JP2015516376A - T細胞エピトープを含む、b細胞受容体複合体結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
・Genbank受託番号:GQ850526.1 GI:282721923、配列番号13によってコードされる重鎖(配列番号25)を含み、Genbank受託番号:GQ850527.1 GI:282721925、配列番号14によってコードされる軽鎖(配列番号26)を含むマウス抗ヒトCD21抗体;
・Genbank受託番号:X99230.1 GI:1435158、配列番号37によってコードされる重鎖可変部フラグメント(例えば、配列番号15によってコードされる配列番号27の重鎖)を含み、Genbank受託番号:X99232.1 GI:1435165、配列番号38によってコードされる軽鎖可変部フラグメント(例えば、配列番号16によってコードされる配列番号28の軽鎖)を含むマウス抗ヒトCD19抗体;
・Genbank受託番号:S77347 GI:998423、配列番号39によってコードされる重鎖可変部フラグメント(例えば、配列番号17によってコードされる配列番号29の重鎖)を含み、Genbank受託番号:S77340 GI:998421、配列番号40によってコードされる軽鎖可変部フラグメント(例えば、配列番号18によってコードされる配列番号30の軽鎖)を含むマウス抗ヒトCD22抗体;
・Genbank受託番号:AY058907.1 GI:16902039、配列番号41によってコードされる重鎖可変部フラグメント(例えば、配列番号19によってコードされる配列番号31の重鎖)を含み、Genbank受託番号:AY058906.1GI:16902037、配列番号42によってコードされる軽鎖可変部フラグメント(例えば、配列番号20によってコードされる配列番号32の軽鎖)を含むマウス抗ヒトCD20抗体。
CD21、CD19およびCD22に対する抗体を、エプスタイン・バーウイルス潜在抗原EBNA3C由来の抗原エピトープ(5H11)と融合した。この融合タンパク質を用いて該エピトープを、エプスタイン・バーウイルスにより形質転換したB細胞(リンパ芽球細胞株、LCL)のエンドソーム中に導入した。その後、パルスしたB細胞をEBNA3C 5H11エピトープに特異的であるT細胞クローンと共培養した。T細胞活性化を上清中のインターフェロン-γ放出を測定することにより評価した。
LCLおよびAG876バーキットリンパ腫細胞株を抗原提示B細胞として用い、CD21特異的抗体と融合したEBNA3Cタンパク質由来の3H10エピトープを提示するそれぞれの能力を、インターフェロン-γ放出アッセイにより測定した。3H10ペプチド単独をポジティブ対照とし、重鎖または軽鎖を欠く非機能性融合タンパク質、偽処理した抗原提示細胞をネガティブ対照とした。
様々なEBVエピトープを搭載した抗体のパネルを作製した。これらを、ペプチド特異的T細胞に抗原を提示しかつこれらのT細胞を活性化するその能力について評価した。図3に、EBNA3Cタンパク質由来のエピトープを含む本発明に従うポリペプチドを用いる処理の一例を示す。本発明者らは、本発明に従うこれらのポリペプチドを用いる処理がLCLおよびいくつかのバーキットリンパ腫細胞株における特異的なT細胞活性化をもたらすことを示すことができた。
本発明に従うポリペプチドはペプチド特異的T細胞を効率的に活性化できるので、本発明者らは、これらの活性化T細胞が、免疫原性ペプチド由来のエピトープを提示するB細胞を特異的に殺滅できるかどうかを判定しようとした。本発明者らは51Cr-放出アッセイを実施して活性化T細胞が実際にその標的を殺滅できることを実証した。図4はLCLにおけるこの一例を示す。
本発明に従うポリペプチドのパネルを、通常のマウス病原体由来のT細胞エピトープを含む「武装抗体(armed antibodies)」の形で作製する。B細胞表面受容体CD-19、-20、-21および-22を標的化し、そしてそれらの抗体をpp89ペプチド(マウスサイトメガロウイルス(MCMV)のIEIタンパク質由来の免疫優性T細胞エピトープ)とカップリングする。これらの抗体をマウスリンパ腫のA20モデルにおいて研究する。A20細胞株のMCMV-陽性BALB/cマウスへの注射は、ヒトびまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)に似た疾患の進行をもたらす。
Bリンパ球細胞の表面における微生物抗原の提示は、これらの抗原に特異的なT細胞を介する認識および破壊を誘導する。これらのT細胞は普通のウイルス、例えばヘルペスウイルスに以前に感染したほとんどの個体に存在する。慢性肝炎CまたはHIVに感染した個体は、効率的に抗原を提示できる活性化B細胞の比率が増加していた(Moir and Fauci, 2009, Nat Rev Immunol; Sugalski, Rodriguez, Moir, Anthony, 2010, J. Immunology)。これらの感染病原体はその表面抗原を改変する内因性能力を有し、その後、これらは宿主免疫系が適応し得るより速く進化することができる。結果として、感染した患者はその感染を一掃することができない。
通常のウイルスまたは細菌病原体由来の免疫優性ペプチド(例えば、EBV由来のEBNA3C)と融合した抗CD21抗体を含む抗体融合タンパク質を作成し、従来の方法により産生する。該抗体融合タンパク質をB細胞リンパ腫を患う患者に投与すると、それらはリンパ腫細胞により摂取される。リンパ腫細胞はEBNA3Cペプチドに含まれるT細胞エピトープを提示し、その後EBNA3C特異的T細胞を活性化し、次に、提示中のリンパ腫細胞を排除する。CD4+T細胞は「細胞傷害性」T細胞としても作用し、標的細胞の殺滅を調整し得る。CD8+T細胞への交差提示の可能性もある。
ミエリン塩基性タンパク質(MBP)と融合した抗CD22抗体を含む抗体融合タンパク質を作成する。該融合タンパク質を高用量で患者に適用する。こうして、MBPに対する寛容性を誘導し、そして多発性硬化症の進行を抑制する。
本発明の様々な態様をまとめて以下に示す。
1.
a)CD22、CD19、CD20、およびCD21からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質と結合する結合ペプチド、ならびに
b)少なくとも1つのT細胞エピトープを含む免疫原性ペプチド
を含む、B細胞過剰増殖に対する被験体のワクチン接種に用いるためのポリペプチド。
2.
結合ペプチドが抗体である、上記1に記載のポリペプチド。
3.
免疫原性ペプチドが、前記被験体によく感染するか、または前記被験体がそれに対してワクチン接種されているウイルスのタンパク質から選択される少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、上記1または2に記載のポリペプチド。
4.
免疫原性ペプチドがエプスタイン・バーウイルス(EBV)の潜在遺伝子由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、上記1〜3のいずれかに記載のポリペプチド。
5.
免疫原性ペプチドが腫瘍抗原由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、上記1〜4のいずれかに記載のポリペプチド。
6.
a)CD22、CD19、CD20、およびCD21からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質と結合する結合ペプチド、ならびに
b)少なくとも1つのT細胞エピトープを含む免疫原性ペプチド
を含む、被験体における免疫応答のモジュレーションに用いるためのポリペプチド。
7.
結合ペプチドが抗体である、上記6に記載のポリペプチド。
8.
免疫原性ペプチドが腫瘍抗原由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、上記6または7に記載のポリペプチド。
9.
免疫原性ペプチドがエプスタイン・バーウイルス(EBV)の潜在遺伝子由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、上記6〜8のいずれかに記載のポリペプチド。
10.
免疫応答のモジュレーションが活性化である、上記6〜9のいずれかに記載のポリペプチド。
11.
結合ペプチドがCD21に対する抗体またはEBV gp350のCD21結合ペプチドを含むペプチドである、上記10に記載のポリペプチド。
12.
免疫応答のモジュレーションが抑制である、上記6〜9のいずれかに記載のポリペプチド。
13.
結合ペプチドがCD22に対する抗体である、上記12に記載のポリペプチド。
14.
結合ペプチドが一本鎖抗体である、上記1〜13のいずれかに記載のポリペプチド。
15.
前記結合ペプチドの少なくとも一部分が前記免疫原性ペプチド、または前記免疫原性ペプチドと結合するアダプターとアミノ酸配列において隣接する、上記1〜14のいずれかに記載のポリペプチド。
16.
上記15に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
17.
上記16に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
18.
上記16に記載のポリヌクレオチドまたは上記17に記載のベクターを含む宿主細胞。
19.
抗原特異的T細胞を刺激する方法であって、
a)抗原提示細胞(APC)を上記1〜15のいずれかに記載のポリペプチド、上記16に記載のポリヌクレオチド、または上記17に記載のベクターと接触させるステップ、
b)前記APCをT細胞と接触させるステップ、および
c)それにより前記少なくとも1つのT細胞エピトープに特異的な抗原特異的T細胞を刺激するステップ
を含む前記方法。
20.
APCがB細胞である、上記19に記載の方法。
21.
APCがリンパ芽球細胞株(LCL)である、上記20に記載の方法。
22.
in vitroの方法である、上記19〜21のいずれかに記載の方法。
23.
被験体をB細胞過剰増殖に対して免疫化する方法であって、
a)前記被験体を、免疫原性ペプチドとして強力なT細胞エピトープを含むポリペプチド、強力なT細胞エピトープをコードする配列を含む上記16に記載のポリヌクレオチド、または強力なT細胞エピトープをコードする配列を含む上記17に記載のベクターと接触させるステップ、および
b)それにより、前記被験体をB細胞過剰増殖に対して免疫化するステップ
を含む前記方法。
24.
被験体を感染病原体に対して免疫化する方法であって、
a)前記被験体を、上記6〜15のいずれかに記載のポリペプチドのプール、上記16に記載のポリヌクレオチドのプール、または上記17に記載のベクターのプールと接触させるステップ、および
b)それにより、前記被験体を感染病原体に対して免疫化するステップ
を含む前記方法。
25.
被験体に寛容性を誘導する方法であって、
a)被験体を、上記12または13に記載の寛容性を誘導するポリペプチド、上記12または13に記載の寛容性を誘導するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または上記12または13に記載の寛容性を誘導するポリペプチドをコードするベクターと接触させるステップ、および
b)それにより被験体に寛容性を誘導するステップ
を含む前記方法。
Claims (25)
- a)CD22、CD19、CD20、およびCD21からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質と結合する結合ペプチド、ならびに
b)少なくとも1つのT細胞エピトープを含む免疫原性ペプチド
を含む、B細胞過剰増殖に対する被験体のワクチン接種に用いるためのポリペプチド。 - 結合ペプチドが抗体である、請求項1に記載のポリペプチド。
- 免疫原性ペプチドが、前記被験体によく感染するか、または前記被験体がそれに対してワクチン接種されているウイルスのタンパク質から選択される少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 免疫原性ペプチドがエプスタイン・バーウイルス(EBV)の潜在遺伝子由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 免疫原性ペプチドが腫瘍抗原由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- a)CD22、CD19、CD20、およびCD21からなる群より選択される少なくとも1つのタンパク質と結合する結合ペプチド、ならびに
b)少なくとも1つのT細胞エピトープを含む免疫原性ペプチド
を含む、被験体における免疫応答のモジュレーションに用いるためのポリペプチド。 - 結合ペプチドが抗体である、請求項6に記載のポリペプチド。
- 免疫原性ペプチドが腫瘍抗原由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、請求項6または7に記載のポリペプチド。
- 免疫原性ペプチドがエプスタイン・バーウイルス(EBV)の潜在遺伝子由来の少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、請求項6〜8のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 免疫応答のモジュレーションが活性化である、請求項6〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 結合ペプチドがCD21に対する抗体またはEBV gp350のCD21結合ペプチドを含むペプチドである、請求項10に記載のポリペプチド。
- 免疫応答のモジュレーションが抑制である、請求項6〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 結合ペプチドがCD22に対する抗体である、請求項12に記載のポリペプチド。
- 結合ペプチドが一本鎖抗体である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記結合ペプチドの少なくとも一部分が前記免疫原性ペプチド、または前記免疫原性ペプチドと結合するアダプターとアミノ酸配列において隣接する、請求項1〜14のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項15に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項16に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項16に記載のポリヌクレオチドまたは請求項17に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗原特異的T細胞を刺激する方法であって、
a)抗原提示細胞(APC)を請求項1〜15のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項16に記載のポリヌクレオチド、または請求項17に記載のベクターと接触させるステップ、
b)前記APCをT細胞と接触させるステップ、および
c)それにより前記少なくとも1つのT細胞エピトープに特異的な抗原特異的T細胞を刺激するステップ
を含む前記方法。 - APCがB細胞である、請求項19に記載の方法。
- APCがリンパ芽球細胞株(LCL)である、請求項20に記載の方法。
- in vitroの方法である、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体をB細胞過剰増殖に対して免疫化する方法であって、
a)前記被験体を、免疫原性ペプチドとして強力なT細胞エピトープを含むポリペプチド、強力なT細胞エピトープをコードする配列を含む請求項16に記載のポリヌクレオチド、または強力なT細胞エピトープをコードする配列を含む請求項17に記載のベクターと接触させるステップ、および
b)それにより、前記被験体をB細胞過剰増殖に対して免疫化するステップ
を含む前記方法。 - 被験体を感染病原体に対して免疫化する方法であって、
a)前記被験体を、請求項6〜15のいずれか1項に記載のポリペプチドのプール、請求項16に記載のポリヌクレオチドのプール、または請求項17に記載のベクターのプールと接触させるステップ、および
b)それにより、前記被験体を感染病原体に対して免疫化するステップ
を含む前記方法。 - 被験体に寛容性を誘導する方法であって、
a)被験体を、請求項12または13に記載の寛容性を誘導するポリペプチド、請求項12または13に記載の寛容性を誘導するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または請求項12または13に記載の寛容性を誘導するポリペプチドをコードするベクターと接触させるステップ、および
b)それにより被験体に寛容性を誘導するステップ
を含む前記方法。
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