JP2015515486A - 抗原および抗原の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
・本明細書では「第1の抗原群」と呼ばれる26種の抗原のセット
・本明細書では「第2の抗原群」と呼ばれる6種の抗原のセット
・本明細書では「第3の抗原群」と呼ばれる21種の抗原のセット
最も好ましい抗原のセットは、本明細書では、「第1の抗原群」と呼ばれる。したがって、本発明は、(1)NTHI0915(NT018)、(2)NTHI1416(NT024)、(3)NTHI2017(NT032)、(4)CGSHiGG_02400(NT038)、(5)NTHI1292(NT067)、(6)NTHI0877(NT001)、(7)NTHI0266(NT016)、(8)CGSHiGG_00130(NT052)、(9)NTHI1627(NT002)、(10)NTHI1109(NT026)、(11)NTHI0821(NT009)、(12)NTHI0409(NT025)、(13)NTHI1954(NT028)、(14)NTHI0371(NT029)、(15)NTHI0509(NT031)、(16)NTHI0449(NT015)、(17)NTHI1473(NT023)、(18)gi−145633184(NT100)、(19)NTHI1110(NT040)、(20)gi−46129075(NT048)、(21)gi−145628236(NT053)、(22)NTHI1230(NT066)、(23)NTHI0522(NT097)、(24)NT004、(25)NT014、(26)NT022からなる群より選択される少なくとも1種の抗原を含む、好ましくは1種または複数(すなわち、1種、2種、3種、4種、5種、6種またはそれより多い)の抗原を含む免疫原性組成物を提供する。これらの抗原は、表IIIおよび表IVに示されているように、陽性の殺菌活性を示す。
NT018抗原
「NT018」抗原は、TPR反復含有タンパク質としてアノテートされ、チトクロムc成熟化ヘムリアーゼサブユニットCcmH2としてもアノテートされる。これは、株86−028NPにおけるNTHI0915としてアノテートされている。前記配列は分析された全ての株の間で高度に保存されており、膜結合型金属ペプチダーゼであることが予測される。表IIIに示されているように、NT018は表面に露出している。NT018は、Finland中耳炎コレクションから単離された株である別の分類不能型株Fi176からクローニングされ、発現されている。
「NT024」抗原は、「仮定タンパク質」としてアノテートされ、また、ゲノム86−028NPにおけるNTHI1416としてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
「NT032」抗原は、「仮定タンパク質」としてアノテートされ、また、ゲノム86−028NPにおけるNTHI2017としてアノテートされている。試験された株の間で最も保存されているドメインは、「細菌OBフォールド(BOF)タンパク質」と記載される。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
「NT067」抗原は、ABC輸送体タンパク質としてアノテートされ、ペリプラズムオリゴペプチド結合性タンパク質OppAとしてのその仮定される機能が提唱されている。株86−028NPにおいて、NTHI1292としてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、Hia(Haemophilus influenzae adhesin)タンパク質として公知であり[11]、株CGSHiGG_02400において、282アミノ酸の長さで同定されているが、これは株86−028NPまたはその他のNTHi株における最初に記載されたHia(616アミノ酸)の切断型である。この抗原は、R2846株からクローニングされている。
この抗原は、ゲノム86−028NPにおけるNTHI0877としてアノテートされており、また、D−メチオニン−結合性リポタンパク質MetQとして公知である。MetDは、DLメチオニン取り込み系をコードするABC輸送体である。この抗原は、以前にBASB202(28Kda)として開示されており[12、13]、NTHIに対するワクチンとしてのその使用が提唱されている。この抗原は、Ref(4)に記載されているホモログ抗原と99,63%のアラインメントIDを共有し、また、本発明において検討された全ての株の間でよく保存されていることが見いだされている。本発明では、Fi176株からクローニングされ、発現される。
この抗原は、株86−028NPにおけるNTHI0266としてアノテートされており、また、仮定リポタンパク質と記載されている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、PittGG株由来のCGSHiGG_00130としてアノテートされている。この抗原は、Sel1ドメイン含有タンパク質ファミリーの一部である。この抗原は、R2846株からクローニングされており、クローニングされた配列は配列番号8として報告されている。R2846からクローニングされた配列はCGSHiGG_00130としてアノテートされた配列と64.16%の同一性しか共有しないにもかかわらず、効果的な抗原性をもたらすために有用な配列にわたって反復される保存されたSel1ドメインが存在することが示されている。この反復のコンセンサスは配列番号:EAVKWYRKAAEQである。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI1627として、およびリポタンパク質としてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株における仮定タンパク質NTHI1109としてアノテートされている。この抗原は、細胞質膜タンパク質であると予測されている。この抗原は、株Fi176からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI0821としてアノテートされており、OMP85ファミリータンパク質の一部である。この抗原は、細菌の外膜内に位置する。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI0409としてアノテートされており、また、IV型ピリンサブユニットタンパク質ファミリーに属する。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI1954として、およびリポタンパク質NlpCとしてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI0371として、および外膜タンパク質ファミリーに属するヘム/ヘモペキシン結合性タンパク質Aとしてアノテートされている。この抗原は、R2846株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株における飢餓誘導性外膜リポタンパク質NTHI0509としてアノテートされている。この抗原は、R2846株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株における不透明性関連タンパク質(opacity associated protein)OapB NTHI0449としてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、86−026NP株における外膜リポタンパク質PCP、NTHI1473としてアノテートされている。この抗原は、Fil76株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、「推定ヒドロキサメート型鉄シデロフォア受容体(putative hydroxamate−type ferric siderophore receptor)」として、およびNCBIにおいて株3655由来のgi−145633184としてアノテートされている。この抗原は、R246株からクローニングされている。
この抗原は、86−026NP株における仮定タンパク質NTHI1110としてアノテートされている。この抗原は、R2846株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、株86−028NPにおけるNTHI1169としてアノテートされている。この抗原は、R2846株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、R2846株におけるgi−145628236としてアノテートされており、また、前記株からクローニングされている。
この抗原は、NP86−028株におけるNTHI1230としてアノテートされており、また、細菌のペリプラズムに局在している。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、NP86−028株におけるNTHI0522としてアノテートされており、また、外膜環境に存在することが予測される長鎖脂肪酸FadL様輸送体タンパク質として記載されている。この抗原は、R2846株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、外膜環境にある株PittGG由来の仮定タンパク質CGSHiGG_08215としてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、株Rd KW20由来の仮定タンパク質HI1658としてアノテートされている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
この抗原は、株NP86−028由来のNTHI0830としてアノテートされており、また、可能性のある外膜抗原性リポタンパク質Bであると同定されている。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。この抗原は、LytM触媒ドメインを含有すること、および表面に露出しおり、分泌されることも見いだされている。
抗原P48
P48ポリペプチドは、文献において、Na(+)トランスロケーションNADH−キノンレダクターゼサブユニットAとしてアノテートされている。参照のために、P48の全長アミノ酸配列が本明細書において配列番号24として示されている。
HtrAポリペプチドは、文献において、ペリプラズムセリンプロテアーゼdo/HhoA様前駆体としてアノテートされており、また、熱ショックタンパク質またはシャペロンとして記載されている。参照のために、HtrAの全長アミノ酸配列が本明細書において配列番号25として示されている。
PEポリペプチドは、リポタンパク質−ビトロネクチン結合性タンパク質として、または結合性IgDとしてアノテートされており、また、2型肺胞細胞への接着として作用する。参照のために、PEの全長アミノ酸配列が本明細書において配列番号26として示されている。
P26ポリペプチドは、外膜タンパク質26としても公知である。P26ポリペプチドは、タンパク質のSkpファミリーのメンバーとしてアノテートされており、その推定される機能は、外膜タンパク質のトランスロケーションである[5]。参照のために、P26の全長アミノ酸配列が本明細書において配列番号27として示されている。
PHiD抗原は「タンパク質D」としても公知であり、また、主に複合糖質NTHiワクチン手法において担体タンパク質として使用されている[95]。この抗原は、Fi176株からクローニングされ、発現されている。
P6抗原は、OMP6(外膜タンパク質6)としても公知である[14]。この抗原はFi176株からクローニングされ、発現された。
NT013抗原
「NT013」抗原は、TPR反復含有タンパク質としてアノテートされ、チトクロムc成熟化ヘムリアーゼサブユニットCcmH2としてもアノテートされる。NT013は、株86−028NPにおけるNTHI0532として公開されている。NT013は、メタロプロテアーゼタンパク質ファミリーに属するとしてアノテートされており、また、NT013はLytM触媒ドメインを有する。
「NT106」抗原は、リポタンパク質としてアノテートされ、また、ゲノム86−028NPにおけるNTHI0363として公開されている。
「NT107」抗原は、「ヘム/ヘモペキシン−結合性タンパク質B」としてアノテートされ、ゲノム86−028NPにおけるNTHI0370として公開されている。
「NT108」抗原は、ムレイントランスグリコシラーゼAリポタンパク質としてアノテートされる。株86−028NPにおけるNTHI0205としてアノテートされている。
この抗原は、硝酸/亜硝酸センサータンパク質NarQとしてアノテートされており、株86−028NPにおけるNTHI0374と同定されており、また、分析された株において保存されていることが見いだされている。
この抗原は、ゲノム86−028NPにおけるNTHI0579としてアノテートされており、また、推定溶血TlyCとして公知である。この抗原は、外膜に結合していることが見いだされている。
この抗原は、株86−028NPにおけるNTHI0837としてアノテートされており、また、推定リポタンパク質として記載されている。
この抗原は、NP86−028株由来のNTHI0849としてアノテートされている。この抗原は、VacJリポタンパク質としてアノテートされる。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI0921として、およびリポタンパク質としてアノテートされている。
この抗原は、可溶性溶解性ムレイントランスグリコシラーゼタンパク質として、および86−026NP株におけるNTHI0995としてアノテートされている。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI1091として、および推定LptEリポタンパク質としてアノテートされている。この抗原は、細胞外環境に位置する。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI1169として記載されており、また、トランスフェリン−結合性タンパク質ファミリーに属する。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI1208および推定トランスグルタミナーゼとしてアノテートされている。この抗原は外膜に位置している。
この抗原は、86−026NP株におけるNTHI1318として、および仮定タンパク質としてアノテートされている。
この抗原は、86−028NP株におけるNTHI1565仮定タンパク質としてアノテートされている。
この抗原は、86−028NP株におけるNTHI1569仮定タンパク質としてアノテートされている。
この抗原は、86−028NP株におけるNTHI1571仮定タンパク質としてアノテートされている。
この抗原は、86−028NP株におけるNTHI1667仮定タンパク質としてアノテートされている。
この抗原は、86−026NP株における亜鉛プロテアーゼNTHI1796としてアノテートされている。
この抗原は、86−026NP株における仮定タンパク質NTHI1930としてアノテートされている。
この抗原は、86−026NP株における生存タンパク質SurA様タンパク質NTHI0588としてアノテートされている。
この抗原は、86−026NP株における生存タンパク質SurA様タンパク質NTHI0915としてアノテートされている。
本発明で使用されるポリペプチドは、個別にまたはそれぞれ独立に別々のポリペプチド鎖上で発現させ得る。あるいは、本発明で使用されるポリペプチドの2種以上を単一のポリペプチド鎖(「ハイブリッド」ポリペプチド)としても発現させ得る。ハイブリッドポリペプチドは、式NH2−A−{−X−L−}n−B−COOHで示すことができ、式中、Aは任意選択のN末端アミノ酸配列であり、Bは任意選択のC末端アミノ酸配列であり、nは2以上の整数(例えば、2、3、4、5、6など)であり、Xnの少なくとも1つは、本発明の抗原のアミノ酸配列(上記の通り)であり、Lは任意選択のリンカーアミノ酸配列である。本発明によると、例えば、各Xnは、(1)NTHI0915(NT018)、(2)NTHI1416(NT024)、(3)NTHI2017(NT032)、(4)CGSHiGG_02400(NT038、しかし、これはこの中で好ましいものではない)、(5)NTHI1292(NT067)、(6)NTHI0877(NT001)、(7)NTHI0266(NT016)、(8)CGSHiGG_00130(NT052)、(9)NTHI1627(NT002)、(10)NTHI1109(NT026)、(11)NTHI0821(NT009)、(12)NTHI0409(NT025)、(13)NTHI1954(NT028)、(14)NTHI0371(NT029)、(15)NTHI0509(NT031)、(16)NTHI0449(NT015)、(17)NTHI1473(NT023)、(18)gi−145633184(NT100)、(19)NTHI1110(NT040)、(20)gi−46129075(NT048)、(21)gi−145628236(NT053)、(22)NTHI1230(NT066)、(23)NTHI0522(NT097)、(24)P48(NTHI0254、NT007とも定義される)、(25)HtrA(NTHI1905、NT006とも定義される)、(26)PE(NTHI0267、NT035とも定義される)、(27)P26(NTHI0501、NT010とも定義される)、(28)PHiD(NTHI0811、NT080とも定義される)、(29)P6(NTHI0501、NT081とも定義される)、(30)NT013、(31)NT106、(32)NT107、(33)NT108、(34)NT109、(35)NT110、(36)NT111、(37)NT112、(38)NT113、(39)NT114、(40)NT115、(41)NT116、(42)NT117、(43)NT118、(44)NT119、(45)NT120、(46)NT121、(47)、NT122、(48)NT123、(49)NT124;(50)NT004;(51)NT014;(52)NT022(NTHI0830としてもアノテートされる);(53)NT016(NTHI0266としてもアノテートされる)からなる群より選択される抗原のアミノ酸配列を含んでよい。
抗原は、文献からの命名規則、例えば、「NTHI」番号付け(株86−028NPのゲノムから)またはCGSHiGG番号付け(株PittGGのゲノムから)を参照することによって上で定義されている。そのような規則は、参考文献15(特に表1)においてより詳細に説明されている。本明細書の表Vは、本明細書で使用される「NT」命名法に対する現行の命名法に関する。したがって、任意の本発明の抗原の例示的なアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、示されている株についての公共の配列データベースにおいて容易に見いだすことができるが(機能のアノテーションなどの追加的な情報と一緒に)、本発明は、86−028NP株、3655株またはPittGG株からの配列に限定されない。いくつかのその他のNTHI株のゲノム配列が利用可能である(再度、参考文献15の表1を参照のこと)。標準の検索およびアラインメント技法を使用して、これらの(またはその他の)さらなるゲノム配列のいずれかにおいて本明細書において示されている任意の特定の配列のホモログが同定され得る。さらに、利用可能な配列を使用して、その他の株由来の相同な配列を増幅するためのプライマーを設計できる。したがって、本発明は、これらの特定の株に限定されるのではなく、その他のNTHI株由来のそのような改変体およびホモログ、ならびに非天然改変体を包含する。一般的に、特定の配列番号の適切な改変体として、その対立遺伝子改変体、その多型形態、そのホモログ、そのオルソログ、そのパラログ、その変異体などが挙げられる。例えば、配列番号49、52、54、55、57〜59、64、65および67は、下記の変異を含む。
(a)配列表に開示されている配列と同一(すなわち、100%同一)であるアミノ酸配列;
(b)配列表に開示されている配列と配列同一性(例えば、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%またはそれより高い)を共有するアミノ酸配列;
(c)(a)または(b)の配列と比較して、別々の位置におけるものであってもよく、連続していてもよい1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つまたは10(またはそれより多い)の単一のアミノ酸の変更(欠失、挿入、置換)を有するアミノ酸配列;および/または
(d)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列表からの特定の配列とアラインメントした場合に、xアミノ酸のN末端からC末端への各ムービングウィンドウ(したがって、pアミノ酸まで延びるアラインメントに関して、p>xである場合、そのようなウインドウがp−x+1個存在する)は、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここでxは20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200から選択され、yは0.50、0.60、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99から選択され、また、x・yが整数でない場合には最も近い整数に切り上げる。好ましいペアワイズアラインメントアルゴリズムは、デフォルトのパラメータ(例えば、ギャップ開始ペナルティ=10.0、およびギャップ伸長ペナルティ=0.5、EBLOSUM62スコアリング行列を使用する)を使用したNeedleman−Wunschグローバルアラインメントアルゴリズム[16]である。このアルゴリズムは、EMBOSSパッケージ内のニードルツールで都合よく実装される[17]。
本発明は、本発明の抗原のうち1種または複数がノックアウトされたNTHi細菌も提供する[18]。ノックアウト細菌を作出するための技法は周知であり、NTHi株からの遺伝子のノックアウトは、すなわち、参考文献19において報告されている。ノックアウト変異は、遺伝子のコード領域内にあってもよく、その転写制御領域内(例えば、そのプロモーター内)にあってもよい。ノックアウト変異により、抗原をコードするmRNAのレベルが、野生型細菌によって産生されるものの<1%まで、好ましくは<0.5%まで、より好ましくは<0.1%まで、最も好ましくは0%まで低下する。
グラム陰性細菌は、2つの連続的な膜構造の層によって外部の媒体から分離されている。これらの構造は細胞膜および外膜(OM)と呼ばれ、構造的にも機能的にも異なる。外膜は、病原性細菌とそれらのそれぞれの宿主との相互作用において重要な役割を果たす。したがって、表面に露出した細菌分子は、宿主免疫応答の重要な標的を表し、これにより、外膜成分が、ワクチン、診断用試薬および治療用試薬をもたらすことにおいて魅力的な候補になる。
本発明で使用されるポリペプチドは、種々の形態をとることができる(例えば、天然形態、融合形態、グリコシル化形態、非グリコシル化形態、脂質付加形態、非脂質付加形態、リン酸化形態、非リン酸化形態、ミリストイル化形態、非ミリストイル化形態、モノマー形態、マルチマー形態、粒子状形態、変性形態など)。
本発明は、本発明で使用されるポリペプチド、本発明のポリペプチドの組み合わせまたはハイブリッドポリペプチドをコードする核酸も提供する(例えば、核酸の組み合わせ、ベクター、またはベクターの組み合わせ)。本発明は、本発明の抗原組み合わせの1種または複数(例えば、2種、3種または4種)のポリペプチドまたはハイブリッドポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も提供する。核酸は、例えば、ベクター(例えば、クローニングベクターまたは発現ベクター)であってよい。
本発明の免疫原性組成物はワクチンとして有用であり得る。本発明によるワクチンは、予防的(すなわち、感染症を予防するためのもの)であっても治療的(すなわち、感染症を処置するためのもの)であってもよいが、一般的には予防的なものである。
・無機塩、例えば、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)および硫酸塩などを含めたアルミニウム塩およびカルシウム塩[例えば、参考文献23の8&9章を参照のこと]、
・水中油型エマルジョン、例えば、MF59(マイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に処方された、5%スクアレン、0.5%Tween 80および0.5%Span 85)を含めたスクアレン−水エマルジョン[参考文献23の10章、参考文献24〜26、参考文献27の12章も参照のこと]、完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)、
・サポニン処方物[参考文献23の22章]、例えば、QS21[28]およびISCOM[参考文献23の23章]、
・ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)[29〜35]、
・細菌または微生物誘導体、例えば、腸内細菌リポ多糖類(LPS)の非毒性誘導体、脂質A誘導体[36、37]、IC−31(商標)[44](26マーの配列5’−(IC)13−3’(配列番号112)を含むデオキシヌクレオチドおよび11マーのアミノ酸配列KLKLLLLLKLK(配列番号113)を含むポリカチオンポリマーペプチド)などの免疫賦活性オリゴヌクレオチド[38〜43]、ならびにADP−リボシル化毒素およびその解毒された誘導体[45〜54]、
・インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[55、56]、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子などのサイトカインを含めたヒト免疫調節物質、
・生体付着性物質および粘膜付着性物質、例えばキトサンおよびその誘導体、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[57]または粘膜付着性物質、例えば、ポリ(アクリル酸)の架橋された誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖およびカルボキシメチルセルロース[58]、
・生分解性で、非毒性である材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトンなど)から形成されるマイクロパーティクル(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは、直径約200nm〜約30μmおよび最も好ましくは、直径約500nm〜約10μmの粒子)、
・リポソーム[参考文献23の13&14章、参考文献59〜61]、
・ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル[62]、
・PCPP処方物[63および64]、
・N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)を含めたムラミルペプチド、および
・イミクアモド(Imiquamod)およびその同族化合物(例えば、「レシキモド3M」)を含めたイミダゾキノロン化合物[65および66]。
本発明はまた、有効量の本発明の組成物を投与するステップ、または本発明の少なくとも1種、または複数(例えば、1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種または10種)の抗原を投与する1つまたは複数のステップを含む、哺乳動物において免疫応答を上昇させるための方法を提供する。免疫応答は、好ましくは、防御的であり、好ましくは、抗体および/または細胞性免疫を含む。方法は、追加免疫応答を引き起こし得る。
本発明は、粘膜免疫化のための本発明の抗原、抗原組み合わせ、および組成物を提供する。例えば、本発明は、(i)本発明のポリペプチド抗原組み合わせ、および(ii)細菌性ADP−リボシル化毒素および/またはその解毒された誘導体を含む免疫原性組成物を提供する。本発明はまた、有効量のそのような免疫原性組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において免疫応答を上昇させるための方法を提供する。組成物は、好ましくは、粘膜を介して(粘膜表面に)投与され、例えば、組成物は、鼻腔内に投与され得る。
本発明はまた、少なくとも1種のさらなる分類不能型H.influenzae抗原をさらに含む組成物を提供する。
−N.meningitidis血清群A、B、C、W135および/またはY由来の抗原
−Streptococcus pneumoniae由来の糖類またはポリペプチド抗原[例えば、76、77、78]
−不活化ウイルスなどのA型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、79、80]
−表面抗原および/またはコア抗原などのB型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、80、81]
−ジフテリア抗原、例えば、ジフテリアトキソイド[例えば、参考文献82の3章]またはCRM197変異体[例えば、83]
−破傷風トキソイドなどの破傷風抗原[例えば、参考文献82の4章]
−Bordetella pertussis由来の抗原、例えば、必要に応じてパータクチンおよび/または凝集原2および3とも組み合わせた、B.pertussis由来の百日咳ホロ毒素(PT)および線維状赤血球凝集素(FHA)[例えば、参考文献84&85]
−全細胞百日咳抗原
−Haemophilus influenzae B由来の糖類抗原[例えば、86]
−IPVなどのポリオ抗原(複数可)[例えば、87、88]
−麻疹、流行性耳下腺炎および/または風疹抗原[例えば、参考文献82の9章、10章&11章]
−赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質などのインフルエンザ抗原(複数可)[例えば、参考文献82の19章]
−Moraxella catarrhalis由来の抗原[例えば、89]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来のタンパク質抗原[例えば、90、91]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来の糖類抗原
−Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌)由来の抗原[例えば、91、92、93]
−Staphylococcus aureus由来の抗原[例えば、94]
−呼吸器系合胞体ウイルス由来の抗原、例えば、組換えタンパク質F[例えば、142]
−ジフテリア(D)、破傷風(T)、百日咳(無細胞、成分)(Pa)、B型肝炎(rDNA)(HBV)、灰白髄炎(不活化)(IPV)およびHaemophilus influenzae b型(Hib)結合体ワクチン(吸着)を含むワクチン組成物、例えば、Infanrix−hexa。
本発明による抗原に対する抗体は、受動免疫化のために使用され得る[107]。したがって、本発明は、療法において使用するための、本発明の抗原に特異的な抗体を提供する。これらの抗体は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。本発明はまた、そのような抗体を含む免疫原性かつ薬学的な組成物を提供する。
本発明の実施は、特に断りのない限り、当技術分野の技術の範囲内の化学、生化学、分子生物学、免疫学および薬理学の従来の方法を使用する。このような技術は、文献において完全に説明されている。例えば、参考文献118〜125などを参照のこと。
本発明者らが実施した少なくとも86種の異なるNTHI株の比較分析において保存されていると同定された抗原の全てである抗原リストをクローニングし、発現させた。タンパク質を精製し、マウスを免疫化するために使用した。免疫したマウス由来の抗血清を使用し、免疫化において使用されたタンパク質の表面局在化および防御能力を検証した(表IIIおよび/または表IV)。結果は、NT052、NT024、NT032、NT001、NT067、NT004、NT014、NT022、NT016での免疫化がNTHIに対して高度に防御的であり、これらが、「第2の抗原群」と比較してさえも、細菌死滅活性SBA(血清殺菌アッセイ)力価がより高い、または少なくともそれに匹敵することを示す。
本発明者らは、分析された86種のゲノム配列全てにおいて、NT022、NT016、NT014、NT018、NT024、NT032、NT067およびNT001をコードする遺伝子が存在しており、保存されていることを見いだした。
抗原のクローニングおよび発現は、標準の方法によって実施され得る[121]。
タンパク質を以下の一般的な手順によって精製した:BL21(DE3)T1湿性バイオマスを溶解緩衝液に懸濁させ、遠心分離によって清澄化する。可溶性タンパク質()を精製するために、溶解後の上清をHis Multitrap HP 50μl NiSepharose High Performance 96ウェルプレートに適用する。不溶性のタンパク質(HtrA、PEおよびP48)については、溶解後の不溶性画分を含有するペレットを、6Mのグアニジン−HClを用いて可溶化し、再度遠心分離し、上清をHis Multitrap HP 50ml NiSepharose High Performance 96ウェルプレートに適用する。
1)BL21(DE3)T1ペレット(1g)をB−PER(商標)(Pierce)緩衝液1.5mlに再懸濁させ、リゾチーム15μl、DNAse7.5μlおよび1MのMgCl23μlを添加する
2)溶解のために30分インキュベートする
3)4℃、20000rpmで30分、遠心分離する;あらゆる不溶性のタンパク質も精製するために、6Mのグアニジン−HClを用いて溶解後の不溶性画分を含有するペレットを可溶化し、再度遠心分離する
4)上清を回収し濾過する(0.8μmの孔)。
緩衝液B:50mMのNaPPi、300mMのNaCl、250mMのイミダゾール、pH8
緩衝液C:50mMのNaPPi、300mMのNaCl、20mMのイミダゾール、pH8 。
第2ステップ:400μlのmilliQ H2Oを用いてプレートを洗浄する
第3ステップ:400μlの緩衝液Aを用いてプレートを平衡化する
第4ステップ:各タンパク質について12列のうち1つに出発材料600μlをローディングする。体積が大きい場合、材料の全てが十分にローディングされるまで繰り返す
フロースルーを回収する
第5ステップ:洗浄ステップ:400μlの緩衝液Cを用いて4回洗浄する。フロースルーを廃棄する
第6ステップ:溶出:2×300μlの緩衝液B(2つの溶出ステップ)
緩衝液の添加後、15分吸引(vacuum)を作動させる
全抽出物1μl、出発材料1μl、フロースルー1μlおよび溶出体積10μl(各タンパク質について)をSDS−PAGEによって分析する
不溶性のタンパク質については、緩衝液Bを10mMのトリス、50mMのNa2HPO4、8Mの尿素、250mMのイミダゾール、40%グリセロールで置き換える。
LAL試験は、endosafe(登録商標)−PTS(商標)Charles River technologyを使用してワクチン試料中の内毒素濃度を測定する試験である。
PTSでは、LAL動力学的発色方法論を利用して、試料中の内毒素濃度に直接関連する色の強度を測定する。各カートリッジは、正確な量の認可されたLAL試薬、発色基質、および対照標準内毒素(CSE)を含有する。カートリッジは、試験の正確度および製品の安定性を確実にするために、確固とした品質管理手順にしたがって製造されたものである。
5週齢のCD1マウス(各抗原について8匹)を、フロイントアジュバント(マウス当たり200マイクロリットル)を用いるか、ミョウバン(水酸化アルミニウムアジュバント;2mg/ml)を用いる、精製タンパク質抗原10マイクログラムを3回腹腔内注射すること(2週間ごと)によって免疫化した。3回目の注射の2週間後に血清を採取し、−20℃で貯蔵した。対照は、フロイントアジュバントのみまたはミョウバンのみを注射した。
異なる株における選択された抗原の表面露出および発現のレベルを検査するために、FACSによる表面標識アッセイを実施した。NTHIを、組換えタンパク質または陰性対照を用いて免疫化したマウスに由来する血清と一緒にインキュベートし、FACSによって分析した。図2に結果が示されている。図2では、免疫化前の血清である陰性対照は黒塗りの領域として示されており、試料血清を用いて得られたシグナルは一本線として示されている。抗原P48、HtrA、PE、およびP26のFACS分析の結果は、これらの抗原のそれぞれが細菌の表面上に露出しており、したがって、抗体結合に利用できることを実証する。
材料
1.96U底ウェルプレート
2.ブロッキングおよび洗浄緩衝液:1%(w/v)BSAを含有するPBS
3.ヤギ抗マウスIgG−フルオレセインイソチオシアネートFITC
4.0.5%(v/v)パラホルムアルデヒドを含有するPBS:アッセイ前に新鮮に4%(v/v)パラホルムアルデヒドのストック溶液をPBS中に希釈して0.5%(v/v)にし、濾過滅菌する(0.22μmのフィルター)
5.1%(w/v)BSAを含有するPBS。この溶液を調製するために、1%(w/v)BSAをPBS中に溶解させ、各株について少なくとも100mlを作製する。この溶液を濾過滅菌し(0.22μmのフィルター)、使用するために新鮮に調製する
6.FACScanチューブ(Becton Dickson)
7.FACScaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson) 。
1.NTHIをODλ600nm値が0.5に達するまで増殖させ、次いで、培養物1mlを1.5mlの滅菌Eppendorfチューブに移し、微量遠心機において13000gで3分遠心分離して、細菌をペレット化する。上清を廃棄し、ペレットを、1%(w/v)BSAを含有するPBS1mlに懸濁させる。最後に、細菌懸濁液を、1%(w/v)BSAを含有するPBS中1/50に希釈する
2.ブロッキング緩衝液中に希釈した(1/100、1/200および1/400)血清の試料50μlを96ウェルプレートに添加する。抗OMV抗血清のような陽性対照を含める
3.細菌細胞50μlを各ウェルに添加し、プレートを4℃で2時間保存する
4.細胞を3500gで5分遠心分離し、上清を廃棄し、ウェル当たり200μlの洗浄緩衝液を添加することによって細胞を洗浄する
5.FITC結合体化ヤギ抗マウスIgの1/100希釈物50μlを各ウェルに添加し、プレートを4℃で1時間保存する
6.細胞を3500gで5分遠心分離し、ウェル当たり200μlのPBSを用いてペレットを洗浄する
7.遠心分離ステップを繰り返し、細胞を固定するために、上清を廃棄し、0.5%(v/v)パラホルムアルデヒドを含有するPBSをウェル当たり200μl添加する
8.固定された試料を個々のFACScanチューブに移し、フローサイトメトリーによって、設備製造者の説明書に従って分析する。
NTHIの死滅を誘導することができる機能的な抗体の存在を検証するために、組換えタンパク質を用いて免疫化したマウスに由来する抗血清を血清殺菌アッセイにおいて試験した。免疫化前の血清およびアジュバントのみを注射したマウス由来の血清を陰性対照として使用した。NTHI(株176)培養物(BHI+NADおよびHaemin)を37℃で振とうしながら、OD595nmが0.25〜0.27になるまでインキュベートした。細菌細胞をD−PBS緩衝液中に作業希釈度1:50000で希釈した。血清を56℃で30分にわたって不活化させ、次いで、96ウェルU底プレート中のD−PBSに段階的に希釈した(図3参照)。図3に示されているプレートの列11および12は、細菌の増殖を評価するため、および、あらゆる非補体媒介性死滅を検出するための陰性対照を含有する。細菌および補体の供給源(ウサギ7504、Cedarlane)を、熱不活化された補体を受容した補体対照ウェルを除いた各ウェルに添加した。
表IVに列挙されている個々の抗原は、中耳炎(OM)感染症から防御するそれらの能力について、Junboマウス変異体およびJeffマウス変異体[75]などのin vivoモデルを使用して試験され得る。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
(5)NTHI1292(NT067)、(8)CGSHiGG_00130(NT052)、(1)NTHI0915(NT018)、(2)NTHI1416(NT024)、(3)NTHI2017(NT032)、(4)CGSHiGG_02400(NT038)、(6)NTHI0877(NT001)、(7)NTHI0266(NT016)、(9)NTHI1627(NT002)、(10)NTHI1109(NT026)、(11)NTHI0821(NT009)、(12)NTHI0409(NT025)、(13)NTHI1954(NT028)、(14)NTHI0371(NT029)、(15)NTHI0509(NT031)、(16)NTHI0449(NT015)、(17)NTHI1473(NT023)、(18)gi−145633184(NT100)、(19)NTHI1110(NT040)、(20)gi−46129075(NT048)、(21)gi−145628236(NT053)、(22)NTHI1230(NT066)、(23)NTHI0522(NT097)、(24)NT004、(25)NT014、(26)NT022からなる群より選択される1種または複数の分類不能型H.influenzaeの単離または組換えポリペプチド抗原を含む免疫原性組成物。
(項目2)
上記NT067抗原が、(a)配列番号5または配列番号52に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号5または配列番号52の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号5または配列番号52のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、
上記NT016抗原が、(a)配列番号7または配列番号55に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号7または配列番号55の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号7または配列番号55のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、
上記NT014抗原が、(a)配列番号123に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号123の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号123のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、
上記NT022抗原が、(a)配列番号124に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号124の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号124のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドである、
項目1に記載の組成物。
(項目3)
(24)P48(NTHI0254、NT007とも定義される)、(25)HtrA(NTHI1905、NT006とも定義される)、(26)PE(NTHI0267、NT035とも定義される)、(27)P26(NTHI0501、NT010とも定義される)、(28)PHiD(NTHI0811、NT080とも定義される)、(29)P6(NTHI0501、NT081とも定義される)からなる群より選択される少なくとも1種のポリペプチドをさらに含む、項目1に記載の免疫原性組成物。
(項目4)
(30)NT013、(31)NT106、(32)NT107、(33)NT108、(34)NT109、(35)NT110、(36)NT111、(37)NT112、(38)NT113、(39)NT114、(40)NT115、(41)NT116、(42)NT117、(43)NT118、(44)NT123、(45)NT124、(46)NT119、(47)NT120、(48)NT121、(49)NT122および/または(50)NT061からなる群より選択される少なくとも1種のポリペプチドをさらに含む、上記項目のいずれかに記載の免疫原性組成物。
(項目5)
2種以上の抗原の組み合わせを含む、項目1から4までに記載の免疫原性組成物。
(項目6)
上記分類不能型H.influenzaeの単離または組換えポリペプチド抗原の少なくとも1つが種々の病原性の分類不能型H.influenzae株の間で保存されている、項目1に記載の組成物。
(項目7)
− N.meningitidis血清群A、B、C、W135および/またはY由来の抗原
− Streptococcus pneumoniae由来の糖類またはポリペプチド抗原
− A型肝炎ウイルス由来の抗原
− B型肝炎ウイルス由来の抗原
− ジフテリアトキソイドなどのジフテリア抗原
− 破傷風抗原
− Bordetella pertussis由来の抗原
− 全細胞百日咳抗原
− Haemophilus influenzae B由来の糖類抗原
− ポリオ抗原(複数可)
− 麻疹、流行性耳下腺炎および/または風疹抗原
− インフルエンザ抗原(複数可)
− Moraxella catarrhalis由来の抗原
− 呼吸器系合胞体ウイルス由来の抗原
− ジフテリア(D)、破傷風(T)、百日咳(無細胞、成分)(Pa)、B型肝炎(rDNA)(HBV)、灰白髄炎(不活化)(IPV)およびHaemophilus influenzae b型(Hib)結合体ワクチン(吸着)を含むワクチン組成物、例えばInfanrix−hexa
のいずれかから選択される分類不能型H.influenzae抗原ではない少なくとも1種のワクチン抗原をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目8)
1種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントをさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
医薬において使用するための、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目10)
ワクチンである、項目1から8までのいずれかに記載の組成物。
(項目11)
Haemophilis influenzae spに対する免疫化剤として使用するための、項目1から8までのいずれかに記載の組成物。
(項目12)
中耳炎などの分類不能型Haemophilus influenzaeによって引き起こされる感染症に対する免疫化剤として使用するための、項目1から8までのいずれかに記載の組成物。
(項目13)
Haemophilus influenzaeによって引き起こされる疾患に対するワクチンとして使用するための、項目1から8までのいずれかに記載の組成物。
(項目14)
分類不能型H.influenzaeによる感染を予防または処置するための方法であって、上記方法は、哺乳動物に、有効量の項目1から8までのいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む、または項目1から4に記載の少なくとも1種の抗原を投与する1つまたは複数のステップを含む、方法。
(項目15)
項目1から4に記載の少なくとも1種の抗原を同時に投与するステップを含む、項目13のいずれかに記載の方法。
(項目16)
項目1から8までのいずれかに記載の少なくとも1種の抗原が2つ以上のステップで別々に投与される、項目13から14までのいずれかに記載の方法。
(項目17)
哺乳動物において免疫応答を上昇させることにおいて組み合わせて使用するための、項目1から8までのいずれかに記載の少なくとも1種の抗原。
(項目18)
1種または複数の抗原をアジュバントと混合するステップを含む、項目1から8までのいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセス。
(項目19)
混合物を医薬またはワクチンとして処方するステップをさらに含み、かつ場合により、その後に処方物を医薬またはワクチンとして配布するために包装するステップをさらに含む、項目18に記載のプロセス。
Claims (19)
- (5)NTHI1292(NT067)、(8)CGSHiGG_00130(NT052)、(1)NTHI0915(NT018)、(2)NTHI1416(NT024)、(3)NTHI2017(NT032)、(4)CGSHiGG_02400(NT038)、(6)NTHI0877(NT001)、(7)NTHI0266(NT016)、(9)NTHI1627(NT002)、(10)NTHI1109(NT026)、(11)NTHI0821(NT009)、(12)NTHI0409(NT025)、(13)NTHI1954(NT028)、(14)NTHI0371(NT029)、(15)NTHI0509(NT031)、(16)NTHI0449(NT015)、(17)NTHI1473(NT023)、(18)gi−145633184(NT100)、(19)NTHI1110(NT040)、(20)gi−46129075(NT048)、(21)gi−145628236(NT053)、(22)NTHI1230(NT066)、(23)NTHI0522(NT097)、(24)NT004、(25)NT014、(26)NT022からなる群より選択される1種または複数の分類不能型H.influenzaeの単離または組換えポリペプチド抗原を含む免疫原性組成物。
- 前記NT067抗原が、(a)配列番号5または配列番号52に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号5または配列番号52の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号5または配列番号52のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、
前記NT016抗原が、(a)配列番号7または配列番号55に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号7または配列番号55の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号7または配列番号55のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、
前記NT014抗原が、(a)配列番号123に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号123の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号123のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドであり、
前記NT022抗原が、(a)配列番号124に対して80%以上の同一性を有するアミノ酸配列;および/あるいは(b)配列番号124の少なくとも10個の連続するアミノ酸の断片であり、かつ配列番号124のエピトープを含むアミノ酸配列を含むポリペプチドである、
請求項1に記載の組成物。 - (24)P48(NTHI0254、NT007とも定義される)、(25)HtrA(NTHI1905、NT006とも定義される)、(26)PE(NTHI0267、NT035とも定義される)、(27)P26(NTHI0501、NT010とも定義される)、(28)PHiD(NTHI0811、NT080とも定義される)、(29)P6(NTHI0501、NT081とも定義される)からなる群より選択される少なくとも1種のポリペプチドをさらに含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- (30)NT013、(31)NT106、(32)NT107、(33)NT108、(34)NT109、(35)NT110、(36)NT111、(37)NT112、(38)NT113、(39)NT114、(40)NT115、(41)NT116、(42)NT117、(43)NT118、(44)NT123、(45)NT124、(46)NT119、(47)NT120、(48)NT121、(49)NT122および/または(50)NT061からなる群より選択される少なくとも1種のポリペプチドをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 2種以上の抗原の組み合わせを含む、請求項1から4までに記載の免疫原性組成物。
- 前記分類不能型H.influenzaeの単離または組換えポリペプチド抗原の少なくとも1つが種々の病原性の分類不能型H.influenzae株の間で保存されている、請求項1に記載の組成物。
- − N.meningitidis血清群A、B、C、W135および/またはY由来の抗原
− Streptococcus pneumoniae由来の糖類またはポリペプチド抗原
− A型肝炎ウイルス由来の抗原
− B型肝炎ウイルス由来の抗原
− ジフテリアトキソイドなどのジフテリア抗原
− 破傷風抗原
− Bordetella pertussis由来の抗原
− 全細胞百日咳抗原
− Haemophilus influenzae B由来の糖類抗原
− ポリオ抗原(複数可)
− 麻疹、流行性耳下腺炎および/または風疹抗原
− インフルエンザ抗原(複数可)
− Moraxella catarrhalis由来の抗原
− 呼吸器系合胞体ウイルス由来の抗原
− ジフテリア(D)、破傷風(T)、百日咳(無細胞、成分)(Pa)、B型肝炎(rDNA)(HBV)、灰白髄炎(不活化)(IPV)およびHaemophilus influenzae b型(Hib)結合体ワクチン(吸着)を含むワクチン組成物、例えばInfanrix−hexa
のいずれかから選択される分類不能型H.influenzae抗原ではない少なくとも1種のワクチン抗原をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。 - 1種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
- 医薬において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
- ワクチンである、請求項1から8までのいずれかに記載の組成物。
- Haemophilis influenzae spに対する免疫化剤として使用するための、請求項1から8までのいずれかに記載の組成物。
- 中耳炎などの分類不能型Haemophilus influenzaeによって引き起こされる感染症に対する免疫化剤として使用するための、請求項1から8までのいずれかに記載の組成物。
- Haemophilus influenzaeによって引き起こされる疾患に対するワクチンとして使用するための、請求項1から8までのいずれかに記載の組成物。
- 分類不能型H.influenzaeによる感染を予防または処置するための方法であって、前記方法は、哺乳動物に、有効量の請求項1から8までのいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む、または請求項1から4に記載の少なくとも1種の抗原を投与する1つまたは複数のステップを含む、方法。
- 請求項1から4に記載の少なくとも1種の抗原を同時に投与するステップを含む、請求項13のいずれかに記載の方法。
- 請求項1から8までのいずれかに記載の少なくとも1種の抗原が2つ以上のステップで別々に投与される、請求項13から14までのいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物において免疫応答を上昇させることにおいて組み合わせて使用するための、請求項1から8までのいずれかに記載の少なくとも1種の抗原。
- 1種または複数の抗原をアジュバントと混合するステップを含む、請求項1から8までのいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセス。
- 混合物を医薬またはワクチンとして処方するステップをさらに含み、かつ場合により、その後に処方物を医薬またはワクチンとして配布するために包装するステップをさらに含む、請求項18に記載のプロセス。
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