JP2015516239A - 生体用インプラント及び関連器具の表面の化学的性質を変化させる方法 - Google Patents

Abstract

生体用インプラントの抗菌性を向上させる方法。いくつかの実施形態では、前記方法は、生体用インプラント材ブロックを用意することを含んでよい。前記生体用インプラント材ブロックは、窒化ケイ素セラミック材を含んでよい。前記生体用インプラント材ブロックの抗菌性を向上させるために、前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させてよい。いくつかの実施形態では、前記表面の化学的性質は、前記生体用インプラント材ブロックを窒素リッチな環境で焼成するか、又は別の方法で、前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の遷移酸化物層内の窒素含有量を増加させることによって変化させてよい。前記インプラントの抗菌性を向上させるために、上記に加えて、又は上記の代わりに、前記生体用インプラント材ブロックの表面を粗化処理してもよい。

Description

本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１２年５月９日に出願された「ＡＮＴＩＢＡＣＴＥＲＩＡＬ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ ＩＭＰＬＡＮＴＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ，ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国特許仮出願第６１／６４４，９０６号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

本明細書における開示文書は、非限定的かつ非包括的である例示的実施形態を説明するものである。このような例示的実施形態のうち、図面に示されているいくつかについて言及する。
脊椎インプラントの一実施形態の斜視図である。 図１Ａの脊椎インプラントに粗面化処理を施した後のインプラントの斜視図である。 インプラントの移動を最小限にするための表面機構を有する、図１Ｂの脊椎インプラントの斜視図である。 コーティングが施されている別の実施形態の脊椎インプラントの斜視図である。 図２Ａの実施形態のインプラントのコーティングに粗面化処理を施した後の斜視図である。 そのインプラントの一部にコーティングが施されている股関節ステムインプラントの実施形態の斜視図である。 図３Ａの実施形態のインプラントのコーティングに粗面化処理を施した後の斜視図である。 図３Ａの線４Ａ−４Ａで切断した断面図である。 図３Ｂの線４Ｂ−４Ｂで切断した断面図である。 骨スクリューインプラントの実施形態の斜視図である。 図５Ａの実施形態のインプラントに粗面化処理を施した後の斜視図である。 生体用インプラントの抗菌性を向上させる方法の実施態様の一例を示すフローチャートである。

本明細書に記載されている実施形態は、図面を参照することにより、最もよく理解することができ、全体を通じて、同様の部材は同様の数字によって示されている。本開示の構成要素は、本明細書の図面に概ね記載及び例示されているように、多種多様な構成で配列及び設計できることは容易に分かるであろう。したがって、本開示の器具の実施形態に関する下記の更に詳細な説明は、本開示の範囲を限定するようには意図されておらず、本開示の考え得る実施形態の代表的なものを示しているに過ぎない。場合によっては、周知の構造体、材料、又は操作は、詳細に示されていたり、又は説明されたりはしていない。

抗菌性を有する生体用インプラント、材料、及びこのようなインプラントの抗菌機能及び／又は抗菌性を向上させる方法に関する器具、方法、及びシステムの様々な実施形態が、本明細書に開示されている。好ましい実施形態では、いくつかの実施形態では、そのインプラントの抗菌性及び／又はその他の望ましい特徴を向上させるように処理できる窒化ケイ素セラミックインプラントを提供する。例えば、本明細書に開示されている実施形態及び実施態様により、細菌の吸着とバイオフィルムの形成との抑制を高め、タンパク質の吸着を高め、並びに／又は骨伝導性及び骨結合性を高めることができる。このような実施形態は、窒化ケイ素セラミック基材又はドープ窒化ケイ素セラミック基材を備えてよい。あるいは、このような実施形態は、窒化ケイ素コーティング又はドープ窒化ケイ素コーティングを、別の材料の基材上に備えてよい。別の実施形態では、インプラントとコーティングが、窒化ケイ素材で作られていてもよい。更に別の実施形態では、インプラントの１つ以上の部分又は領域が、窒化ケイ素材及び／又は窒化ケイ素コーティングを含んでよく、その他の部分又は領域は、その他の医用材料を含んでよい。

代替的実施形態及び実施態様では、窒化ケイ素インプラント、窒化ケイ素コーティングインプラント、又はその他の埋込み可能な生体用インプラントの表面の化学的性質を変化させて、このようなインプラントの抗菌性を向上させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、一体構造の器具、又はこのような器具上のコーティングの表面の化学的性質を修正して、抗菌性を向上させることができる。表面の化学的性質を変化させるこれらの方法は、インプラントの表面粗度を変化させるか、及び／又は好適なコーティングを生体用インプラントに施す方法のように、本明細書に記載されているその他の方法の代替策として、又は本明細書に記載されているその他の方法に加えて採用できる。表面の化学的性質を変化させるこれらの方法は、下に更に説明されているように、いくつかの方法で実現させることもできる。

別の代替策として、生体用インプラントを形成させるために用いるその他の材料に、窒化ケイ素又はその他の類似のセラミック材を組み込んでもよい。例えば、窒化ケイ素は、充填材として用いても、又は別の方法で、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリエチレン、及び／又はポリウレタンのようなポリマーに組み込んでもよい。窒化ケイ素は、充填材として用いても、さもなければ、例えばチタン、銀、ニチノール、白金、銅、コバルト／クロム、及び関連合金を含む金属のように、その他の生体用インプラントを形成させるために用いるその他の材料に組み込んでもよい。更に別の代替策として、窒化ケイ素は、充填材として用いても、又は別の方法で、セラミック及びサーメットのようなその他の材料に組み込んでもよい。

１つ以上のコーティングを備える実施形態では、コーティング（単一又は複数）は、化学気相堆積（ＣＶＤ）、物理気相堆積（ＰＶＤ）、プラズマ溶射、電気堆積、電気泳動堆積、スラリーコーティング、及び高温拡散、又は当業者に既知のいずれかのその他の塗布方法のようないずれかの数の方法によって施すことができる。いくつかの実施形態では、コーティング厚は、約５ナノメートル〜最大で約５ミリメートルの範囲であることができる。いくつかのこのような実施形態では、コーティング厚は、約１マイクロメートル〜約１２５マイクロメートルであってもよい。コーティングは、インプラントの表面に付着してもよいが、必ずしも気密である必要はない。

窒化ケイ素セラミックは、優れた曲げ強度と破壊靭性を有する。いくつかの実施形態では、このようなセラミックは、約７００メガパスカル（ＭＰａ）超の曲げ強度を有することが分かっている。実際に、いくつかの実施形態では、このようなセラミックの曲げ強度を測定したところ、約８００ＭＰａ超、約９００ＭＰａ超、又は約１，０００ＭＰａであった。いくつかの実施形態における窒化ケイ素セラミックの破壊靭性は、約７メガパスカルルートメートル（ＭＰａ・ｍ^1/2）を上回る。実際、いくつかの実施形態におけるこのような材料の破壊靭性は、約７〜１０ＭＰａ・ｍ^1/2である。

好適な窒化ケイ素材の例は、例えば「Ｍｅｔａｌ−Ｃｅｒａｍｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ」という名称の米国特許第６，８８１，２２９号に記載されており、この特許は、参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、アルミナ（Ａｌ₂Ｏ₃）、イットリア（Ｙ₂Ｏ₃）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、及び酸化ストロンチウム（ＳｒＯ）のようなドーパントを処理して、窒化ケイ素のドープ組成物を形成できる。ドープされた窒化ケイ素又は別の同様のセラミック材料を含む実施形態では、最も高い密度、機械的及び／又は抗菌特性が得られるようにドーパントの量を最適化することができる。更なる実施形態では、生体適合性セラミックの曲げ強度は約９００ＭＰａ超、靱性は約９ＭＰａ・ｍ^1/2超であってよい。曲げ強度は、米国金属試験協会（American Society for Testing of Metals）（ＡＳＴＭ）プロトコルの方法Ｃ−１１６１にしたがって標準的な３点折り曲げ試料で測定することが可能であり、破壊靱性は、ＡＳＴＭプロトコルの方法Ｅ３９９にしたがって１つの縁部が切欠きされた梁試料を用いて測定することが可能である。特定の実施形態では、窒化ケイ素の粉末を、単独で、又は上記に参照したドーパントの１つ以上のものと組み合わせて用いて、セラミックインプラントを形成することができる。

好適な窒化ケイ素材のその他の例は、「Ｃｅｒａｍｉｃ−Ｃｅｒａｍｉｃ Ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｉｍｐｌａｎｔｓ」という名称の米国特許第７，６６６，２２９号に記載されており、この特許は、参照により本明細書に援用される。好適な窒化ケイ素材の更に別の例は、「Ｈｉｐ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｎｏｂｌｏｃｋ Ｃｅｒａｍｉｃ Ａｃｅｔａｂｕｌａｒ Ｃｕｐ」という名称の米国特許第７，６９５，５２１号に記載されており、この特許も、参照により本明細書に援用される。

窒化ケイ素は、予想外の抗菌特性と、増大した骨形成特性を有することが分かっている。実際、下に更に詳細に論じられているように、窒化ケイ素材上での細菌の付着と増殖は、チタン及びポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）のようなその他の一般的な脊椎インプラント材と比べて、実質的に低いことが最近示された。下に更に詳細に論じられているように、窒化ケイ素は、医療用グレードのチタン及びＰＥＥＫと比べて、インビトロ及びインビボの細菌コロニー化とバイオフィルムの形成を有意に抑制する。窒化ケイ素は、調査時における生菌数と、生菌の死菌に対する比率もかなり低い。

窒化ケイ素材は、チタン及びＰＥＥＫよりも、ビトロネクチン及びフィブロネクチン（これらのタンパク質は、細菌の機能を低下させることが知られている）を有意に多く吸着させることも示されている。これらの特性は、感染の可能性を有意に低下させることによって、あらゆるタイプの生体用インプラントにおいて非常に有用となると考えられる。これは、例えば、インプラント上／内での細菌の形成を防止若しくは妨害し、及び／又はインプラントに移動した細菌を死滅させることによって実現させてよい。

理論によって制限されることなく、窒化ケイ素を特徴付けるタンパク質吸着性が高いほど、細菌増殖の抑制を促し、幹細胞の骨芽細胞への分化を促進できると考えられる。この優先的吸着は、細菌の機能を低下させる、窒化ケイ素の能力の原因とみられる。また、理論によって制限されることなく、窒化ケイ素の抗菌性向上のメカニズムは、その特徴の組み合わせとみられる。例えば、その親水性表面により、細菌の機能低下を担うタンパク質の優先的吸着が得られるとみられる。この効果は、窒化ケイ素系インプラント、又は別の材料で作られたインプラント上の窒化ケイ素系コーティングの表面テクスチャー又は粗度を増大させることによって大きくなるとみられる。これらの特徴により、窒化ケイ素は、チタン又はＰＥＥＫと比べて、インビボで高い骨伝導と骨結合も示す。

上述のように、いくつかの実施形態及び実施態様では、インプラントの表面の１つ以上の領域上の窒化ケイ素コーティングを用いて、治癒及び骨の再形成に必要なタンパク質の吸着を増大／助長しながら、細菌の付着を抑制してよい。これと同じ効果は、別の実施形態では、一体構造の窒化ケイ素をインプラントとして用いて実現してよい。

このような実施形態では、セラミックインプラントの表面を処理して、マイクロラフネスと表面テクスチャーの程度を増大させて、これらの望ましい特性を高めてよい。例えば、いくつかの実施形態では、上記に加えて、又は上記の代わりに、好適なテクスチャー加工によって、マイクロラフネス（すなわち、典型的にはＲａ値によって測定される、凹凸間における表面のテクスチャー）を増大させてもよい。いくつかの実施形態では、インプラント及び／又はコーティングのマイクロラフネスは、マイクロマシニング、研削、研磨、レーザーエッチング、テクスチャー加工、サンドブラスト加工若しくはその他の研磨材によるブラスト加工、化学エッチング、熱エッチング、又はプラズマエッチングなどによって増大させてよい。マイクロラフネスは、表面形状測定装置のカットオフ限界を用いて、表面凹凸の高さを測定することによって測定してよい。この方法を用いて、凹凸間の表面の粗度を選択的に評価してもよい。この代わりに、又はこれに加えて、ゆがみ及び／又は尖度を測定することもできる。これらの測定は、表面粗度の正規ガウシアン分布に期待され得るものから、表面の偏差を考慮する。このような表面処理は、一体構造の窒化ケイ素インプラント又は窒化ケイ素複合インプラント上ではなく、窒化ケイ素コーティング上にも行ってよい。

いくつかの実施形態では、窒化ケイ素材又はドープ窒化ケイ素材の密度は、インプラント全体、又は窒化ケイ素で作られたインプラントの一部全体を通じて様々であってよい。例えば、脊椎インプラントの実施形態では、最外層、又は最外層の一部は、インプラントの芯又は中心よりも多孔質であっても、又は低密度であってもよい。これにより、骨が、インプラントの低密度部分に成長するか、又はさもなければインプラントの低密度部分と融合することが可能になり、インプラントの密度の高い方の部分が、耐摩耗性を有することができるとともに、例えば、より高い強度及び／又は靱性を有し得る。

特定の実施形態では、インプラントの１つ以上の内部は、比較的低気孔質のセラミックを有してよいので、高い密度と高い構造的一体性を示し、このことは、天然の皮質骨の特徴と概ね一致するとともに、概ね似ている。また、対照的に、インプラントの外面に形成された表面コーティング、層、又はライニングの１つ以上は、比較的大きい、すなわち高い気孔率を示すことができ、この高い気孔率は、天然の海綿骨の特徴と概ね一致するとともに、概ね似ている。この結果、気孔率が高い方の表面領域（単一若しくは複数）、コーティング（単一若しくは複数）、又はライニング（単一若しくは複数）は、人体内において、患者の椎骨又は別の好適な部位との間で、インプラントのセラミック部分（いくつかの実施形態では、インプラント全体を含む）の骨内部成長を確実かつ安定的に固定させるために効果的な骨内部成長表面を提供できる。

いくつかの実施形態では、ポリマー、金属、又はセラミックのようなその他のインプラント材の抗菌挙動は、窒化ケイ素を粘着性コーティングとして塗布することを通じて向上させてよい。いくつかの実施形態では、このコーティングを粗化処理又はテクスチャー加工して、窒化ケイ素材／コーティングの表面積を増大させてよい。別の実施形態では、一体構造の埋込み可能な窒化ケイ素器具は、同様の表面処理を行って提供してもよい。

本明細書に開示されている表面粗度値は、粗度分布の算術平均（Ｒａ）を用いて計算できる。研磨窒化ケイ素面の粗度は２０ｎｍ Ｒａ以下であってよい。しかしながら、下に更に詳細に論じられているように、反直感的なことに、特定の実施形態の抗菌特性は、窒化ケイ素セラミックインプラント又は別の類似のセラミックインプラントの表面のすべて又は１つ以上の部分を研磨するのではなく、粗化処理することによって向上できる。いくつかの実施形態では、比較的粗い表面は、更なる粗化処理又はその他の表面処理を行わずに、焼成段階中のように、材料を作製するプロセスの一部として作り出してよい。しかしながら、別の実施形態では、下に更に詳細に論じられているように、表面を粗化処理して、標準的な焼成／硬化プロセスのみで得られる粗度よりも、粗度を更に向上させてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、表面粗度は、約１，２５０ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約１，５００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約２，０００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約３，０００ｎｍ Ｒａ超であってよい。別の実施形態では、表面粗度は、約５００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約１，５００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約２，０００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約３，０００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。

いくつかの実施形態では、金属、ポリマー、又はセラミック基材は、表面テクスチャー（窒化ケイ素コーティングが上に施されていてもよい）で前処理してもよい。このテクスチャーの平均表面粗度（Ｒａ）は、約５ナノメートルほどの低さ〜最大で約５，０００ナノメートル以上の範囲であることができる。あるいは、別の実施形態として、基材の表面粗度を除いて、窒化ケイ素コーティング自体の表面テクスチャーを増大させて、同様のＲａ範囲と、その結果生じる抗菌効果を得ることができる。したがって、本明細書に開示されている方法のいくつかは、一体構造の窒化ケイ素セラミックインプラントの抗菌性能を向上させるために、そのインプラントの表面粗度を操作することができ、本明細書に開示されているその他の方法は、生体用インプラントで使用できるいずれかのその他の好適な材料で作られた基材に施した層又はコーティングの表面粗度を操作することができる。当然ながら、いくつかの実施形態では、基材とコーティングの両方に表面処理を施してもよい。

セラミックの表面粗度の増大は、マイクロマシニング、研削、研磨、レーザーエッチング、テクスチャー加工、サンドブラスト加工又はその他の研磨材によるブラスト加工、化学エッチング、熱エッチング、プラズマエッチングなどを含め、当業者に既知のいずれかの数の方法を用いて実現できる。

本明細書に開示されている本発明の技法（窒化ケイ素コーティング及び粗面仕上げが挙げられるが、これらに限定されない）は、脊椎ケージ、整形外科用のスクリュー、プレート、ワイヤ、脊椎、股関節、膝、肩、足首、及び指節骨におけるその他の固定器具及び連結器具、カテーテル、人工血管、シャント、顔面手術又はその他の再建形成手術用インプラント、中耳インプラント、歯科用器具などを含め（これらに限定されない）、いずれの数及びタイプの生物医学的構成要素にも施してよい。

下記の実施例に例示されているように、チタン及びポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）と比べて、窒化ケイ素は、インビトロ及びインビボでのバイオフィルムの形成と細菌のコロニー化を有意に抑制し、細菌（表皮ブドウ球菌（Staph. Epi.）、黄色ブドウ球菌（Staph. aureus）、エンテロコッカス、緑膿菌（Pseudo. aeruginosa）、及び大腸菌（E. Coli）が挙げられるが、これらに限定されない）について、かなり低い生菌／死菌比を示す。窒化ケイ素は、細菌増殖を排除又は抑制できるとともに、幹細胞の骨芽細胞への分化を促進できる３つのタンパク質（フィブロネクチン、ビトロネクチン、及びラミニン）のインビトロ吸着性も有意に高い。

臨床現場では、特に外科的介入、及び整形外科用、心臓用、又は歯科用体内プロテーゼのような異物の人体への導入と関連するときに、細菌は、常に存在する脅威である。手術中に入りこむ微生物はまず、インプラントの滅菌表面に集まる傾向がある。医用材料表面への細菌の付着は、感染の発現に不可欠な工程である。細菌がインプラントで過度にコロニー化すると、人体の防御機構が始動する。細菌コロニーが臨界サイズに達し、局所の宿主防御を打ち破ると、慢性感染が生じる。これが生じると、体は、感染部を包み込んで、インプラントを拒絶する傾向がある。この結果、患者は典型的には、再手術、インプラントの除去、感染症の治療、及びインプラントの交換をしなければならない。一般的な整形外科手術を伴う深い感染創では、矯正処置が４％ほどの高さとなり、最大で１００，０００ドル以上の費用負担となることがある。クオリティオブライフの低下と、感染症治療の関連費用は、今日の医療にとって大きな負担となっている。

したがって、本明細書に開示されている様々な実施形態及び実施態様は、細菌の付着、コロニー化、及び増殖（上述のように、慢性感染を引き起こすことが多い）を阻止する材料及び方法を提供することになる。本明細書に開示されている実施形態及び実施態様は、チタン及びＰＥＥＫで作られたインプラントのようなその他の一般的なインプラントと比べて、インビボでの骨結合も高め、骨成長も増大させる。

医用材料表面への細菌付着に影響を及ぼす要因としては、インプラントの表面及び／又はコーティングの化学組成、表面電荷、疎水性、及び表面粗度、又は物理的特徴を挙げてよい。金属インプラント、ポリマーインプラント、及びセラミックインプラントの表面の化学的性質には大きな違いがある。金属は典型的には、表面上に薄い酸化物の保護層を有する（典型的には厚さ約２５ｎｍ未満）。ポリマーも酸化物表面を有することがあるが、この酸化物は典型的には、より長鎖のカルボキシル基又はヒドロキシル基の一部である。金属表面とポリマー表面のいずれも、硬度が低い場合が多いので、摩耗しやすく、ケミカルアタック及び溶解の影響を非常に受けやすい。窒化ケイ素セラミックのようなセラミックも、酸化物表面を有することがある。しかしながら、類似の金属とは異なり、化学作用及び研磨作用に対する耐性が高い。

また、金属器具とポリマー器具は、典型的には疎水性である。この結果、細菌は、インプラントの表面に付着するためには、水性体液を排除する必要はない。対照的に、セラミックと窒化ケイ素は特に、親水性であることが知られている。例えば、水滴滴下実験により、窒化ケイ素の濡れ性は、医療用グレードのチタン又はＰＥＥＫのいずれよりも高いことが示されている。濡れ性が高いことは、窒化ケイ素系セラミックの親水性表面に直接起因すると考えられている。

細菌が親水性表面に付着するためには、その表面に存在する水をまず排除しなければならない。したがって、親水性表面は典型的には、疎水性表面よりも、細菌の付着を効果的に抑制する。インプラント表面仕上げとテクスチャーが、細菌のコロニー化と増殖において重要な役割を果たすことも示されている。典型的なポリマーインプラント又は金属インプラントの表面上の凸凹は、細菌の付着を促進する傾向がある一方で、滑らかな表面は、付着とバイオフィルムの形成を抑制する傾向がある。粗い表面の方が、表面積が大きく、コロニー化に好都合な部位をもたらすくぼみを含むので、これは真実である。

しかしながら、反直感的なことに、特に窒化ケイ素系セラミック材を含む特定のセラミック材は、望ましい抗菌特性をもたらすことが示されているのみならず、表面粗度を低下させるのではなく、表面粗度を向上させると、抗菌特性を更に高めることも示されている。換言すれば、粗度の高い窒化ケイ素面は、滑らかな表面よりも、細菌の付着に対する耐性が高いとみられる。これは、チタン及びＰＥＥＫのようなその他の多くのインプラント材で観察されるものとはまったく反対である。上で言及されているとともに、下に更に詳細に論じられているように、医療用グレードのチタン及びＰＥＥＫと比べて、窒化ケイ素は、インビトロでの細菌コロニー化とバイオフィルムの形成を有意に抑制することが示されているとともに、実験時における生菌数と、生菌の死菌に対する比率がかなり低いことが示されている。しかしながら、異なるタイプの窒化ケイ素間の実験では、粗い窒化ケイ素面は、研磨窒化ケイ素よりも、細菌のコロニー化を効果的に抑制することが示されている（研磨窒化ケイ素面は、大半の一般的なインプラント材におけるほど効果が小さいわけではない）（粗い窒化ケイ素面も研磨窒化ケイ素面も、チタン又はＰＥＥＫのいずれよりも、かなり抑制効果が高かった）。

下記の実施例によって、様々な実施形態及び実施態様について更に分かるであろう。

（実施例１）
第１の実施例では、生体用インプラント材が細菌のコロニー化を抑制する能力を試験した。この実験は、窒化ケイ素材、生物医療用グレード４のチタン、及びＰＥＥＫを含んでいた。表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、及びエンテロコッカスという４つのタイプの細菌をこの実験に含めた。

この実験におけるインプラントサンプルは、２４時間の紫外線照射によって滅菌し、走査電子顕微鏡を用いて表面粗度を特徴付けた。続いて、サンプルの表面上に細菌を播種し、４時間、２４時間、４８時間、及び７２時間インキュベートした。

（１）クリスタルバイオレット染色、及び（２）生菌／死菌アッセイという２つの方法を用いて、各時間枠の最後に、細菌の機能を調べた。細菌は、蛍光顕微鏡を画像解析ソフトウェアとともに用いて、目視で計数もした。これらの実験は３連で行い、３回繰り返した。続いて、スチューデントｔ検定を用いて、適切な統計分析を行った。

すべての細菌、及びすべてのインキュベーション時間において、窒化ケイ素サンプルは、医療用グレードのチタン及びＰＥＥＫと比べて、バイオフィルムの形成が少なく、生菌が少なく、生菌・死菌比が小さかった。粗い窒化ケイ素面は、細菌のコロニー化を抑制する効果が、研磨表面よりも高かった。加えて、研磨面又は粗い表面を有する窒化ケイ素インプラントはいずれも、細菌のコロニー化の抑制が、チタン又はＰＥＥＫのいずれよりも有意に優れていた。

バイオフィルムの形成も、チタン及びＰＥＥＫの方が、窒化ケイ素よりもかなり多かった。例えば、チタン上における黄色ブドウ球菌のバイオフィルムの形成は、７２時間のインキュベーション後において、研磨窒化ケイ素よりも３倍多く、７２時間のインキュベーション後において、ＰＥＥＫよりも８倍多かった。表面粗度が約１，２５０ｎｍ Ｒａの比較的粗い窒化ケイ素を用いたところ、これらの結果は更に優れていた。この粗度の高い窒化ケイ素上における黄色ブドウ球菌のバイオフィルムの形成は、７２時間後において、研磨窒化ケイ素の半分未満であった。

生菌数も、同様のパターンに従っていた。７２時間のインキュベーション後における生菌数は、窒化ケイ素と比べて、チタンでは１．５倍、ＰＥＥＫでは３０倍高かった。また、粗い窒化ケイ素は、生菌数においても、研磨窒化ケイ素よりも優れていた。例えば、緑膿菌に関しては、粗い窒化ケイ素（この場合も約１，２５０ｎｍ Ｒａ）における７２時間後時点の生菌数は、研磨窒化ケイ素の約５分の１であった。

生菌／死菌比も同様に、窒化ケイ素が最も低く、概ね、粗い窒化ケイ素の方が研磨窒化ケイ素よりも低かった。例えば、研磨窒化ケイ素上におけるＥ．ｃｏｌｉの７２時間のインキュベーション後の生菌／死菌比は、チタンの３倍超の高さであり、ＰＥＥＫの約２倍の高さであった。粗い窒化ケイ素においては、生菌／死菌比は、チタンの約６倍の高さであり、ＰＥＥＫの３倍近い高さであった。

（実施例２）
この実験では、生体用インプラント材が一般的な骨形成タンパク質を吸着する能力を試験した。実施例１と同様に、粗い窒化ケイ素、研磨窒化ケイ素、医療用グレードのチタン、及びＰＥＥＫを試験した。試験したタンパク質は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、及びラミニンであった。酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を２０分、１時間、及び４時間行った。フィブロネクチンは一次ウサギ抗ウシフィブロネクチンと、ビトロネクチンは抗ビトロネクチンと、ラミニンは抗ラミニンと直接結合させた。表面に吸着した各タンパク質の量をＡＢＴＳ基質キットによって測定した。分光光度計による４０５ｎｍにおける吸光度をコンピュータソフトウェアによって分析した。ＥＬＩＳＡは２連で行い、各基材において３回繰り返した。

すべてのインキュベーション時間において、窒化ケイ素は、チタン及びＰＥＥＫと比べて、フィブロネクチン及びビトロネクチンの吸着が有意に多かった。窒化ケイ素は、１時間及び４時間のインキュベーション時点において、チタン及びＰＥＥＫと比べて、ラミニンの吸着も多かった。粗い窒化ケイ素面（約１，２５０ｎｍ Ｒａ）の方が、研磨窒化ケイ素面よりも、タンパク質の吸着効果が高かった。しかしながら、いずれの窒化ケイ素面も概ね、チタン又はＰＥＥＫのいずれよりも、特にフィブロネクチン及びビトロネクチンに関して優れていた。理論によって制限されることなく、これらのタンパク質の窒化ケイ素上への好ましい吸着は、細菌耐性の向上の有望な説明であると考えられる。

（実施例３）
この実験では、Ｗｉｓｔａｒラット頭蓋冠モデルを用いて、様々なインプラント材のインビボでの骨形成、炎症、及び感染を調べた。この実験では、骨の当該材料への付着強度を考察した。この実験では、粗い窒化ケイ素、医療用グレードのチタン、及びＰＥＥＫを用いた。

標準的な技法を用いて、滅菌サンプルを２年齢Ｗｉｓｔａｒラットの頭蓋冠に埋め込むことによって、実験を行った。別のサンプル群に事前に表皮ブドウ球菌を播種し、それらのサンプルを第２の同様のＷｉｓｔａｒラット群に埋め込んだ。

ラットは、３日目、７日目、１４日目、及び９０日目に殺処分した。各インプラント材周囲のマクロファージ、細菌、及びバイオフィルムタンパク質の数に関して、組織構造を定量的に測定した。加えて、押し抜き試験を行って、骨の付着結果と性能を割り出した。

非播種サンプルを用いた場合、３日後において、チタンインプラント及びＰＥＥＫインプラントは不安定であったので、組織分析を行えなかった。窒化ケイ素インプラント（表面粗度約１，２５０ｎｍ Ｒａ）は、３日後において、顕微鏡による線形分析を用いて測定したところ、約３〜５％の骨・インプラント界面を示し、顕微鏡による面積分析を用いて測定したところ、手術区域において約１６〜１９％の新生骨成長を示した。

非播種サンプルを用いた場合、７日後において、チタンインプラント及びＰＥＥＫインプラントは不安定であったので、組織分析を行えなかった。窒化ケイ素インプラントは対照的に、７日後において、約１９〜２１％の骨・インプラント界面と、手術区域における約２８〜３２％の新生骨成長を示した。

非播種サンプルを用いた場合、１４日後において、チタンインプラントは、約７％の骨・インプラント界面と、手術区域における約１１％の新生骨成長を示した。ＰＥＥＫインプラントは、約２％の骨・インプラント界面と、手術区域における約１４％の新生骨成長を示した。窒化ケイ素インプラントは対照的に、１４日後において、約２３〜３８％の骨・インプラント界面と、手術区域における約４９〜５１％の新生骨成長を示した。

播種なしの場合、９０日後において、チタンインプラントは、約１９％の骨・インプラント界面と、約３６％の新生骨成長を示し、ＰＥＥＫインプラントは、約８％の骨・インプラント界面と、約２４％の新生骨成長を示した。窒化ケイ素インプラントは、この試験においても、優れた性能を見せた。これらのインプラントは、約５２〜６５％の骨・インプラント界面と、約６６〜７１％の新生骨成長を示した。

播種サンプルでは、すべてのインプラントが非常に不安定で、３日目及び７日目には組織分析を行えなかった。１４日後において、チタンインプラントは、わずか約１％の骨・インプラント界面、７５％の細菌・インプラント界面（顕微鏡による線形分析を用いて測定）、手術区域における約９％の新生骨成長、手術区域における約４５％の細菌増殖を示した。ＰＥＥＫは、本質的に骨・インプラント界面を示さず、約２％の新生骨成長と、約２５％の細菌増殖を示した。ＰＥＥＫでの細菌・インプラント界面は不明瞭であった。播種窒化ケイ素インプラントは、１４日後において、約３〜１３％の骨・インプラント界面を示した。窒化ケイ素インプラントでの新生骨成長は約２５〜２８％、細菌増殖は約１１〜１５％であった。

９０日後において、播種チタンインプラントは、約９％の骨・インプラント界面と、約６７％の細菌・インプラント界面と、約２６％の新生骨成長と、約２１％の細菌増殖を示した。ＰＥＥＫインプラントは、約５％の骨・インプラント界面と、約９５％の細菌・インプラント界面と、約２１％の新生骨成長と、約８８％の細菌増殖を示した。播種窒化ケイ素インプラントは、９０日後において、約２１〜２５％の骨・インプラント界面を示した。９０日後において、窒化ケイ素インプラントでの新生骨成長は約３９〜４２％で、測定可能な細菌・インプラント界面又は細菌増殖はなかった。実際、９０日後において、窒化ケイ素インプラント上で検出された細菌はなかった。

押し抜き強度も、すべての実施時間を測定後において、播種の有無にかかわらず、窒化ケイ素インプラントの方が、チタンインプラント又はＰＥＥＫインプラントのいずれよりも実質的に優れていた。播種せずに実施した場合、９０日後において、窒化ケイ素インプラントの押し抜き強度は、チタンの２倍超、ＰＥＥＫの２．５倍超であった。播種した場合でも、窒化ケイ素の押し抜き強度は、すべての実施時間において、チタン及びＰＥＥＫよりも高かった。窒化ケイ素の押し抜き強度は、チタン又はＰＥＥＫのいずれの５倍超であった。これらの結果は、チタン及びＰＥＥＫと比べて、窒化ケイ素においてかなり骨が付着したことを示している。

押し抜き強度は、インプラントを含む頭蓋冠の切片を切り出し、その頭蓋冠を支持プレート上の木製ブロックに固定することによって測定した。続いて、荷重をインプラントに印加し、インプラントを頭蓋冠から取り除くのに必要な力を測定した。

組織分析結果から、試験した押し抜き強度が更に確認される。上述のように、窒化ケイ素では、チタン及びＰＥＥＫと比べて、すべての実施時間において、かつすべての播種条件下で、頭蓋冠欠損区域において、新生骨成長の有意な増大が観察された。

上述の各実施例の結果から、医療用グレードのチタン及びＰＥＥＫと比べて、窒化ケイ素の方が実質的に、インビトロでの細菌のコロニー化とバイオフィルムの形成をよく抑制するとともに、実験したすべての細菌において、すべてのインキュベーション期間で、生菌・死菌比がかなり低くなることが示唆されている。窒化ケイ素は、細菌増殖を抑制できるとともに、幹細胞の骨芽細胞への分化を促進できる３つのタンパク質のインビトロ吸着性も有意に高い。この優先的吸着は、窒化ケイ素が細菌の機能を低下させる能力と相関しており、この能力の原因であり得る。窒化ケイ素は、インビボでの骨形成と骨結合も高め、チタン及びＰＥＥＫと比べて、有意な細菌耐性を示す。

実施例で論じた実験から、粗い窒化ケイ素インプラントは概ね、抗菌機能並びに／又は骨の成長及び結合の面で、研磨窒化ケイ素を上回る性能を見せることが示唆される傾向もある。これらの結果から、抗菌機能を向上させるために、一体構造の窒化ケイ素インプラント及び／又はその他の類似のセラミックインプラントを粗面化処理してよいことのみならず、窒化ケイ素コーティングをその他のインプラント（窒化ケイ素と、金属、ポリマー、及び／又はその他のセラミックのような非窒化ケイ素の両方）に施してもよいことも示唆されている。このようなコーティングを粗面化処理して、抗菌機能を更に向上させるとともに、上記のように、その他の望ましい特徴をもたらしてよい。予備調査から、実施例で用いたレベル、すなわち約１，２５０ｎｍ Ｒａよりも表面粗度が向上すると、材料の抗菌機能を更に向上できることが示される傾向もある。例えば、いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約１，５００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約２，０００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約３，０００ｎｍ Ｒａ超であってよい。別の実施形態では、表面粗度は、約５００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約１，５００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約２，０００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約３，０００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。

例えばアルミナ及びジルコニア（ＺｒＯ₂）のようないくつかの代替的なセラミック材は、窒化ケイ素の特性と似た特定の特性を有する。したがって、これらのセラミック材又はその他の類似の材料は、類似の抗菌効果及び骨形成効果を示し得ると考えられる。当業者は、本開示の利点を得た後、このような代替的な材料を識別できると考えられる。セラミック材又はその他の類似の材料は、窒化ケイ素セラミックの場合のように、表面粗度の向上に伴い、抗菌機能を向上させ得るとも考えられる。

下記の図面によって、追加の実施形態及び実施態様について更に分かるであろう。

図１Ａは、脊椎インプラント１００を示している。脊椎インプラント１００は、比較的滑らかな上面（１０２）、底面（１０４）、及び側面（１０８）を有する。脊椎インプラント１００は、窒化ケイ素セラミック材又は別の類似のセラミック材を含んでよい。脊椎インプラント１００は、そのインプラントの上面と底面を貫通して延びている２つの開口部１１０及び１１２も備えてもよい。いくつかの実施形態では、脊椎インプラント１００は、上に更に詳細に説明されているように、ドープ窒化ケイ素材を含んでもよい。脊椎インプラント１００の１つ以上の面を粗化処理又はテクスチャー加工して、その面（単一又は複数）を構成する窒化ケイ素材の表面積を増大させてもよい。例えば、脊椎インプラント１００の１つ以上の面は、マイクロマシニング、研削、レーザーエッチング、テクスチャー加工、サンドブラスト加工又はその他の研磨材によるブラスト加工、化学エッチング、熱エッチング、プラズマエッチングなどによって粗化処理又はテクスチャー加工してよい。

図１Ｂは、各外面１０２、１０４（図では見えない面）、及び１０８を粗化処理した後の脊椎インプラント１００を示している。上で説明したように、この粗面化によって、インプラントの抗菌機能と特徴が向上する。１つ以上の内面も粗化処理してもよい。例えば、開口部１１０を画定する内面１１１と、開口部１１２を画定する内面１１３も粗化処理してよい。内面の粗化処理の程度は、所望に応じて、外面１０２、１０４、及び１０８の粗化処理と同じであっても、これらの外面の粗化処理よりも大きくても、小さくてもよい。

図１Ｃは、複数の表面機構又は歯１１４を上面と底面に有する脊椎インプラント１００を示している。表面機構１１４は、患者の椎骨間の空間内にインプラントを配置したら、インプラントの移動を防ぐか、又は少なくとも最小限にするのを助けることができる。表面機構１１４は、粗面化を行う前又は後に、インプラント１００から形成してよい。同様に、表面機構１１４は代わりに、上記と同様に粗面化の前又は後にインプラント１００に取り付けた別の材料を含んでもよい。

図２Ａは、代替的実施形態の脊椎インプラント２００を示している。脊椎インプラント２００は、金属、ポリマー、及び／又はセラミックのようないずれかの好適な材料（単一又は複数）を含んでよい。脊椎インプラント２００は、コーティング２２０も備えてよい。コーティング２２０は、窒化ケイ素セラミック材又はドープ窒化ケイ素セラミック材を含むのが好ましいが、代わりに、窒化ケイ素に似た特定の特性を有するその他のセラミック材をコーティングとして用いてよいことが考えられる。コーティング２２０は、生体物質又は生物学的活性に曝されるか、又は曝される可能性のあるいずれかの表面に施してよい。例えば、図示されている実施形態では、コーティング２２０は、上面２０２、底面２０４、側面２０８、開口部２１０を画定する内面２１１、及び開口部２１２を画定する内面２１３に施されている。コーティング２２０を施して、本明細書の別の箇所で論じられている、窒化ケイ素の独自の抗菌特性と特徴を活用できる。いくつかの実施形態では、コーティング厚は、約５ナノメートル〜最大で約５ミリメートルの範囲であることができる。いくつかの好ましい実施形態では、コーティング厚は、約１マイクロメートル〜約１２５マイクロメートルであってよい。

例えば、ＰＥＥＫ（脊椎インプラントで非常に一般的である）は、細菌環境での性能が非常に劣るので、窒化ケイ素セラミックコーティング若しくは層（又は別の類似の材料のもの）をＰＥＥＫ脊椎インプラントに施して、インプラントの抗菌機能を向上させ、及び／又は上で更に論じたようなその他の利点をもたらすことができる。コーティング（単一又は複数）は、化学気相堆積（ＣＶＤ）、物理気相堆積（ＰＶＤ）、プラズマ溶射、電気堆積、電気泳動堆積、スラリーコーティング、及び／又は高温拡散のように、当業者に既知のいずれかの好適な方法によって施してよい。

インプラントの抗菌性を更に高めるために、図２Ｂに例示されているように、コーティング２２０、又はコーティング２２０の１つ以上の部分を粗面化処理してよい。コーティングの粗面化は、インプラントの部分のうち、生物学的活性又は生体物質に曝されるか、又は曝され得るいずれかの部分及びすべての部分に施してよい。例えば、図２Ｂに示されている実施形態では、表面２０２、２０４、２０８、２１１、及び２１３のそれぞれが、上記のように粗化処理又はテクスチャー加工されている。いくつかの実施形態では、コーティングの粗面化若しくはテクスチャー加工の代わりに、又はコーティングの粗面化若しくはテクスチャー加工に加えて、コーティングを施す前に、インプラントの表面を粗化処理又はテクスチャー加工してよい。

本明細書に記載されている原理、材料、及び方法は、その他の生体用インプラントにも適用してよい。例えば、図３Ａ〜３Ｂ及び４Ａ〜４Ｂは、患者の大腿骨内に収容されるように構成されている大腿骨ステム３３０と、ネック部３４０と、最終的には臼蓋カップ内又は患者の天然の臼蓋内に配置されることになるボールジョイント（図示なし）を収容するように構成されたモジュール式臼蓋ヘッド３５０とを備える股関節インプラント３００を例示している。

１つ以上のコーティング３２０は、図３Ａに示されているように、股関節インプラント３００の大腿骨ステム３３０に施してよい。好ましい実施形態では、コーティング３２０は窒化ケイ素セラミック材を含む。代替的な実施形態では、インプラントのその他の部分も窒化ケイ素セラミック又は別の類似の材料でコーティングしてよい。例えば、コーティング３２０は、所望に応じて、大腿骨ステム３３０、ネック部３４０、及び／又はモジュール式臼蓋ヘッド３５０に施してもよい。

インプラント３００の抗菌特性を更に高めるために、インプラント３００の１つ以上の表面／部分を粗化処理及び／又はテクスチャー加工してもよい。例えば、図３Ｂに示されているように、コーティング３２０を備える大腿骨ステム３３０は、コーティング３２０を施した後に粗化処理及び／又はテクスチャー加工してもよい。あるいは、インプラント３００（又は本明細書に論じられているその他のインプラントのいずれか）の大腿骨ステム３３０及び／又はいずれかのその他の所望の領域は、コーティング３２０を施す前に粗化処理及び／又はテクスチャー加工してもよい。更に別の代替策として、抗菌コーティングを施す前と後の両方に、インプラントの１つ以上の表面をテクスチャー加工及び／又は粗化処理してよい。

図４Ａは、図３Ａの線４Ａ−４Ａで切断した断面図である。この図に示されているように、コーティング３２０は、インプラント３００の大腿骨ステム３３０の部分に沿ってのみ延びている。しかしながら、上述のように、代替的な実施形態では、コーティング３２０をインプラントのその他の部分にも施してもよい（いくつかの実施形態では、コーティングをインプラント全体に施してよい）。

図４Ｂは、図３Ｂの線４Ｂ−４Ｂで切断した断面図である。この図は、粗化処理／テクスチャー加工のプロセスを行った後のインプラント３００の大腿骨ステム３３０の面を示している。

更に別の代替的実施形態が図５Ａ及び５Ｂに示されている。これらの図は、骨スクリュー５００を例示している。骨スクリュー５００は、例えば椎弓根スクリューを含んでよい。骨スクリュー５００は、球頭部５１０とねじ軸５２０とを備える。骨スクリュー５００又は骨スクリュー５００の１つ以上の部分は、窒化ケイ素セラミック材を含んでよい。骨スクリュー５００の１つ以上の部分又は表面を粗化処理又はテクスチャー加工して、インプラントの抗菌又はその他の特徴を向上させてもよい。例えば、図５Ｂに示されているように、ねじ軸５２０は粗化処理されている。スクリュー５００の頭部５１０は、脊椎固定システムコネクター内で所望の連結をもたらすように、滑らかなままであっても、研磨して滑らかにしてもよい。しかしながら、別の実施形態では、頭部５１０の表面も粗化処理するのが望ましいことがある。こうすることで、本明細書に示されている抗菌性の向上をもたらせるのみならず、脊椎固定システムの別の構成要素との望ましい摩擦界面をもたらすこともできる。

別の実施形態では、骨スクリュー５００、又は本明細書に開示されているいずれかの他の実施形態は、チタンのような別の好適な材料を含んでもよい。このような実施形態では、インプラント全体を窒化ケイ素材から形成させるのではなく、窒化ケイ素コーティングをインプラントに施してよい。上述のように、コーティング及び／又はコーティングの下面（すなわち、元のインプラント自体の表面）を粗化処理又はテクスチャー加工して、抗菌性及びその他の特徴を更に向上させてよい。

更に別の実施形態では、骨スクリュー５００、又は本明細書に開示されているいずれかの他の実施形態は、窒化ケイ素充填材を含むか、又はさもなければ、インプラントを形成するために用いる材料に窒化ケイ素材を組み込んだ金属、セラミック、又はポリマーのような生物医学的材料を含んでもよい。例えば、窒化ケイ素は、充填材として用いても、又はさもなければ、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、ポリエチレン、及び／若しくはポリウレタンのようなポリマーに組み込んでもよい。窒化ケイ素は、充填材として用いても、さもなければ、例えばチタン、銀、ニチノール、白金、銅、及び関連合金を含む金属のように、その他の生体用インプラントを形成するために用いるその他の材料に組み込んでもよい。更に別の代替策として、窒化ケイ素は、充填材として用いても、又はさもなければ、セラミック及びサーメットのようなその他の材料に組み込んでもよい。窒化ケイ素をその他の材料に組み込むことによって、本明細書に記載されている抗菌面での利点及び／又はその他の有益な特性のいくつかを実現できると予想される。窒化ケイ素は、抗菌機能を増大させるために、本明細書に記載されている１つ以上のコーティングの一部として用いた別の材料に組み込んでもよい。

代替的実施形態及び実施態様では、窒化ケイ素インプラント、窒化ケイ素コーティングインプラント、又はその他の埋込み可能な生体用インプラントの表面の化学的性質を変化させて、このようなインプラントの抗菌性を向上させてよい。このような方法は、上記の粗面化及び／又はコーティング工程に加えて、又はこれらの工程の代わりに採用してよい。生体用インプラントの表面の化学的性質を変化させて、抗菌性を向上させるこのような方法は、本明細書に記載されているように、いくつかの様々な実施態様を用いて実現させてよい。

例えば、一体構造の窒化ケイ素インプラント、及び窒化ケイ素コーティングを備えるインプラントの両方を含む窒化ケイ素インプラントは、その表面上に薄い遷移酸化物層を有することが多い。この遷移酸化物層は典型的には、高濃度の窒素が、窒化ケイ素粒子の近くに位置しており、高濃度の酸素が、窒化ケイ素粒子から比較的長い距離を置いて位置している勾配を含む。

窒化ケイ素の全体的な表面電荷は、この遷移酸化物層に存在する窒素又は酸素のいずれの量からも大きな影響を受け得る。アミン基（ＳｉＮＨ₃ ⁺）の形で窒素の方が多く存在する場合、表面は、正電荷を有する傾向がある。逆に、高濃度のヒドロキシル基（ＳｉＯＨ）が存在する場合には、表面電荷は負になり得る。更に、アミン基（特に４級アミン）の存在と正の表面電荷は、特定のタイプの細菌のバイオフィルムの形成を防ぐことができる。したがって、窒化ケイ素生体用インプラント及びその他の埋込み可能な器具の抗菌性は、このようなインプラントの表面の化学的性質、また、いくつかの実施形態では表面電荷を変化させることによって向上させることができる。

一例として窒化ケイ素インプラントを用いるためには、表面の化学的性質の変化は、例えば下記の化学式に従う、環境との反応に起因してよい。
Ｓｉ₃Ｎ₄＋Ｈ₂Ｏ→Ｓｉ₂ＮＨ＋ＳｉＯＨ
Ｓｉ₂ＮＨ＋Ｈ₂Ｏ→ＳｉＮＨ₂＋ＳｉＯＨ

周囲環境のｐＨに応じて、例えば下記の反応によって、水素も表面から吸収又は脱着できる。

これらの反応の１つ以上の生体用インプラントに対する望ましい成果は、例えば窒化ケイ素インプラント又は窒化ケイ素コーティングを有するインプラントの遷移酸化物層内の窒素の量を増やすように設計した方法を用いることによって例えば得ることができる。これに加えて、又はこの代わりに、いくつかの実施態様は、１つ以上の化学処理工程を含んでよい。

例えば、いくつかの実施形態では、インプラント又はインプラントの少なくとも一部を、例えば高苛性溶液、又はフッ化水素酸（ＨＦ）のような強酸性溶液中で洗浄してよい。これらの溶液は、その自然酸化物表面をはがして、窒素リッチな表面を残すことができ、このような表面は、少なくともいくつかのタイプの細菌のバイオフィルムの形成を防止するのに有益である。

例えば、ｐＨが約１０超の溶液は、高苛性とみなすべきであり、ｐＨが約４未満の溶液は、強酸性とみなすべきである。いくつかの実施態様で用いてよい苛性溶液の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び／又は水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む溶液が挙げられる。いくつかのこのような実施形態では、この溶液は、モル濃度が少なくとも約１．０の水酸化ナトリウム及び／又は水酸化カリウムを含んでよい。

いくつかの実施形態で用いてよい酸性溶液の例としては、上記のようなフッ化水素酸、並びに、硫酸（Ｈ₂ＳＯ₄）、硝酸（ＮＨＯ₃）、及び塩酸（ＨＣｌ）を含む溶液が挙げられる。いくつかのこのような実施形態では、この溶液は、モル濃度が少なくとも約１．０であるフッ化水素酸、硫酸、硝酸、及び／又は塩酸を含んでよい。いくつかの実施形態では、この溶液は、苛性か酸性かを問わず、溶液が遷移酸化物層を除去する能力を更に高めるために、加熱してもよい。いくつかのこのような実施形態では、溶液をインプラント／インプラント材に適用する前に、溶液を沸点まで加熱してよい。

更に別の実施形態では、インプラントを高窒素環境で焼成することによって、遷移酸化物表面層の窒素含有量を増加させてよい。いくつかの実施形態では、インプラントは、窒素と水素、又は窒素と一酸化炭素を組み合わせた環境で焼成してよい。窒素リッチな環境での焼成工程を含むいくつかの実施態様では、セラミック材は、少なくとも本質的に１００％の窒素ガスを含む環境で焼成してよい。このような実施態様では、上記の環境は大気圧ほどであってよく、長時間にわたり、典型的には約１時間超、好ましくは約２時間超、約１５００℃を超える温度であってよい。

窒化ケイ素セラミック材に関しては、このような焼成環境により、一酸化ケイ素（ＳｉＯ）ガスがセラミックから優先的に蒸発することができる。セラミック材の表面で蒸発が起きるので、このプロセスにより、一酸化ケイ素を遷移酸化物層から除去して、窒素富化層を残すことができる。

様々な実施態様では、少なくとも約１５００℃の温度、及び少なくとも約３５ＭＰａの圧力で、窒素ガス圧力を熱間等方加圧の形状で印加して、遷移酸化物層の除去を更に高めることができる。これは、例えば、グラファイトの要素及び／又は支持体を含む炉の中で行ってよい。このような実施態様では、装置内に少量（ｐｐｍレベル）の一酸化炭素ガスが存在することがあり、これが、酸化物層の除去を更に助け、これによって、得られるインプラント材の抗菌特性を更に高める。

いくつかの実施形態では、インプラントの天然環境への暴露を無くすか、又は少なくとも最小限にするために、焼成の後に１つ以上の工程を行ってよい。これは、例えば、空気及び／又は天然環境への暴露を軽減するか、又は無くすために好適なパッケージ化を用いて実現してよい。これに加えて、又はこの代わりに、取扱い工程は、例えば窒素グローブボックスを使用するなど、窒素及び／又は乾燥窒素を伴う。いくつかの実施形態では、焼成したインプラントを好適なグローブボックスから取り出す前に、そのインプラントを配置して密封できるガス不透過性パッケージを用いてもよい。

更に別の実施形態では、抗菌性を向上させるために、例えばイオン銃を用いて、インプラントに高エネルギー窒素注入を行うことによって、遷移酸化物表面層の窒素含有量を増加させてもよい。いくつかのこのような実施形態では、特に窒化ケイ素コーティングインプラントに関しては、窒素イオンを遷移酸化物層の表面に副次的に導入することによって、窒素含有量の有意な増加をもたらすことができる。このようなインプラントを伴ういくつかの実施態様では、粘着性窒化ケイ素コーティングを堆積させるのに用いる装置と同じ又は類似の装置を用いて、イオン注入を通じて、このコーティングの表面の窒素含有量を増加させてもよい。

当業者であれば、本開示に利点を得た後、生体用インプラントの遷移酸化物層内の窒素含有量を増加させるその他の方法が数多く存在し得ることは分かるであろう。したがって、一体構造の窒化ケイ素インプラント及び／又は窒化ケイ素コーティングを備えるインプラントを含め（これらに限らない）、生体用インプラントの抗菌性を向上させる効果があることが分かっているいずれかの数のこのような技法を用いてよい。

いくつかの実施形態及び実施態様では、インプラントの抗菌性は、銀（Ａｇ）、銅（Ａｕ）、セレン（Ｓｅ）などを含む（これらに限らない）いずれかの数の抗菌金属を加えることによって、更に向上させてもよい。例えば、高エネルギーイオン注入を伴ういくつかの実施態様では、注入プロセス中に用いるイオン源に、比較的少量の銀、又は別の類似の抗菌金属イオンを含めてもよい。いくつかの実施形態では、このような金属イオンは、材料の遷移酸化物層に加える全イオンに対して、約５〜約１５原子％の銀及び／又はその他のこのような金属イオンを含んでもよい。例えば一体構造の窒化ケイ素セラミックインプラント材ブロックの遷移酸化物層にこのようなイオンを加えることにより、得られるインプラントの抗菌性が更に向上する可能性が高い。いくつかの実施形態及び実施態様では、銀及び／又はその他の類似の抗菌金属イオンは、本明細書の他の箇所に記載されているように、イオン注入によって、窒化ケイ素又はその他の生体用インプラント材に加えてよい。

しかしながら、窒化ケイ素セラミックのみに制限されず、もっと広範に、金属及びプラスチックを含め、多種多様なその他の医用材料に適用可能である他の実施形態及び実施態様が考えられると理解すべきである。上記に加えて、又は上記の代わりに、このような材料では、その元々の表面酸化物に窒素イオンを導入して、上述のように、窒素含有量と、それに伴う細菌耐性を増大させてもよい。

窒化ケイ素コーティングを備える生体用インプラントを伴う特定の実施態様及び実施形態に関しては、抗菌金属と窒化ケイ素は、同時又は順次のいずれかで共堆積させてよい。いくつかのこのような実施形態では、堆積プロセスは、デュアルマグネトロンスパッタリングプロセス、及び／又は、銀のＰＶＤによる適用と並行した窒化ケイ素の反応性ＰＶＤ堆積の組み合わせを用いてよい。また、ほんの数原子パーセントの抗菌金属が、抗菌性を有意に向上させるのに有用であり得ると予想される。

図６は、生体用インプラントの抗菌性を向上させる方法６００の実施態様の一例を示すフローチャートである。工程６０２では、生体用インプラント材ブロックを用意する。いくつかの実施形態では、この生体用インプラント材ブロックは、椎骨間スペーサー又はその他の脊椎インプラント、整形外科用スクリュー、整形外科用プレート、脊椎連結器具、股関節インプラント、膝インプラント、肩インプラント、足首インプラント、シャント、ステント、顔面又はその他の再建形成手術インプラント、歯科用器具などのような生体用インプラントの完成品を含んでよい。

別の実施形態では、生体用インプラント材ブロックは、最終的には、上記の生体用インプラントの完成品の１つとして機能するように、好適な形及び／又は構成に成形されるか、機械加工されるか、又は別の方法で形成される未完成の材料片を含んでもよい。いくつかのこのような実施形態では、未完成の材料片は、完成し、かついつでも埋め込み可能な状態とみなされる前に、成形工程以外、及びプロセス６００に含まれる工程以外の追加のプロセス工程を１つ以上必要としてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、生体用インプラントブロックは、最終的に生体用インプラントの完成品となる物の一部又は一部分のみを含んでもよい。

工程６０２に続いて、生体用インプラント材ブロックの抗菌性を向上させるために、１つ以上の工程を行ってもよい。例えば、プロセス６００では、工程６０４において、生体用インプラント材ブロックの抗菌性を向上させるために、生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させてよい。いくつかの実施形態では、工程６０４は、生体用インプラント材ブロックの表面電荷を変化させる工程を含んでもよい。

工程６０４は、例えば、生体用インプラント材ブロックの遷移酸化物層内の窒素の量を増加させることを含んでもよい。これは、窒化ケイ素生体用インプラント材ブロック、又は窒化ケイ素コーティングを備える生体用インプラント材ブロックを含む実施態様に関して、特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、遷移酸化物表面層の窒素含有量は、工程６０４において、インプラントを高窒素環境で焼成することによって増加させてよい。いくつかの実施形態では、生体用インプラント材ブロックの遷移酸化物層内の窒素の量を増加させるために、窒素と水素、又は窒素と一酸化炭素を併せ持つ環境でインプラントを焼成してよい。

代替的な実施態様では、工程６０４は、１つ以上の化学処理工程を用いて、生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させることを含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、生体用インプラント材ブロック、又は生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部を例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）又はフッ化水素酸（ＨＦ）のような高苛性溶液又は強酸性溶液中で洗浄してよい。ブロックの抗菌性を高めるために、このような溶液を用いて、その自然酸化物の表面をはがし、窒素リッチな表面を残すことができる。

いくつかの実施形態では、インプラントの天然環境への暴露を無くすか、又は少なくとも最小限にするために、工程６０４の後に、１つ以上の工程を行ってよい。これは、例えば、好適なパッケージ化、並びに／又は窒素及び／若しくは乾燥窒素を伴う取扱い工程を用いて実現してよい。

更に別の実施形態では、工程６０４は、例えばイオン銃を用いて生体用インプラント材ブロックに高エネルギー窒素注入を行うことによって、遷移酸化物表面層の窒素含有量を増加させることを含んでもよい。いくつかのこのような実施形態では、高エネルギー窒素注入は、窒素イオンを生体用インプラント材ブロックの遷移酸化物層の表面に導入するのに十分であってよい。

工程６０６では、銀（Ａｇ）のような抗菌金属を高エネルギーイオン注入によって生体用インプラント材ブロックに加えてよい。いくつかの実施形態では、約５〜約１５原子％の銀を生体用インプラント材ブロックの遷移酸化物層に加えて、インプラントの抗菌性を更に高めてもよい。いくつかの実施形態、特に、窒化ケイ素コーティングを用いる実施態様では、工程６０６の一部として、抗菌金属と窒化ケイ素を同時又は順次のいずれかで共堆積させてよい。いくつかのこのような実施形態では、この堆積プロセスは、デュアルマグネトロンスパッタリングプロセス、及び／又は銀イオンのＰＶＤによる適用と並行した窒化ケイ素の反応性ＰＶＤ堆積の組み合わせを用いてよい。

工程６０８は、所望の生体用インプラントに好適な形／形状に生体用インプラント材ブロックを機械加工するか、又は別の方法で形成することを含んでもよい。上述のように、いくつかの実施形態では、生体用インプラント材ブロックは、すでに所望の形をしている予め形成済みのブロックを含んでもよい。このような実施態様では、工程６０６は当然ながら省略する。

工程６１０では、窒化ケイ素コーティングのような抗菌コーティングを、形成済みの生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部に施してよい。いくつかの実施形態では、このようなコーティングは、形成済みの生体用インプラント材ブロックの露出面全体に施してもよい。このようなコーティング（単一又は複数）は、銀イオンのような抗菌金属イオンも含んでよく、このイオンは、コーティング（単一又は複数）の堆積と同時に堆積させても、あるいは、コーティングを施した後に、コーティング上に堆積させてもよい。

抗菌コーティング（単一又は複数）を施すのには、様々な方法を用いてよい。例えば、コーティングは、物理気相堆積（ＰＶＤ）プロセス又は化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスのような様々なプロセスによって施してよい。より具体的には、抗菌コーティングは、低温若しくは高温反応性ＣＶＤ（すなわちＬＴ−ＣＶＤ、ＨＴ−ＣＶＤ）プロセス、ＤＣ若しくはＲＦプラズマアシストＣＶＤプロセス、ＤＣ若しくはＲＦアシストＰＶＤプロセス、バランス若しくはアンバランスマグネトロンスパッタリングプロセス、イオンビームアシスト堆積（ＩＢＡＤ）プロセス、フィルタードカソーディックアーク堆積（ＦＣＡＤ）プロセス、パルスレーザーアブレーション堆積（ＰＬＡＤ）プロセス、電子サイクロトロン共鳴ＣＶＤ（ＥＣＲ−ＣＶＤ）プロセス、又はいずれかのその他の適切な物理気相堆積（ＰＶＤ）若しくは化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスによって施すことができる。

最後に、工程６１２で、生体用インプラント材ブロックの表面の少なくとも一部を粗化処理して、抗菌性を更に高めてよい。いくつかの実施形態では、この粗化処理工程は、生体用インプラント材ブロックにテクスチャーを施すことを含んでもよい。工程６１２は、例えば、マイクロマシニング、研削、研磨、レーザーエッチング、テクスチャー加工、サンドブラスト加工又はその他の研磨材によるブラスト加工、化学エッチング、熱エッチング、プラズマエッチングなどを用いて行ってよい。いくつかの実施形態及び実施態様における表面粗度は、約１，２００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約１，５００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約２，０００ｎｍ Ｒａ超であってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約３，０００ｎｍ Ｒａ超であってよい。別の実施形態では、表面粗度は、約５００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約１，５００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約２，０００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。いくつかのこのような実施形態では、表面粗度は、約３，０００ｎｍ Ｒａ〜約５，０００ｎｍ Ｒａであってよい。

いくつかの実施態様は、上記の工程の一部又は全部がなくても実施できると理解すべきである。加えて、別段の定めがない限り、方法の工程は必ずしも、いずれかの特定の順序で、又は連続的にすら行う必要はなく、工程を１度だけ行う必要もない。例えば、図６の方法６００に関しては、いくつかの実施態様は、抗菌コーティングを加える工程６１０のような１つ以上の工程を省略してよいと考えられる。同様に、いくつかの実施形態では、インプラントの表面の少なくとも一部を粗化処理する工程６１２は、６１０の前に行っても、あるいは、工程６１０の前と後の両方に行ってもよい。別の例として、形成／機械加工工程６０８は、所望に応じて、プロセス６００に列挙されている工程のうち、工程６０８の前の工程のいずれかの前に行ってもよい。例えば、インプラントは、いくつかの実施態様において、工程６０４に従って、インプラントの表面の化学的性質を変化させる前に、完全に形成／機械加工してよい。加えて、別の例として、上述のように、いくつかの実施態様は、予め形成済みの生体用インプラント材ブロックを含んでもよく、このケースでは、形成／機械加工工程６０８はプロセスから除外してもよい。当業者であれば、本開示の利点を得た後、多種多様な代替的な実施態様が分かるであろう。

同様に、当業者は、本明細書に示されている基本原理から逸脱しなければ、上記の実施形態の細部に変更を加えてよいことが分かるであろう。例えば、様々な実施形態、又はそれらの特徴のいずれかの好適な組み合わせが考えられる。

本明細書に開示されているいずれの方法も、上記の方法を行うための１つ以上の工程又は行為を含む。方法の工程及び／又は行為は、互いに置き換えてよい。換言すれば、実施形態の適正な動作のために、工程又は行為の特定の順序が必要でない限り、特定の工程及び／又は行為の順序及び／又は用法を修正してもよい。

本明細書の全体を通じて、「一実施形態」又は「実施形態」と言う場合、その実施形態との関連で記載されている特定の機構、構造、又は特徴は、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体で列挙されているような列挙語句又はその変形形態は、必ずしもすべてが同じ実施形態について述べられているわけではない。

同様に、実施形態に関する上記の説明では、様々な特徴は、本開示を簡素化する目的で、単一の実施形態、図、又はその説明において、グループ化されている場合があると理解すべきである。しかしながら、本開示の方法は、いずれの請求項も、その請求項で明示的に列挙されているものよりも多くの特徴を必要とするという意図を反映していると解釈すべきではない。むしろ、本発明の態様は、上で開示したいずれかの単一の実施形態のすべての特徴よりも少ない特徴の組み合わせにある。本明細書に示されている基本原理から逸脱しなければ、上記の実施形態の細部に変更を加えてよいことは当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は以下の請求項のみにより決定されなければならない。

Claims (27)

1. 生体用インプラントの抗菌性を向上させる方法であって、
   生体用インプラント材ブロックを用意する工程であって、前記生体用インプラント材ブロックが窒化ケイ素セラミック材を含む工程と、
   前記生体用インプラント材ブロックの抗菌性を向上させるために、前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程と、を含む方法。
2. 前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程が、前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の遷移酸化物層内の窒素含有量を増加させることを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程が、生体用インプラント材ブロックに高エネルギー窒素注入を行うことを含む、請求項２に記載の方法。
4. イオン銃を用いて前記高エネルギー窒素注入を行う、請求項３に記載の方法。
5. 前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程が、前記生体用インプラント材ブロックの遷移酸化物層の少なくともいくつかをはぎ取るように構成された溶液中で、前記生体用インプラント材ブロックを洗浄することを含む、請求項２に記載の方法。
6. 前記溶液が、高苛性溶液及び強酸性溶液の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記溶液が、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記溶液が、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、塩酸、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムの少なくとも１つを、少なくとも約１．０のモル濃度で含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程が、前記生体用インプラント材ブロックを窒素リッチな環境で焼成することを含む、請求項２に記載の方法。
10. 前記生体用インプラント材ブロックに、抗菌金属イオンの高エネルギーイオン注入を行うことを更に含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記抗菌金属イオンが銀イオンを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程が、前記生体用インプラント材ブロックに、高エネルギー窒素注入と高エネルギー銀イオン注入を行うことを含み、前記生体用インプラント材ブロックに導入される銀イオンの量が、前記生体用インプラント材ブロックに導入される総イオンの約５〜約１５原子％を構成する、請求項１０に記載の方法。
13. 前記生体用インプラント材ブロックの抗菌性を更に向上させるために、前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の表面粗度を向上させることを更に含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の表面粗度を向上させる工程が、少なくとも約１，２５０ｎｍ Ｒａの算術平均を有する粗度分布まで前記表面粗度を向上させることを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の表面粗度を向上させる工程が、少なくとも約２，０００ｎｍ Ｒａの算術平均を有する粗度分布まで前記表面粗度を向上させることを含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記生体用インプラントが椎骨間の脊椎インプラントを含む、請求項１に記載の方法。
17. セラミック生体用インプラントの抗菌性を向上させる方法であって、
    生体用インプラント材ブロックを用意する工程であって、前記生体用インプラント材ブロックが、環境に優しい窒化ケイ素セラミック材を含む工程と、
    ガスを含む焼成環境で、前記生体用インプラント材ブロックを焼成する工程であって、前記生体用インプラント材ブロックの表面電荷を増大させるように、前記焼成環境が、前記生体用インプラント材ブロックの表面と前記ガスとの間の化学反応を促すように構成されている工程と、を含む方法。
18. 前記ガスが窒素ガスを含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記焼成環境が少なくとも本質的に１００％の窒素ガスを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記生体用インプラント材ブロックの抗菌特性を高めるために、前記生体用インプラント材ブロックを焼成する工程の後に、前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の表面粗度を向上させることを更に含む、請求項１７に記載の方法。
21. 前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の表面粗度を向上させる工程が、少なくとも約１，２５０ｎｍ Ｒａの算術平均を有する粗度分布まで前記表面粗度を増大させることを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 生体用インプラントの抗菌性を向上させる方法であって、
    生体用インプラント材ブロックを用意する工程と、
    前記生体用インプラント材ブロックにコーティングを施す工程であって、前記コーティングが窒化ケイ素材を含む工程と、
    前記生体用インプラント材ブロックの抗菌性を向上させるために、前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程と、を含む方法。
23. 前記生体用インプラント材ブロックを整形外科用骨スクリューに形成することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記生体用インプラント材ブロックが窒化ケイ素セラミック材を含む、請求項２２に記載の方法。
25. 少なくとも約１，２００ｎｍ Ｒａの算術平均を有する粗度分布まで、前記生体用インプラント材ブロックの少なくとも一部の表面粗度を向上させることを更に含む、請求項２２に記載の方法。
26. 前記生体用インプラント材ブロックの表面の化学的性質を変化させる工程が、抗菌金属イオンを堆積させてコーティングにすることを含む、請求項２２に記載の方法。
27. 前記コーティングを前記生体用インプラント材ブロックに施す工程を、前記抗菌金属イオンを堆積させる工程と少なくとも実質的に同時に行う、請求項２６に記載の方法。