JP2015515493A - 抗高血圧症薬としてのトマト抽出物の使用及び水溶性の糖を含まないトマト抽出物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本態性高血圧症は単一の定義可能な原因によってではなく、遺伝、年齢、体重、環境、及び食事を含める集団の因子によって生じる。中等度から重度までの高血圧症の治療は生涯にわたり且つ太り過ぎの場合には減量、アルコール制限、及び塩分と脂肪摂取を減らすことを含める生活様式の変化と組み合わせて薬剤治療を必要とする。本態性高血圧症は、利尿剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、α-アドレナリン受容体遮断薬、血管拡張剤、及び中枢性の薬剤を含める数種類の薬剤の1つで治療され得る。
従って、血圧を制御する1つの手法は、ACE阻害薬で治療することによる。ACE阻害薬はアンギオテンシンIIの形成を遮断し、通常は血管を狭くするとともに血圧を上昇させる。ACEは、アンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに変換することに特異的でない。アンギオテンシンに対するその作用に加えて、ACEは、また、ブラジキニン、ノナペプチドを含める多くの他のペプチドを切断する。ブラジキニンは強力な内皮依存性血管拡張薬であり、ナトリウム利尿を引き起こし、結果として血圧の低下を生じる。ACE阻害薬は、アンギオテンシンIIの形成を減少させるだけでなく、ブラジキニン量も増加させるので、更に血圧を低下させる。
従って、例えば、抗高血圧症薬として作用することによって、心臓血管の健康を促進する食品及び食品由来の栄養補助食品に関する技術を本明細書に提供する。一態様において、前記技術は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)活性の強力な阻害剤に関する。阻害剤は、トマト由来であり、例えば、水溶性で熱安定性であり、1000Da未満の分子量を有する。トマト抽出物による血圧の調節は、心血管疾患につながる病的過程を予防及び停止させるのに予防及び治療上有効である。従って、記載されているトマト抽出物を含む組成物は、例えば、人の心臓血管系を保護するために安全且つ効果的に消費され得る経口トマト抽出物治療剤として、心血管疾患予防において有用である。特に、本明細書に提供されている糖を含まないトマト抽出物の組成物は、特に肥満、インスリン抵抗性、及び座りがちなライフスタイルの人々のための心臓保護剤として効果的である。
更に前記技術の実施態様として、トマト抽出物を製造する方法であって、トマトをホモジナイズして、トマトホモジネートを得る工程; 1000Daの分子量カットオフを有するフィルタにトマトホモジネートを濾過して、濾液を得る工程; 及び濾液を集めて、抽出物を得る工程を含む、前記方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、また、ホモジネートを凍結乾燥して、冷凍乾燥させたホモジネートを得る工程及び冷凍乾燥させたホモジネートを水に溶解する工程及び/又は濾液を凍結乾燥して、冷凍乾燥させた濾液を得る工程及び水の冷凍乾燥させた濾液を水に溶解する工程を含む。いくつかの実施態様において、方法は、抽出物から水溶性糖を除去する工程を含む。
関連した実施態様は、トマト抽出物を含む組成物であって、トマトをホモジナイズして、トマトホモジネートを得る工程; トマトホモジネートを1000Daの分子量カットオフを有するフィルタに濾過して、濾液を得る工程; 濾液を集めて、抽出物を得る工程; 及び抽出物から水溶性糖を除去する工程を含む方法によって得られうる、前記組成物を提供する。
前記技術の他の関連した態様において、前記技術の実施態様は、トマト抽出物及び高血圧を治療するのに又はACEを阻害するのに適している賦形剤を含んでいる医薬製剤を提供する。更に、実施態様は、トマト抽出物を含む抗高血圧症薬及び/又はACE阻害剤を提供する。前記技術の実施態様は、また、被検者を治療する方法であって、高血圧症を有するか又は高血圧症を起こすリスクがある被検者を識別する工程; 及び前記被検者にトマト抽出物又はその活性画分を含む組成物を投与する工程を含む、前記方法に関して提供される。追加の実施態様は、本明細書に含有される教示に基づき関連技術における当業者に明らかである。
本明細書に用いられる項目は、構成するためだけのものであり、決して記載されている内容を限定するものとして解釈すべきでない。
種々の実施態様のこの詳細な説明において、説明のために、開示された実施態様の完全な理解を得るように多くの個々の詳細が記載されている。しかしながら、これらの種々の実施態様がこれらの個々の詳細の有り無しで実施されてもよいことを当業者は理解するであろう。他の例では、構造及びデバイスがブロック図形で示されている。更にまた、方法が示され且つ行われる個々の順序が説明的であることを当業者は容易に理解することができ且つ順序を変えることができるにもかかわらず本明細書に開示された種々の実施態様の精神と範囲内のままであることが企図される。
特許、特許出願、記事、書籍、論文、及びインターネットウェブページを含めるがこれらに限定されない、本出願の中で引用された全ての文献及び同様の材料は、いかなるためにおいても全体で明確に援用されている。特に定義されない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語と科学用語は、本明細書に記載されている各実施態様が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。援用された参考文献における用語の定義が本教示に示された定義と異なるような場合、本教示に示された定義が支配するものとする。
更に、別の文脈が要求されない限り、単数の用語は複数を含め、複数の用語は単数を含める。一般に、本明細書に記載されている細胞及び組織培養物、分子生物学、及びタンパク質及びオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド化学及びハイブリッド形成に関連して本明細書に用いられる命名法、及びこれらの技術は、周知のものであり、当該技術において一般に用いられている。例えば、核酸精製及び調製、化学分析、組換え核酸、及びオリゴヌクレオチド合成には標準的方法が用いられる。酵素反応及び精製技術は、製造業者の仕様書に従って又は当該技術において一般に達成されるように又は本明細書に記載されているように行われる。本明細書に記載されている技術及び手順は、一般的には、当該技術において周知の慣用的な方法に従って及び本明細書全体にわたって引用され述べられている種々の一般の参考文献及びより特定の参考文献に記載されているように行われる。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Third ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2000)を参照のこと。本明細書に記載されている研究室手順及び技術と関連して用いられる命名法、及び本明細書に記載されている研究室手順及び技術は、周知のものであり、当該技術において一般に用いられているものである。
本技術の理解を容易にするために、多くの用語及び語句を以下に定義する。追加の定義は、詳細な説明の全体にわたって記載されている。
明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上別に明確な指示がない限り、下記の用語は本明細書に明白に関連する意味を用いる。本明細書に用いられる語句「一実施態様において」は、必ずしも同じ実施態様を意味しないがそうであってもよい。本明細書に用いられる語句「他の実施態様において」は、必ずしも異なる実施態様を意味しないがそうであってもよい。従って、下記のように、本発明の種々の実施態様は、本発明の範囲又は真意を逸脱することなく容易に組み合わせてもよい。
更に、本明細書に用いられる用語「又は」は包括的機能語「又は」であり、文脈上別に明確な指示がない限り用語「及び/又は」に等価である。用語「基づき」は独占的でなく、文脈上別に明確な指示がない限り、記載されていない追加の因子に基づくことを考慮する。更に、明細書全体にわたって「a」、「an」、及び「the」の意味は複数指示を含める。「中に」の意味は「中に」及び「上に」を含める。
本明細書に用いられる、トマト抽出物に適用される用語「水溶性」は、室温で、例えば、約25℃で可溶であるトマト抽出物を意味する。しかしながら、この定義は、技術による抽出物を含むいくつかの組成物が低温で、例えば、約4℃の低温度で可溶であるので限定しない。
本明細書に用いられる、組成物、抽出物、物質、混合物、固体、液体等に適用される用語「活性」は、血圧を調節する(例えば、低下させる)及び/又はACE活性を調節(例えば、阻害する)能力を有することを意味する。
「有効な量」は、有益な又は望ましい結果を行うのに充分な量である。効果的な量は、1回以上の投与で投与され得る。
本明細書に用いられる用語「有効な量」は、有益な又は望ましい結果を行うのに充分な組成物の量を意味する。効果的な量は、1回以上の投与、適用又は投薬で投与することができ、具体的な製剤又は投与経路に限定することを意図しない。
本明細書に用いられる用語「同時投与」は、少なくとも2つの薬剤又は治療法を被検者に投与することを意味する。いくつかの実施態様において、2つ以上の薬剤又は治療法の同時投与は同時である。他の実施態様において、第1の薬剤/治療法は、第2の薬剤/治療法の前に投与される。当業者は、用いられる種々の薬剤又は治療法の製剤及び/又は投与経路が異なってもよいことを理解する。同時投与に適切な投薬は、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの実施態様において、薬剤又は治療法が同時投与される場合、それぞれの薬剤又は治療法は単独での投与に適切であるより少ない投薬で投与される。従って、同時投与は、薬剤又は治療法の同時投与が必要な投薬の潜在的に有害な(例えば、毒性の)薬剤を減少させる実施態様において特に望ましい。
本明細書に用いられる用語「医薬組成物」は、活性剤と、組成物を治療使用に特に適するようにする不活性な又は活性な担体との組み合わせを意味する。
本明細書に用いられる用語「治療」は、被検者の体内に又は体面上にいかなる方法でも本技術の治療組成物を導入することによって疾病又は疾患の少なくとも1つの悪影響又は症状を減少又は緩和することを含める。「治療」は、治療的治療と予防的又は防止的手段双方を意味し、対象が標的にされた病状又は疾患を予防するか又は遅らせる(軽減する)ことである。治療を必要とするものは、すでに疾患を有するものだけでなく疾患を起こしやすいもの又は疾患を予防すべきものを含める。
本明細書に用いられる「治療的に効果的な用量」は、有益な又は望ましい臨床作用をもたらすのに充分な治療薬の量を意味する。前記用量は、1回以上の投与で投与され得る。しかしながら、効果的な用量とみなされるものの正確な定量は、患者の年齢、サイズ、タイプ又は疾患の程度、疾患の段階、投与経路、病気の種類又は程度、病気の段階、投与経路、用いられる補足的治療の種類又は程度、進行中の病気の経過、及び望ましい治療の種類(例えば、積極的な治療と従来の治療)を含めるがこれらに限定されない、各患者に対する個々の要因に基づくものであり得る。
本明細書における開示はある種の例示した実施態様に関係するが、これらの実施態様が一例として示されており及び限定するためでないことは理解すべきである。
心臓血管健康に有益である活性を有するトマト抽出物を本明細書に提供する。例えば、記載されている技術の具体的な実施態様の開発中に集めたデータは、抽出物が投与量依存方法で正常な血清中のACE活性を低下させたことを示している。更に、集めたデータは、また、トマト抽出物中の活性化合物が水溶性であり且つ脂溶性化合物と非常に異なる構造を有することを示している。抽出物を分別して、その中の1つ以上の活性画分を、例えば、分子量濾過又は適切な支持体上のクロマトグラフィによって分離することができる。いくつかの実施態様において、分画により、例えば、Lipidex-1000カラムを用いて、脂質が除去される。いくつかの実施態様において、抽出物は固相抽出によって分別される。提供した技術の開発中にトマト抽出物で実施した実験により、抽出物の活性成分が分子量カットオフ1000Daを有する限外濾過膜を通過することがわかった。更に、活性抽出物は、無色で水溶性であり、煮沸した場合に活性を失わない。いくつかの実施態様において、抽出物中の活性化合物はリコピンでない。
前記技術は、トマトだけでなくナス科の他の部材からの抽出物を包含する。ナス科は、例えば、チョウセンアサガオ属(Datura)、マンドラゴラ属(Mandragora)(マンドレーク)、アトロパ・ベラドンナ(Atropa belladonna)(セイヨウハシリドコロ)、リシウム・バルバラム(Lycium barbarum)(クコ)、フィサリス・フィラデルフィカ(Physalis philadelphica)(トマティロ)、フィサリス・ペルヴィアナ(Physalis peruviana)(シマホオズキ)、トウガラシ属(Capsicum)(チリ・ペパー、ベル・ペパー)、ソラナム属(Solanum)(ジャガイモ、トマト、ナス)、ニコチアナ属(Nicotiana)(タバコ)、及びペチュニア属(Petunia)を含める顕花植物の一科である。いくつかの実施態様において、技術は、ソラナム属、例えば、トマト(例えば、S.リコペルシカム(lycopersicum); ジャガイモ(例えば、S.ツベロサム(tuberosum); ナス(例えば、S.メロンゲナ(melongena); ジャイアントデビルイチジク(Giant Devil's fig)(例えば、S.クリソトリチャム(chrysotrichum)); エチオピアナス及びジロ(Ethiopian eggplant and gilo)(例えば、S.エチオピクム(aethiopicum)); ナランヒージャ(naranjilla)又はルロ(lulo)(例えば、S. キートエンセ(quitoense)); ターキーベリー(Turkey berry)(例えば、S.トルバム(torvum)); ペピーノ(例えば、S.ムリカツム(muricatum)); トストラリアの「ブッシュトマト」; 及び過去に独立していたリコペルシコンLycopersicon属(トマト)及びキフォマンドラ(Cyphomandra)属の他の部材からの抽出物を含んでいる。
例えば、抗ACE及び/又は抗高血圧症薬のトマトの存在のため、前記技術のいくつかの実施態様は、血圧を低下させるか又はACEを阻害するためのトマトの全形、細断した形、ピューレにした形、スライスした形、又は他の分割されていない形の使用(ジュース、ペースト、ソース、スープ、つけ合わせ等)を含んでいる。好ましい実施態様において、これらの種々の形は、標的集団(すなわち、血圧低下を必要とする人又はACE活性の増加と関連している疾患の治療を必要とする人)において血圧を低下させ且つ/又はACE活性を阻害する活性画分を含んでいる。従って、全体のトマト又は細断されている或いは粉砕されているが分割されていないトマトを本発明のために用いることができるが、実施態様において、血圧を低下させ及び/又はACE活性を阻害するためのトマト抽出物はトマトの水性抽出物である。該抽出物は、その皮の有り無しで、トマトの果肉をホモジナイズし、次にホモジネートを濾過して、固形分を除去することによって調製され得る。好ましくは、実質的に全ての水不溶性固形分が、例えば、遠心及び/又は濾過によって除去される。
従って、前記技術の実施態様において、トマト抽出物は、リコピンを実質的に含まず、固形分を損失せずに0.2μmフィルタを通過できる水溶性抽出物である。更に、いくつかの実施態様において、未変性の糖がトマト抽出物から除去される。糖を除去する利点は、抽出物の活性が濃縮されること及び抽出物がより粘着性でなくなり固体形態で処理することが容易になる傾向があることである。
或いは、抽出物の調製のための出発材料として市販のトマトペーストが用いられてもよい。トマトペーストは典型的には水で希釈され、次に水不溶性固形分が、例えば、遠心及び/又は濾過によって除去されて、実質的に透明な溶液が得られる。抽出物の調製のための出発原料がトマトペーストである場合、トマトペーストは「熱ブレイク」法よりも「冷ブレイク」法によって製造されたものであることが好ましい。用語「冷ブレイク」及び「熱ブレイク」はトマト加工の分野ではよく知られており、市販のトマトペーストは典型的には熱ブレイクペーストか冷ブレイクペーストのどちらかとして販売されている。冷ブレイクペーストは、トマトのホモジネーションに続いてトマトが約60℃を超えない温度まで加熱される熱処理工程を含む方法によって調製することができ、対照的に熱ブレイクペーストはホモジナイズされたトマトが約95℃の温度で熱処理される(例えば、Anthon et al., J. Agric. Food Chem. 2002, 50: 6153-6159を参照のこと)。
前記技術が包含するトマト抽出物は、多くの生理活性成分、例えば、フェノール化合物、アミノ酸、アミノ酸複合体、トマト香味化合物を含んでいる。いくつかの実施態様において、抽出物は、フラボノイド及びフラボノイド誘導体、例えば、ケルセチン、ケンペロール、又はナリンゲニンの誘導体; ヒドロキシケイ皮酸及びヒドロキシケイ皮酸誘導体、例えばフェルラ酸、クマリン酸、これらの複合体; 安息香酸及び安息香酸誘導体、例えば、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、サリチル酸、これらの複合体より選ばれるフェノール化合物を含んでいる。いくつかの実施態様において、抽出物は、チロシン、ヒドロキシチロシン、フェニルアラニン、グルタミン、及びこれらの複合体より選ばれるアミノ酸を含んでいる。いくつかの実施態様において、抽出物は、香味化合物、例えば、ヘキサナール誘導体、ジメチルスルフィド、ベータ-ダマセノン、3-メチル酪酸、オイゲノール、及び/又はメチオナールを含んでいる。
いくつかの実施態様において、トマト抽出物は、HPLCにより細分画して、極性に基づき3つの細画分を得る。
抽出物又はその活性画分は、経口投与用に製剤化され得る。そのようなものとして、抽出物又はその活性画分は、例えば、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、スナックバー、インサート及び貼付剤として製剤化され得る。該製剤は、当該技術において周知の方法に従って調製される。例えば、いくつかの実施態様において抽出物又は活性画分は、シロップ剤又は他の経口投与用の液剤に形成される。経口投与できる組成物の例示的実施態様として、前記技術は、例えば、ドリンク剤を企図し、必要により、糖、ビタミン、香味剤、着色剤、防腐剤、及び増粘剤より選ばれる1つ以上の賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、塩化ナトリウム又は糖のような等張化剤を添加して、具体的な浸透力の溶液、例えば等張液を得る。いくつかの実施態様において1つ以上のpH調整剤、例えば緩衝剤を用いて、pHを具体的な値に調整し、例えば、pHをその値に維持する。緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液が挙げられる。
いくつかの実施態様において、抽出物又はその活性画分を、例えば、噴霧乾燥又は凍結乾燥によって乾燥させ、乾燥させた生成物を固体又は半固体の剤形、例えば錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、顆粒、又はゲルとして製剤化される。例えば、単純な乾燥させた抽出物は、いずれの追加成分も含めずに前記技術の具体的な実施態様に従って調製される。或いは、いくつかの実施態様は、固体支持体、例えばスクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、マンノースのような糖; キシリトール、ソルビトール、又はマンニトールのような糖アルコール; 又はセルロース誘導体の上に吸着させることによって調製される乾燥させた抽出物を提供する。他の特に有用な吸着剤としては、穀粉、例えば、小麦粉、トウモロコシ粉のようなデンプンをベースとする吸着剤が挙げられる。
いくつかの実施態様において、乾燥させた抽出物は、散剤、顆粒剤、又はカプセル剤に組み込むための半固形物として製剤化される。例えば、散剤の形態での実施態様に関して、抽出物は、錠剤に関して上述した賦形剤の1つ以上と一緒に製剤化されるか、又は希釈されていない形態で存在することができる。例えば、半固形物の形態での実施態様に関して、乾燥させた抽出物はポリエチレングリコールのような粘稠液又は半固形ビヒクル、又は、グリセロール、例えば、プロピレングリコールのような液体担体、又はオリーブ油、ヒマワリ油、紅花油、月見草油、大豆油、肝油、ニシン油等より選ばれる油のような植物油又は魚油に溶解又は懸濁される。該抽出物は、硬ゼラチンタイプ又は軟ゼラチンタイプのカプセル又は硬ゼラチン等価物又は軟ゼラチン等価物から作られたカプセルに充填することができる。
いくつかの実施態様において、乾燥させた抽出物は、フルーツバー、ナッツバー、シリアルバーのような棒状のスナック食品に組み込むために粉末形態で提供される。例えば、棒状のスナック食品の形態に関して、乾燥させた抽出物を乾燥トマト、レーズンおよびスルタナのような乾燥させた果物; 又は落花生又はオート麦や小麦のような穀物より選ばれるいずれか1つ以上の成分と混合される。
前記技術のいくつかの実施態様において、組成物は定義された濃度の抽出物又はその活性画分を含有する単位剤形の形態で示されている。該単位剤形は、所望レベルの生物活性を達成するように選ばれ得る。例えば、単位剤形は、1000mg(乾燥質量)まで、より典型的には800mgまで、例として50mg〜800mg、例えば、100mg〜500mgの量の抽出物又は活性画分を含有することができる。単位剤形に含められ得る抽出物又は活性画分の具体的な量は、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、及び800mgより選ばれ得る。更に、組成物は、投与のための使用説明書と一緒に容器、パック、又はディスペンサーに入れることができる。
開示された技術による、例えば、抗高血圧症薬及び/又はACE阻害剤としての使用のために、患者に投与される抽出物又は活性画分の1日当たりの量は抽出物の強度並びに治療中の具体的な状態又は疾患及びその重症度に左右されるであろう、また、最終的には医師の裁量によるであろう。しかしながら、投与量は、典型的には、所望の結果をもたらすのに有効な毒性のない量であろう。
例えば、潜在的に高血圧症に罹患するリスクがあるヒト患者のための典型的な1日の用法は、体重1キログラム当たり0.0001〜0.1グラム、例えば0.001〜0.05グラムの範囲にあり得る。活性画分が分離され投与される場合、投与される固形材料の量は活性画分の純度の上昇と一致する量を減少させることができる。典型的には、1日当たり少なくとも100mg(乾燥質量又は乾燥質量相当)、少なくとも200mg、通常は少なくとも500mgの抽出物がヒト患者に投与される。組成物の投与を含むいくつかの実施態様において、組成物は、1日当たり1回又は複数回の投薬単位で、例えば1日1〜4回、又は1日1又は2回で投与される。更に、実施態様は、本発明の抽出物が、固体、液体又は半固体の形態で投与される。例えば、抽出物は、単独で又はオレンジジュースのような他のフルーツジュースと混合してトマトジュース又はその濃縮物の形態で投与される。
いくつかの実施態様において、治療する方法であって: 医薬的に有効な量のトマト抽出物、その画分又は誘導体、又はその医薬製剤を単独で又は他の薬剤と組み合わせて高血圧症と関連している状態をもつ被検者に投与することを含む、前記方法を本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、投与は、血圧の低下又はACEの阻害を引き起こす。いくつかの実施態様において、投与によって、高血圧又はACE活性の1つ以上の症状の排除、状態の1つ以上の症状の重症度増加の予防、及び/又は更なる疾患又は状態の低下、予防、又は排除が生じる。
例えば、いくつかの実施態様において、示された方法は、被検者が高血圧症又はACE活性に関連した疾患又は状態について検査を受ける工程、続いてトマト抽出物、その活性画分、又はその医薬製剤を単独で又は他の薬剤と組み合わせて含む組成物を投与する工程を含んでいる。いくつかの実施態様において、方法は被検者にトマト抽出物、その活性画分、又はその医薬製剤を含む組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて投与する工程、続いて被検者が高血圧症又はACE活性に関係した疾患又は状態について検査を受ける工程を含んでいる。いくつかの実施態様において、示された方法は被検者が高血圧症又はACE活性に関係した疾患又は状態について検査を受ける工程、続いてトマト抽出物、その活性画分、又はその医薬製剤を含む組成物を単独で又は他の薬剤と組み合わせて投与する工程、続いて高血圧症又はACE活性に関係した疾患又は状態について2回目の検査を受ける(例えば、治療の効果をモニタする)工程を含んでいる。いくつかの実施態様において、方法は、被検者が高血圧症又はACE活性に関係した疾患又は状態について検査を受ける工程、続いてトマト抽出物、その活性画分、又はその医薬製剤を単独で又は他の薬剤と組み合わせて含む組成物を投与する工程、続いて高血圧症又はACE活性に関係した疾患又は状態について2回目の検査を受ける工程、及びトマト抽出物、その活性画分、又はその医薬製剤を単独で又は他の薬剤と組み合わせて含む組成物を2回目に投与する工程であって、この2回目の投与が前回の検査の結果に依存している方法で投与量、投与期間、回数、又は投与経路が変更されている、前記工程を含んでいる。
いくつかの実施態様において、トマト抽出物、その活性画分、又はその医薬製剤を含む組成物の1回の用量が被検者に投与される。他の実施態様において、複数回の用量は、時間、日、週等で分けられる2回以上の時点にわたって投与される。いくつかの実施態様において、組成物は、長期間(例えば、慢性的に)、例えば、数ヶ月又は数年間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月以上又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12年以上)にわたって投与される。このような実施態様において、組成物は、長期間、定期的に(例えば、毎日、毎週等)に服用され得る。
例示的な手順1
記載された技術に従って用いるためのトマト抽出物は、例えば、出発原料として28〜30°ブリックス(例えば、28〜30%固形分(w/w))及び褐変指数(褐変指数は12.5g/Lの可溶性固形分を有する溶液の420nmでの吸光度として定義される)が0.350AU未満の市販の冷ブレイクトマトペーストを用いて調製する。このペーストを超純水で希釈し(例えば、約1:5に)、室温で遠心濾過に続いてWestfalia MSB-14セパレータ(遠心ディスク清澄機)を用いて清澄化することによって大きな粒状物質を除去する。次に、より小さな粒状物質を45℃以下の温度で精密濾過して除去し、不溶性(沈降することができる)固形分を含有せず且つ可溶性固形分を損失せずに0.2μmフィルタを通過することができる透明な淡黄色の溶液を得る。この溶液を蒸発によって濃縮して62〜65°ブリックスのシロップを形成し、注意深く制御された条件と80℃以下の温度を用いて非酵素的褐変反応を抑制する。蒸発手順の最初に瞬間殺菌工程(例えば、105℃で3秒間)が組み込まれる。最終生成物は、典型的には、0.600AU未満の褐変指数及び1000未満の総生菌数に特徴を有する。濃縮した抽出物は、いくつかの実施態様において、例えば、患者への、投与のためにオレンジジュースマトリックスに添加される。
トマトからトマト抽出物及びその細画分の別の製剤を調製して、水性抽出物を得る。この例示的な手順によれば、完熟トマト果実から水性抽出物が、新鮮なトマト(リコペルシコン・エクスレンタム(Lycopersicon esculentum)、地元で調達)のホモジナイゼーション、遠心分離、及び得られた淡黄色の液体の限外濾過(限外濾過膜、MW区分1000Da、Millipore (UK) Ltd., ワトフォード, 英国)による清澄化によって調製される。典型的な分析は、トマト水性抽出物が大部分可溶性の糖からなる(乾燥物質の85〜90%)ことを示している。これらの成分を、pH 2.5でスチレンジビニルベンゼン(SDVB)カートリッジ(JT Baker, Mallinckrodt Baker BV, デーフェンテル, オランダ)による固相抽出を用いて除去する。非糖成分はカートリッジに保持され、メタノール中に溶離する。典型的には、非糖材料は水性抽出物乾燥物質の約4%を占める。いくつかの実施態様において、分取用HPLCを用いて、非糖材料からの成分を幅広い3つのグループに細分画する。例えば、Synergy Polar-RP, 4μm、250×10mmカラム及びLuna C18(2)、3μm、250×10mmカラム(Phenomenex, マックルズフィールド, 英国)及びアセトニトリル/0.05% TFA勾配を用いたHPLCは、この工程に対する一方法である。いくつかの実施態様において、HPLC画分をリン酸緩衝生理食塩水(PBS, Sigma-Aldrich, プール, 英国)で既知の濃度に再構成し、必要により、使用前に、例えば、生体外実験のためにpHを7.4に調整してもよい。
本明細書に記載されている技術の実施態様の開発中に、トマト抽出物を調製し試験した。いくつかの実施態様において、トマトをBrown Turbo Mixerによって最高速度で20〜30秒間ホモジナイズした。次に、ホモジネートを9000×gで4℃において15分間遠心分離した。次に、上澄み液を30分間沸騰させ、また遠心分離した。上澄み液を取り出し、一晩凍結乾燥した。乾燥した材料を再蒸留水に溶解し、pH 7.4に調整した。試料を、1000kDaの分子量カットオフを有するMicrosepTM Centrifugal Device(Pall Corporation, 米国)を用いて限外濾過した。限外濾過液を集め、凍結乾燥し、水中で再構成した; 更なる実験のためにpH 7.4に調整した。
トマト抽出物組成物のいくつかの実施態様において、トマト抽出物は50%を超える不活性水溶性糖を含有した。従って、これらの糖は、抽出物から除去した。糖を除去するために、例えば、Bond Elut ENVカートリッジ(Agilent)を用いる、固相抽出カラムクロマトグラフィを用いた。Bond Elut ENVカートリッジを2×4ml 100%メタノールで調整し、次に、2×4mlの蒸留水で平衡にした。4mlの容積の調製された試料(約1gのトマト抽出物を含む)をカートリッジ上に装填した。カートリッジを2×3mlの再蒸留水で洗浄し、次に、水を用いてカートリッジから水溶性成分を溶離させた。次に、カートリッジを完全に乾燥させた後、非糖成分を溶離した。乾燥後、非糖成分は遅い(例えば、滴下)流速を用いて3×2mlの100%メタノールで溶離し、溶出液をチューブに集めた。溶離した試料を45℃でN2下に蒸発乾固し、次に、500μlのmilliQ水に溶解した。次に、水溶出液とメタノール溶出液双方について、ACEに対する阻害活性を試験した。これらの工程の各々からの凍結乾燥させた材料を用いて、抗血小板活性の存在を試験した。
アンギオテンシンI-変換酵素(ACE、EC 3.4.15.1)は、血圧を調節する体のレニン-アンギオテンシン系に関与する循環酵素である。本明細書において提供した技術の実施態様の開発中に、実験を行って、血清ACE活性に対するトマト抽出物の作用を試験した。アンギオテンシン変換酵素分析キットを用いてACE活性を測定した。
本明細書において提供した技術の実施態様の開発中に、トマト抽出物を確認し、ACEに対する活性を試験した。これらの結果を表1、2、及び3にまとめ、本明細書において示した糖を含まないトマト抽出物の実施態様の単離及び用量依存方法でトマトジュースと糖を含まないトマト抽出物双方の阻害作用に関係したデータが集められている。調製及び試験の後、抽出物の活性成分が水溶性で熱安定性であり且つ分子量が1000Da未満であることを発見した。更に、乾燥させた材料は、多量の可溶性糖(約50%)を含有した。不活性糖を固相クロマトグラフィによって、例えば、Bond Elut ENVカートリッジを用いた固相抽出カラムクロマトグラフィによって除去した。糖を含まない抗高血圧性因子の収率は、トマト100g当たり67.86mgであった。
図1は、また、純粋なACEタンパク質の活性阻害に対する糖を含まないトマト抽出物の作用を示すグラフである。ACE活性は、記載されている放射能分析によって測定した。ウサギ肺由来のACE酵素(Sigma製品No A6778) EC 3.4.15.1 CAS No 9015-821-1を用いた。増加量のACEタンパク質を30μLの糖を含まないトマト抽出物(Fruitflow)の有り無しで37℃において30分間インキュベートし、次に、残留ACE活性を測定した。トマト抽出物は、未処理の対照ACE活性と比較してほとんど完全にACE活性を阻害した。
上記明細書に記載の全ての文献及び特許は、全てのために全体で本願明細書に援用されている。記載されている組成物、方法及びその技術の使用の種々の修正及び変更は、記載されているように技術の範囲及び精神を逸脱することなく当業者に明らかである。前記技術を個々の例示的実施態様に関して記載してきたが、特許請求した本発明がこのような個々の実施態様に過度に制限されてはならないことを理解すべきである。実際に、薬理学、生化学、医学、又は関連した分野における当業者に明らかである本発明を実施するための記載されている方法の種々の修正は、下記の特許請求の範囲内であることを意図する。
Claims (73)
- 水溶性の、糖を含まないトマト抽出物又はその活性画分を含むことを特徴とする組成物。
- 組成物の活性成分が、1000Da未満の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 本質的にリコピンを含まない、請求項1又は2に記載の組成物。
- 乾燥させた粉末の形態の請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 固形分を損失せずに0.2μmフィルタを通過する溶液の形態の請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 本質的にヌクレオシド含まない請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 経口投与用に製剤化された請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、スナックバー、ドリンク剤、インサート、及びパッチからなる群より選ばれる形態で製剤化される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- トマト抽出物を製造する方法であって、
a)トマトをホモジナイズして、トマトホモジネートを得る工程、
b)トマトホモジネートを1000Daの分子量カットオフを有するフィルタで濾過して、濾液を得る工程、
c)濾液を集めて、抽出物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。 - ホモジネートを凍結乾燥して、凍結乾燥させたホモジネートを得る工程、及び凍結乾燥させたホモジネートを水に溶解する工程を更に含む、請求項9に記載の方法。
- 濾液を凍結乾燥して、凍結乾燥させた濾液を得る工程、及び凍結乾燥させた濾液を水に溶解する工程を更に含む、請求項9又は10に記載の方法。
- 抽出物から水溶性糖を除去する工程を更に含む、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- トマト抽出物を含む組成物であって、
a)トマトをホモジナイズして、トマトホモジネートを得る工程、
b)トマトホモジネートを1000Daの分子量カットオフを有するフィルタで濾過して、濾液を得る工程、
c)濾液を集めて、抽出物を得る工程、 及び
d)抽出物から水溶性糖を除去する工程、
を含む方法によって得られうることを特徴とする組成物。 - 高血圧症を治療する薬剤として用いるためのトマト抽出物を含む組成物。
- アンギオテンシン変換酵素(ACE)を阻害する薬剤として用いるためのトマト抽出物を含む組成物。
- 組成物が、水溶性の、糖を含まないトマト抽出物である、請求項13又は15に記載の組成物。
- トマト抽出物が、冷ブレイクトマトペーストから作られる、請求項13又は15に記載の組成物。
- 下記の工程、
a) 28〜30°ブリックス及び0.350AU未満の褐変指数の冷ブレイクトマトペーストを水で希釈する工程、
b) 0.2μmより大きい粒状物質を除去して、溶液を得る工程、及び
c)溶液を濃縮して、62〜65°ブリックスのシロップを形成する工程、
を含む方法によって製造される、請求項14又は15に記載の組成物。 - 下記の工程、
a)トマトをホモジナイズする工程、
b)微粒子を遠心及び/又は限外濾過によって除去する工程、及び
c)可溶性糖を除去する工程、
を含む方法によって製造される、請求項14又は15に記載の組成物。 - 前記方法が、更に、高圧液体クロマトグラフィを用いて非糖成分を分画する工程を含む、請求項19に記載の組成物。
- 高血圧症を治療するのに又はACEを阻害するのに適しているトマト抽出物又はその活性成分及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬製剤であって、前記トマト抽出物又はその活性画分が、ジュース、ペースト、ソース、スープ及び請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物からなる群より選ばれる、前記医薬製剤。
- トマト抽出物又はその活性画分を含む抗高血圧症薬であって、前記トマト抽出物又はその活性画分が、ジュース、ペースト、ソース、スープ及び請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物からなる群より選ばれる、前記抗高血圧症薬。
- トマト抽出物又はその活性画分を含むACE阻害剤であって、前記トマト抽出物又はその活性画分が、ジュース、ペースト、ソース、スープ及び請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物からなる群より選ばれる、前記ACE阻害剤。
- 被検者を治療する方法であって、
a)高血圧症又はACE活性と関連している状態を有するか又は高血圧症又はACE活性に関連した状態を起こすリスクがある被検者を特定する工程、 及び
b)トマト抽出物又はその活性画分を含む組成物を前記被検者に投与する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - トマト抽出物が、ACEを阻害する、請求項24に記載の方法。
- トマト抽出物が、水性抽出物である、請求項24又は25に記載の方法。
- ホモジナイズする工程の前にトマトの皮をむく、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- トマト抽出物が、濃縮物又は脱水物の形態である、請求項24〜27のいずれか1項に記載の方法。
- トマト抽出物が、少なくとも2倍濃縮されている濃縮物の形態である、請求項24〜28のいずれか1項に記載の方法。
- トマト抽出物が脱水されて、乾燥抽出物を得ている、請求項29に記載の方法。
- 乾燥抽出物が、固体又は半固体剤形の形態である、請求項30に記載の方法。
- 抽出物が、カプセルシェル内に含有されている、請求項24〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出物が、1000未満の分子量を有する1つ又は複数の実質的に熱安定性の水溶性化合物を含有する、請求項24〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 状態又は疾患が、卒中、動脈瘤、冠動脈性心疾患(CHD)、心臓発作、アテローム硬化症、虚血性心疾患、左心室肥大、脳障害、うっ血性心不全、高血圧性網膜症、痛風、頻脈、腎機能障害、糖尿病、並びにACE活性及び/又は高血圧症に関連した病態からなる群より選ばれる、請求項24〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出物が、1000の分子量カットオフを有する限外濾過フィルタを通過することができ且つ1000未満の分子量を有する1つ又は複数の実質的に熱安定性の無色又は淡黄色の水溶性化合物を含有する果実の活性画分の形態である、請求項24〜34のいずれか1項に記載の方法。
- トマト抽出物又はその活性画分を含む前記組成物が、ジュース、ペースト、ソース、及びスープからなる群より選ばれる、請求項24〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 高血圧症と関連している状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に治療的に有効な量の抗高血圧活性を有する果実抽出物を投与する工程を含み、果実抽出物が、ナス科Solanaceaeの植物の果実から、果実の果肉をホモジナイズして、ホモジネートを形成する工程及びそこから固形分を除去する工程を含む方法によって得られる、前記方法。
- 高血圧症又はACE活性と関連している状態又は病態を治療するのに用いるための薬剤を製造する請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 状態又は病態が、卒中、動脈瘤、冠動脈性心疾患(CHD)、心臓発作、アテローム硬化症、虚血性心疾患、左心室肥大、脳障害、うっ血性心不全、高血圧性網膜症、痛風、頻脈、腎機能障害、糖尿病、並びにACE活性及び/又は高血圧症と関連している病態からなる群より選ばれる、請求項38に記載の使用。
- 高血圧症を治療するか又はACEを阻害するのに用いるための薬剤を製造する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載のトマト抽出物又はその活性画分を用いる工程を含むことを特徴とする方法。
- 少なくとも2倍濃縮されているか、又は少なくとも4倍濃縮されているか、又は少なくとも8倍濃縮されているか、又は少なくとも40倍濃縮されているか、又は少なくとも100倍濃縮されているか、又は少なくとも200倍濃縮されているか、又は少なくとも1000倍濃縮されている、請求項1に記載の組成物。
- 錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、顆粒、又はゲルの形態の請求項21に記載の医薬製剤。
- 単位剤形の形態の請求項21に記載の医薬製剤。
- 心臓血管の健康を促進するためのトマト抽出物又はその活性成分もしくは活性画分を含む組成物。
- 心臓血管の健康を促進するための組成物であって、
a)トマトをホモジナイズする工程、
b)遠心及び/又は限外濾過によって微粒子を除去する工程、及び
c)可溶性糖を除去する工程、
を含む方法によって製造されたことを特徴とする組成物。 - 心臓血管の健康を促進するのに用いるための組成物を製造する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載のトマト抽出物又はその活性画分を用いる工程を含むことを特徴とする方法。
- 被検者を治療する方法であって、
a)高血圧と関連している状態を有するか又は高血圧と関連している状態を起こすリスクがある被検者を識別する工程、
b)トマト抽出物又はその活性画分を含む組成物を前記被検者に投与する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 血圧を低下させる方法であって、そのような治療を必要としている患者に血圧低下活性を有する治療的に有効な量の果実抽出物を投与する工程を含み、果実抽出物がナス科Solanaceaeの植物から、果実の果肉をホモジナイズして、ホモジネートを形成する工程及びそこから固形分を除去する工程を含む方法によって得られる、前記方法。
- 果実抽出物が、ACEを阻害する、請求項48に記載の方法。
- 果実がトマトである、請求項48又は49に記載の方法。
- 果実抽出物が、水性抽出物である、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- ホモジナイズする工程の前にトマトの皮をむく、請求項48〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 果実抽出物が、濃縮物又は脱水物の形態である、請求項48〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出物が、少なくとも2倍濃縮されている濃縮物の形態である、請求項53に記載の方法。
- 抽出物が、脱水されて、乾燥抽出物を得る、請求項53に記載の方法。
- 乾燥抽出物が、固体剤形又は半固体剤形の形態である、請求項55に記載の方法。
- 抽出物が、カプセルシェル内に含有されている、請求項48〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出物が、1000未満の分子量を有する1つ又は複数の実質的に熱安定性の水溶性化合物を含有する、請求項48〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出物が、1000の分子量カットオフを有する限外濾過フィルタを通過することができ且つ1000未満の分子量を有する1つ又は複数の実質的に熱安定性の無色又は淡黄色の水溶性化合物を含有する果実の活性画分の形態である、請求項48〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 高血圧と関連がある状態又は病態を治療するのに用いるための薬剤を製造する請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 血圧を低下させるのに用いるための薬剤を製造する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載のトマト抽出物又はその活性画分を用いる工程を含む、前記方法。
- 高血圧症又はACE活性と関連している状態を治療するトマト抽出物又はその活性画分を含む組成物の使用。
- トマト抽出物が、水性抽出物である、請求項62に記載の使用。
- ホモジナイズする工程の前にトマトの皮をむく、請求項62〜63のいずれか1項に記載の使用。
- トマト抽出物が、濃縮物又は脱水物の形態である、請求項62〜64のいずれか1項に記載の使用。
- 抽出物が、少なくとも2倍濃縮されている濃縮物の形態である、請求項65に記載の使用。
- 抽出物が、脱水されて、乾燥抽出物を得ている、請求項66に記載の使用。
- 乾燥抽出物が、固体剤形又は半固体剤形の形態である、請求項67に記載の使用。
- 抽出物が、カプセルシェル内に含有されている、請求項62〜68のいずれか1項に記載の使用。
- 抽出物が、1000未満の分子量を有する1つ又は複数の実質的に熱安定性の水溶性化合物を含有する、請求項62〜69のいずれか1項に記載の使用。
- 状態又は病態が、卒中、動脈瘤、冠動脈性心疾患(CHD)、心臓発作、アテローム硬化症、虚血性心疾患、左心室肥大、脳障害、うっ血性心不全、高血圧性網膜症、痛風、頻脈、腎機能障害、糖尿病、並びにACE活性及び/又は高血圧症と関連している病態からなる群より選ばれる、請求項62〜70のいずれか1項に記載の使用。
- 抽出物が、1000の分子量カットオフを有する限外濾過フィルタを通過することができ且つ1000未満の分子量を有する1つ又は複数の実質的に熱安定性の無色又は淡黄色の水溶性化合物を含有する果実の活性画分の形態である、請求項62〜71のいずれか1項に記載の使用。
- トマト抽出物又はその活性画分を含む前記組成物が、ジュース、ペースト、ソース、及びスープからなる群より選ばれる、請求項62〜72のいずれか1項に記載の使用。
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