（針の端部）の方へ栓を付勢する。それによって、カートリッジからの薬剤が投薬される。デバイスの反対側を、近位端と呼ぶ。

一般的な種類のデバイスでは、製造により、薬物送達デバイス、特に駆動機構の単体の構成要素間に避けられない許容差および機能的な隙間がもたらされることがある。その結果、薬物送達デバイスが組み立てられた後でも、支承部とカートリッジ栓との間などの駆動機構の要素間に、間隙などの隙間が生じることがあり、したがって、栓が支承部の遠位端に接触しないことがある。したがって、使用者は、カートリッジ栓と支承部の遠位端との間の間隙をなくし、使用前に駆動機構を予圧状態にすることが重要である。そうでない場合は、ダイヤル設定された用量をデバイスから正確に投薬することができなくなる可能性がある。最初の隙間は、用量の設定をもとから誤ったものにすることがある。使用のために薬物送達デバイスを調整するには、プライミング動作を行って、駆動機構が正確に調整されること、たとえば駆動機構が確実に栓に接触するようにし、したがって、正確な量の薬剤をデバイスから排出することができることを確実にする。これらの動作は、わずかな量の薬剤が投薬されることをしばしば伴い、これは薬物送達デバイスがいつでも使用する準備ができていることを視覚的に示す。

押圧または組立ての前に支承部および栓の位置を測定することによって、薬物送達デバイスの調整を行うことが、当技術分野では知られている。次いで、これらの部材は、支承部が栓に接触するように、測定値に従って調整される。しかし、この方法のための組立て機械は高価であり、必要な時間周期は非常に長い。

特許文献１では、ピストンロッドの端部とカートリッジの栓との間の間隙は、親ねじに取り付けられた支承部と栓との間の接触を判定することによって調整される。第１の工程では、栓と支承部との間に間隙があり、したがって栓と支承部は接触していない。次いで、親ねじが前進されて、支承部が栓に接触する。この接触は、トルクのフィードバックの増大によって検出される。しかし、接触を検出するこの方法では、接触が生じたときに力のフィードバックが比較的小さくゆっくりとしか増大しないことがあり、それによって接触の確立の瞬間を明確に判定することはできない。同等の手法は、特許文献２でも採り入れられている。

特許文献３は、薬物送達デバイスのためのカートリッジユニットを組み立てる方法を記載している。カートリッジユニットは、スナップ結合（ｓｎａｐｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）を介して駆動ユニットに連結可能であり、栓と、支承部のような駆動部材とを含み、栓と駆動ユニットのピストンロッドとの間の相互作用を容易にする。カートリッジユニットが駆動ユニットに組み立てられるとき、駆動部材とピストンロッドはスナップ結合を介してカップリングされる。最終の組立て工程で、カートリッジユニットが駆動ユニットの方へ変位される。駆動ユニットは、ハウジング内で動かないように位置してピストンロッドの周りに配置された変形可能な部材を含み、カートリッジユニットが駆動ユニットの方へ変位されるとき、変形可能な部材は変形され、したがって許容差の間隙がなくなる。

特許文献４には、異なる手法が記載されており、この手法では、許容差の間隙をなくすようにピストンロッドの全体的な長さを調整することを可能にする調整部材が、ピストンロッドとピストンとの間に設けられる。調整部材およびピストンロッドは、ピストンロッドアセンブリとピストンとの間のあらゆる軸方向の間隙を所定の間隙寸法、たとえばゼロに修正するように長さが可変のピストンロッドアセンブリを形成し、したがって、薬物送達デバイスが組み立てられたとき、ピストンロッドアセンブリとピストンは相互に当接する。

国際公開第２０１１／０３９２２９Ａ１国際公開第２００５／０１８７２１Ａ１国際公開第２０１２／０１７０３５Ａ１米国特許出願第２０１１／０２４５７８０Ａ１

本発明の目的は、改善された薬物送達デバイスを提供することである。さらなる目的は、薬物送達デバイスの組立ておよび調整プロセスを簡略化することである。これは、請求項１に記載の方法および請求項７に記載の薬物送達デバイスによって実現される。

本発明は、駆動機構とカートリッジ内の栓との間の接触を示す信号を効率的に検出するための概念に基づくものである。支承部とピストンロッドは各々、スナップ結合を介して互いに連結されるように構成され、駆動機構と栓との間の接触は、力および／もしくはトルクならびに／または可聴フィードバックのピークなどの測定可能な信号によって示され、これらの作用はいずれも、スナップ結合によってもたらされ、すなわち支承部とピストンが互いにカップリングされてスナップ結合が係合する瞬間にもたらされる。したがって、この方法は、栓上に支承部を配置する工程と、さらなる運動時にピストンロッドが支承部にカップリングされるように、ピストンロッドを支承部の方向に変位させる工程とを含む。駆動機構の力および／もしくはトルクのフィードバックならびに／またはスナップ結合の係合の可聴フィードバックのような信号が監視される。

支承部が栓に接触し、またはスナッピング機構を介して連結が確立される瞬間に、反力の変化により、力および／もしくはトルクならびに／または可聴フィードバックのパターンは変化する。したがって、接触またはスナップ結合のスナッピングの瞬間が測定可能になる。

言い換えれば、スナップ結合は、スナップ結合の係合によって、検出可能なフィードバック信号が生成されるように構成される。フィードバック信号の生成前、スナップ結合は係合しておらず、支承部はピストンロッドにカップリングされていない。組立てプロセスでは、特に接触または支承部とのスナップ係合のためのケーシングに対するピストンロッドの運動中、前記フィードバック信号を監視または走査することができる。

たとえば、スナップ結合を確立した結果には、可聴クリック、ならびに／または駆動機構のトルクおよび／もしくは力のフィードバックの測定可能な増大を含むことができ、各々、フィードバック信号のピークによって特徴付けることができる。ピークは、たとえば、経時的な力、トルク、および／または可聴フィードバックパターンの勾配の閾値または急激な変化と定義することができる。代替として、力またはトルクは、たとえば工具の変位の長さに対して測定することができる。スナップ結合は、スナップ結合の最初の抵抗に打ち勝ったとき、力またはトルクのフィードバックに急激な変化をもたらし、この急激な変化を測定および使用して、スナップ結合が確立される瞬間を示すことができる。同時に、連結のスナッピング動作は可聴クリック音を生成し、この可聴クリック音もまた、適した測定手段または人間の耳によって検出することができる。したがって、駆動機構が栓に連結される瞬間を明確に判定することができる。

ピストンロッドと支承部とのスナッピング動作または接触に対応するピークまたは任意の他の特徴付けインジケータに到達することは、ピストンロッドの変位を停止させるトリガとして働くことができる。スナップ結合の係合によって生成された信号を検出すると、ピストンロッドの変位は停止される。フィードバック信号が生成される瞬間は、ピストンロッドと支承部との間のカップリングの実現に対応し、ピストンロッドの変位を停止させるための時機と見なされる。この根底にある方法は、ピストンロッドと支承部との間の接触を確実に示すために使用することができるだけではなく、ピストンロッドの変位の停止をトリガする働きもすることができ、これを、ピストンロッドのフィードバック制御式変位と特徴付けることができ、ピストンロッドの停止をトリガするフィードバック信号は、スナップ結合の係合によって生成される。

本発明の別の実施形態によれば、駆動機構はケーシング内に収容され、カートリッジはカートリッジホルダ内に収納される。この方法は、第１の工程で、支承部を栓上に配置する工程と、次の工程で、栓および支承部を有するカートリッジホルダをケーシングに取り付ける工程と、スナップ結合が確立されるように、ピストンロッドを支承部の方へ変位させる工程とを含む。スナップ結合の係合によって生成される信号が監視され、信号が検出されるとピストンロッドの変位が停止される。

本発明の根底にあるこの方法は、第１の工程で支承部が栓上に配置され、好ましくは支承部が栓に接触するように実施することができる。次いで、第２の工程で、支承部および栓を有するカートリッジホルダを、駆動機構を収納するケーシングに取り付けることができる。好ましくは、この取付けプロセスは、支承部がすでにピストンロッドに接近しているがまだピストンロッドに接触していないプロセスである。しかし、カートリッジホルダをハウジングに取り付ける間はピストンロッドが支承部にただ接触するだけで、カートリッジホルダをケーシングに取り付ける間はスナップ結合が確立されていないときも、本発明の基本的な概念から離れるものではない。ケーシングに対するピストンロッドの変位がスナップ結合の係合を招くことは、効果的であると証明されており、ケーシングは、好ましくは、カートリッジホルダに対して静止したままである。

第２の工程を実現した後、第３の工程で、ピストンロッドは、栓、または支承部の方へ、ケーシングに対して変位され、それによりスナップ結合の係合を招き、特徴的な信号フィードバックに対して走査することができる。上記で説明したように、これは、力および／またはトルクのフィードバックの急激な変化とすることができる。変位中、ピストンを栓の方へ変位させるために必要とされる力および／またはトルクは、適した測定システムまたは使用者の触覚による検出によって測定することができる。スナップ結合が係合するとき、トルク／力のパターンは、スナッピングの特徴のフィードバックにより、急激に変化する。この急激な信号変化が、ピストンの変位を停止させるフィードバックトリガ信号を構成する。言い換えれば、スナップ結合が係合される前に受けられるフィードバックとは著しく異なるように、力および／もしくはトルクならびに／または可聴フィードバックを急激に変化させることで、スナップ結合の確立を合図する。同じことが、クリック音の生成にも当てはまり、これは、スナップ結合の係合を示すのにフィードバック信号パターンの変化でさえ必要ではなくなり、スナップ結合の係合による測定可能なフィードバック信号（たとえば、特徴的な可聴クリック音）の生成が、ピストンロッドと支承部との間の係合を合図するのに十分であることを代表的に示す。

純粋な接触測定などの他の検出方法と比較すると、スナップ結合は、顕著なフィードバック信号など、監視される信号の信号パターンの激しい変化によって、または急激に現れるスナッピング連結のフィードバック反応によって特徴付けられる。支承部とピストンロッドがともにスナッピングするときの激しいフィードバックは、スナップ結合が確立される前の信号パターンとは明確に区別することができる信号フィードバックの変化をもたらす。この方法の１つの主な利点は、信号パターンまたはフィードバック信号の変化を、明確かつ迅速に判定することができることである。特に、生成されたピークは、測定システムの信号ノイズとは明確に区別することができ、そのため記載の方法は、周知の手順と比較して、より確実なものになる。

これらの測定によって、薬物送達デバイスは、製造直後に最適の予圧条件で準備することができ、さらなるプライミング動作は不要である。

ピストンロッドは、駆動機構によって変位させることができ、駆動機構は、駆動機構を操作することによってピストンロッドがケーシングに対して遠位および／または近位方向に変位されるように構成することができる。ピストンロッドの変位を停止させるには、駆動機構の操作を遮断または停止させることができる。

好都合な組立てを実現するために、カートリッジを収納するカートリッジホルダを、駆動機構を収容するケーシングに取り付けてから、ピストンロッドを変位させることができる。特に、使い捨てのペンに関して、これにより、栓に対する駆動機構の調整に関して信頼性の強化が実現される。

好ましくは、ピストンロッドは、回転構成要素および並進運動構成要素によって、螺旋経路に沿って遠位方向に変位される。ピストンロッドは、親ねじとすることができ、本体とねじ係合することができる。有利には、本体は、親ねじを少なくとも部分的に取り囲んでいる。栓に対するピストンロッドの位置は、親ねじまたは本体にトルクをかけることによって調整することができる。

組立て中の容易な調整プロセスを提供し、調整および組立てプロセスの複雑さを低減させるために、力および／またはトルクのフィードバックの監視は、用量設定機構で実施される。したがって、フィードバック信号を測定デバイスに接続するために高価な手段は必要ない。

本発明の目的は、本明細書に記載の方法のいずれかによって得られる薬物送達デバイスによってさらに実現される。

好ましくは、薬物送達デバイスのカートリッジは、デバイスの組立て中に薬剤で充填される。また、薬物送達デバイスは、使い捨ての注射デバイスとすることができる。そのようなデバイスは、薬剤の内容物がなくなった後、捨てることができ、またはリサイクルすることができる。しかし、本発明はまた、カートリッジの内容物がすべて投与された後、空のカートリッジを充填されたカートリッジに交換するように設計された再利用可能なデバイスに適用することもできる。

本発明を使用することができる使い捨てのデバイスの一例は、ＥＰ１９７４７６１Ａ２に与えられている。

本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）
６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、ＡｌｆｏｎｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、ＭａｒｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

以下、本発明について、一例として、概略的な図面を参照しながら説明する。

調整前の開始位置にあるカートリッジ栓および駆動機構の斜視図である。調整後の終了位置にある図１に示す要素の概略図である。調整プロセス中の力およびトルクの経時的なパターンを示す図である。

図１は、カートリッジ（図示せず）から遠位方向２に薬剤を排出するカートリッジ栓１を示す。カートリッジ栓の遠位運動は、カートリッジ栓１から近位方向４に位置する駆動機構３によって引き起こされる。駆動機構３は、近位端面６を有する支承部５を含む。支承部の遠位端面は、カートリッジ栓１の近位端面７上に位置し、近位端面７に当接する。カートリッジ（図示せず）は、カートリッジホルダ（図示せず）内に収納され、駆動機構３は、ケーシング（図示せず）内に収容される。カートリッジホルダは、ケーシングに取り付けることができ、支承部５が栓１上に配置されてから、カートリッジホルダがケーシングに取り付けられる。

薬物送達デバイスの製造中、特にカートリッジホルダがケーシングに取り付けられるとき、細長い形状のピストンロッドまたは親ねじ８が、図１に示すように、近位方向４に支承部５から隔置されて配置されている。親ねじ８は、親ねじ８の遠位方向の運動が支承部５を同じ方向に動かすように、支承部５に連結されるように配置される。この運動中、親ねじ８はケーシング（図示せず）に対しても動く。

親ねじ８の近位部は、本体９によって取り囲まれ、親ねじ８と本体９は、ねじ連結１０を介して互いに連結される。親ねじ８と本体９との間のねじ連結は、要素８および９間の相対的な回転の結果、本体９に対する親ねじ８の近位または遠位方向の並進運動が生じるように構成される。一例として、矢印１１によって示す方向のトルクを親ねじ８にかけることによって、親ねじ８は、本体９を通って遠位方向に回される。

親ねじ８の遠位端は、近位方向に親ねじ８の遠位端に続いて狭い部分１２または凹部を備える。支承部５は、親ねじ８の遠位端を収容するように適合された凹部１３またはアンダーカットを近位側６に備え、したがってスナップ嵌めを形成する。凹部１３は、親ねじ８の遠位端より狭い挿入部分１４を備える。狭い部分１２および凹部１３は、スナップ結合を確立して支承部５を親ねじ８にカップリングするように構成される。

親ねじ８にトルク１１をかけることによって、親ねじ８は、並進運動１５によって示すように、支承部５の凹部１３の方へ動く。この相対的な運動は、親ねじ８が支承部５の近位面に接触し、したがってスナップ結合が確立されるまで続く。

親ねじ８のさらなる運動は、図２に示すように、親ねじ８の遠位端を支承部５の凹部１３内へ押し込む。親ねじ８の遠位端が支承部５の凹部１３より広いため、スナップ結合は、クリックの形で可聴フィードバックを放出する。スナップ結合の別の作用は、一定のトルクおよび／または軸方向の力をかけて親ねじ８を軸方向に変位させるとき、スナップ結合が確立されつつあるときにより高い抵抗がくるため、トルクおよび／または力のフィードバックの急激な変化が生じることである。図示の実施形態では、トルクは、駆動機構３の近位端に設けられたトルク測定手段１６を介して測定される。

図３は、駆動力が駆動機構にかけられることに起因する反力１７または逆トルク１８の経時的なパターンを表示する。駆動機構３が支承部５にカップリングされる瞬間を特定する矢印１９によって示すように、それぞれのグラフのパターンに急激な変化を認識することができる。グラフ（１７、１８）は各々、支承部との接触による反力の急激な変化に起因する明確なピークを示す。

スナップ結合が確立された後、調整プロセスが終了する。監視されたフィードバック信号は薬物送達デバイスが予圧条件にあることを示しているため、親ねじ８のさらなる変位を停止させることができる。

１カートリッジ栓
２遠位方向
３駆動機構
４近位方向
５支承部
６支承部の近位端面
７栓の近位端面
８親ねじ
９本体
１０ねじ連結
１１トルク
１２狭い部分
１３凹部
１４挿入部分
１５並進運動
１６測定手段
１７力のパターン
１８トルクのパターン
１９接触の指示

Claims

駆動機構（３）と、カートリッジ内に可動に設けられた栓（１）とを有する薬物送達デバイスを組み立てる方法であって、前記駆動機構（３）は、栓（１）を遠位方向に駆動するピストンロッド（８）および支承部（５）を含み、該支承部（５）および該ピストンロッドは、スナップ結合を介して連結されるように構成され、駆動機構（３）と栓（１）との間の接触は、前記スナップ結合の係合によって生成される検出可能な信号によって示され：
栓（１）上に支承部（５）を配置する工程と；
スナップ結合が確立されるように、ピストンロッド（８）を支承部（５）の方へ変位させ、信号を監視する工程と；
信号の検出時、ピストンロッド（８）の変位を停止させる工程とを含む前記方法。
信号は、力および／もしくはトルクのフィードバックならびに／または可聴フィードバックのピークであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
信号を監視する工程は、駆動機構（３）の構成要素を作動させる工具の力またはトルクを測定することを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
ピストンロッドは、回転構成要素および並進運動構成要素により、螺旋経路に沿って遠位方向に変位されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
ピストンロッドは、本体（９）にねじ係合された親ねじ（８）であり、栓（１）に対する該親ねじ（８）の位置は、該親ねじ（８）または本体（９）にトルクをかけることによって調整されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
駆動機構（３）は、ケーシング内に収容され、カートリッジは、カートリッジホルダ内に収納され、カートリッジを有するカートリッジホルダがケーシングに取り付けられてから、ピストンロッド（８）は支承部（５）の方へ変位される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
請求項１〜６のいずれか１項によって得られる薬物送達デバイス。
カートリッジは薬剤で充填されることを特徴とする、請求項７に記載の薬物送達デバイス。
薬物送達デバイスは使い捨ての注射デバイスであることを特徴とする、請求項７または８に記載の薬物送達デバイス。