JP2015518008A - 血管破壊薬および低酸素を標的とする薬剤を含む併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年6月1日に出願された豪州特許出願第2012902291号の関連出願であり、この特許出願に基づく優先権を主張する。この特許出願の全ての記載内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
本明細書において用いられるように、用語「血管破壊薬」は、血管系、特に、腫瘍血管系を破壊することができる任意のあらゆる化合物を意味する。
合成化合物
ABT−751(E7010、Abbott)
MPC−6827(Azixa(商標)、Myriad Pharmaceuticals)
CYT997(Cytopia)
MN−029(デニブリン、MediciNova/Angiogene)
EPC2407(EpiCept)
天然物誘導体
コンブレタスタチン
CA4(Zybrestat(商標)、OXiGENE)
Oxi4503(OXiGENE)
AVE8062(AC7700、Sanofi Aventis)
NPI−2358(Nereus Pharmaceuticals)
TZT1027(ソブリドチン)
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRを表し、ここで、Rは、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され;
R1AおよびR1Bは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、R1AとR1Bは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;
R1Cは、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノ、または、C1−3ジアルキルアミノを表し;
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し;
Lは、C=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ’、または、NR’を表し、ここで、Z’は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり;R’は、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され;
R2A〜R2Eは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し;または、R2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2D、および、R2DとR2Eのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;かつ
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’または、NR’’R’’(ここで、各R’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す)、または、NR’’’NR’’’(ここで、各R’’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表す。]。
アルキル基、好ましくは、メチルおよびエチル;
置換アルキル基、好ましくは、1−ヒドロキシエチル、1−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1−(ヒドロキシイミノ)エチル、1−(ヒドロキシイミノ)プロピル、1−ヒドラジノエチル、1−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、2−オキソプロピル、2−オキソブチル、3−オキソブチル、3−オキソペンチル、ニトロメチル、1−ニトロメチル、および2−ニトロエチル;
アシル基、好ましくは、ホルミル アセチル、プロピオニル、ベンゾイル(場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されていてもよい);
アルコキシ基、好ましくは、メトキシおよびエトキシ;
オキシアシル基、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル;
アシルオキシ基、好ましくは、アセトキシおよびプロピオキシ;
置換アリールアルキル基、好ましくは、1−ヒドロキシベンジル、および1−チオベンジル;
スルフィニル基、好ましくは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル(場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい)、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル;
スルホニル基、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンゼンスルホニル(場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい)、メトキシカルボ、トリフルオロメタン;
オキシアシルアミノ基、好ましくは、メトキシカルボニルアミド、およびエトキシカルボニルアミド;
オキシチオアシル基、好ましくは、メトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル;
チオアシルオキシ基、好ましくは、チオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ;
スルフィニルアミノ基、好ましくは、メチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、およびベンゼンスルフィニルアミノ(場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい);
アミノ基;
置換アミノ基、好ましくは、L−バリン、D−バリン、L−アラニン、D−アラニン、アスパラギン酸、およびアラニルセリンの残基、N−メチルアミノ、およびN,N’−ジメチルアミノ;
スルホニルアミノ基、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびベンゼンスルホニルアミノ(場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい);
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくは、メトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ;
オキシスルホニルアミノ基、好ましくは、メトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ;
置換されていてもよいアルケニル基、好ましくは、1−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよびスチリル(場合により、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで置換されていてもよい);
アルキニル基、好ましくは、1−プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル。
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNR(式中、Rは、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択される)を表し;
R1AおよびR1Bは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、R1AとR1Bは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;
R1Cは、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノ、または、C1−3ジアルキルアミノを表し;
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し;
R2AおよびR2Eは、独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し;かつ
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’または、NR’’R’’(式中、各R’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す)、または、NR’’’NR’’’(式中、各R’’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表す。]。
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRを表し、ここで、Rは、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され;
R1Cは、C1−3アルコキシを表し;
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し;
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’または、NR’’R’’(ここで、各R’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す)、または、NR’’’NR’’’(ここで、各R’’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表す。]。
R1AおよびR1Bは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、R1AとR1Bは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;
R1Cは、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノ、または、C1−3ジアルキルアミノを表し;
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し;
Lは、C=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ’、または、NR’を表し、ここで、Z’は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり;R’は、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され;
R2A〜R2Eは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し;または、R2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2D、および、R2DとR2Eのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;かつ
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’または、NR’’R’’(ここで、各R’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す)、または、NR’’’NR’’’(ここで、各R’’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表す。]。
H;
CN;
ハロゲン、好ましくは、BrまたはCl;
アルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル;
置換アルキル基、好ましくは、アミノ、オキシアシルアミノアルキルおよびオキシスルホニルアミノアルキル;
置換されていてもよいアルケニル、好ましくは、エテニル、2−アルキルエテニル、2−オキシアシルエテニル、2−アミノアシルエテニル;
置換されていてもよいアルキニル、好ましくは、エチニル、2−アルキルエチニル;
置換されていてもよいオキシアシル;
OR’’、好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ;
NR’’R’’、好ましくは、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、オキシアシルアルキルアミノ、オキシアシルアミノアルキルアミノ、グアニジノアルキルアミノ;
SR’’、好ましくは、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アミノアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシアルキルチオ、オキシアシルアルキルチオ、オキシアシルアミノアルキルチオ、グアニジノアルキルチオ;
ヒドラジン。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状であってよく、好ましくは、1〜10個の炭素原子、またはより好ましくは、1〜6個の炭素原子、いっそうより好ましくは、1〜3個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
腫瘍における低酸素状態の誘導は、CXCL12、MMP−9、Hif1a、VEGFA、p−mTOR、PERK、p−eIF2α、GLUT1および他の低酸素活性化因子を含む多くの分子のアップレギュレーションをもたらす。
本明細書において用いられるように、用語「増殖性疾患」は、いずれの新生物性疾患も広く包含し、潜在的に悪性(前癌性)であるものまたは悪性(癌性)であるものが含まれる。よって、この用語は、腫瘍の治療を包含する。
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、VDAは、血管新生/生存反応を推進し得る血管豊富な腫瘍において低酸素状態を誘導すると考えられる。組合せパートナー(b)は様々な低酸素応答経路を標的とする。そのため、組合せパートナー(a)と組み合わせた場合、腫瘍低酸素状態に向けられた組合せパートナー(b)を用いた阻害は、血管新生/生存反応の誘導を制限することによって有益な相加効果または相乗効果をもたらし得る。
2−ブロモ−7−アセトキシ−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシベンゾフランの調製
100℃の、乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中、2−イソプロポキシ−3−メトキシ−5−ヨードフェノール(4.41mmol)、1−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピン(1.5g、5.28mmol)、塩化リチウム(189mg、4.45mmol)および炭酸ナトリウム(2.34g、22.08mmol)の懸濁液に、排気と窒素の再充填による脱酸素を4回行った。酢酸パラジウム(135mg、0.60mmol)を加え、反応槽を窒素で2回脱気した。その後、反応混合物をこの温度で4時間撹拌し(tlc)、溶媒を真空留去した。残渣を酢酸エチル(75mL)に溶かし、十分に撹拌し、濾過し、トリエチルアミン(5mL)で処理した。溶液をシリカゲル(10g)上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液=ヘキサン/ジエチルエーテル/トリエチルアミン;95:5:1%)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(to afforded)(1.45g、96%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 1H, J = 8.45 Hz), 6.88(d, 1H, J = 8.47 Hz), 4.80(s, 2H, CH2), 4.73(m, 1H), 3.88(s, 3H, OMe), 1.36(d, 6H, J = 6.17 Hz), 0.94(s, 9H), 0.92(s, 9H), 0.35(s, 6H), 0.12(s, 6H)。
メタノール(100mL)中、2−t−ブチルジメチルシリル−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチレン)−6−メトキシ−7−イソプロポキシベンゾフラン(2.69mmol)の溶液に、濃塩酸(200μL)を加え、反応物を30分間撹拌し(tlcによりモニタリングした)、トリエチルアミン(2mL)で急冷し、溶媒を真空留去した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶かし、水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、トルエン(20mL)とともに共蒸留した。粗生成物を乾燥ジクロロメタン(4mL)に溶かし、コリンズ試薬の撹拌溶液(乾燥ジクロロメタン(30mL)中の三酸化クロム(1.01g)、ピリジン(1.65mL))に加えた。懸濁液を10分間撹拌し、濾過し、残渣をジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。濾液をシリカ(10g)上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液=ヘキサン/ジエチルエーテル/トリエチルアミン(90:9:1)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た(503mg、48%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.25(s, 1H, CHO), 7.79(d, 1H, J = 8.45 Hz), 6.98(d, 1H, J = 8.46 Hz), 4.65(m, 1H), 3.89(s, 3H, OMe), 1.35(d, 6H, J = 6.17 Hz), 0.97(s, 9H), 0.45(s, 6H)。
窒素下、−78℃の乾燥テトラヒドロフラン(1mL)中、3,4,5−トリメトキシヨードベンゼン(377mg、1.27mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(795μL、1.59mmol、シクロヘキサン中の2M溶液)を加え、反応混合物をこの温度で40分間撹拌した。この後、2−t−ブチルジメチルシリル−3−ホルミル−6−メトキシ−7−イソプロキシベンゾフラン(1.07mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(1mL)溶液を反応物にシリンジピペットにより滴下した。反応混合物を−60℃で20分間撹拌し、その後、0℃まで加温し、10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)で急冷し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、残渣を得た。この残渣をトルエンとともに共蒸留した。粗生成物(908mg)を乾燥テトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(900mg、1.59mmol)を加えて処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し(tlcによりモニタリングした)、その後、シリカ(10g)上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液=ヘキサン/ジエチルエーテル/トリエチルアミン、90:9:1)により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た(498mg、69%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14(s, 2H, ベンゾイルHs), 6.81(d, 1H, J = 8.64 Hz), 6.77(d, 1H, J = 8.64 Hz) 4.74(m, 1H), 3.93(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.78(s, 6H, 2 x OMe), 1.39(d, 6H, J = 6.14 Hz), 1.01(s, 9H), 0.26(s, 6H)。
窒素下、室温の乾燥DCM(2mL)中、2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−イソプロポキシ−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシ−ベンゾフラン(160mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、固体の三塩化アルミニウム(83mg、0.62mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した(tlcによりモニタリングした)。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、トルエンを用いて水を共沸除去することにより残渣を乾燥させた。粗生成物をピリジン(2mL)に溶かし、無水酢酸(1mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、残渣をシリカゲル(1g)上にロードし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液、ヘキサン:ジエチルエーテル;80:20)により精製した(134mg、84%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14(s, 2H, ベンゾイルHs), 6.98(d, 1H, J = 8.72 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.72 Hz), 3.93(s, 3H, OMe), 3.86(s, 3H, OMe), 3.80(s, 6H, 2 x OMe), 2.41(s, 3H), 0.99(s, 9H), 0.25(s, 6H)。
窒素下、室温の1,2−ジクロロエタン(1mL)中、2−t−ブチルジメチルシリル−7−アセトキシ−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシベンゾフラン(120mg、0.44mmol)の撹拌溶液に、臭素(12μl、0.44mmol)を滴下し、反応混合物をこの温度で10分間撹拌した。この後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチル(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液=ヘキサン:ジエチルエーテル;8:2〜7:3)により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た(91mg、81%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40(d, 1H, J = 8.70 Hz), 7.14(s, 2H, ベンゾイル-Hs), 6.98(d, 1H, J = 8.75 Hz), 3.94(s, 3H, OMe), 3.89(s, 3H, OMe), 3.86(s, 6H, 2 x OMe), 2.43(s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.95(CO), 167.71, 152.75, 149.54, 147.49, 142.59, 131.92, 131.80, 123.91, 121.84, 119.89, 117.72, 109.89, 106.92, 60.69, 56.61, 56.00, 20.09。
2−メチル−7−ヒドロキシ−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシベンゾフラン(BNC105)の調製
90℃の1,4−ジオキサン(2mL)中、2−ブロモ−7−アセトキシ−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシベンゾフラン(20mg、0.042mmol)、メチルボロン酸(40mg、0.67mmol)の撹拌溶液に、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(11mg、0.01mmol)を加えた後、蒸留水(0.5mL)中、重炭酸ナトリウム(40mg、0.48mmol)の溶液を添加した。反応混合物は5分後に赤色に変わった。2時間後(tlc)、反応混合物を室温とし、飽和塩化アンモニウム(2mL)を加え、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空留去した。残渣をPTLC(溶離液=ジクロロメタン/メタノール、1:1)により精製して、標題化合物(反応中に開裂されたアセテート)を飛散性白色固体として得た;(3mg、19%)。
0℃の乾燥THF(1.5mL)中、臭化亜鉛(592mg、2.63mmol)の撹拌溶液に、メチルリチウム溶液(ジエチルエーテル中の1.6M溶液、2.6mL、4.15mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。固体の2−ブロモ−7−アセトキシ−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−6−メトキシ−ベンゾフラン(300mg、0.63mmol)を加え、エーテルを真空除去し、残りの懸濁液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(21mg)および触媒量のヨウ化銅(I)を加えた。反応混合物を室温で36時間撹拌し(tlcによりモニタリングした)、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジクロロメタン(10mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸留し、生成物をシリカゲルカラム(溶離液=ヘキサン/酢酸エチル;8:2)により精製した。生成物をメタノール中で結晶化させた(106mg、46%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09(s, 2H, ベンゾイルHs), 6.93(d, 1H, J = 8.54 Hz), 6.83(d, 1H, J = 8.56 Hz), 5.70(bs, 1H, OH), 3.93(s, 3H, OMe), 3.92(s, 3H, OMe), 3.83(s, 6H, 2 x OMe), 2.54(s, 3H, 2-Me)。
6−メトキシ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ベンゾフラン−7−イルリン酸二ナトリウムの調製
2.5mlの無水アセトニトリル中、0.081g(0.22mmol)の(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチルベンゾフラン−3−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン、0.086g(0.261mmol)の四臭化炭素および0.063ml(0.283mmol)のジベンジルホスファイトの混合物に、窒素雰囲気下、0℃で0.046mlの無水トリエチルアミンを滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸エチルで20mlに希釈し、水 ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾去し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル、9:1)により精製して、標題化合物を無色泡状物として得た(0.13g、94%);1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H, Me-2); 3.83 (s, 1H, OMe); 3.93 (s, 3H, OMe); 5.33 (m, 4H, CH2Ph); 6.89 (d, CH芳香性, J = 8.7 Hz); 7.21 (dd, 1H, CH芳香性, J = 8.72 Hz; J = 1.2 Hz); 7.08 (s, 2H, CH芳香性); 7.29 - 7.43 (m, 10 H, CH芳香性)。
1mlの無水アセトニトリル中、ステップ1からの生成物0.122g(0.193mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−5℃で0.075ml(0.58mmol)のブロモトリメチルシランを加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、真空で蒸発乾固させた。残渣を無水メタノールで5mlに希釈し、溶液のpHを、ナトリウムメトキシドを添加することにより約10に上げた。得られた混合物を減圧下で蒸発させた後、固体残渣を無水イソプロパノール(4×1.5ml)および無水エタノール(3×1.5ml)で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物0.062g(収率65%)を無色固体として得た;1H NMR (D2O) δ 2.37 (s, 3H, Me-2); 3.76 (s, 6H, OMe); 3.79 (s, 3H, OMe); 3.82 (s, 3H, OMe); 4.66 (s, H2O); 6,93 (d, 1H, CH芳香性, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, CH芳香性, J = 8.6 Hz); 7.10 (s, 2H, CH芳香性)。
BNC105Pは、腫瘍血管系を破壊することにより腫瘍低酸素状態を増進することが分かった。この効果は、MDA−MB−231乳癌、Calu−6肺癌、Colo205結腸癌およびDU−145前立腺癌を含む広範囲の腫瘍で示された。MDA−MB−231腫瘍の場合、BNC105Pは、血管新生性増殖因子VEGFを放出させ、腫瘍内皮細胞の破壊を引き起こし、血管完全性を破壊し、アポトーシス細胞を増加させることが分かった。
BNC105抗腫瘍作用によって起こる組織学的変化に関する調査に基づき、腫瘍量の>95%は壊死するが、一方、末梢領域は依然として生存可能であることが確認された。生存可能な領域では、腫瘍再生を推進する多くのタンパク質の発現増加が観察された。これらには、血管新生増殖因子VEGFがある。本発明者らは、BNC105とVEGF/VEGFR2シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせることの潜在的な治療上の有用性を調査しようと努めた。
BNC105Pのi.v.、32mg/kg単回投与の24時間後に採取した、腫瘍担持Balb/cマウスのホルマリン固定・パラフィン包埋RENCA(VHL野生型)同所性腫瘍切片は、小胞体ストレス応答マーカーであるPERK(Cell signalling社の#5683)のアップレギュレーションおよびeIF2α(Cell Signalling社の#5324)のリン酸化を示した。(ヘマトキシリンに対するファストレッド検出)
Claims (15)
- 増殖性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者にa)血管破壊薬および(b)少なくとも1種の低酸素標的薬を投与する工程を含んでなる、方法。
- (a)血管破壊薬および(b)少なくとも1種の低酸素標的薬を含んでなる、増殖性疾患を治療するための医薬組合せ。
- 増殖性疾患の治療用医薬の製造における、(a)血管破壊薬および(b)少なくとも1種の低酸素標的薬の使用。
- (b)少なくとも1種の低酸素標的薬と組み合わせて使用される、増殖性疾患の治療用医薬の製造における(a)血管破壊薬の使用。
- (a)血管破壊薬と組み合わせて使用される、増殖性疾患の治療用医薬の製造における(b)少なくとも1種の低酸素標的薬の使用。
- (a)血管破壊薬および(b)少なくとも1種の低酸素標的薬を含んでなる、医薬組成物。
- 前記VDAが、式(Ib):
Xは、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2またはNRを表し、ここで、Rは、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、置換されていてもよいスルホニルから選択され;
R1Cは、C1−3アルコキシを表し;
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し;
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’または、NR’’R’’(ここで、各R’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す)、または、NR’’’NR’’’(ここで、各R’’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表す。]
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組合せ、方法、使用または組成物。 - 前記VDAが、式(II):
R1AおよびR1Bは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノを表し、または、R1AとR1Bは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;
R1Cは、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルキルアミノ、または、C1−3ジアルキルアミノを表し;
R1Dは、ヒドロキシまたはアミノを表し;
Lは、C=O、O、S、SO、SO2、Se、SeO、SeO2、C=NZ’、または、NR’を表し、ここで、Z’は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいアミノであり;R’は、H、O、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または、置換されていてもよいスルホニルから選択され;
R2A〜R2Eは、各々独立に、H、カルボキシ、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホリルアミノ、ホスホノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメトキシ、トリハロメチル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアシルイミノ、置換されていてもよいアシルイミノキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアミノアシルオキシ、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアミノチオアシル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいオキシアシルアミノ、置換されていてもよいオキシアシルイミノ、置換されていてもよいオキシアシルオキシ、置換されていてもよいオキシスルフィニルアミノ、置換されていてもよいオキシスルホニルアミノ、置換されていてもよいオキシチオアシル、置換されていてもよいオキシチオアシルオキシ、置換されていてもよいスルフィニル、置換されていてもよいスルフィニルアミノ、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルホニルアミノ、置換されていてもよいチオ、置換されていてもよいチオアシル、置換されていてもよいチオアシルアミノ、または、置換されていてもよいチオアシルオキシを表し;または、R2AとR2B、R2BとR2C、R2CとR2D、および、R2DとR2Eのいずれかは、一緒になって、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または、置換されていてもよいシクロアルケニルを形成し;かつ
Qは、H、CN、ハロゲン、トリアルキルシリル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいオキシアシル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシルアミノ、OR’’、SR’’または、NR’’R’’(ここで、各R’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、および、置換されていてもよいオキシアシルを表す)、または、NR’’’NR’’’(ここで、各R’’’は、独立に、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、および、置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表す。]
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組合せ、方法、使用または組成物。 - 前記VDAが、式(III):
- 式(III)の化合物が、式:
- 前記低酸素標的薬が、レタスピマイシンHCl、ゲルダナマイシン誘導体、スニチブ、パゾパニブ、リダホロリムス、ボルテゾミブ、2−デオキシグルコース、ロニダミン、イマチニブ、Chk1阻害剤を併用するまたは併用しないTH−302、PR−104、CXCR4−SDF−1標的薬、BMS−936564、および、チラパザミンからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組合せ、方法、使用または組成物。
- 前記低酸素標的薬が、パゾパニブまたはボルテゾミブである、請求項11に記載の組合せ、方法、使用または組成物。
- 増殖性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、下記式:
- 前記増殖性疾患が、腎癌、卵巣癌および肺癌から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組合せ、方法、使用または組成物。
- 前記増殖性疾患が腎癌である、請求項14に記載の組合せ、方法、使用または組成物。
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