JP2015510129A - 分子複合体を制御、検出、及び測定するためのセンサ回路 - Google Patents

分子複合体を制御、検出、及び測定するためのセンサ回路 Download PDF

Info

Publication number
JP2015510129A
JP2015510129A JP2014558966A JP2014558966A JP2015510129A JP 2015510129 A JP2015510129 A JP 2015510129A JP 2014558966 A JP2014558966 A JP 2014558966A JP 2014558966 A JP2014558966 A JP 2014558966A JP 2015510129 A JP2015510129 A JP 2015510129A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
voltage
cell
analog
cell electrode
electrode
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014558966A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6246741B2 (ja
Inventor
ディーリング・ケビン
チェン・ロジャー・ジェイ．エイ．
フラガー・デイビッド・ジェイ．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Sequencing Solutions Inc
Original Assignee
Genia Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genia Technologies Inc filed Critical Genia Technologies Inc
Publication of JP2015510129A publication Critical patent/JP2015510129A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6246741B2 publication Critical patent/JP6246741B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G01N27/44704—Details; Accessories
    • G01N27/44717—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones
    • G01N27/4473—Arrangements for investigating the separated zones, e.g. localising zones by electric means
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6869—Methods for sequencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6869—Methods for sequencing
    • C12Q1/6874—Methods for sequencing involving nucleic acid arrays, e.g. sequencing by hybridisation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G01N27/44756—Apparatus specially adapted therefor
    • G01N27/44782—Apparatus specially adapted therefor of a plurality of samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G01N27/44756—Apparatus specially adapted therefor
    • G01N27/44791—Microapparatus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48721—Investigating individual macromolecules, e.g. by translocation through nanopores
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/11—Automated chemical analysis

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

【解決手段】分子複合体を制御、検出、及び測定するためのデバイスが開示される。デバイスは、共通電極を含む。デバイスは、更に、複数の測定セルを含む。各測定セルは、セル電極と、該セル電極に電子的に結合された積算器とを含む。積算器は、共通電極とセル電極との間を流れる電流を測定する。デバイスは、更に、複数のアナログ−デジタル変換器を含み、複数の測定セルからの積算器は、これらの複数のアナログ−デジタル変換器のうちの１つのアナログ−デジタル変換器に電気的に結合される。【選択図】図１１

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１２年２月２７日に出願され「ＳＥＮＳＯＲ ＣＩＲＣＵＩＴＦＯＲ ＣＯＮＴＲＯＬＬＩＮＧ、ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ，ＡＮＤ ＭＥＡＳＵＲＩＮＧ Ａ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＯＭＰＬＥＸ（分子複合体を制御、検出、及び測定するためのセンサ回路）」と題された米国仮特許出願第６１／６０３，７８２号の優先権を主張する。該出願は、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。
近年、半導体業界において超小型化が進むにつれて、バイオ技術の研究者らは、従来はかさばっていた検出ツールをますます小さいフォームファクタにし、いわゆるバイオチップと呼ばれるものに詰め込むことが可能になってきた。バイオチップには、それらを更に強固で、効率的で、費用効果の高いものにする技術の開発が望まれているだろう。
本発明の様々な実施形態が、以下の詳細な説明及び添付の図面において開示される。
セル１００内のナノポアに拘束された一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）を示した図である。
ナノポア・シーケンシング（Ｎａｎｏ−ＳＢＳ）技術によってヌクレオチド・シーケンシングを実施しているセル２００の一実施形態を示した図である。
センサセルの、４つの物理的状態を示した図である。
セルバンク（Ｍ×Ｎ）の一実施形態を示した図である。
１６個のバンク８ｋ要素として実装された１２８ｋアレイを示した図である。
バンク８ｋ要素の８×８アレイとして実装された５１２ｋアレイを示した図である。
バンク８ｋブロックの一実施形態を示した図である。
スキャン順序の一実施形態を示した図である。
スキャン順序の一実施形態を示した図である。
アレイの何分の一かが一度にスキャンされてよいことを示した図である。
セル内の電流を測定するための回路の一実施形態を示した図である。
セル内の電流を測定するための回路の一実施形態を示した図である。
セル内の電流を測定するための回路の一実施形態を示した図である。
本発明は、プロセス、装置、システム、合成物、コンピュータ読み取り可能なストレージ媒体に実装されたコンピュータプログラム製品、並びに／又は結合先のメモリに記憶された命令及び／若しくは結合先のメモリによって提供される命令を実行するように構成されるプロセッサなどのプロセッサのような、数々の形態で実現することができる。本明細書では、これらの実現形態、又は本発明がとりえるその他のあらゆる形態が、技術と称されてよい。総じて、開示されたプロセスのステップの順序は、本発明の範囲内で変更されてよい。別途明記されない限り、タスクを実施するように構成されるものとして説明されるプロセッサ又はメモリなどのコンポーネントは、所定時にタスクを実施するように一時的に構成される汎用コンポーネントとして、又はタスクを実施するように製造された特殊コンポーネントとして実装されてよい。本明細書で使用される「プロセッサ」という用語は、コンピュータプログラム命令などのデータを処理するように構成される１つ以上のデバイス、回路、並びに／又は処理コアを言う。
本発明の原理を例示した添付の図面とともに、以下で、本発明の１つ以上の実施形態の詳細な説明が提供される。本発明は、このような実施形態との関わりのもとで説明されるが、いずれの実施形態にも限定されない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定され、本発明は、数々の代替形態、変更形態、及び均等物を網羅している。以下の説明では、本発明の完全な理解を与えるために、数々の具体的詳細が明記される。これらの詳細は、例示を目的として提供され、本発明は、これらの詳細の一部又は全部を伴わずとも、特許請求の範囲にしたがって実施されえる。明瞭さを期するために、本発明に関係する技術分野で知られる技工物は、本発明が不必要に不明瞭にされないように、詳細な説明を省略されている。
内径がおよそ１ナノメートルのポアサイズを有するナノポア膜デバイスは、迅速なヌクレオチド・シーケンシングにおいてその効果を発揮する。導電性の流体に浸漬されたナノポアに電位差が印加されると、ナノポアを通るイオン伝導に由来する僅かなイオン電流を観測することができる。電流の大きさは、ポアのサイズに影響される。ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子などの分子は、ナノポアを通るときにナノポアを部分的に又は完全に遮断し、ナノポアを流れる電流の大きさに変化を生じさせる。このようなイオン電流遮断は、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子の塩基対配列に相関付けられることがわかっている。
図１は、セル１００内のナノポアに拘束された一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）を示した図である。図１に示されるように、センサ電極の上に形成された絶縁膜１０６（脂質二重層など）に空けられた生物学的なナノポア１０４内に、アンカｓｓＤＮＡ分子１０２が拘束されている。
ナノポア・シーケンシングチップには、アレイとして構成された多数の独立動作式センサセルが組み込まれている。例えば、１００万個のセルからなるアレイは、１０００行×１００列のセルを含んでいてよい。このアレイは、ナノポアと絡み合った分子のくびれゾーンにおいて個々の塩基間のコンダクタンスの差を測定することによる、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）のパラレル・シーケンシングを可能にしている。一部の実施形態では、所定の場所において特定のヌクレオチド塩基を区別するために、ポア−分子複合体の非線形（電圧依存性）コンダクタンス特性が決定されてよい。
ナノポアアレイは、また、単分子ナノポア・シーケンシング（Ｎａｎｏ−ＳＢＳ）技術を使用したパラレル・シーケンシングも可能にする。図２は、Ｎａｎｏ−ＳＢＳ技術によってヌクレオチド・シーケンシングを実施しているセル２００の一実施形態を示している。Ｎａｎｏ−ＳＢＳ技術では、配列を決定されようとしているテンプレート２０２と、プライマとがセル２００に導入される。このテンプレート−プライマ複合体には、異なるタグを付けられた４つのヌクレオチド２０８がバルク水相に加えられる。正しくタグ付けされたヌクレオチドは、ポリメラーゼ２０４と結合して複合体になるので、そのタグのテールは、ナノポア２０６の出入り口に位置決めされる。タグのテールは、ナノポア２０６の出入り口のアミノ酸残留物との間に強い親和性を有するように変化させることができる。ポリメラーゼを触媒として正しいヌクレオチドが組み込まれた後、タグを付けられたポリリン酸塩は、解放されてナノポア２０６を通り、固有なイオン電流遮断信号２１０を生成する。そうして、それらのタグの独特な化学的構造によって、追加された塩基が電子的に同定される。
図３は、センサセルの、４つの物理的状態を示している。４つの物理的状態は、以下、ＰＳ１〜ＰＳ４と呼ばれる。ＰＳ１状態では、セルは、脂質二重層を形成されていない。ＰＳ２では、脂質二重層は形成されているが、ナノポアはまだ脂質二重層上に形成されていない。ＰＳ３では、脂質二重層及びナノポアの両方が形成されている。ＰＳ４では、分子又は分子複合体（例えばｓｓＤＮＡ分子又はタグ付きヌクレオチド）がナノポアと相互作用している。シーケンシングの測定値は、センサセルがＰＳ４状態に移行した後に得られてよい。
物理的状態をＰＳ１からＰＳ４に順次移行させるために、アレイ内の各セルに電極電位が印加される。一部の実施形態では、以下の移行をサポートするために各セルに印加されえる電圧として、４つが考えられる。
ＰＳ１→ＰＳ２
ＰＳ２→ＰＳ３
ＰＳ３→ＰＳ４
ＰＳｘ→ＰＳｘ（移行無し）
一部の実施形態では、セルを異なる物理的状態に移行させるために、電極に印加される区分的に線形な電圧波形刺激の精密制御が利用される。
各セルの物理的状態は、キャパシタンスを測定することによって決定することができる。また、物理的状態は、バイアス電圧（例えば約５０ｍＶから１５０ｍＶまで）が印加されたときの電流の流れを測定することによって決定することができる。
一部の実施形態では、電極電位差が制御され、それと同時に電極電流が測定される。一部の実施形態では、アレイの各セルは、セルの物理的状態に応じてその他のセルとは独立に制御される。セルの独立制御は、異なる物理的状態にあるかもしれない多数のセルの管理を容易にする。
一部の実施形態では、どの時点においても許容印加電圧を２つに制限し、アレイを構成するセルを物理的状態間で集団で繰り返し移行させることによって、回路の簡略化及び回路サイズの縮小が実現される。例えば、アレイを構成するセルは、先ず、ＰＳ１状態にある第１群のセルと、ＰＳ２状態にある第２群のセルとに分けられてよい。第１群は、まだ二重層が形成されていないセルを含む。第２群は、既に二重層が形成されたセルを含む。最初は、第１群が、アレイを構成する全てのセルを含み、第２群は、セルを含んでいない。次いで、セルをＰＳ１状態からＰＳ２状態に移行させるために、セルに、脂質二重層形成電圧が印加される。次いで、セル内に脂質二重層が形成されたかどうかを決定するために、測定（例えば電流測定又はキャパシタンス測定）が実施される。もし、或るセルに対応する測定値が、脂質二重層が形成されたことを示すならば、そのセルは、ＰＳ１状態からＰＳ２状態に移行したと決定され、そのセルは、第１群から第２群に移される。第２群の各セルは、既に脂質二重層を形成されているので、第２群のセルは、脂質二重層形成電圧をこれ以上印加される必要はない。したがって、第２群のセルには、それらのセルが同じ状態にとどまるようにヌル動作（ＮＯＰ）を発効させるために、ゼロボルトのバイアスが印加されてよい。第１群のセルは、まだ脂質二重層を形成されていない。したがって、第１群のセルには、脂質二重層形成電圧が更に印加される。時間の経過に伴って、セルは、初期のＰＳ１状態からＰＳ２脂質二重層状態に移り、上記のステップは、十分な割合のセルがＰＳ２状態になった時点で停止される。
同様にして、セルには、そのうちの十分な割合がＰＳ２状態からＰＳ３状態に又はＰＳ３状態からＰＳ４状態に移行するまで繰り返しエレクトロポレーションを施すことができる。
一部の実施形態では、ナノポアアレイは、複数のセルバンクに分けられる。図４は、Ｍ×Ｎセルバンクの一実施形態を示している。個々のセルの状態を制御するために、行選択ライン及び列選択ラインが使用される。Ｍ及びＮは、整数であってよい。例えば、サイズが８ｋであるバンク（バンク８ｋと呼ばれる）は、６４×１２８のセルを含んでいてよい。
各バンクは、独立に存在しているので、ナノポアアレイは、更なるバンクの追加によって拡大することができる。例えば、図５に示されるように、１２８ｋのアレイを１６個のバンク８ｋ要素として実装することができる。図６に示されるように、５１２ｋのアレイをバンク８ｋ要素の８×８アレイとして実装することができる。一部の実施形態では、ナノポアアレイは、何百万ものセルを含むように拡大されてよい。バンクを選択するための及びセル印加電圧を設定するための制御信号を生成するために、広域制御小ブロックが使用されてよい。
図７は、バンク８ｋブロックの一実施形態を示している。バンク８ｋ構築ブロックは、図７に示されるように、６４行×１２８列として構成されてよい。各バンク８ｋブロックは、読み出し／スキャンのための行・列アドレス指定ロジック、アドレス書き込みデコーダ、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）、及び二重バッファ出力を伴った完全なサブシステムであってよい。
一部の実施形態では、バンク８ｋブロックの読み出し経路と書き込み経路とが別個であり、時分割方式で動作する。例えば、書き込み後に読み出しが続く。各行は、その行の全てのセルのアナログ−デジタル変換を実施することによってスキャンされる。続いて、ソフトウェアは、随意として、状態を更新するために同じ行内のどのセルにも同じ値を書き込むことによって、２つの異なる印加電圧間で選択を行う。
各バンク８ｋブロックには、８つのＡＤＣ７０２が組み込まれ、各ＡＤＣ７０２は、１６の列に接続されている。列カウンタ（ｃｏｌｃｎｔ）７０４は、１６ビット列選択バス（ｃｓｅｌ）７０６を生成する。ｃｓｅｌバス７０６は、８つの別個の１６：１アナログマルチプレクサ７０８を制御し、１６列のうちのどの列がＡＣＤ７０２に電気的に接続されるかを選択する。ＡＤＣ７０２出力は、ラッチされ、低電圧差信号（ＬＶＤＳ）出力を駆動するレジスタ（不図示）に入れられる。なお、所定の行から読み出される一連のセルは、ｃｏｌ０、ｃｏｌ１６、．．．．．．、ｃｏｌ１１２、ｃｏｌ１、ｃｏｌ１７、．．．．．．以下同様な形で物理的に位置付けられることに留意せよ。データは、アレイに亘って１６ビットに分けられている。同様に、１６ビットデータは、
ｄ［０：７］→｛ｃｏｌ０、ｃｏｌ１６、．．．．．．、ｃｏｌ１１２｝
ｄ［８：１５］→｛ｃｏｌ１、ｃｏｌ１７、．．．．．．、ｃｏｌ１１３｝
としてセルに書き込まれる。スキャンモードでは、イネーブルされた全てのバンクがパラレルに読み出される。
一部の実施形態では、一行をスキャンするために１６列の読み出しが必要であり、各列は、１６のクロックサイクルを必要とする。したがって、一行内の全セルは、２５６のクロックで、すなわち１２８ＭＨｚクロックレートにおいて２μｓで読み出される。プリチャージ期間は、一行がスキャンされた直後に発生し、２μｓにわたって持続する。
バンク８ｋは、クロックの立ち上がりエッジにおいて捕えられるａｓｔ７１０、ｗｒ７１２、及び多重アドレスデータバス７１４（ａｄ［１５：０］）を含む全ての信号と、完全に同期している。第１のクロックサイクル中は、ａｄ［１５：０］が、アドレスストローブ７１０（ａｓｔ）信号がハイであるときに上記クロックの立ち上がりエッジにおいてアドレスラッチ７１６（ａｌａｔ）によって捕えられる書き込みアドレスによって駆動される。ラッチされた７つのアドレス７１８は、どのバンク及びワードにデータが書き込まれるかを決定するために復号化される。第２のクロックサイクル中は、これがデータ書き込みサイクルであることを示すために、ａｄ［１５：０］が上記データによって駆動されるとともに、ｗｒ７１２信号がハイにアサートされるべきである。したがって、通常の書き込みは、２つのサイクル、すなわちアドレスサイクル（７１０信号によって示される）と、それに続くデータサイクル（ｗｒ７１２信号によって示される）とを必要とする。
書き込みには、３つのタイプがある。
・バンクイネーブルレジスタ書き込み
・制御レジスタ書き込み
・バンクセルＡ／Ｂ選択書き込み
以下の表１に示されるように、ラッチされたアドレス７１８のビットの一部であるｌａ［８：７］は、書き込みのタイプを決定するために使用される。
Figure 2015510129
行選択（ｒｓ）シフトレジスタ７２０ロジック及び列カウンタ７０４（ｃｏｌｃｎｔ）は、バンク８ｋブロック内の全てのセルのラスタスキャンを実施するために、共同して動作する。全積算期間後は、行選択７２２（ｒｓ）信号をハイにアサートすることによって、一行が読み出される。行選択７２２及び列選択７０４は、共同して、１つのセルが所定の列を駆動することを可能にする。行内の８つの列は、それぞれ異なるＡＤＣに接続されており、パラレルに読み出される。選択されたセルは、セル内ソースフォロア増幅器を使用し、積算コンデンサにかかる電圧を列ラインに印加させる。
行選択ロジックは、全てのバンク８ｋブロック内で複製された６４ビットシフトレジスタ（ｓｒ６４レジスタ７２０）である。行内の全ての列が読み出された後、外部ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）は、ｎｘｔｒｏｗ（次の行）信号７２４をアサートしてよく、これは、ｓｒ６４ビットレジスタ７２０をシフトさせる。サブウィンドウ表示されたフィールド全体がスキャンされたら、外部ＦＰＧＡは、ｎｘｔｓｃａｎ（次のスキャン）７２６信号をアサートし、これは、１ビットシフトさせて最初のフリップフロップに戻すことによって、ｓｒ６４レジスタ７２０をゼロ行にリセットする。後ほど更に詳しく説明されるように、ｎｘｔｒｏｗ７２４信号及びｎｘｔｓｃａｎ７２６信号の期間及び持続時間を変化させることによって、スキャンされているアレイをウィンドウ表示することが可能である。
プリチャージは、行ごとに生じる。行は、ＡＤＣによってサンプル抽出された直後にプリチャージモードに入る。各行は、ｎｘｔｒｏｗ７２４がアサートされたときに行＿イネーブル信号をサンプル抽出するフリップフロップを有する。
また、行選択シフトレジスタ７２０は、ｎ番目のプリチャージ信号を（ｎ＋１）番目の行選択信号に結び付けて行プリチャージ信号を生成するためにも使用される。
Ｐｒｅ［ｎ］＝ｒｓ［ｎ＋１］
行スキャン期間中、行は、それが読み出された直後にプリチャージされる。このビットシフトプリチャージ接続は、したがって、６４を法とする演算として実装され、したがって、ｐｒｅｃｈａｒｇｅ［６３］は、ｒｓ［０］に論理的に接続される。
図８は、スキャン順序の一実施形態を示している。（途中に挟まれるあらゆる書き込みとともに、）６４の全ての行が読み出された後、ｎｘｔｓｃａｎ信号は、行０においてスキャンプロセスを再開させるためにアサートされる。
図９は、スキャン順序の一実施形態を示している。相関二重サンプリング（ＣＤＳ）ピンをアサートすることによって、ＣＤＳがイネーブルされる。ＣＤＳを伴わない通常の測定モードでは、コンデンサにかかる電圧が測定され、次いで、次の行を読み出すことができるようにｎｘｔｒｏｗピンがアサートされる。行Ｎは、行Ｎ＋１が読み出されている間にプリチャージされる。したがって、行は、それが読み出された直後にリセットされる。ＣＤＳピンのアサートは、プリチャージされたばかりの行が読み出されることを可能にする。したがって、リセット電圧の値は、プリチャージの完了直後に読み出すこと及び後ほど再び読み出すことが可能である。２つの測定値を減算することによって、プリチャージトランジスタ１１１４のｋＴ／Ｃ熱雑音が低減される。また、積算器のキャパシタンスとセル内のアクティブフォロアとの間における、電荷共有電圧分割器による影響も低減される。なお、相関二重サンプリングが実施されるときは、積算電流測定ごとに２回のＡＤＣ変換が必要とされるゆえに、有効測定速度が半分に落ちることに留意せよ。
行アドレス及び列アドレスは、ｎｘｔｒｏｗ７２４信号及びｎｘｔｓｃａｎ７２６信号によって制御される。ｎｘｔｒｏｗ７２４入力をハイにアサートすると、列アドレス及びシフトレジスタが０にリセットされ、行アドレスが１つシフトされる。ｎｘｔｓｃａｎ７２６入力をハイにアサートすると、行アドレス及び列アドレスが０にリセットされる。
通常の動作では、各バンク内の８ｋセルアレイ全体がスキャンされる。ＡＤＣは、変換を実施するために１６のクロックサイクルを必要とし、このような１６の変換は、行全体を変換するために実施される。したがって、各行は、２５６のクロックサイクル（１２８ＭＨｚにおいて２μｓ）を必要とする。
したがって、８ｋセルアレイ全体をスキャンするためには、ｎｘｔｒｏｗ７２４信号が２５６サイクルごとにアサートされ、ｎｘｔｓｃａｎ７２６信号が１６，３８４サイクルごとに１つのサイクルにわたってアサートされる。１２８ＭＨｚで動く代表的なクロックを使用すると、７．８ｋＨｚのサンプリングレート（１２８μｓの期間）が得られる。しかしながら、アレイの一部のみをスキャンすることによって、スキャンされるセルの数を犠牲にしてスキャン速度の増加を図ることが可能である。例えば、図１０に示されるように、２０４８のクロック後にｎｘｔｓｃａｎ７２６信号をアサートすることによって、アレイの上から４分の１の行がスキャンされてよい。サンプリングレートは、約８ｋＨｚから約３２ｋＨｚへ４倍に増加する。ただし、積算時間及び電圧信号も４分の１に低減され、これは、信号対雑音比（ＳＮＲ）の悪化を招く。
上記の例では、アレイの４分の１がスキャンされる。しかしながら、アレイのうちの一度にスキャンされる割合は、より多くてよい、又はより少なくてよい。例えば、アレイ全体の行のうちの２分の１又は３分の１が一度にスキャンされてよい。
上記の例では、アレイの４分の３がスキャンされないままである。一部の実施形態では、複数のパスによってアレイ全体がスキャンされる。第１のパスは、上述のとおりである。第２のパスは、最初の１６行を飛ばして１７行目から新しいスキャンを開始させるために、連続する１６クロックサイクルにわたってｎｘｔｒｏｗ７２４信号をアサートしたままにする。次いで、通常は、ｎｘｔｓｃａｎ７２６信号をアサートしてスキャンシフトレジスタをリセットする前に、アレイの次の４分の１のスキャンが実施される。３つ目の４分の１は、最後の１６行をスキャンするために、３２行を飛ばして３３行目からスキャンを開始させる。
したがって、時間インターリーブによって、通常よりも大幅に高い速度でアレイ全体がスキャンされる。４つの４分の１を全てスキャンするために必要とされる時間は変わらないので、実際のサンプリングレートは向上されない。各４分位スキャンの間には、「不感時間」が効果的に挿入される。場合によっては、電流は、通常の８ｋＨｚスキャン速度において電圧測定値が飽和するような電流である。したがって、時間インターリーブによる速いスキャンによって、アレイ内のこれらの高電流セルの読み取り値が飽和なく得られる。ソフトウェアは、プリチャージ信号を認識して所望領域の二重スキャンを実施する必要がある。
各セルでは、様々な印加電圧で電流が測定される。セルは、電極に定電圧（ＤＣ電圧）又は交流電圧波形（ＡＣ電圧）を印加するための及びそれと同時に低レベルの電流を測定するための回路構成を含む。
一部の実施形態では、ダイの表面に取り付けられた導電性シリンダ内に収容されている液体に、電位差が印加される。この「液体」電位は、ポアの上側に印加され、アレイ内の全てのセルに共通である。ポアの底側は、露出電極を有し、各センサセルは、その電極に個別の底側電位を印加することができる。電流は、上側の液体との接続と、ポア底側の各セルの電極接続との間で測定される。センサセルは、ポアを流れる電流を、ポア内に拘束されている分子複合体によって変調されたものとして測定する。
図１１は、セル内の電流を測定するための回路の一実施形態を示している。回路は、電気化学的にアクティブな電極（例えばＡｇＣｌ）に、電極感知（ＥＬＳＮＳ）ノード１１０２を通じて電気的に接続されている。回路は、トランジスタ１１０４を含む。トランジスタ１１０４は、２つの機能を実施するＮＭＯＳ、すなわちｎチャネルＭＯＳＦＥＴ（金属−酸化物−半導体電界効果トランジスタ）であってよい。ＥＬＳＮＳノード１１０２には、制御された電位差を印加することができ、該制御された電位差は、ソースフォロアとして機能するトランジスタ１１０４を制御するオペアンプ１１０８への入力にかかる電圧を変化させることによって、変動させることができる。トランジスタ１１０４は、コンデンサ１１０６からＥＬＳＮＳノード１１０２へ（及びその逆へ）電子を移動させるための電流輸送器としても動作する。トランジスタ１１０４のソースピンからの電流は、そのドレインピンへ直接的に且つ正確に伝搬され、コンデンサ１１０６に電荷を蓄積させる。したがって、トランジスタ１１０４及びコンデンサ１１０６は、共同して、超小型積算器（ＵＣＩ）として機能する。
ＵＣＩは、コンデンサ１１０６に積算された電圧の変化を測定することによって、電極から供給される又は電極へ沈降する電流を、次式にしたがって決定するために使用される。
Ｉ×ｔ＝Ｃ×ΔＶ
ここでは、
Ｉ：電流、
ｔ：積算時間、
Ｃ：キャパシタンス、
ΔＶ：電圧変化
である。
代表的な動作は、既知の一定値にコンデンサ１１０６をプリチャージする（例えばＶDD＝１．８Ｖ）ことと、次いで、一定の間隔ｔで電圧変化を測定することとを伴う。１２８ＭＨｚにおいて動作する８ｋバンクの場合、各セルは、約１２８μｓで積算される。一例では、
Ｃ＝５ｆＦ、
Ｉ＝２０ｐＡ、
ｔ＝１２８μｓ、
ΔＶ＝Ｉ×ｔ／Ｃ＝２０ｐＡ×１２８μｓ／２２ｆＦ＝５１２ｍＶである。
この例では、電圧の振れが比較的小さく、ＡＤＣの分解能は、ミリボルト規模である。積算電圧は、クロックレートを１２８ＭＨｚ未満に引き下げて積算期間を長くすることによって増加されてよい。
上記の回路では、最大の電圧の振れは、約１Ｖであり、したがって、回路は、約３２ｐＡよりも高い電流で飽和する。飽和限界は、スキャン窓を小さくしてセルスキャン速度を効果的に高めることによって引き上げることができる。高速スキャンと低速スキャンとを交互させることによって、測定することができる電流のダイナミックレンジを増加させることができる。
トランジスタ１１０４は、積算コンデンサ１１０６から電極へ電荷を移動させることによって電流輸送器として機能する。トランジスタ１１０４は、また、電圧ソースとしても機能し、オペアンプフィードバックループを通じて電極に定電圧を加える。列駆動トランジスタ１１１０は、コンデンサ電圧をバッファするための及び積算電圧の低インピーダンス表現を提供するためのソースフォロアとして構成される。これは、コンデンサにかかる電圧を変化させることによる電荷共有を防ぐ。
トランジスタ１１１２は、行選択（ｒｓ）信号に接続されたトランジスタである。これは、行アクセスデバイスとして使用され、該デバイスのソースにおけるアナログ電圧出力は、その他の多くのセルとの間で共有される列として接続される。１つのセルの電圧が測定されるように、列接続ＡＯＵＴ信号の一行のみがイネーブルされる。
代替の一実施形態では、行選択トランジスタ（トランジスタ１１１２）は、列駆動トランジスタ１１１０のドレインを行選択可能な「切り替えレール」に接続することによって省略されてよい。
プリチャージトランジスタ１１１４は、電圧が積算され始める所定の開始電圧にセルをリセットするために使用される。例えば、ｖｐｒｅ及びｐｒｅの両方への高電圧（例えばＶDD＝１．８Ｖ）の印加は、コンデンサ１１０６をプリチャージ値（ＶDD−Ｖt）に引き上げる。厳密な開始値は、リセット切り替え熱雑音（ｓｐｒｔ（ｋＴＣ）雑音）ゆえに、測定ごとはもちろん（プリチャージトランジスタ１１１４のＶt変動ゆえに）セルごとにも変動することがある。この変動Ｖt変動は、プリチャージ電圧をＶDD−Ｖt未満に制限することによって排除することが可能である。この場合、プリチャージトランジスタ１１１４は、ｖｐｒｅ電圧まで一気に引き上げられる。ただし、たとえこの場合でも、ｋＴ／Ｃ雑音は依然として存在している。したがって、積算器開始電圧及び終了電圧を測定して積算期間中における実際の電圧変化を決定するために、相関二重サンプリング（ＣＤＳ）技術が使用される。ＣＤＳは、積算コンデンサ１１０６にかかる電圧を２回、すなわち、測定サイクルの開始時に１回及び終了時に１回測定することによって実現される。
なお、プリチャージトランジスタ１１１４のドレインは、制御された電圧ｖｐｒｅ（リセット電圧）に接続されていることも留意せよ。通常の動作では、ｖｐｒｅは、電極電圧よりも高い定電圧に駆動される。しかしながら、ｖｐｒｅは、低電圧に駆動することもできる。もし、プリチャージトランジスタ１１１４のｖｐｒｅノードが実際は接地電位に駆動されたならば、電流の流れは逆転され（すなわち、電流は、電極からトランジスタ１１０４及びプリチャージトランジスタ１１１４を経て回路に流れ込み）、ソースの概念とドレインの概念とが入れ替わる。トランジスタ１１１４及びトランジスタ１１０４のゲート電圧が、ｖｐｒｅよりも少なくとも閾値だけ大きいと想定すると、電極に印加される負の（液体基準で）電圧は、ｖｐｒｅ電圧によって制御される。したがって、ｖｐｒｅにおける地電圧は、例えば、電極に負電圧を印加してエレクトロポレーション又は二重層形成を実現するために使用される。
ＡＤＣは、一定の期間中に積算される電流を決定するために、リセット直後に及び積算期間後に再びＡＯＵＴ電圧を測定する（すなわち、ＣＤＳ測定を実施する）。ＡＤＣは、列ごとに実装することができる。複数の列の間で１つのＡＤＣを共有するために、列ごとに別個のトランジスタがアナログマルチプレクサとして使用されてよい。列マルチプレクサ因子は、雑音、精度、及びスループットについての要件に応じて可変である。
代替の幾つかの実施形態では、図１１に示されるようなオペアンプとトランジスタとの組み合わせが、図１２に示されるような１つのトランジスタで置き換えられてよい。
図１３は、セル内の電流を測定するための回路の代替の一実施形態を示している。回路は、積算器と、比較器と、制御ビットをシフトインすると同時に比較器出力の状態をシフトアウトするためのデジタルロジックとを含む。Ｂ０〜Ｂ１ラインが、シフトレジスタから出ている。アナログ信号は、バンク内の全てのセルで共有され、デジタルラインは、セルからセルへとデイジチェーン方式でつながれている。
セルデジタルロジックは、５ビットデータシフトレジスタ（ＤＳＲ）と、５ビットパラレルロードレジスタ（ＰＬＲ）と、制御ロジックと、アナログ積算器回路とを含む。ＤＳＲにシフトインされた制御データは、ＬＩＮ信号の使用によって、ＰＬＲにパラレルにロードされる。５ビット制御デジタル「ブレークビフォーメーク」タイミングロジックは、セル内のスイッチを制御する。デジタルロジックは、比較器出力の切り替えを記録するために、セット−リセット（ＳＲ）ラッチを有している。
図１３のアーキテクチャは、個々のセル電流に比例する可変サンプリングレートを供給する。高電流であるほど、低電流の場合よりも１秒ごとのサンプル数が多くなる。電流測定の分解能は、測定されている電流に関係付けられる。小電流は、大電流よりも細かい分解能で測定され、これは、分解能を固定された測定システムに勝る明らかな利点である。アナログ入力は、積算器の電圧の振れを変化させてサンプリングレートを調整するために使用されてよい。したがって、生物学的に高速なプロセスを分析するためにサンプリングレートを増加させる、又は生物学的に低速なプロセスを分析するためにサンプリングレートを遅くする（そうして精度を高める）ことが可能である。
積算器の出力は、低電圧バイアス（ＬＶＢ）に初期設定され、積算されて電圧ＣＭＰに達する。これら２つのレベル間で積算器出力が振れるたびに、サンプルが生成される。したがって、電流が大きいほど、積算器出力の振れが速くなり、したがって、サンプリングレートも速くなる。同様に、もし、ＣＭＰ電圧が低減された場合は、新しいサンプルを生成するために必要とされる積算器の出力の振れが低減され、したがって、サンプリングレートは増加される。したがって、ＬＶＢとＣＭＰとの間の電圧差を単純に減少させることによって、サンプリングレートを増加させるためのメカニズムが提供される。
図１３に示されるようなアーキテクチャを使用すると、各セルサイトにおいて、積算器及び比較器が使用される。測定されている電流が積算され、積算器の出力において電圧ランプが形成される。この電圧が所定の値（比較器の閾値）に達すると、アレイ周辺の回路構成にフラグが送信される。積算器におけるランプの開始と比較器のトリッピングとの間でカウントされるクロックパルスの数は、電流値の一指標である。変換時間は、したがって、可変である。
図１１に示されるようなアーキテクチャを使用すると、積算器は、設定可能な一定の期間にわたってランプする。その期間の開始時及び終了時には、アレイ周辺のＡＤＣが電圧を測定する。図１１のアーキテクチャの利点としては、１）比較器がないので、各サイトにおける回路構成の量が少なくてすむこと、及び２）より高密度の（例えば、サイト数が１００，０００〜１，０００，０００又はそれよりも多い）アレイによって生成される大量のデータを扱うときは、設定可能な一定の変換時間を有することが望ましいこと、が挙げられる。
以上の実施形態は、理解を明瞭にする目的で幾らか詳細に説明されてきたが、本発明は、提供された詳細に限定されない。本発明を実現するには、数々の代替的手法がある。開示された実施形態は、例示的なものであり、限定的なものではない。

Claims (26)

  1. デバイスであって、
    共通電極と、
    複数の測定セルと、
    複数のアナログ−デジタル変換器と、
    を備え、
    各測定セルは、セル電極と、前記セル電極に電子的に結合された積算器とを含み、前記積算器は、前記共通電極と前記セル電極との間を流れる電流を測定し、
    前記複数の測定セルからの積算器は、前記複数のアナログ−デジタル変換器のうちの１つのアナログ−デジタル変換器に電気的に結合される、デバイス。
  2. 請求項１に記載のデバイスであって、
    各測定セルは、更に、液体室を含む、デバイス。
  3. 請求項１に記載のデバイスであって、
    前記液体室が電解質を含むときに、前記共通電極は、共通電位を供給し、
    前記液体室が前記電解質を含むときに、前記セル電極は、可変電位を供給し、前記共通電極と前記セル電極との間の電圧は、前記可変電位から前記共通電位を減算したものに等しく、
    前記積算器は、積算コンデンサを含み、前記積算コンデンサにかかる電圧は、測定期間中に前記共通電極と前記セル電極との間を流れる電流の一指標であり、
    前記セル電極の前記可変電位は、印加電圧によって制御される、デバイス。
  4. 請求項３に記載のデバイスであって、
    前記セル電極の前記可変電位は、バッファ手段を通じて前記印加電圧によって制御される、デバイス。
  5. 請求項１に記載のデバイスであって、
    前記積算器は、更に、バッファ要素を含み、前記バッファ要素は、前記積算器の出力が前記アナログ−デジタル変換器に接続される前に前記出力をバッファするために、前記アナログ−デジタル変換器に電気的に結合されている、デバイス。
  6. 請求項１に記載のデバイスであって、
    前記積算器に結合された前記アナログ−デジタル変換器は、測定期間の開始時に前記積算器の出力における第１の電圧を測定するとともに、前記測定期間の終了時に前記積算器の前記出力における第２の電圧を測定し、前記第２の電圧と前記第１の電圧との間の差は、前記電流の測定値に対応する、デバイス。
  7. 請求項６に記載のデバイスであって、
    前記測定期間は、少なくとも一部には、前記電流と、前記電流が飽和を引き起こすためにかかる時間とに基づいて調整される、デバイス。
  8. 請求項１に記載のデバイスであって、
    ２つ以上の積算器が、それらの出力を、前記２つ以上の積算器に対応する結合されたアナログ−デジタル変換器に時分割多重化チャネルを通じて送信する、デバイス。
  9. 請求項１に記載のデバイスであって、
    前記アナログ−デジタル変換器のうちの少なくとも１つのアナログ−デジタル変換器が、比較器を含む、デバイス。
  10. 請求項９に記載のデバイスであって、
    前記アナログ−デジタル変換器は、制御アナログ入力を含み、前記制御アナログ入力は、前記制御アナログ入力における電圧を変化させることによって前記電流測定の可変サンプリングレートを制御する、デバイス。
  11. 請求項１０に記載のデバイスであって、
    前記可変サンプリングレートは、前記電流が増すときに増加する、デバイス。
  12. 請求項１０に記載のデバイスであって、
    前記変化される電圧は、比較器閾値を含む、デバイス。
  13. 請求項１０に記載のデバイスであって、
    前記変化される電圧は、前記積算器のうちの１つの積算器の出力における初期電圧を含む、デバイス。
  14. 請求項１３に記載のデバイスであって、
    前記積算器のうちの１つの積算器の出力の、前記初期電圧から比較器閾値に到達するまでの時間の測定値は、前記電流の測定値に対応する、デバイス。
  15. 請求項１に記載のデバイスであって、
    前記複数の測定セルからの一列の積算器は、前記複数のアナログ−デジタル変換器のうちの１つのアナログ−デジタル変換器に電気的に結合され、
    前記一列の積算器は、前記結合されたアナログ−デジタル変換器を時分割多重化チャネルを通じて共有する、デバイス。
  16. 請求項２に記載のデバイスであって、
    前記複数の測定セルのうちの少なくとも１つの測定セルの液体室内に、少なくとも１つの脂質、１つのナノポアタンパク質、及び１つの分子複合体を保持するように構成されるデバイス。
  17. 請求項１６に記載のデバイスであって、
    前記分子複合体は、一本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、及びタグ付きヌクレオチドのうちの１つ以上を含む、デバイス。
  18. 請求項１６に記載のデバイスであって、
    前記複数の測定セルのうちの前記少なくとも１つの測定セルの前記液体室内の前記脂質、前記ナノポアタンパク質、及び前記分子複合体に電気的刺激を供給するように構成されるデバイス。
  19. 請求項１６に記載のデバイスであって、
    前記デバイスは、物理的状態を個々に検出し、前記物理的状態を、前記共通電極と前記セル電極との間で電圧を変調させる及び電流を測定することによって前記複数の測定セルのうちの各測定セルの前記液体室内の材料がとりえると考えられる複数の物理的状態から移行させるように構成され、
    前記考えられる複数の物理的状態は、
    脂質二重層が形成されていない状態と、
    脂質二重層が形成された状態と、
    脂質二重層にナノポアタンパク質が挿入され、ナノポアが形成された状態と、
    前記ナノポアに分子複合体が相互作用している状態と、
    を含む、デバイス。
  20. 請求項１９に記載のデバイスであって、
    各測定セルは、前記測定セルの自身のペースで、尚且つ前記複数の測定セルのうちのその他の測定セルの物理的状態とは無関係に、前記考えられる複数の物理的状態を経て進む、デバイス。
  21. 請求項１６に記載のデバイスであって、
    前記共通電極と前記セル電極との間を流れる電流を測定することによって、前記複数の測定セルのうちの１つの測定セルの前記液体室内の前記分子複合体に対応する具体的な塩基タイプを認識するように構成されるデバイス。
  22. 請求項２に記載のデバイスであって、
    前記共通電極と前記セル電極との間の電流は、前記積算器の端子に印加される制御電位に応じていずれかの方向に流れる、デバイス。
  23. 共通電極とセル電極との間に電圧を印加しつつそこを流れる電流を同時に測定するための電気回路であって、
    液体室が電解質を含むときに共通電位を電気的に供給する共通電極と、
    前記液体室が前記電解質を含むときに可変電位を電気的に供給するセル電極であって、前記共通電極と前記セル電極との間の電圧は、前記可変電位から前記一定の液体電位を減算したものに等しい、セル電極と、
    前記セル電極に電子的に結合された積算器であって、積算コンデンサを含み、前記積算コンデンサにかかる電圧は、測定期間中に前記共通電極と前記セル電極との間を流れる電流の一指標を含み、前記セル電極の前記可変電位は、印加電圧によって制御される、積算器と、
    を備える電気回路。
  24. 請求項２３に記載の電気回路であって、
    前記積算器は、更に、演算増幅器を含み、
    前記演算増幅器の第１の入力は、前記積算コンデンサの第１の端子及び前記セル電極に電気的に結合され、前記第１の入力は、前記セル電極の前記可変電位を制御し、
    前記演算増幅器の出力は、前記積算コンデンサの第２の端子及び前記比較器の入力に電気的に結合される、電気回路。
  25. 請求項２３に記載の電気回路であって、更に、
    前記積算器に電気的に結合されたアナログ−デジタル変換器を備える電気回路。
  26. 請求項２３に記載の電気回路であって、
    前記共通電極と前記セル電極との間を流れる電流は、前記積算器の端子に印加される制御電位に応じていずれかの方向に流れる、電気回路。
JP2014558966A 2012-02-27 2013-02-27 分子複合体を制御、検出、及び測定するためのデバイス及び電気回路 Active JP6246741B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261603782P 2012-02-27 2012-02-27
US61/603,782 2012-02-27
US13/777,879 2013-02-26
US13/777,879 US8986629B2 (en) 2012-02-27 2013-02-26 Sensor circuit for controlling, detecting, and measuring a molecular complex
PCT/US2013/028058 WO2013130635A2 (en) 2012-02-27 2013-02-27 Sensor circuit for controlling, detecting, and measuring a molecular complex

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016099175A Division JP6246855B2 (ja) 2012-02-27 2016-05-18 分子複合体を制御、検出、及び測定するための電気回路

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015510129A true JP2015510129A (ja) 2015-04-02
JP6246741B2 JP6246741B2 (ja) 2017-12-13

Family

ID=49083445

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014558966A Active JP6246741B2 (ja) 2012-02-27 2013-02-27 分子複合体を制御、検出、及び測定するためのデバイス及び電気回路
JP2016099175A Active JP6246855B2 (ja) 2012-02-27 2016-05-18 分子複合体を制御、検出、及び測定するための電気回路

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016099175A Active JP6246855B2 (ja) 2012-02-27 2016-05-18 分子複合体を制御、検出、及び測定するための電気回路

Country Status (6)

Country Link
US (5) US8986629B2 (ja)
EP (3) EP4194566A1 (ja)
JP (2) JP6246741B2 (ja)
CN (1) CN104303050B (ja)
CA (1) CA2863211C (ja)
WO (1) WO2013130635A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018531375A (ja) * 2015-09-24 2018-10-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ データサイズを削減するためのナノポアの状態変化の符号化
JP2018535396A (ja) * 2015-09-24 2018-11-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナノポア測定サンプルを格納するアナログ・メモリの差分出力
JP2019511721A (ja) * 2016-03-30 2019-04-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 電気刺激に対する二重層応答の測定値を使用する非破壊二重層監視
JP2020535409A (ja) * 2017-09-26 2020-12-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インラインで二重層キャパシタンスを監視する方法

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4107269B2 (ja) * 2004-02-23 2008-06-25 ソニー株式会社 固体撮像装置
US8845880B2 (en) 2010-12-22 2014-09-30 Genia Technologies, Inc. Nanopore-based single DNA molecule characterization, identification and isolation using speed bumps
WO2013096485A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Mary Kay Inc. Combination of plant extracts to improve skin tone
JP2015525077A (ja) 2012-06-15 2015-09-03 ジェニア・テクノロジーズ・インコーポレイテッド チップの構成および高精度な核酸配列決定
US9605309B2 (en) 2012-11-09 2017-03-28 Genia Technologies, Inc. Nucleic acid sequencing using tags
DE102013215666A1 (de) 2013-08-08 2015-02-12 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Sequenzieren von Biopolymeren
US9322062B2 (en) 2013-10-23 2016-04-26 Genia Technologies, Inc. Process for biosensor well formation
EP3640349A3 (en) 2013-10-23 2020-07-29 Roche Sequencing Solutions, Inc. High speed molecular sensing with nanopores
EP3116469B1 (en) * 2014-03-10 2018-10-03 Mary Kay, Inc. Skin lightening compositions
US9863904B2 (en) 2014-12-19 2018-01-09 Genia Technologies, Inc. Nanopore-based sequencing with varying voltage stimulus
US9557294B2 (en) * 2014-12-19 2017-01-31 Genia Technologies, Inc. Nanopore-based sequencing with varying voltage stimulus
WO2017024049A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Pacific Biosciences Of California, Inc. Single-molecule nanofet sequencing systems and methods
US10102338B2 (en) 2015-09-24 2018-10-16 Genia Technologies, Inc. Adaptive compression and modification of nanopore measurement data
CN105695318B (zh) * 2016-02-24 2018-10-23 严媚 一种纳米孔基因检测传感器芯片
US10640822B2 (en) 2016-02-29 2020-05-05 Iridia, Inc. Systems and methods for writing, reading, and controlling data stored in a polymer
US10438662B2 (en) 2016-02-29 2019-10-08 Iridia, Inc. Methods, compositions, and devices for information storage
US10859562B2 (en) 2016-02-29 2020-12-08 Iridia, Inc. Methods, compositions, and devices for information storage
US10233486B2 (en) 2016-03-30 2019-03-19 Roche Sequencing Solutions, Inc. Method for inline bilayer capacitance monitoring
US10024818B2 (en) 2016-06-17 2018-07-17 Qualcomm Incorporated Biasing of an ionic current sensor
US9768104B1 (en) 2016-08-19 2017-09-19 International Business Machines Corporation Method and structure to fabricate a nanoporous membrane
US10921284B2 (en) 2017-04-19 2021-02-16 Roche Sequencing Solutions, Inc. Phased nanopore array
TWI662123B (zh) 2018-05-09 2019-06-11 國立清華大學 細胞檢測方法
WO2020002516A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Multiplexing analog component in biochemical sensor arrays
US11837302B1 (en) 2020-08-07 2023-12-05 Iridia, Inc. Systems and methods for writing and reading data stored in a polymer using nano-channels

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002195997A (ja) * 2000-09-29 2002-07-10 Toshiba Corp 核酸検出用センサ
JP2004205495A (ja) * 2002-12-21 2004-07-22 Hynix Semiconductor Inc バイオセンサー及びこれを利用したセンシングセルアレイ
JP2010524436A (ja) * 2007-04-04 2010-07-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ナノポアを使用するための組成物、デバイス、システム、及び方法
WO2010122293A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Oxford Nanopore Technologies Limited Lipid bilayer sensor array
JP2011506994A (ja) * 2007-12-19 2011-03-03 オックスフォード ナノポア テクノロジーズ リミテッド 両親媒性分子層の形成法
JP2012026986A (ja) * 2010-07-28 2012-02-09 Hitachi High-Technologies Corp ナノポア式分析装置及び試料分析用チャンバ
JP2013512447A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 オックスフォード ナノポール テクノロジーズ リミテッド 生化学分析機器

Family Cites Families (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2656508A (en) 1949-08-27 1953-10-20 Wallace H Coulter Means for counting particles suspended in a fluid
US3638120A (en) * 1969-12-17 1972-01-25 Texas Instruments Inc Coulometer and timing apparatus
US4121192A (en) 1974-01-31 1978-10-17 Gte Sylvania Incorporated System and method for determining position and velocity of an intruder from an array of sensors
US4713347A (en) * 1985-01-14 1987-12-15 Sensor Diagnostics, Inc. Measurement of ligand/anti-ligand interactions using bulk conductance
US4859945A (en) 1988-05-03 1989-08-22 Elscint Ltd. Optimized signal to noise ratio
GB2225885A (en) * 1988-12-08 1990-06-13 Philips Electronic Associated Integrator circuit
US5198543A (en) 1989-03-24 1993-03-30 Consejo Superior Investigaciones Cientificas PHI29 DNA polymerase
DE3915563C1 (ja) 1989-05-12 1990-10-25 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung Ev, 8000 Muenchen, De
US5302509A (en) 1989-08-14 1994-04-12 Beckman Instruments, Inc. Method for sequencing polynucleotides
EP0450060A1 (en) 1989-10-26 1991-10-09 Sri International Dna sequencing
JPH04236295A (ja) 1991-01-18 1992-08-25 Sharp Corp 強誘電性液晶組成物及び液晶素子
JPH07508342A (ja) 1992-04-22 1995-09-14 エコール ポリテクニーク フェデラル ドゥ ローザンヌ（エーペーエフエル） 脂質膜センサー
GB9208733D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Medical Res Council Dna sequencing method
US5260663A (en) * 1992-07-14 1993-11-09 Anatel Corporation Methods and circuits for measuring the conductivity of solutions
GB9315847D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Isis Innovation Tag reagent and assay method
JP2647798B2 (ja) 1993-12-27 1997-08-27 工業技術院長 化学／物理量の識別方法及び装置
US5457342A (en) 1994-03-30 1995-10-10 Herbst, Ii; Gerhardt G. Integrated circuit cooling apparatus
FR2722294B1 (fr) 1994-07-07 1996-10-04 Lyon Ecole Centrale Procede d'analyse qualitative et/ou quantitative de substances biologiques presentes dans un milieu liquide conducteur et capteurs biochimiques d'affinite utilises pour la mise en oeuvre de ce procede
JP2986381B2 (ja) 1994-08-16 1999-12-06 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレイション 電子チップ温度制御装置及び方法
US5912155A (en) 1994-09-30 1999-06-15 Life Technologies, Inc. Cloned DNA polymerases from Thermotoga neapolitana
US6014213A (en) 1994-12-12 2000-01-11 Visible Genetics Inc. High dynamic range apparatus for separation and detection of polynucleotide fragments
US6362002B1 (en) 1995-03-17 2002-03-26 President And Fellows Of Harvard College Characterization of individual polymer molecules based on monomer-interface interactions
US20120160687A1 (en) 1995-03-17 2012-06-28 President And Fellows Of Harvard College Characterization of individual polymer molecules based on monomer-interface interactions
US5795782A (en) 1995-03-17 1998-08-18 President & Fellows Of Harvard College Characterization of individual polymer molecules based on monomer-interface interactions
US5780231A (en) 1995-11-17 1998-07-14 Lynx Therapeutics, Inc. DNA extension and analysis with rolling primers
US6261797B1 (en) 1996-01-29 2001-07-17 Stratagene Primer-mediated polynucleotide synthesis and manipulation techniques
US5747805A (en) 1996-04-10 1998-05-05 New England Photoconductor Corp. Fully integrating resistive array electronic multiplexor
CZ397998A3 (cs) 1996-06-06 1999-07-14 Lynx Therapeutics, Inc. Způsob sekvenční analýzy ligací kódovaného adaptoru
US5981733A (en) 1996-09-16 1999-11-09 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for the chemical synthesis of molecular arrays
US6699719B2 (en) 1996-11-29 2004-03-02 Proteomic Systems, Inc. Biosensor arrays and methods
JPH10187253A (ja) 1996-12-27 1998-07-14 Ando Electric Co Ltd 光半導体素子の温度制御装置
US5804386A (en) 1997-01-15 1998-09-08 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Sets of labeled energy transfer fluorescent primers and their use in multi component analysis
US5876936A (en) 1997-01-15 1999-03-02 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid sequencing with solid phase capturable terminators
US6046005A (en) 1997-01-15 2000-04-04 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid sequencing with solid phase capturable terminators comprising a cleavable linking group
AU743025B2 (en) 1997-03-12 2002-01-17 Applera Corporation DNA polymerases having improved labeled nucleotide incorporation properties
US6002263A (en) 1997-06-06 1999-12-14 Cascade Microtech, Inc. Probe station having inner and outer shielding
WO1999005167A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 University Of Massachusetts Designed protein pores as components for biosensors
SE9703958D0 (sv) 1997-10-29 1997-10-29 Pacesetter Ab Method and device for determination of concentration
US6197503B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Ut-Battelle, Llc Integrated circuit biochip microsystem containing lens
EP0921196A1 (en) 1997-12-02 1999-06-09 Roche Diagnostics GmbH Modified DNA-polymerase from carboxydothermus hydrogenoformans and its use for coupled reverse transcription and polymerase chain reaction
DE19810879A1 (de) 1998-03-13 1999-09-16 Roche Diagnostics Gmbh Polymerasenchimären
US6232103B1 (en) 1998-03-23 2001-05-15 Invitrogen Corporation Methods useful for nucleic acid sequencing using modified nucleotides comprising phenylboronic acid
US6485703B1 (en) 1998-07-31 2002-11-26 The Texas A&M University System Compositions and methods for analyte detection
US6210896B1 (en) 1998-08-13 2001-04-03 Us Genomics Molecular motors
US6217731B1 (en) 1998-10-21 2001-04-17 Spectrumedix Corporation Method and apparatus for monitoring and displaying the status of a parallel capillary electrophoresis device
US6267872B1 (en) 1998-11-06 2001-07-31 The Regents Of The University Of California Miniature support for thin films containing single channels or nanopores and methods for using same
JP2002532717A (ja) 1998-12-11 2002-10-02 サイミックス テクノロジーズ、インク 迅速な物質特性評価のためのセンサ配列に基づくシステム及びその方法
DE69930310T3 (de) 1998-12-14 2009-12-17 Pacific Biosciences of California, Inc. (n. d. Ges. d. Staates Delaware), Menlo Park Kit und methode zur nukleinsäuresequenzierung einzelner moleküle durch polymerase synthese
US6082115A (en) 1998-12-18 2000-07-04 National Semiconductor Corporation Temperature regulator circuit and precision voltage reference for integrated circuit
NO986133D0 (no) 1998-12-23 1998-12-23 Preben Lexow FremgangsmÕte for DNA-sekvensering
US20030054360A1 (en) 1999-01-19 2003-03-20 Larry Gold Method and apparatus for the automated generation of nucleic acid ligands
US6399335B1 (en) 1999-11-16 2002-06-04 Advanced Research And Technology Institute, Inc. γ-phosphoester nucleoside triphosphates
US6383749B2 (en) 1999-12-02 2002-05-07 Clontech Laboratories, Inc. Methods of labeling nucleic acids for use in array based hybridization assays
EP2083015B1 (en) 2000-02-11 2016-04-06 The Texas A & M University System Biosensor compositions and methods of use
US6616895B2 (en) 2000-03-23 2003-09-09 Advanced Research Corporation Solid state membrane channel device for the measurement and characterization of atomic and molecular sized samples
US6413792B1 (en) 2000-04-24 2002-07-02 Eagle Research Development, Llc Ultra-fast nucleic acid sequencing device and a method for making and using the same
US6936702B2 (en) 2000-06-07 2005-08-30 Li-Cor, Inc. Charge-switch nucleotides
US7238795B2 (en) 2000-08-03 2007-07-03 Roche Molecular Systems, Inc. Nucleic acid binding compounds containing pyrazolo[3,4-d]pyrimidine analogues of purin-2,6-diamine and their uses
AU2001286963A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 University Of Rochester Method of performing reverse transcription reaction using reverse transcriptase encoded by non-ltr retrotransposable element
EP1322785A4 (en) 2000-09-11 2005-11-09 Univ Columbia COMBINATION FLUORESCENCE ENERGY TRANSFER INDICATORS AND USES THEREOF
US6627748B1 (en) 2000-09-11 2003-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combinatorial fluorescence energy transfer tags and their applications for multiplex genetic analyses
US20060057565A1 (en) 2000-09-11 2006-03-16 Jingyue Ju Combinatorial fluorescence energy transfer tags and uses thereof
EP2040068A3 (en) 2000-09-29 2010-09-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Nucleic acid detection sensor
WO2002029003A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Massive parallel method for decoding dna and rna
US6913697B2 (en) 2001-02-14 2005-07-05 Science & Technology Corporation @ Unm Nanostructured separation and analysis devices for biological membranes
US20030027140A1 (en) 2001-03-30 2003-02-06 Jingyue Ju High-fidelity DNA sequencing using solid phase capturable dideoxynucleotides and mass spectrometry
US6800933B1 (en) 2001-04-23 2004-10-05 Advanced Micro Devices, Inc. Integrated circuit cooling device
US6686997B1 (en) 2001-08-27 2004-02-03 Raytheon Company Apparatus and a method for pulse detection and characterization
US7052839B2 (en) 2001-08-29 2006-05-30 Amersham Biosciences Corp Terminal-phosphate-labeled nucleotides and methods of use
US7256019B2 (en) 2001-08-29 2007-08-14 Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. Terminal phosphate blocked nucleoside polyphosphates
US7223541B2 (en) 2001-08-29 2007-05-29 Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. Terminal-phosphate-labeled nucleotides and methods of use
JP4318296B2 (ja) 2001-08-29 2009-08-19 ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・コーポレイション 標識ヌクレオシドポリホスフェート
US7727722B2 (en) 2001-08-29 2010-06-01 General Electric Company Ligation amplification
US7033762B2 (en) 2001-08-29 2006-04-25 Amersham Biosciences Corp Single nucleotide amplification and detection by polymerase
WO2003025132A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Invitrogen Corporation Dna polymerases and mutants thereof
US6706203B2 (en) 2001-10-30 2004-03-16 Agilent Technologies, Inc. Adjustable nanopore, nanotome, and nanotweezer
US7057026B2 (en) 2001-12-04 2006-06-06 Solexa Limited Labelled nucleotides
US20030166282A1 (en) 2002-02-01 2003-09-04 David Brown High potency siRNAS for reducing the expression of target genes
WO2003095617A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 California Institute Of Technology A method and apparatus for providing signal analysis of a bionems resonator or transducer
US6952651B2 (en) 2002-06-17 2005-10-04 Intel Corporation Methods and apparatus for nucleic acid sequencing by signal stretching and data integration
US7074597B2 (en) 2002-07-12 2006-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Multiplex genotyping using solid phase capturable dideoxynucleotides and mass spectrometry
DE10238843B8 (de) 2002-08-20 2008-01-03 Infineon Technologies Ag Halbleiterbauelement
CA2497239A1 (en) 2002-08-27 2004-04-29 James Chris Sackellares Optimization of multi-dimensional time series processing for seizure warning and prediction
WO2004025262A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Synamem Corporation Membrane-based assays
US7355216B2 (en) 2002-12-09 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Fluidic nanotubes and devices
US20050032081A1 (en) 2002-12-13 2005-02-10 Jingyue Ju Biomolecular coupling methods using 1,3-dipolar cycloaddition chemistry
DE10259820B4 (de) 2002-12-19 2006-05-24 Siemens Ag DNA-Chip
US7410564B2 (en) 2003-01-27 2008-08-12 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and method for biopolymer identification during translocation through a nanopore
JP3917595B2 (ja) * 2003-02-26 2007-05-23 株式会社東芝 核酸濃度定量分析チップ、核酸濃度定量分析装置および核酸濃度定量分析方法
WO2004085609A2 (en) 2003-02-28 2004-10-07 Brown University Nanopores, methods for using same, methods for making same and methods for characterizing biomolecules using same
US7745116B2 (en) 2003-04-08 2010-06-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Composition and method for nucleic acid sequencing
GB0308851D0 (en) 2003-04-16 2003-05-21 Lingvitae As Method
US7112433B2 (en) 2003-04-24 2006-09-26 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Electrical analysis of biological membranes
WO2005003722A2 (en) 2003-06-13 2005-01-13 North Carolina State University Nanotube structures having a surfactant bilayer inner wall coating
US6880345B1 (en) 2003-11-04 2005-04-19 Intel Corporation Cooling system for an electronic component
US20050136408A1 (en) 2003-12-19 2005-06-23 May Tom-Moy Methods and systems for characterizing a polymer
US20050186576A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Intel Corporation Polymer sequencing using selectively labeled monomers and data integration
JP4107269B2 (ja) 2004-02-23 2008-06-25 ソニー株式会社 固体撮像装置
WO2005084367A2 (en) 2004-03-03 2005-09-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Photocleavable fluorescent nucleotides for dna sequencing on chip constructed by site-specific coupling chemistry
US7279337B2 (en) 2004-03-10 2007-10-09 Agilent Technologies, Inc. Method and apparatus for sequencing polymers through tunneling conductance variation detection
US7238485B2 (en) 2004-03-23 2007-07-03 President And Fellows Of Harvard College Methods and apparatus for characterizing polynucleotides
US20050221351A1 (en) 2004-04-06 2005-10-06 Affymetrix, Inc. Methods and devices for microarray image analysis
US20050239134A1 (en) 2004-04-21 2005-10-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Combinatorial selection of phosphorothioate single-stranded DNA aptamers for TGF-beta-1 protein
US6880346B1 (en) 2004-07-08 2005-04-19 Giga-Byte Technology Co., Ltd. Two stage radiation thermoelectric cooling apparatus
AT501510B1 (de) 2004-07-19 2009-05-15 Univ Wien Tech Dezentrale fehlertolerante taktgenerierung in vlsi chips
GB2431013B (en) 2004-07-23 2008-05-21 Electronic Bio Sciences Llc Method and apparatus for sensing a time varying current passing through an ion channel
CN101103357B (zh) 2004-08-13 2012-10-03 哈佛学院院长等 超高处理量光学-纳米孔dna读出平台
US20060057585A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Mcallister William H Nanostepper/sensor systems and methods of use thereof
US20130071837A1 (en) 2004-10-06 2013-03-21 Stephen N. Winters-Hilt Method and System for Characterizing or Identifying Molecules and Molecular Mixtures
GB0422733D0 (en) 2004-10-13 2004-11-17 Lingvitae As Method
US20060105461A1 (en) 2004-10-22 2006-05-18 May Tom-Moy Nanopore analysis system
US7785785B2 (en) 2004-11-12 2010-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Charge perturbation detection system for DNA and other molecules
EP1842061A4 (en) 2004-12-21 2009-05-13 Texas A & M Univ Sys HIGH-TEMPERATURE ION CHANNELS AND ION PORES
US20080217546A1 (en) 2005-01-06 2008-09-11 Koninklijke Philips Electronics N.V. Pixel Implemented Current to Frequency Converter
GB0505971D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Isis Innovation Delivery of molecules to a lipid bilayer
EP2348300A3 (en) 2005-04-06 2011-10-12 The President and Fellows of Harvard College Molecular characterization with carbon nanotube control
US20060231419A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Barth Philip W Molecular resonant tunneling sensor and methods of fabricating and using the same
TWI287041B (en) 2005-04-27 2007-09-21 Jung-Tang Huang An ultra-rapid DNA sequencing method with nano-transistors array based devices
US7767493B2 (en) 2005-06-14 2010-08-03 John Trezza Post & penetration interconnection
WO2007002204A2 (en) 2005-06-21 2007-01-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pyrosequencing methods and related compostions
EP1907584A2 (en) 2005-06-28 2008-04-09 Agencourt Personal Genomics Corporation Methods of producing and sequencing modified polynucleotides
JP4524652B2 (ja) 2005-07-06 2010-08-18 ソニー株式会社 Ａｄ変換装置並びに半導体装置
US7405281B2 (en) 2005-09-29 2008-07-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Fluorescent nucleotide analogs and uses therefor
US20070190542A1 (en) 2005-10-03 2007-08-16 Ling Xinsheng S Hybridization assisted nanopore sequencing
US7397232B2 (en) 2005-10-21 2008-07-08 The University Of Akron Coulter counter having a plurality of channels
US8796432B2 (en) 2005-10-31 2014-08-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Chemically cleavable 3'-o-allyl-DNTP-allyl-fluorophore fluorescent nucleotide analogues and related methods
GB2446084B (en) 2005-10-31 2011-03-02 Univ Columbia Synthesis of four color 3-o-allyl modified photocleavable fluorescent nucleotides and related methods
US20090088332A1 (en) 2005-11-21 2009-04-02 Jingyue Ju Multiplex Digital Immuno-Sensing Using a Library of Photocleavable Mass Tags
WO2007070572A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Probe for nucleic acid sequencing and methods of use
CA2633524A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Pacific Biosciences Of California, Inc. Polymerases for nucleotide analogue incorporation
ATE518010T1 (de) 2005-12-22 2011-08-15 Pacific Biosciences California Aktive oberflächengekoppelte polymerasen
WO2007077952A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Canon Kabushiki Kaisha Method and device for determining a nucleic acid allele or base sequence
KR101027480B1 (ko) 2006-01-04 2011-04-06 삼성전자주식회사 통신 시스템에서 데이터 송수신 방법 및 시스템
WO2007087625A2 (en) 2006-01-26 2007-08-02 Euliano Neil R Breath and breath condensate analysis system and associated methods
US7368668B2 (en) 2006-02-03 2008-05-06 Freescale Semiconductor Inc. Ground shields for semiconductors
EP3513708B1 (en) 2006-03-09 2022-12-28 Dexcom, Inc. Systems and methods for processing analyte sensor data
GB0607205D0 (en) 2006-04-10 2006-05-17 Diagnoswiss Sa Miniaturised biosensor with optimized anperimetric detection
US20070298511A1 (en) 2006-04-27 2007-12-27 The Texas A&M University System Nanopore sensor system
US7849581B2 (en) 2006-05-05 2010-12-14 University Of Utah Research Foundation Nanopore electrode, nanopore membrane, methods of preparation and surface modification, and use thereof
US7777505B2 (en) 2006-05-05 2010-08-17 University Of Utah Research Foundation Nanopore platforms for ion channel recordings and single molecule detection and analysis
US7446017B2 (en) 2006-05-31 2008-11-04 Freescale Semiconductor, Inc. Methods and apparatus for RF shielding in vertically-integrated semiconductor devices
US8889348B2 (en) 2006-06-07 2014-11-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA sequencing by nanopore using modified nucleotides
CN103203256B (zh) 2006-07-19 2015-09-23 博纳基因技术有限公司 纳米口装置阵列:它们的制备以及在大分子分析中的应用
BRPI0603825A (pt) 2006-09-19 2008-05-06 Syngenta Protecao De Cultivos composição reguladora de crescimento de brotos em plantações de fumo, método de controle de crescimento de brotos em plantações de fumo e uso de uma quantidade eficaz de flumetralin, pelo menos um solvente e pelo menos um tensoativo
AU2007309504B2 (en) 2006-10-23 2012-09-13 Pacific Biosciences Of California, Inc. Polymerase enzymes and reagents for enhanced nucleic acid sequencing
GB2457402B (en) 2006-12-01 2011-10-19 Univ Columbia Four-color DNA sequencing by synthesis using cleavable fluorescent nucleotide reversible terminators
CA2672315A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Ion Torrent Systems Incorporated Methods and apparatus for measuring analytes using large scale fet arrays
GB0625070D0 (en) 2006-12-15 2007-01-24 Imp Innovations Ltd Characterization of molecules
US8999724B2 (en) 2006-12-28 2015-04-07 Intel Corporation Method and apparatus for match quality analysis of analyte binding
US8003319B2 (en) 2007-02-02 2011-08-23 International Business Machines Corporation Systems and methods for controlling position of charged polymer inside nanopore
DK2122344T3 (da) 2007-02-20 2019-07-15 Oxford Nanopore Tech Ltd Lipiddobbeltlags-sensorsystem
US20080254995A1 (en) * 2007-02-27 2008-10-16 Drexel University Nanopore arrays and sequencing devices and methods thereof
WO2009005547A2 (en) 2007-03-09 2009-01-08 University Of Utah Research Foundation Method for electrostatic trapping of molecules in nanopores
WO2008124706A2 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Arizona Board Of Regents Acting For And On Behalf Of Arizona State University Devices and methods for target molecule characterization
EP3543357A1 (en) 2007-05-08 2019-09-25 Trustees of Boston University Chemical functionalization of solid-state nanopores and nanopore arrays and applications thereof
DK2171088T3 (en) 2007-06-19 2016-01-25 Stratos Genomics Inc Nucleic acid sequencing in a high yield by expansion
US20090073293A1 (en) 2007-06-27 2009-03-19 Yoel Yaffe CMOS image sensors with increased dynamic range and methods of operating the same
JP4929090B2 (ja) 2007-07-26 2012-05-09 パナソニック株式会社 固体撮像装置およびその駆動方法
EP2201136B1 (en) 2007-10-01 2017-12-06 Nabsys 2.0 LLC Nanopore sequencing by hybridization of probes to form ternary complexes and variable range alignment
US8273532B2 (en) 2007-10-02 2012-09-25 President And Fellows Of Harvard College Capture, recapture, and trapping of molecules with a nanopore
US20100221846A1 (en) 2007-10-12 2010-09-02 Nxp B.V. Sensor, a sensor array, and a method of operating a sensor
EP4310194A2 (en) 2007-10-19 2024-01-24 The Trustees of Columbia University in the City of New York Design and synthesis of cleavable fluorescent nucleotides as reversible terminators for dna sequencing by synthesis
US8592182B2 (en) 2007-10-23 2013-11-26 Stratos Genomics Inc. High throughput nucleic acid sequencing by spacing
US20110008775A1 (en) 2007-12-10 2011-01-13 Xiaolian Gao Sequencing of nucleic acids
US7583043B2 (en) 2007-12-27 2009-09-01 International Business Machines Corporation Apparatus, system, and method for controlling speed of a cooling fan
WO2009091847A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Life Technologies Corporation Compositions, methods and systems for single molecule sequencing
US8022511B2 (en) 2008-02-05 2011-09-20 Advanced Semiconductor Engineering, Inc. Semiconductor device packages with electromagnetic interference shielding
US7989928B2 (en) 2008-02-05 2011-08-02 Advanced Semiconductor Engineering Inc. Semiconductor device packages with electromagnetic interference shielding
ITTO20080104A1 (it) * 2008-02-08 2009-08-09 Silicon Biosystems Spa Apparato e metodo per il conteggio e l'identificazione di particelle di interesse in un fluido
US8252911B2 (en) 2008-02-12 2012-08-28 Pacific Biosciences Of California, Inc. Compositions and methods for use in analytical reactions
US8652781B2 (en) 2008-02-12 2014-02-18 Pacific Biosciences Of California, Inc. Cognate sampling kinetics
US20090215050A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Robert Delmar Jenison Systems and methods for point-of-care amplification and detection of polynucleotides
US7973146B2 (en) 2008-03-26 2011-07-05 Pacific Biosciences Of California, Inc. Engineered fluorescent dye labeled nucleotide analogs for DNA sequencing
US9127259B2 (en) 2008-03-31 2015-09-08 Pacific Biosciences Of California, Inc. Enzymes resistant to photodamage
US8420366B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Pacific Biosciences Of California, Inc. Generation of modified polymerases for improved accuracy in single molecule sequencing
EP2274446B1 (en) 2008-03-31 2015-09-09 Pacific Biosciences of California, Inc. Two slow-step polymerase enzyme systems and methods
US8999676B2 (en) 2008-03-31 2015-04-07 Pacific Biosciences Of California, Inc. Recombinant polymerases for improved single molecule sequencing
WO2009145820A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Pacific Biosciences Of California, Inc. Generation of modified polymerases for improved accuracy in single molecule sequencing
ATE530497T1 (de) 2008-03-31 2011-11-15 Sony Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung einer membran mit konischer pore
CN102124018A (zh) 2008-04-29 2011-07-13 生命科技公司 可维持从核苷酸模板酶促合成双链核苷酸的非天然聚合酶底物及其使用的方法
US8940142B2 (en) 2008-05-05 2015-01-27 The Regents Of The University Of California Functionalized nanopipette biosensor
US20100122907A1 (en) 2008-05-06 2010-05-20 Government of the United States of America, Single molecule mass or size spectrometry in solution using a solitary nanopore
GB0808856D0 (en) 2008-05-15 2008-06-25 Univ Warwick Fabricated nanopores and micropores for chemical and biochemical analysis
US7906371B2 (en) 2008-05-28 2011-03-15 Stats Chippac, Ltd. Semiconductor device and method of forming holes in substrate to interconnect top shield and ground shield
CN102150037B (zh) 2008-07-11 2014-06-04 康奈尔大学 集成电荷传感器的纳米流体通道及基于该纳米流体通道的方法
US20100025238A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them
US8262879B2 (en) 2008-09-03 2012-09-11 Nabsys, Inc. Devices and methods for determining the length of biopolymers and distances between probes bound thereto
WO2010027484A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Pacific Biosciences Of California, Inc. Engineering polymerases and reaction conditions for modified incorporation properties
US8481264B2 (en) 2008-09-19 2013-07-09 Pacific Biosciences Of California, Inc. Immobilized nucleic acid complexes for sequence analysis
US8921046B2 (en) 2008-09-19 2014-12-30 Pacific Biosciences Of California, Inc. Nucleic acid sequence analysis
US8063469B2 (en) 2008-09-30 2011-11-22 Infineon Technologies Ag On-chip radio frequency shield with interconnect metallization
US20100301398A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Ion Torrent Systems Incorporated Methods and apparatus for measuring analytes
CA2741996A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Trustees Of Boston University Sequence preserved dna conversion
US8486630B2 (en) 2008-11-07 2013-07-16 Industrial Technology Research Institute Methods for accurate sequence data and modified base position determination
US20100148126A1 (en) 2008-11-26 2010-06-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Genomic sequencing using modified protein pores and ionic liquids
US8394584B2 (en) * 2008-12-19 2013-03-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Detecting and sorting methylated DNA using a synthetic nanopore
WO2010123594A2 (en) 2009-01-15 2010-10-28 Children's Medical Center Corporation Device for filtration of fluids there through and accompanying method
WO2010111605A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Nabsys, Inc. Devices and methods for analyzing biomolecules and probes bound thereto
WO2010117470A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Pacific Biosciences Of California, Inc. Nanopore sequencing devices and methods
US8926904B2 (en) 2009-05-12 2015-01-06 Daniel Wai-Cheong So Method and apparatus for the analysis and identification of molecules
EP2483680A4 (en) 2009-09-30 2014-01-01 Quantapore Inc ULTRASOUND SEQUENCING OF BIOLOGICAL POLYMERS WITH THE HELP OF A MARKED NANOPORE
US8748091B2 (en) * 2009-12-18 2014-06-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Characterizing stretched polynucleotides in a synthetic nanopassage
WO2011097028A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Genia Technologies, Inc. Systems and methods for manipulating a molecule in a nanopore
US20120052188A1 (en) 2010-02-08 2012-03-01 Genia Technologies, Inc. Systems and methods for assembling a lipid bilayer on a substantially planar solid surface
US20110192723A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Genia Technologies, Inc. Systems and methods for manipulating a molecule in a nanopore
US8324914B2 (en) 2010-02-08 2012-12-04 Genia Technologies, Inc. Systems and methods for characterizing a molecule
US20110287414A1 (en) 2010-02-08 2011-11-24 Genia Technologies, Inc. Systems and methods for identifying a portion of a molecule
US9605307B2 (en) 2010-02-08 2017-03-28 Genia Technologies, Inc. Systems and methods for forming a nanopore in a lipid bilayer
WO2011103424A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania High-resolution analysis devices and related methods
EP4268944A3 (en) 2010-02-23 2024-03-20 University of Washington Analyte sequencing with nanopores
WO2012009578A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 The Curators Of The University Of Missouri Nanopore-facilitated single molecule detection of nucleic acids
US8845880B2 (en) 2010-12-22 2014-09-30 Genia Technologies, Inc. Nanopore-based single DNA molecule characterization, identification and isolation using speed bumps
US8962242B2 (en) 2011-01-24 2015-02-24 Genia Technologies, Inc. System for detecting electrical properties of a molecular complex
US9110478B2 (en) 2011-01-27 2015-08-18 Genia Technologies, Inc. Temperature regulation of measurement arrays
WO2012121756A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Quantapore, Inc. Apparatus and methods for performing optical nanopore detection or sequencing
WO2013011879A1 (ja) 2011-07-19 2013-01-24 株式会社日立製作所 分析装置及び分析システム
CN106591103B (zh) 2011-12-01 2021-06-04 吉纳普赛斯股份有限公司 用于高效电子测序与检测的系统和方法
CN107828877A (zh) 2012-01-20 2018-03-23 吉尼亚科技公司 基于纳米孔的分子检测与测序
US8541849B2 (en) 2012-02-14 2013-09-24 Genia Technologies, Inc. Noise shielding techniques for ultra low current measurements in biochemical applications
CN102621214B (zh) 2012-03-13 2014-10-29 美国哈佛大学 一种基于固态纳米孔对核酸分子进行减速及单分子捕获的方法
US10029915B2 (en) 2012-04-04 2018-07-24 International Business Machines Corporation Functionally switchable self-assembled coating compound for controlling translocation of molecule through nanopores
WO2013185137A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Pacific Biosciences Of California, Inc. Modified base detection with nanopore sequencing
JP2015525077A (ja) 2012-06-15 2015-09-03 ジェニア・テクノロジーズ・インコーポレイテッド チップの構成および高精度な核酸配列決定
CN103193189B (zh) 2013-02-21 2015-08-26 东南大学 一种用于dna检测的多电极纳米孔装置及其制造方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002195997A (ja) * 2000-09-29 2002-07-10 Toshiba Corp 核酸検出用センサ
JP2004205495A (ja) * 2002-12-21 2004-07-22 Hynix Semiconductor Inc バイオセンサー及びこれを利用したセンシングセルアレイ
JP2010524436A (ja) * 2007-04-04 2010-07-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ナノポアを使用するための組成物、デバイス、システム、及び方法
JP2011506994A (ja) * 2007-12-19 2011-03-03 オックスフォード ナノポア テクノロジーズ リミテッド 両親媒性分子層の形成法
WO2010122293A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Oxford Nanopore Technologies Limited Lipid bilayer sensor array
JP2012524284A (ja) * 2009-04-20 2012-10-11 オックスフォード ナノポール テクノロジーズ リミテッド 脂質二重層センサアレイ
JP2013512447A (ja) * 2009-12-01 2013-04-11 オックスフォード ナノポール テクノロジーズ リミテッド 生化学分析機器
JP2012026986A (ja) * 2010-07-28 2012-02-09 Hitachi High-Technologies Corp ナノポア式分析装置及び試料分析用チャンバ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7015002211; Ｓｅｉｃｏ　Ｂｅｎｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｓｅｑｕｅｎｃｅ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ＤＮＡ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｉｎ　ｒｅａｌ　ｔｉｍｅ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｎａｎｏｐｏｒｅ' ｎａｔｕｒｅ　ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２, 2007, ｐｐ．７１８-７２４ *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018531375A (ja) * 2015-09-24 2018-10-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ データサイズを削減するためのナノポアの状態変化の符号化
JP2018535396A (ja) * 2015-09-24 2018-11-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ナノポア測定サンプルを格納するアナログ・メモリの差分出力
US10935512B2 (en) 2015-09-24 2021-03-02 Roche Sequencing Solutions, Inc. Encoding state change of nanopore to reduce data size
US11320390B2 (en) 2015-09-24 2022-05-03 Roche Seuencing Solutions, Inc. Differential output of analog memories storing nanopore measurement samples
JP2019511721A (ja) * 2016-03-30 2019-04-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 電気刺激に対する二重層応答の測定値を使用する非破壊二重層監視
JP7012659B2 (ja) 2016-03-30 2022-01-28 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 電気刺激に対する二重層応答の測定値を使用する非破壊二重層監視
US11530443B2 (en) 2016-03-30 2022-12-20 Roche Sequencing Solutions, Inc. Non-destructive bilayer monitoring using measurement of bilayer response to electrical stimulus
JP2020535409A (ja) * 2017-09-26 2020-12-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インラインで二重層キャパシタンスを監視する方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2820156A2 (en) 2015-01-07
US8986629B2 (en) 2015-03-24
US20190064107A1 (en) 2019-02-28
US20130237460A1 (en) 2013-09-12
JP6246855B2 (ja) 2017-12-13
US10724987B2 (en) 2020-07-28
CA2863211A1 (en) 2013-09-06
JP2016164576A (ja) 2016-09-08
EP3617328B1 (en) 2023-03-29
EP3617328A3 (en) 2020-04-29
JP6246741B2 (ja) 2017-12-13
US20220170884A1 (en) 2022-06-02
CN104303050A (zh) 2015-01-21
EP2820156A4 (en) 2015-12-09
US9290805B2 (en) 2016-03-22
CA2863211C (en) 2019-03-05
US20150211060A1 (en) 2015-07-30
EP4194566A1 (en) 2023-06-14
US11275052B2 (en) 2022-03-15
WO2013130635A3 (en) 2014-11-13
EP2820156B1 (en) 2019-12-11
US20160266064A1 (en) 2016-09-15
CN104303050B (zh) 2018-03-09
EP3617328A2 (en) 2020-03-04
WO2013130635A2 (en) 2013-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6246855B2 (ja) 分子複合体を制御、検出、及び測定するための電気回路
CN106029897B (zh) 使用堆叠晶片技术的基于纳米孔的测序芯片
US10663423B2 (en) System for detecting electrical properties of a molecular complex
US8133369B2 (en) Potentiostat circuit
US9230672B2 (en) High-resolution readout of analog memory cells
CN113489464A (zh) 用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列
EP3942296A1 (en) Current measurement apparatus, molecular entity sensing apparatus, method of measuring a current, method of sensing a molecular entity
RU2763459C1 (ru) Интегральные схемы для анализа биологических систем
CN108192802A (zh) Isfet阵列的放大和读出电路
Peter et al. Dual mode CMOS ISFET sensor for DNA sequencing
CN103713025A (zh) 一种水质检测方法
CN113166703A (zh) 核酸分子检测方法、检测装置和检测系统
KR20090056932A (ko) 전자 바이오센서 장치

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150729

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150818

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151113

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20160518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170711

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20171115

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6246741

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350