JP2009519229A - ウイルス関連疾患を予防するためのウイルス遺伝子産物およびワクチン接種の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第60/737,944号(2005年11月18日出願)(その内容全体は、本明細書中に参考として援用される)に基づく優先権および任意の他の利益を主張する。
米国の政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
本開示内容は一般的に、ウイルス関連疾患およびいくつかの実施形態においてはエプスタインバーウイルス(EBV)関連疾患を予防するためのワクチン接種方法に関する。いくつかの実施形態において、本方法は、宿主免疫を改善および/または回復させるEBV特異的メモリーT細胞を増加させ、疾患を制御する。これらの結果を達成するためのポリペプチドおよびDNA配列も記載する。
エプスタインバーウイルスは、休止期ヒトメモリーT細胞および上皮細胞に感染する遍在性のリンパ球指向性ヒトヘルペスウイルスである。EBVは鼻咽腔の上皮細胞の一次感染を介してヒト宿主に達し、通常このプロセスは青少年期に行われる。この宿主の一次感染は、EBV一次感染と呼ばれる。
本明細書には、ある被験体における少なくとも1つのウイルス関連疾患に対する免疫応答を誘導する方法であって、少なくとも1つのウイルス遺伝子産物を前記被験体に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、遺伝子産物は、ウイルス溶解遺伝子産物およびウイルス潜伏遺伝子産物から選択される。いくつかの実施形態において、ウイルスは、HHV−1(単純ヘルペスウイルス1型)、HHV−2(単純ヘルペスウイルス2型)、HHV−3(水痘帯状疱疹ウイルス)、HHV−4(エプスタインバーウイルス)、HHV−5(サイトメガロウイルス)、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8(カポジ肉腫ヘルペスウイルス:KSHV)から選択されるヒトヘルペスウイルスである。エプスタインバーウイルスには、1型、2型、SiIIA、A4、TSB−B6、ap876、p3hr1、b95.8、cao、raji、およびdaudiといったウイルス株が含まれるが、これらに限定されない。
以下では本発明を、添付の図面を場合により参照しながら、いくつかのより詳細な実施形態を参照することにより説明する。しかし、本発明は、異なる形態で実現される場合があり、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈してはならない。むしろ、これらの実施形態は、本開示内容が完璧かつ完全であり、本発明の適用範囲を当業者に完全に伝達するように提供される。
重症複合免疫不全症(SCID)マウスに、血清学的EBV陽性の正常なヒトのドナーから採取した末梢血白血球(PBL)を腹腔内投与したところ、これらのマウス(hu−PBL−SCIDマウスモデル)の大多数に、ヒトB細胞を起源とする致死性のEBV−LPDがその後、自然発生的に発現した。EBV感染のコントロールにおいてはT細胞が重要な役割を果たしているため、本発明者等は、ヒトT細胞機能疾患が外因性hu−PBL−SCIDマウスモデルのEBV−LPDの原因となっているという仮説と、T細胞由来サイトカインの全身投与によりEBV−LPDに対する防御免疫が再構築されるという仮説を立てた。本発明者等は、hu−PBL−SCIDマウスに対して極めて低い用量(500国際単位)のポリエチレングリコール修飾組換えヒトインターロイキン2(PEG−IL−2)を毎日皮下投与することにより、致死性のEBV−LPDの発現を防止し、生存率をプラセボ投与群(20% P=0.0008)に比較して有意に改善することができる(78%)ことを示した。追加のリンパ球減少型試験の結果、マウスのナチュラルキラー細胞およびヒトCD8+ T細胞によりPEG−IL−2介在性防御作用に必要な細胞性免疫が誘導される一方、CD4+ T細胞が減少したヒト末梢血リンパ球を腹腔内投与しても、PEG−IL−2療法と併用した場合、有害作用はみられず、有用である可能性があることが示された。これらの初期のデータは、極低用量のPEG−IL−2療法により、hu−PBL−SCIDマウスにおいてEBV−LPDを来すヒトT細胞免疫不全を克服できることを初めて証明するものであり、EBV−LPDに対する細胞応答とサイトカイン療法の評価を目的とした本モデルが有用であることを初めて指摘するものであった(BaiocchiおよびCaligiuri,1994)。
引き続き本発明者等は、hu−PBL−SCIDマウスモデル(Baiocchiら,1995)から自然発生的に発現したヒト腫瘍の分子および細胞特性を広範に調べた。PTLDと同様に、腫瘍はモノクローナル(図2、レーン8、9)の場合もあれば、オリゴクローナル(レーン3)、またはポリクローナル(レーン2、7)の場合もある。ヒト腫瘍は、生存、成長およびT細胞免疫抑制因子として機能する、ヒトIL−10およびIL−6を大量に分泌する。腫瘍はいずれもウイルス型EBV DNAを統合し、また腫瘍はいずれも、ウイルス遺伝子発現のEBVIII型のPTLDに類似したパターンを示す。SCIDマウスはB細胞とT細胞を欠失しているが強力なナチュラルキラー細胞は保有している。マウスNK細胞が減少している場合、低用量IL−2を投与されたhu−PBL−SCIDマウスの80〜100%にEBV−LPDが発症する(BaiocchiおよびCaligiuri,1994)ため、本発明者等は、マウスNK細胞が減少したhu−PBL−SCIDマウスモデルを使用し、サイトカインのどのような併用が、マウスNK不全に取って代わるか、また、ヒト免疫細胞の移植だけを受けたキメラマウスを、致死性のEBV−LPDから防御できるか検討した。本発明者等は、低用量IL−2とGM−CSFの併用がこの防御機能を回復させることを発見した。さらに、これらのサイトカインの一方または両方の投与に無作為に割り付けたマウスのヒトT細胞要素の特性を慎重に調べたところ、IL−2とGM−CSFを投与したキメラマウスにおいて頑健なヒトT細胞が存在し、他の場合では存在しないことが明らかとなった。この存在の事実は、悪性EBV陽性B細胞の拡大がないことと関連していた。EBV溶解抗原および潜伏抗原の4量体染色を使用してヒトT細胞の特性を調べた結果、T細胞はインビボにおいてEBV潜伏抗原および溶解抗原(図3)の両方に対して応答していることが初めて示された(Baiocchiら,2001)。非感作のヒトPBLをSCIDマウスに移植した場合にこれらのヒト腫瘍が自然発生的に発現したことは留意する必要がある。したがって、本発明者等は、ヒトEBV特異的T細胞が、インビボにおいて、致死性のEBV−LPDの発現を効果的に調べる方法に関する最初の証拠を得た。
次に、本発明者等は、同様の免疫応答を確認するためにPTLDを有する腎移植患者を評価した。本発明者等は、1997年から2002年までの間に本発明者等の施設において、本発明者等が免疫抑制の標準的な緩和法および標準的な抗ウイルス療法として開発した方法を使用して、11例の連続する腎移植PTLD患者を治療した。その結果、91%の完全寛解率を達成し、82%が、持続期間中央値がほぼ4年に達する完全持続寛解を維持した。再発例1例は寛解にもどり3年間にわたり持続したため、91%が現在生存し、状態は良好である(Porcuら,2002)。本発明者等は、これが、これまでに報告された腎移植患者のPTLDに関する転帰データの中で最良のものであると確信している。さらに重要なことであるが、腫瘍退縮期に、本発明者等は4量体染色を使用して、治療が奏効しているPTLD患者に、EBV潜伏抗原およびEBV溶解抗原(RAK)の両方に対するCD8+ T細胞の応答が十分に存在することを示した。その応答は、実質的に本疾患のヒトSCIDマウスモデル(図4)でみられる応答と同じである。これらのデータは、本出願に記載する取組みの裏付けとなる2つの重要なポイントを提起している。第1に、EBV陽性PTLDを抑制する免疫応答を確立でき、容易に定量できることであり、疾患の回復が期待できること、第2に、この応答はEBV潜伏抗原とEBV溶解抗原の両方に対して特異性が高いCTL応答であることである。
PTLD発症の危険性は、末梢血におけるEBVゲノムのコピー数の増加と密接に相関しているため、溶解感染の活性化は実施可能であり、本疾患の発現において重要であることは明らかである。本発明者等の研究室において得られた発見により、PTLD腫瘍に溶解性遺伝子の発現がみられることが示された(Porcu,2002;Roychowdhury,2003)。本発明者等は、PTLD患者8例から採取した16個の別々の腫瘍を使用して、溶解性遺伝子産物BXLF1の発現の有無を調べた。BXLF1は、初期溶解サイクル遺伝子産物BZLF1(表1)によって正方向に調節されるウイルス型チミジンキナーゼ(vTK)である。すべての腫瘍でBXLF1転写の発現が認められ、溶解性遺伝子活性は実施可能であり、PTLD腫瘍で維持されていることが明確に示された(図5)。
本発明者等が公表したインビボ試験の結果は、潜伏EBV遺伝子産物および溶解EBV遺伝子産物は複合免疫優性ペプチドを含む重要なタンパク質であり、抗原提示細胞により効果的に処理されて、PTLDなどの悪性疾患を含むEBV疾患に対して生体防御するために、抗原特異的な、初期およびメモリーCD4ヘルパー細胞およびCD8 CTLの応答を調整する。インビボにおけるEBNA3CおよびBZLF1特異的CTLの拡大、ならびに腫瘍退縮およびPTLD患者の生存率に密接な関係があるとすれば、全長EBV潜伏タンパク質および全長EBV溶解タンパク質は理想的な免疫原であり、固形臓器移植待機でPTLD発現の危険があるすべての患者にワクチン接種をするために利用できる。このような手法により、患者に免疫能があり、したがってメモリーT細胞の十分に大きな蓄積がある場合は、臓器移植の前に、潜伏および溶解性EBVタンパク質由来の内因性ペプチドに特異性を有するT細胞クローン(CD4およびCD8)を拡大させておくことが可能になるであろう。後者は、図5上に示す4量体染色によりワクチン接種の前後に簡単に測定できると考えられる。もし、特定のHLA型に対する4量体が入手できない場合は、エリスポットアッセイまたはIFNγを測定する他の方法(イントラセルラーフローサイトメトリー)を利用できる。この手法により、一次感染(小児患者)または再発感染(成人の95%)が発生した場合に、EBV特異的T細胞のインビボにおける急速な移動と拡大が可能になると考えられる。この手法により、医原性免疫抑制療法を受けている患者の、必ずしもすべてではないとしても大部分において、制御不能なエプスタインバーウイルス血症とその後のPTLDの発症に対する防御が可能になるはずである。このようなワクチン接種後もPTLDを発症する可能性のある患者については、ワクチン防御手法により、類似の同種移植片特異的CTL反応を起こさずに免疫抑制療法を適度に抑制すれば、初期で定量的な強固なEBV特異的CTL応答を誘導するはずである。同様にこの手法により、同種移植片の拒絶反応(あるいは幹細胞移植患者における移植片−宿主疾患)の発生率がかなり低い患者のPTLDも排除できるはずである(Porcu,2002)。なお、それと比較し、ワクチン接種をせずに、生命の危険があるPTLDの排除の目的で免疫抑制療法を緩和する患者の場合は、同種移植片の拒絶反応の発生率が高い。この同様の手法を、後天性、先天性または医原性(肝細胞または臓器移植以外)免疫抑制の患者を含む、EBV関連疾患の危険性がその他何らかの患者群に拡張することができると考えられる。
腎移植PTLD患者11例のうち10例が現在生存しておりPTLDの再発は見られない一方、5例がT細胞介在性臓器拒絶反応により移植片を失い、再移植または透析が必要である。したがって、腎移植PTLDを管理するための優れた方法である本手法には2つの制限要因がある。第1に、これらPTLD患者の50%が移植腎を喪失したことは、致死性の悪性腫瘍の危険性を伴っている場合であっても、高率であり受け入れがたい。第2に、抗ウイルス療法を伴う免疫療法緩和の手法は、同種移植片拒絶反応が致死的である心臓、肺、肝または小腸などの他の固形臓器移植においては適用できない。したがって、代替法を考慮しなければならない。本発明者等が実施し、これまでに部分的に述べたキメラマウス−ヒト試験データおよびヒト試験データおよび他にO’Reilly等の群(Lacerdaら,1996b;Lucasら,1996)が公表したデータに基づいて、本発明者等は初めて、インビボにおける、EBV潜伏および溶解抗原に特異的なT細胞前駆細胞頻度は、免疫抑制療法の緩和の前にPTLDが発症する確率に比例する可能性が高く、さらに同様に免疫抑制の緩和後に起こるPTLDに対するEBV特異的免疫応答の頑健さにも比例する可能性が高いと仮定するに至った。第2に、本発明者等が予備的に実施したキメラマウス−ヒト試験データおよびヒト試験データは、標的にする必要がある抗原の種類に関して本発明者等が有力な証拠と信じるものを提供している。総合的に述べると、本発明者等が確信しているところによれば、固形臓器移植待機で移植後にPTLDのようなEBV関連合併症の危険性が高い、免疫能を有する患者におけるPTLD防止を目的とした、効果的なワクチンを開発するための包括的な手法であると正当に評価できる十分な証拠がある。この手法により、対応する抗原を認識するEBV特異的CTLの発生頻度が増加し、PTLDの危険性を減少させるか、除去するはずである。さらにPTLD発現の場合には、この移植前感作により、免疫抑制の緩和後に、さらに頑健で特異的な抗腫瘍応答に至るはずであり、そのことにより移植臓器の拒絶反応を防止できる可能性もある。
(EBV溶解抗原BZLF1およびBMLF1のrAAV2発現カセットへの分子クローン化)
本発明者等は、EBV陽性リンパ芽球細胞株B95.8およびC7M3からそれぞれ得られたEBV溶解BZLF1およびBMLF1全長cDNAをPCRで増幅し、これらの断片をrAAV2系発現カセット(図6)に分子クローン化した。rAAV2/BZLF1クローンおよびrAAV2/BMLF1クローンは制限酵素分解とDNA配列解析法を使用して正確に同定した。同様の技術を使用して3つの潜伏EBV rAAV2/EBNA1、rAAV2/EBNA3AおよびrAAV2/EBNA3Cクローンを作製し、品質を確認した。
本発明者等は、標準的方法を使用して、rAAV2/BZLFlおよびrAAV2/BMLFl(図7A単量体〔MF〕)および二量体〔DF〕))の複製およびパッケージングが順調に進行していることを示した。BZLF1導入遺伝子発現を図7Bに示す。レーン3はクローン4rAAV/BZLFである。レーン1は分子量標準であり、レーン2はHeLa細胞(陰性対照)である。
機能性プラスミドを形質移入し、平板培養し、採取し、さらに96ウェルプレートに移した。個々のクローンをドットブロットハイブリダイゼーションにより選別し、最適なプロデューサー細胞株(1細胞当たり5000 rAAVベクター超)を定量的リアルタイムPCRにより同定し、DNase抵抗性粒子(DNase−Resistant−Particles 〔DRP〕)(DRP数/細胞)を得た。大規模製造後のrAAVベクターの純度をSDS−PAGE SYPROオレンジ蛍光染色法により検査したところ、3種のウイルスカプシドタンパク質(図8、VP1:VP2:VP3=1:1:10)の存在が示された。
同様の方法を使用して本発明者等は、EBV潜伏抗原EBNA1、EBNA3AおよびEBNA3Cの全長cDNAをrAAV2ベクターにクローン化した(図6)。既に図7に示し、さらに図10に示すように、rAAV2の典型的なMFおよびDF複製型が検出されており、そのことはEBV潜伏抗原EBNA1、EBNA3AおよびEBNA3Cを含むrAAVベクターの複製とパッケージングが順調に進行したことを示している。
全長rAAV−EBV導入遺伝子タンパク質の免疫原性を評価するために、本発明者等は、標的抗原提示細胞(APC)に発現したrAAV−BZLF1由来タンパク質がメモリーEBV特異的T細胞の拡大を誘導できるかどうかを試験した。そのために、APCとしてヒト末梢血単核細胞(PBMC)由来DC、およびEBV血清学的陽性ドナーから採取した自己PBMCを使用した。EBV特異的メモリーT細胞は、放射線照射自己EBV形質導入リンパ芽球様細胞株(LCL)の存在下で培養すると、EBV血清学的陽性ドナー由来のPBMCから拡大し、その拡大には再現性がみられた。その代わりに、EBVタンパク質由来の免疫優性ペプチドに専門的なAPC(DC)を適用することもできる。本発明者等は、rAAV−BZLF1ビリオンはヒトDCに感染することができ、その結果、全長BZLF1タンパク質が発現して、DCの抗原処理機序がMHCクラスIおよびIIを介してペプチドを提示することができるようになる。この後者のシナリオは、APCとしてDCを使用しているが、rAAV導入遺伝子ワクチン製剤の、抗原特異的メモリーT細胞を活性化して拡大させる効果を調べる「最良の事例シナリオ」である。
血清学的EBV陽性の正常な個体から得られるPBLにより、hu−PBL−SCIDマウスモデルに自然発生的なヒトEBV−LPDを発現させることができる一方、必ずしもすべてのドナーが同程度の効率を示すわけではない。実際に、正常なドナーの間には成功度合に極めて広い分布がみられる(すなわち、12匹のマウスに投与後0%〜100%のEBV−LPD)。また、固形臓器移植患者の大多数はPTLDを発症しない。T細胞前駆細胞頻度がこのような1つの危険因子であるように思われる(Lacerdaら,1996a;Mackinnonら,1995)。一方、本発明者等は、対象を変えて研究を行った。本発明者等は、サイトカイン遺伝子型がEBV−LPDの発現と関連しているという仮説を立てた。IRB承認を得て、本発明者等は、HLA型を判定した正常で血清学的EBV陽性のドナーの広範な一覧を作成し、本発明者等の仮説を検討した(このドナー一覧は下記に概要を示した研究に関して利用可能)。本発明者等の所見によれば、hu−PBL−SCIDマウスに、急速で高浸透度のEBV−LPDを誘導するPBLにおいて、IFNG塩基+874に対するA/A(アデノシン/アデノシン)遺伝子型が認められる率が高く、その高さの程度は、進展が遅く低浸透度のLPDを誘導するPBL、あるいは誘導しないPBLに比べると有意であった。遺伝子型と細胞溶解性Tリンパ球(CTL)機能の間の関係を調べると、形質転換増殖因子β(TGF−β)が、IFNγ塩基+874位にアデノシンを有するPBL内のCTLの再刺激を妨害する一方、チミジンに関してホモ接合型のPBLにおいては妨害がみられなかった。A/A遺伝子型PBLを注入したhu−PBL−SCIDマウスにおいてTGFβを中和すると、LPD発現が抑制され、ヒトCD8+ CTLの拡大がみられるようになった。したがって、本発明者のデータは、TGFβが、CTL再刺激と拡大(Dierksheideら,2005)を妨害することにより、腫瘍発現を促進する恐れがあることを示した。これは、本発明者のワクチン手法の進捗状況の中で臨床的意味を有している。ヒト化中和抗TGFβ抗体が現在開発されつつあることがそのことを証明している。臓器移植受容者に関する現在進行中の遺伝子型解析データにより、PTLDの危険性が高い臓器移植受容者を判別するため、また、本提案で焦点を当てた防御策を開発するために、IFN−7遺伝子型が重要な情報となる可能性があることが示されている。
Claims (56)
- 被験体における少なくとも1つのウイルス関連疾患に対する免疫応答を誘導するための方法であって、少なくとも1つのウイルス遺伝子産物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記少なくとも1つのウイルス遺伝子産物が、ウイルス溶解遺伝子産物およびウイルス潜伏遺伝子産物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスが、HHV−1(単純ヘルペスウイルス1型)、HHV−2(単純ヘルペスウイルス2型)、HHV−3(水痘帯状疱疹ウイルス)、HHV−4(エプスタインバーウイルス)、HHV−5(サイトメガロウイルス)、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8から選択されるヒトヘルペスウイルスである、請求項2に記載の方法。
- 前記ウイルスが、エプスタインバーウイルスである、請求項3に記載の方法。
- 前記エプスタインバーウイルスが、1型、2型、SiIIA、A4、TSB−B6、ap876、p3hr1、b95.8、cao、raji、およびdaudiから選択される株である、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのウイルス遺伝子産物が、表1に列挙する遺伝子産物から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物が、BZLF1、BHRF1、BHLF1、BALF2、BMLF1、BRLF1、BMRF1、BALF5、BARF1、BORF2、BCRF1、BKRF3、BDLF3、BILF1、BFRF1、BXLF1、BGLF4、BGLF5、gp350、gp220、およびLMP1−lytから選択され、前記エプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBNA−LP、LMP1、LMP2A、およびLMP2Bから選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記溶解遺伝子産物が、BZLF1およびBMLF1から選択され、前記潜伏遺伝子産物が、EBNA1、EBNA3A、およびEBNA3Cから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物が、BZLF1であり、前記エプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、EBNA3Cである、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも2つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物を投与する工程を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記ウイルス関連疾患が、腫瘍性疾患、伝染性単核球症、血球貪食症候群、腎細胞尿細管炎、および肝炎から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、リンパ増殖性障害、バーキットリンパ腫、ホジキン病、B細胞非ホジキンリンパ腫、胃粘膜および鼻咽頭粘膜の上皮癌腫、未分化型鼻咽頭癌、ならびに末梢T細胞およびT/NK細胞リンパ腫から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記リンパ増殖性障害が、先天性免疫不全、後天性免疫不全、および医原性免疫不全により生じる、請求項12に記載の方法。
- 前記リンパ増殖性障害が、移植後リンパ増殖性疾患である、請求項13に記載の方法。
- 前記被験体が、腫瘍性疾患、伝染性単核球症、血球貪食症候群、腎細胞尿細管炎、および肝炎から選択される少なくとも1つのエプスタインバーウイルス関連疾患であると診断されている、請求項4に記載の方法。
- 前記被験体が診断された前記腫瘍性疾患が、リンパ増殖性障害、バーキットリンパ腫、ホジキン病、胃粘膜および鼻咽頭粘膜の上皮癌腫、未分化型鼻咽頭癌、B細胞非ホジキンリンパ腫、ならびに末梢T細胞リンパ腫から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記被験体が診断された前記リンパ増殖性障害が、先天性免疫不全、後天性免疫不全、および医原性免疫不全により引き起こされる、請求項16に記載の方法。
- 前記被験体が、移植後リンパ増殖性疾患であると診断されている、請求項17に記載の方法。
- 投与する工程が、エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物およびエプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物から選択されるエプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを導入することによって行われ、該エプスタインバーウイルス遺伝子産物が、調節エレメントに作動可能に結合されている、請求項4に記載の方法。
- エプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチドが、全長エプスタインバーウイルスcDNAコード配列を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記全長エプスタインバーウイルスcDNAコード配列が、BZLF1コード配列、BHRF1コード配列、BHLF1コード配列、BALF2コード配列、BMLF1コード配列、BRLF1コード配列、BMRF1コード配列、BALF5コード配列、BARF1コード配列、BORF2コード配列、BCRF1コード配列、BKRF3コード配列、BDLF3コード配列、BILF1コード配列、BFRF1コード配列、BXLF1コード配列、BGLF4コード配列、BGLF5コード配列、gp350コード配列、gp220コード配列、LMP1−lytコード配列、EBNA1コード配列、EBNA2コード配列、EBNA3Aコード配列、EBNA3Bコード配列、EBNA3Cコード配列、EBNA−LPコード配列、LMP1コード配列、LMP2Aコード配列、およびLMP2Bコード配列から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記投与する工程が、被験体において、エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物およびエプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物から選択される少なくとも1つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物を含む免疫原組成物を導入することによって行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのエプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物および前記少なくとも1つのエプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、結合されている、請求項10に記載の方法。
- 前記ウイルス遺伝子産物が、皮下経路、筋肉内経路、粘膜経路、腹膜内経路、または皮内経路から選択される経路によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも2つのウイルス遺伝子産物および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、少なくとも1つのウイルス関連疾患に対する被験体の免疫応答を誘導するための薬学的組成物。
- 前記ウイルス遺伝子産物が、ウイルス溶解遺伝子産物およびウイルス潜伏遺伝子産物から選択される、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルスが、HHV−1(単純ヘルペスウイルス1型)、HHV−2(単純ヘルペスウイルス2型)、HHV−3(水痘帯状疱疹ウイルス)、HHV−4(エプスタインバーウイルス)、HHV−5(サイトメガロウイルス)、HHV−6、HHV−7、およびHHV−8から選択されるヒトヘルペスウイルスである、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルスが、エプスタインバーウイルスである、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記エプスタインバーウイルスが、1型、2型、SiIIA、A4、TSB−B6、ap876、p3hr1、b95.8、cao、raji、およびdaudiから選択される株である、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのウイルス遺伝子産物が、表1に列挙する遺伝子産物から選択される、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物が、BZLF1、BHRF1、BHLF1、BALF2、BMLF1、BRLF1、BMRF1、BALF5、BARF1、BORF2、BCRF1、BKRF3、BDLF3、BILF1、BFRF1、BXLF1、BGLF4、BGLF5、gp350、gp220、およびLMP1−lytから選択され、前記エプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBNA−LP、LMP1、LMP2A、およびLMP2Bから選択される、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記溶解遺伝子産物が、BZLF1およびBMLF1から選択され、前記潜伏遺伝子産物が、EBNA1、EBNA3A、およびEBNA3Cから選択される、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物が、BZLF1であり、前記エプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、EBNA3Cである、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 前記賦形剤が、水、塩、緩衝剤、炭水化物、可溶化剤、プロテアーゼインヒビター、および乾燥粉末処方剤から選択される、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも1つの補助剤をさらに含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記補助剤が、フロイントアジュバント、油中水型エマルジョン、鉱油、顆粒白血球/マクロファージコロニー刺激因子、およびインターロイキン2から選択される、請求項35に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも2つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物を含む、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも3つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物を含む、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチド;および
エプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチドに作動可能に結合されている異種プロモーター;
を含むエプスタインバーウイルス遺伝子産物発現カセットを含む、ウイルスベクター。 - 前記エプスタインバーウイルスが、1型、2型、SiIIA、A4、TSB−B6、ap876、p3hr1、b95.8、cao、raji、およびdaudiから選択される株である、請求項39に記載のウイルスベクター。
- 前記少なくとも1つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物が、表1に列挙する遺伝子産物から選択される、請求項39に記載のウイルスベクター。
- 前記エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物が、BZLF1、BHRF1、BHLF1、BALF2、BMLF1、BRLF1、BMRF1、BALF5、BARF1、BORF2、BCRF1、BKRF3、BDLF3、BILF1、BFRF1、BXLF1、BGLF4、BGLF5、gp350、gp220、およびLMP1−lytから選択され、前記エプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBNA−LP、LMP1、LMP2A、およびLMP2Bから選択される、請求項41に記載のウイルスベクター。
- 前記溶解遺伝子産物が、BZLF1およびBMLF1から選択され、前記潜伏遺伝子産物が、EBNA1、EBNA3A、およびEBNA3Cから選択される、請求項42に記載のウイルスベクター。
- 前記エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物が、BZLF1であり、前記エプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物が、EBNA3Cである、請求項43に記載のウイルスベクター。
- 前記ベクターが、アデノウイルスベクターである、請求項39に記載のウイルスベクター。
- 請求項45に記載のアデノウイルスベクターを含む、組換えアデノ随伴ウイルス。
- 請求項45に記載のアデノウイルスベクターを含むアデノウイルス部分;および
プラスミド部分;
を含む、プラスミド。 - 請求項39に記載のウイルスベクターを含む、哺乳動物細胞。
- エプスタインバーウイルス遺伝子産物に対する免疫応答を産生する条件下において、請求項48に記載の少なくとも1つの哺乳動物細胞を培養する方法であって、該方法が、
該エプスタインバーウイルス遺伝子産物の発現に好適な条件下において細胞を増殖させる工程;
を含む、方法。 - 請求項39に記載のウイルスベクターを含むウイルス部分;および
プラスミド部分;
を含む、プラスミド。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項39に記載のウイルスベクター。
- 少なくとも1つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチド;および
該エプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチドに作動可能に結合されている異種プロモーター;
を含むエプスタインバーウイルス遺伝子産物発現カセットを含む、エプスタインバーウイルス関連腫瘍性疾患に対する免疫応答を産生するためのウイルスベクター薬学的組成物。 - 少なくとも1つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチド;および
該エプスタインバーウイルス遺伝子産物をコードするポリヌクレオチドに作動可能に結合されている異種プロモーター;
を含むエプスタインバーウイルス遺伝子産物発現カセットを含む、エプスタインバーウイルス関連腫瘍性疾患に対する免疫応答を産生するためのアデノウイルスベクター薬学的組成物。 - エプスタインバーウイルスワクチンに対する被験体の応答を確認する方法であって、
エプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物およびエプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物から選択される少なくとも1つのエプスタインバーウイルス遺伝子産物の存在をアッセイする工程;
を含む、方法。 - 被験体における少なくとも1つのウイルス関連疾患に対する免疫応答を誘導するための方法であって、BZLF1、BHRF1、BHLF1、BALF2、BMLF1、BRLF1、BMRF1、BALF5、BARF1、BORF2、BCRF1、BKRF3、BDLF3、BILF1、BFRF1、BXLF1、BGLF4、BGLF5、gp350、gp220、LMP1−lyt、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBNA−LP、LMP1、LMP2A、およびLMP2Bから選択される少なくとも1つのエプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物またはエプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物と組み合わせて、EBNA1を該被験体に投与する工程を含む、方法。
- BZLF1、BHRF1、BHLF1、BALF2、BMLF1、BRLF1、BMRF1、BALF5、BARF1、BORF2、BCRF1、BKRF3、BDLF3、BILF1、BFRF1、BXLF1、BGLF4、BGLF5、gp350、gp220、LMP1−lyt、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBNA−LP、LMP1、LMP2A、およびLMP2Bから選択される少なくとも1つのエプスタインバーウイルス溶解遺伝子産物またはエプスタインバーウイルス潜伏遺伝子産物と組み合わせてEBNA1を含む、被験体における少なくとも1つのウイルス関連疾患に対する免疫応答を誘導するためのワクチンであって、該ワクチンが、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、ワクチン。
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