JP2015509956A - 脊髄性筋委縮症を処置するための化合物 - Google Patents

脊髄性筋委縮症を処置するための化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書に示されているのは、脊髄性筋委縮症を処置するための、化合物、その組成物およびそれらの使用である。

Description

発明の詳細な説明
本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされていない。
〔相互参照〕
本出願は、参照によってその全体がすべての目的のために本明細書に援用される２０１２年３月１日に出願された、米国仮出願６１／６０５，４８７に基づく優先権の利益を主張する。
〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日またはそれ以前に有効であった共同研究契約への１人以上の関係者によってか、または当該関係者を代表して、開示された主題は、展開されており、特許請求の範囲に記載の発明がなされた。
請求されている発明は、上記共同研究契約の範囲内において取り組まれた活動の結果としてなされた。
請求されている発明に対する特許出願は、共同研究契約への関係者の名前を開示しているか、または開示するために補正されている。
〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を処置するための、化合物、その組成物およびそれらの使用が提供される。
〔背景〕
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の総称を表す。ＳＭＡのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
乳児ＳＭＡは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。ＳＭＡの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。ＳＭＡの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のＳＭＡを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。ＳＭＡの障害の臨床的範囲は、以下の５つのグループに分類される。
（ａ）０型ＳＭＡ（子宮内ＳＭＡ）は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、０型ＳＭＡの最初の症状は、妊娠３０〜３６週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、これらの新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。
（ｂ）１型ＳＭＡ（乳児ＳＭＡまたはウェルドニッヒ・ホフマン病）は、一般的に０〜６か月の間に症状が現れる。この型のＳＭＡもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、人工呼吸器のサポートがなければ最初の２年以内に通常死ぬ。
（ｃ）２型ＳＭＡ（中間ＳＭＡ）は、発症年齢が７〜１８か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。
（ｄ）３型ＳＭＡ（若年性ＳＭＡまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病）は一般的に１８か月後に診断される。３型ＳＭＡの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。
（ｅ）４型ＳＭＡ（成人発症ＳＭＡ）。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症ＳＭＡの経過はより遅く、ほとんどまたはまったく推定寿命に影響しない。
ＳＭＮ遺伝子は、連鎖解析によって染色体５ｑの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ５０万塩基対（５００ｋｂ）の逆位重複を含み、その結果、ＳＭＮ遺伝子のほぼ同一のコピーが２つもたらされる。ＳＭＡは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー（ＳＭＮ１）の不活性な変異または欠失の結果、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー（ＳＭＮ２）を保持しており、ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している；すなわち、重症度が低いＳＭＡを示す患者は、より多くのＳＭＮ２のコピーを有する。それにもかかわらず、エキソン７におけるＣからＴへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエキソン７の選択的スプライシングのため、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、ＳＭＮ２から産生された転写産物の大部分は、エキソン７を失っており（ＳＭＮ２Δ７）、機能が低下し、急速に分解される短縮されたＳｍｎタンパク質をコードする。
上記Ｓｍｎタンパク質は、ＲＮＡのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、ｓｎＲＮＰと呼ばれる特定のクラスのＲＮＡ−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Ｓｍｎは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。
多くの場合、ＳＭＡは、遺伝子テストによって決定されるようなＳＭＮ１遺伝子におけるエキソン７の全コピーの非存在によって、かつ臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ５％のケースにおいて、ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子全体の欠失以外、またはＳＭＮ１のエキソン７全体の欠失以外の変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、ＳＭＮ１遺伝子テストが実現不可能であるか、ＳＭＮ１の遺伝子配列に何の異常も見られない場合、筋電図検査（ＥＭＧ）または筋生検等の他の試験が示され得る。
ＳＭＡ患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている；当該疾患の根本的な原因に対処するための薬剤は知られていない。ＳＭＡの現在の処置は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。１型ＳＭＡにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における主要な死因である呼吸器系疾患の予防および早期処置である。ＳＭＡに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、１型ＳＭＡを示す幼児は、２年未満の推定寿命である。
ＳＭＡにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にＳＭＮΔ７モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、ＳＭＮ２遺伝子と、ＳＭＮ２Δ７ｃＤＮＡのいくつかのコピーとを両方有しており、１型ＳＭＡの表現型の特徴の多くを再現している。ＳＭＮΔ７モデルは、ＳＭＮ２の発現の研究および運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。Ｃ／Ｃ対立遺伝子のマウスモデル(Jackson Laboratory No.: 008714)は、ＳＭＮ２全長（ＳＭＮ２ ＦＬ）ｍＲＮＡおよびＳｍｎタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いＳＭＡ疾患モデルを提供する。Ｃ／Ｃ対立遺伝子のマウス表現型は、ＳＭＮ２遺伝子、および選択的スプライシングを受けるハイブリッドｍＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。Ｃ／Ｃ対立遺伝子のマウスモデルは、ＳＭＮ２の発現の研究に使用される。
ＳＭＡの遺伝的根拠と病態生理学的研究の理解が改善された結果、処置のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。
ウイルスベクターを使用したＳＭＮ１の遺伝子置換、および分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を使用した細胞の置換は、ＳＭＡの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での処置の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。
培養細胞におけるＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている：（ｉ）ＳＭＮ２プレｍＲＮＡにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; and, Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および（ｉｉ）スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性ＲＮＡ配列を提供し、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡを生成するトランススプライシングＲＮＡ分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。
探究中の他の方法としては、Ｓｍｎレベルを増加させる、残りのＳｍｎの機能を増強する、またはＳｍｎの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから産生された安定したＳｍｎタンパク質の発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてＳｍｎタンパク質を増加させることが示されている；しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、ＳＭＡ患者における長期的使用を妨げている。ＳＭＡの処置のための臨床研究中にあるいくつかの薬剤は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されるＲＮＡの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア）、およびｍＲＮＡスタビライザー（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ製のｍＲＮＡデキャッピング阻害剤ＲＧ３０３９）等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、ＨＤＡＣ阻害剤またはｍＲＮＡスタビライザーの使用は、ＳＭＡの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。
他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、ＳＭＡの処置のために機能的なＳｍｎの産生の増加を目的としたものではないが、代わりにＳｍｎ欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮのエキソン７の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３２３８（出願日：２００９年５月２７日、国際公開第２００９／１５１５４６および米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３として公開されている）に記載されている。ＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡから安定化されたＳｍｎタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、およびそれによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６および米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４として公開されている）に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において組み込まれる。
本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に組み込まれる。
ＳＭＡの遺伝的な根拠および病理生態学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の１つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。
〔概要〕
一局面において、本明細書では、式（Ｉ）：
Figure 2015509956
の化合物、またはその一形態が提供される。上記ｗ１、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物もしくは当該化合物の一形態、または脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置するためのそれらの薬学的組成物が提供される。
ＳＭＡは、ＳＭＮ１遺伝子の欠失または変異により、ＳＭＮ欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト対象はＳＭＮ２遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、ＳＭＮ２から発現された少量の機能性Ｓｍｎタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子から発現されているＳｍｎの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、ＳＭＮ２転写産物の大部分におけるエキソン７のスキッピングをもたらすＳＭＮ２のエキソン７の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式（Ｉ）の化合物がＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を増加させることを見出した。そのため、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る。
特定の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物またはその一形態が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物または当該化合物の形態が提供される。さらに特定の別の実施形態において、本明細書では、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子のそれぞれから転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節するために使用され得る式（Ｉ）の化合物またはその一形態が提供される。
別の局面において、本明細書では、ＳＭＡを処置するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、処置を必要としているヒト対象においてＳＭＡを処置するための方法であって、当該対象へ式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、好ましくは、薬学的組成物に含めてヒト対象へ投与される。特定の別の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の使用であって、当該化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進し、且つ、ＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、処置を必要としているヒト対象においてＳＭＡを処置するために使用され得る。
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））、ならびに当該プライマーおよび／またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、配列番号１、２、３、７、８、９、１０、１１、１２または１３からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。
一部の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含まないｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、ＳＭＡのバイオマーカーとして使用され得る。一実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を処置するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
一部の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含まないｍＲＮＡの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を処置するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
これらの実施形態に従えば、後述のＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、または含まないｍＲＮＡの量を評価および／または定量するために、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法およびＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）等のアッセイにおいて使用され得る。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号７、８、１１もしくは１３および／または配列番号９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）において使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者ではない。
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１および／または２）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）本明細書または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）もしくは米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、（ａ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４６２５（出願日：２００９年８月１３日、国際公開第２０１０／０１９２３６として公開されている）または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２８４に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の存在下において、例えばＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー（例えば、配列番号１または２）および／または本明細書に記載のプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；および（ｂ）上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を含んでいる。ここで、（１）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が増加している場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進することを示し、（２）上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、ＳＭＮ１のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進しないことを示している。
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９もしくは１２等）および／またはＳＭＮプローブ（配列番号３または１０等））を含んでいるキット、およびその利用が提供される。
〔図面の簡単な説明〕
生物学的実施例１において参照されている図１は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトは、選択的にスプライシングされた２つのｍＲＮＡ転写産物：エキソン７を含んでいる全長ｍＲＮＡおよびエキソン７を含んでいないΔ７ｍＲＮＡを生成する。４８の核残基の後にＳＭＮ２−Ａのエキソン７に挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「Ａ」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。４８の核残基の後における１つのヌクレオチド（Ａ、ＣまたはＴ）の挿入に起因して、全長ｍＲＮＡは、ＳＭＮオープンリーディングフレームに終止コドンを含んでおらず、一方で、Δ７ｍＲＮＡは、単語「終結」によって示されているエキソン８に終止コドンを有している。
生物学的実施例１において参照されている図２は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を示している（図２ａ）。図２ｂに示されているように、以下のサブ配列：
１−７０：５’ＵＴＲ（ｄｅｇ）；
７１−７９：エキソン６：開始コドンおよびＢａｍＨＩサイト（ａｔｇｇｇａｔｃｃ）；
８０−１９０：エキソン６；
１９１−５９５９：イントロン６；
５９６０−６０１４：エキソン７およびアデニンヌクレオチド「Ａ」挿入（６００８位）
６０１５−６４５８：イントロン７；
６４５９−６４８１：エキソン８の一部；
６４８２−８１４６：ＢａｍＨＩサイト（５’側の配列）、コドン２によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列（開始コドンを有していない）、ＮｏｔＩサイト（３’側の配列）、ＴＡＡ終止コドン；および
８１４７−８２６６：３’ＵＴＲ（ｄｅｇ）
が認められ得る。
ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を生成するために、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトのエキソン７の６番目のヌクレオチド（チミン残基）が、部位特異的突然変異生成を用いてシトシンに変異させられた。従って、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトと同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、エキソン７の４８の核残基の後に挿入された単一のアデニン残基を有する。ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトは、ＳＭＮ１−Ａと称される。同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子コンストラクトにおいて、エキソン７の４８の核残基の後に挿入されたヌクレオチドは、二者択一的にシトシンまたはチミンから選択されてもよい。
生物学的実施例２において参照されている図３は、化合物５（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞および化合物２７（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡのレベルは、逆転写定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡのレベルは、ビヒクルを用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
生物学的実施例３において参照されている図４は、化合物５（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物２７（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルは、ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルは、ビヒクルを用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
生物学的実施例４において参照されている図５は、化合物５（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物２７（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡは、逆転写−エンドポイントＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて増幅され、ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
生物学的実施例７において参照されている図６は、化合物５（図６ａ）を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡのヒト線維芽細胞および化合物２７（図６ｂ）を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡのヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。
生物学的実施例８において参照されている図７は、化合物５を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
生物学的実施例１１において参照されている図８は、５０ｍｇ／ｋｇの化合物５を用いて１日に２回(ＢＩＤ)、１０日にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄および筋肉組織におけるＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している（ｎ＝１０）。ＡＮＯＶＡによるｐ値が、ｐ＜０．００１である場合に星３つ（＊＊＊）を用いて示されている。
生物学的実施例１２において参照されている図９は、化合物２７を用いて１日に１回（ＱＤ）、７日にわたって処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している（脳、図９ａ；脊髄、図９ｂ；および筋肉、図９ｃ）。それぞれの図におけるＡＮＯＶＡによるｐ値が、ｐ＜０．０５である場合に星１つ（＊）、ｐ＜０．００１である場合に星２つ（＊＊＊）を用いて示されている。
生物学的実施例１６において参照されている図１０は、（ｉ）化合物５（図１０ａ）および化合物２７（図１０ｂ）を用いて７時間以上にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、ＳＭＮ１ミニ遺伝子全長ｍＲＮＡの投与量に依存した増加、ならびに（ｉｉ）化合物５（図１０ａ）および化合物２７（図１０ｂ）を用いて７時間以上にわたって処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、ＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡの投与量に依存した減少を示している。全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子のｍＲＮＡ、およびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡは、それぞれＲＴ−ＰＣＲを用いて増幅された。ＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、全長ＳＭＮ１ミニ遺伝子のｍＲＮＡおよびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するＲＮＡの量に比例している。
〔詳細な説明〕
本明細書では、式（Ｉ）：
Figure 2015509956
の化合物、またはその一形態が提供される。ここで、
ｗ１は、Ｃ−ＲｂまたはＮであり；
ｗ２およびｗ６は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり；
ｗ３、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり；
ここで、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるか；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１である条件のもとに、ｗ２およびＷ６の一方はＣ−Ｒ１であり、かつ他方はＣ−Ｒ２であり；
ここで、ｗ１、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうち、１つまたは二つまたは三つは独立してＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており；または
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換され；
Ｒａは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり；
Ｒ３は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され；
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され；
Ｒ５は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
Ｒ６は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；および
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
〔実施形態〕
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１はＣ−Ｒｂである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ１はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３はＣ−Ｒａである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ３はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４はＣ−Ｒａである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ４はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ５はＣ−Ｒａである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。ここで、ｗ１、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうち１つ、２つ、または３つは同時にＮである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。ここで、ｗ１、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうち１つ、２つ、または３つは同時にＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１およびｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３およびｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ４およびｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１、ｗ３およびｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ１、ｗ４およびｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、ｗ３、ｗ４およびｗ５はＮである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり；ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたＣ３−１４シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択されるヘテロシクリルであり；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル、アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、（３ａＲ、６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−（プロパン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−エチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（４ａＳ，７ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−８ａ−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルまたは（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、モルホリン−４−イル−メチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−プロピル、ピペラジン−１−イル−ブチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−エチル、イミダゾール−１−イル−プロピル、イミダゾール−１−イル−ブチル、ピロリジン−１−イル−メチル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−プロピルまたはピロリジン−１−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−２−イル−メトキシ、ピロリジン−２−イル−エトキシ、ピロリジン−１−イル−メトキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピペリジン−１−イル−メトキシ、ピペリジン−１−イル−エトキシ、モルホリン−４−イル−メトキシまたはモルホリン−４−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、アゼチジン−３−イル−アミノ、ピロリジン−３−イル−アミノ、ピペリジン−４−イル−アミノ、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノ、（３−エキソ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノまたは（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノまたは（ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（チエニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル、３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピルまたは３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−３−イル−オキシまたはピペリジン−４−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピペラジン−１−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロへプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロへプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、３−（ベンジルアミノ）プロピルから選択されるアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾリルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、（ピリジン−３−イルメチル）（メチル）アミノから選択される（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、チエン−３−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−２−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−３−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−４−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３およびＲ４置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたは（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるＣ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−１４シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ３−８シクロアルキルである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキル−アミノであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される；ここで、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、アリール−Ｃ１−８アルキルまたはアリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたはモルホリン−４−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルまたはピペリジン−１−イル−Ｃ１−８アルキルから選択されるヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ５置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される。ここで、上記ハロゲンと上記ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されているフェニルから選択されるアリールである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択される；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリルである；ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたはキノキサリン−２−イルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの各部分は、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、４−メチルチエン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−２−イル、２−クロロピリジン−４−イル、４−クロロピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、２−エトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−シクロプロピルピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−ヨード−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、４−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、１−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，３−ジメチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、２−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル、６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルとも呼ばれる）、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジフルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−エチル−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、２−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、６−メチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、８−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルまたは２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアゾール−６−イルから選択される、置換されたヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニルから選択されるヘテロアリールである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノまたはピリミジン−２−イル−アミノから選択されるヘテロアリール−アミノである；ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノまたはＣ１−８アルキル−チオから選択される；ここで、上記ハロゲンと上記ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択されるＣ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、エテニル、アリルまたはブタ−１，３−ジエニルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、エテニルまたはアリルから選択されるＣ２−８アルケニルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ１−８アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−Ｃ１−８アルコキシである；ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである；ここで、上記Ｃ３−１４シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され；上記アリールは、フェニルから選択され；上記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択され；上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキルまたはＣ３−１４シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−１４シクロアルキルの実例のそれぞれは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−オキシであり、上記Ｃ３−８シクロアルキルの実例のそれぞれは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、フェニルから選択されるアリールである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、オキセタニル、ピロリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、オキセタン−３−イル、ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルから選択されるヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、チエン−２−イルまたはピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ピリジン−２−イルから選択されるヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されている；そして、
ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノである；
ここで、上記アリールはフェニルであり；
ここで、上記ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択され；
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される；ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；
ここで、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ、５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ、５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルまたは６，９−ジアザスピロ［４．５］デシルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されている；そして、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
ここで、上記ヘテロシクリルは１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され；
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される；ここで、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノまたは［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシである；ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたＣ３−１４シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである；ここで、上記ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されており；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、Ｒ３置換基およびＲ４置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、Ｒ６置換基およびＲ７置換基によって任意に置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）または式（ＸＩ）から選択される化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＶ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ４は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ４は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＶＩ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＸ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＩＸ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
式（Ｘ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
式（Ｘ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＸＩ）の化合物の一実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１であり、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＸＩ）の化合物の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２であり、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）から選択される化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物の一実施形態は、それぞれ、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）または式（ＸＩａ）から選択される化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２である。すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１の場合ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ２がＣ−Ｒ２の場合ｗ６はＣ−Ｒ１である。
式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、それぞれ、式（ＩＩａ）の化合物または式（ＩＩＩａ）から選択された化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｖ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＸ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｘ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＸＩ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物または式（ＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物または式（ＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物または式（ＩＶａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物または式（Ｖａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物または式（ＶＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物または式（ＶＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物または式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物または式（ＩＸａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物または式（Ｘａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物または式（ＸＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＶａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＶａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｖａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｖａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＩＸａ）の化合物の一実施形態は、式（ＩＸａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｘａ）の化合物の一実施形態は、式（Ｘａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（ＸＩａ）の化合物の一実施形態は、式（ＸＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態は、以下の群：
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
から選択される化合物である。
〔用語〕
以上においてか、および本明細書を通して使用される化学用語は、特に規定されていない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖の構造に１から８の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル（プロピルまたはプロパニルとも称される）、イソプロピル、ｎ−ブチル（ブチルまたはブタニルとも称される）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも称される）、ｎ−ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも称される）、ｎ−ヘプチル（ヘプチルまたはヘプタニルとも称される）、ｎ−オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ２−８アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖の構造に２から８の炭素原子、および１以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル（ビニルとも称される）、アリル、プロペニル等などを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルケニルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ２−８アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖の構造に２から８の炭素原子、および１以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ２−８アルキニルは、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ２−８アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、一般に、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖の構造に１から８の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−８アルコキシは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ１−８アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル」は、一般的に、飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、Ｃ３−１４シクロアルキルは、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ３−１４シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子のような１以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル（フリルとも称される）、チエニル（チオフェニルとも称される）、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル等）、チアジアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）、ピリジニル（ピリジルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニルとも称される）、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル（１，３−ベンゾオキサゾリルとも称される）、プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ジアジニル、１，２−ジアジニル、１，２−ジアゾリル、１，４−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。

本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、１つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがＯ、Ｓ、またはＮ原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルとも称される）、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルとも称される）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（７Ｒ，８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エニル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、（１Ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８−ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニル、６，９−ジアザスピロ［４，５］デシルなどを含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−Ｃ２アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ」は、式：−Ｎ［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２］で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、式：−Ｃ（０）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ１−８アルキル−チオ」は、式：−Ｓ−Ｃ１−８アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ２−８アルケニル」は、式：−Ｃ２−８アルケニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−Ｃ２−８アルキニル」は、式：−Ｃ２−８アルキニル−ＮＨ２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−アリール）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−アリール）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−ＳＯ２−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ３−１４シクロアルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、を含むハロゲン原子基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上のハロゲン原子によって置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ハロで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ハロ）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ハロ）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリール）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロシクリル）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ」は、式：−ＯＨで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指し、ここで、Ｃ１−８アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に１以上の水酸基によって置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）２］で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル，Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ」は、式：−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）［Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル−ＯＨ）］で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基および／または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。
本明細書の目的のために、式（Ｉ）の化合物について１以上の置換基の変更が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立しておよび／または任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「独立して選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基を有する一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル（ナフチルとも称される）等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。
本明細書に使用されるとき、「・・・アリール、アリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、アリール、およびヘテロシクリルの各場合には、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており…」のような言い回しに使われる、用語「各場合」は、アリールおよびヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−Ｃ１−８アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルのアリール部分およびヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。
本明細書に使用されるとき、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における１以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。
本明細書において提供される化合物の名前は、ＡＣＤ Ｌａｂｓにより提供されているＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｉｎｄｅｘ Ｎａｍｅソフトウェアおよび／またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）により提供されているＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。
用語「ＳＭＮ」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡ、および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の実施形態において、用語「ＳＭＮ１」は、ヒトＳＭＮ１遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。特定の別の実施形態において、用語「ＳＭＮ２」は、ヒトＳＭＮ２遺伝子、ＤＮＡもしくはＲＮＡを指す。
ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトＳＭＮ１の核酸配列については、例えばＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＤＱ８９４０９５、ＮＭ＿０００３４４、ＮＭ＿０２２８７４、およびＢＣ０６２７２３を参照されたい。ヒトＳＭＮ２の核酸配列については、例えばＮＭ＿０２２８７５、ＮＭ＿０２２８７６、ＮＭ＿０２２８７７、ＮＭ＿０１７４１１、ＤＱ８９４７３４ (Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen), Carlsbad, Calif.)、ＢＣ０００９０８、ＢＣ０７０２４２、ＣＲ５９５４８４、ＣＲ５９８５２９、ＣＲ６０９５３９、Ｕ２１９１４、およびＢＣ０１５３０８を参照されたい。
ＳＭＮ１遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約７０，２２０，７６８ヌクレオチドから約７０，２４９，７６９ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第５染色体上のＳＭＮ１のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
７０，２４１，８９３から７０，２４２，００３ エキソン６；
７０，２４２，００４から７０，２４７，７６７ イントロン６；
７０，２４７，７６８から７０，２４７，８２１ エキソン７；
７０，２４７，８２２から７０，２４８，２６５ イントロン７；および、
７０，２４８，２６６から７０，２４８，８３９ エキソン８。
ＳＭＮ２遺伝子は、ヒト第５染色体のフォワードストランド上の約６９，３４５，３５０ヌクレオチドから約６９，３７４，３４９ヌクレオチドに見出され得る。
ヒト第５染色体上のＳＭＮ２のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のおよその位置は、以下の通りである：
６９，３６６，４６８から６９，３６６，５７８ エキソン６；
６９，３６６，５７９から６９，３７２，３４７ イントロン６；
６９，３７２，３４８から６９，３７２，４０１ エキソン７；
６９，３７２，４０２から６９，３７２，８４５ イントロン７；および、
６９，３７２，８４６から６９，３７３，４１９ エキソン８。
特定の実施形態において、ＳＭＮ１のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ１ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のＳＭＮ２のエキソン６、７および８、ならびにイントロン６および７のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のＳＭＮ２ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。
用語「Ｓｍｎ」または「Ｓｍｎタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子のエキソン１〜７によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトＳｍｎタンパク質を指す。特定の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて安定的および機能的である。特定の別の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ヒトＳＭＮ１遺伝子および／またはヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。特定の別の実施形態において、Ｓｍｎタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００３３５、ＡＡＣ５０４７３．１、ＡＡＡ６６２４２．１、またはＮＰ＿０５９１０７にて見出されるアミノ酸配列を有する。
本明細書に使用されるとき、用語「ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおける、ＳＭＮ２遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ２遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がインビトロにおいて増加すること；またはＳｍｎタンパク質を必要とする対象（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト対象）においてＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおける、ＳＭＮ１遺伝子から転写された成熟したｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１のエキソン７の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入（すなわち、全長ＳＭＮ１ｍＲＮＡの産生をもたらす）を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、レベルが増加したＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび／またはインビボにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なＳｍｎタンパク質がＳＭＮ１遺伝子から産生されること；または当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がインビトロにおいて増加すること；またはＳｍｎタンパク質を必要とする対象（例えば、ＳＭＡの動物モデルまたはヒト対象）においてＳＭＮ１遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質の発現が増加することを指す。
本明細書に使用されるとき、ｍＲＮＡの量の文脈における用語「実質的な変化」は、ｍＲＮＡの量が、統計的に有意な量（例えば、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、０．０００１、０．００００５または０．００００１から選択される値未満のｐ値）にて変化することを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「対象」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要する動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、対象は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトＳＭＡ患者である。
本明細書に使用されるとき、用語「高齢のヒト」は、６５歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの成人」は、１８歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの子供」は、１〜１８歳のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜１歳のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの小児」は、１〜３歳のヒトを指す。
〔化合物の形態〕
本明細書に使用されるとき、用語「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」、「式（ＩＶａ）の化合物」、「式（ＩＶａ１）の化合物」、「式（ＩＶａ２）の化合物」、「式（Ｖ）の化合物」、「式（Ｖａ）の化合物」、「式（Ｖａ１）の化合物」、「式（Ｖａ２）の化合物」、「式（ＶＩ）の化合物」、「式（ＶＩａ）の化合物」、「式（ＶＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩａ２）の化合物」、「式（ＶＩＩＩ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ１）の化合物」、「式（ＶＩＩＩａ２）の化合物」、「式（ＩＸ）の化合物」、「式（ＩＸａ）の化合物」、「式（ＩＸａ１）の化合物」、「式（ＩＸａ２）の化合物」、「式（Ｘ）の化合物」、「式（Ｘａ）の化合物」、「式（Ｘａ１）の化合物」、「式（Ｘａ２）の化合物」、「式（ＸＩ）の化合物」、「式（ＸＩａ）の化合物」、「式（ＸＩａ１）の化合物」、および「式（ＸＩａ２）の化合物」の各々は、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその一形態を指す。
式（Ｉ）の化合物の種々の亜属について実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態において、用語「式（Ｉ）の化合物またはその一形態」が、式（ＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＶ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＶａ２）の化合物またはその一形態、式（Ｖ）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｖａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物またはその一形態、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物またはその一形態、式（ＩＸ）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ１）の化合物またはその一形態、式（ＩＸａ２）の化合物またはその一形態、式（Ｘ）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ１）の化合物またはその一形態、式（Ｘａ２）の化合物またはその一形態、式（ＸＩ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ）の化合物またはその一形態、式（ＸＩａ１）の化合物またはその一形態、および式（ＸＩａ２）の化合物またはその一形態の、各々を個別または一緒に指すために使用される。
従って、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩａ２）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩａ１）の化合物、式（ＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶａ１）の化合物、式（ＩＶａ２）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物、式（Ｖａ１）の化合物、式（Ｖａ２）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（ＶＩａ）の化合物、式（ＶＩａ１）の化合物、式（ＶＩａ２）の化合物、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩａ１）の化合物、式（ＶＩＩａ２）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、式（ＩＸａ）の化合物、式（ＩＸａ１）の化合物、式（ＩＸａ２）の化合物、式（Ｘ）の化合物、式（Ｘａ）の化合物、式（Ｘａ１）の化合物、式（Ｘａ２）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩａ）の化合物、式（ＸＩａ１）の化合物、および式（ＸＩａ２）の化合物、を含むことを意図している。
本明細書に使用されるとき、用語「形態」は、式（Ｉ）の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログである。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体である。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。
本明細書に使用されるとき、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法（例えば、反応混合物から）もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「保護された」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。
本明細書に使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、インビボにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式（Ｉ）の化合物またはその一形態が生産される形態（例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する）であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝等の様々な機構によって（例えば、代謝的および／または非代謝的な化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., 「Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,」American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、１つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の１つ以上の基によって置換された化合物を包含する：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式（Ｉ）の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の１つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式（Ｉ）の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書に使用されるとき、用語「塩（単数または複数）」は、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得、本明細書において使用される用語「塩（単数または複数）」に含まれる。
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩（単数または複数）」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的（例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である）であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量（例えば、等量または化学量論量）の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。
薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、二酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetic acid salt）等が挙げられる。一酸またはそれ以上の酸付加塩は、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、酢酸塩、二酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、またはトリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetic acid salt）等を含む。さらに特定の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、トリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetate）、またはトリフルオロ酢酸塩（trifluoroacetic acid salt）等を含む。
さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。これらの開示は参照することによって本出願に組み込まれる。
適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基（例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン）とともに、および、様々なアミノ酸（例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等）とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチル臭化物）およびその他の薬剤によって四級化され得る。
上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体または（Ｓ）鏡像異性体として存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。一実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、２つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、ＩＵＰＡＣの命名法における推奨に定義されている通り、（Ｒ，Ｒ）異性体、（Ｒ，Ｓ）異性体、（Ｓ，Ｒ）異性体または（Ｓ，Ｓ）異性体として記載される部分を含み得る。
本明細書に使用されるとき、用語「実質的に純粋」は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。
一局面において、式（Ｉ）の化合物は、９０％を上回る量もしくは９０％と等しい量、９２％を上回る量もしくは９２％と等しい量、９５％を上回る量もしくは９５％と等しい量、９８％を上回る量もしくは９８％と等しい量、９９％を上回る量もしくは９９％と等しい量、または１００％と等しい量にて存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。
本明細書に使用されるとき、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５または約９０／１０の割合の混合物を含む。
さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。
鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば加水分解すること）により、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であってもよく、本明細書の一部として考慮される。
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む）の全ての立体異性型（例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等）は、鏡像異性型（不斉炭素が無くても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。
用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。
用語「アイソトポログ」は、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、Ｈ２、Ｈ３、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｎ１５、Ｏ１８、Ｏ１７、Ｐ３１、Ｐ３２、Ｓ３５、Ｆ１８、Ｃｌ３５およびＣｌ３６であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。
本明細書に記載の特定の同位体標識化合物（例えば、Ｈ３およびＣ１４によって標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ３）した同位体および炭素１４（すなわち、Ｃ１４）同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、Ｈ２）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得（例えば、インビボにおける半減期の増加または用量の要件の減少）、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。
上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された領域における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログを含んでもよく、該アイソトポログは、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子群が、１つ以上の水素原子の位置において１つ以上の重水素原子と置換されている。
本明細書に記載の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている１〜３つの水素原子を有していてもよい。
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と非溶媒和の形態および溶媒和の形態として存在してもよく、本明細書の記載に非溶媒和の形態および溶媒和の形態の両方を含むことを意図している。
本明細書に使用されるとき、用語「溶媒和」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物の物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離し得る。本明細書に使用されるとき、「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の限定されない例は、エタノール和物およびメタノール和物等を含む。
本明細書に記載の１つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製は公知である。典型的な、限定されないプロセスは、室温より高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒、または水、またはこれらの混合物）に化合物を溶解する工程、および標準的な方法によって後に単離される結晶が形成される十分な速度で該溶液を冷却する工程、を含む。例えば、赤外分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を調べることができる。
本明細書に使用されるとき、用語「水和」は、溶媒分子が水である溶媒和を意味する。
式（Ｉ）の化合物の多形性結晶および非晶質形態、および式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれるように、さらに意図される。
〔化合物の使用〕
ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進すると示されている（後の生物学的実施例の項を参照）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。
ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式（Ｉ）のそのような化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の、例えばＳＭＮ１ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。
一局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法であり、当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法であり、当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であり、またはヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされ、当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であり、またはヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされ、当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を調節する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の発現を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態をＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１ミニ遺伝子の発現を調節する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ＳＭＮ１ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、インビトロおよび／またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式（Ｉ）の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はＳＭＡ患者由来であり、またはＳＭＡ患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトＳＭＡ患者由来であり、またはヒトＳＭＡ患者内にあり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、ＳＭＡ患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株（例えば、ＧＭ０３８１３、ＧＭ００２３２、ＧＭ０９６７７、および／またはＧＭ２３２４０（Coriell Instituteから入手可能である））から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに式（Ｉ）の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ（例えば、後述の生物学的実施例に記載されている）において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、ＳＭＡに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該ｍＲＮＡは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２００９／１５１５４６号、または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、後述の生物学的実施例１に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進し、それによってそれを必要とするヒト対象におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の転写を促進する医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト対象におけるＳｍｎタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されているように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象は、ヒトＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイにおいて、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子およびＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報の実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与することを包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与することを包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。
特定の実施形態において、ヒト対象はＳＭＡ患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象は、ＳＭＡ患者であり、ＳＭＡは、両染色体上のＳＭＮ１遺伝子のテロメリックコピーにおける不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてＳｍｎタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を対象に投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を処置する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。一実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法である。当該方法は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象のＳＭＡを処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号明細書に記載されているアッセイ（例えば、これらの公報における実施例を参照）、または本明細書に記載されているアッセイ（例えば、後述の生物学的実施例を参照）において決定されるように、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態である。
本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、１つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、対象に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該対象に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト対象に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＮ１の遺伝子置換（例えばウイルス性の送達ベクターを用いた）と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞および／またはＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ１＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、分化したＳＭＮ２＋／＋幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、転写活性化因子（例えば、ヒストン脱アセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）阻害剤（例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素）、およびｍＲＮＡ安定化剤（例えばRepligenから提供されているｍＲＮＡ脱キャップ化阻害剤RG3039））と組み合わせて使用される。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法（呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用である。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、治療効果および／または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）対象の入院加療を減少させる；（ｖ）対象のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）対象の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の（複数の）重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。
ＳＭＡの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、低緊張もしくは転びやすい傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、呼吸困難、肺または喉における分泌物の蓄積、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え／振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸／膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮（関節拘縮）が挙げられる。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、以下の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）筋力低下の抑制；（ｉｉ）筋力の向上；（ｉｉｉ）筋萎縮の抑制；（ｉｖ）運動機能の低下の抑制；（ｖ）運動ニューロンの増加；（ｖｉｉ）運動ニューロンの減少の抑制；（ｖｉｉｉ）ＳＭＮ欠損の運動ニューロンの、変性からの保護；（ｉｘ）運動機能の向上；（ｘ）肺機能の向上；および／または（ｘｉ）肺機能の低下の抑制。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な作用物質と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児または小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を（単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて）用いてＳＭＡを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット）に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）、およびＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット）に使用される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2015509956
またはその一形態は、本明細書に記載の方法に従って使用され、ここで、
ｗ１は、Ｃ−ＲｂまたはＮであり、
ｗ２およびｗ６は、独立してＣ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり、
ｗ３、ｗ４およびｗ５は、独立してＣ−ＲａまたはＮであり、
ｗ２およびｗ６の一方がＣ−Ｒ１かつ他方がＣ−Ｒ２であるのは、
ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件においてであり、
ここで、ｗ１、ｗ３、ｗ４、およびｗ５の１つ、２つ、または３つが独立してＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および、１つの追加の任意のＲ４置換基によって、任意に置換されており、
あるいは、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各場合は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各場合は１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および、１つの追加の任意のＲ７置換基によって、任意に置換され、
Ｒａは、各場合において独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり、
Ｒ３は、各場合において独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各場合は、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され、
Ｒ５は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、
Ｒ６は、各場合において独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され、および、
Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、もしくは式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態から選択される。
式（ＩＩ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、かつ、ｗ３、ｗ４、およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、かつｗ３、ｗ４、およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３、ｗ４、およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３、ｗ４、およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＶ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３、ｗ４、およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＶ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３、ｗ４、およびｗ５は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（Ｖ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３およびｗ４は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（Ｖ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ４は独立してＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、かつ、ｗ３およびｗ４は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＶＩ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３およびｗ４は独立してＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３、はＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮであり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＩＸ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＩＸ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ４はＣ−ＲａまたはＮである。
式（Ｘ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
式（Ｘ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、ｗ３はＣ−ＲａまたはＮである。
式（ＸＩ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ１、ｗ６はＣ−Ｒ２であり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（ＸＩ）の化合物の使用の別の実施形態において、ｗ２はＣ−Ｒ２、ｗ６はＣ−Ｒ１であり、かつ、ｗ１はＣ−ＲｂまたはＮである。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態から選択される化合物の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｉ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、もしくは式（ＸＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）、もしくは式（ＸＩａ）からそれぞれ選択される化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＩＶａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（Ｖａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＶＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＩＸａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（Ｘａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＸＩａ）の化合物の使用の実施形態において、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であるという条件、またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であるという条件において、ｗ２およびｗ６の一方はＣ−Ｒ１、かつ他方はＣ−Ｒ２である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）のそれぞれから選択される化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＶ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｖ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｖａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＸ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＸａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｘ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｘａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＸＩ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＸＩａ）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩａ１）または式（ＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩＩａ１）または式（ＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＶａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＶａ１）または式（ＩＶａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｖａ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｖａ１）または式（Ｖａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩａ１）または式（ＶＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩａ１）または式（ＶＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）または式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＸａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＸａ１）または式（ＩＸａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｘａ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｘａ１）または式（Ｘａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＸＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＸＩａ１）または式（ＸＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＶａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＶａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＶａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＶａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｖａ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｖａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｖａ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｖａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＶＩＩＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＸａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＸａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＩＸａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＩＸａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｘａ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｘａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（Ｘａ）の化合物の使用の実施形態は、式（Ｘａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＸＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＸＩａ１）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
式（ＸＩａ）の化合物の使用の実施形態は、式（ＸＩａ２）の化合物：
Figure 2015509956
またはその一形態の使用である。
〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡに罹患している対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、ＳＭＡの傾向のある対象またはＳＭＡにかかり易い対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされるＳＭＡを有しているヒト対象に投与される。当該変異または欠失は、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト対象は、当該対象がＳＭＮ１遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、０型のＳＭＡを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、１型ＳＭＡを有している対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、２型ＳＭＡを有している対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、３型ＳＭＡを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、４型ＳＭＡを有している対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、ＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得るに投与される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡを処置するか寛解する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡを処置するか寛解する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡの進行を予防する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡ患者に投与されてＳＭＡを処置するか寛解する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＡを患う対象に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬剤は、ＳＭＡの素因のあるまたはかかりやすい対象に投与される。特定の実施形態において、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１遺伝子の機能の喪失を生じさせる両染色体上にあるＳＭＮ１遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされる、ＳＭＡを有しているヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、当該対象がＳＭＮ１遺伝子の機能の喪失を生じさせる両染色体におけるＳＭＮ１遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、０型ＳＭＡを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、１型ＳＭＡを有する患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、２型ＳＭＡを有する患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、３型ＳＭＡを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、４型ＳＭＡを有する患者に投与される。特定の実施形態においてヒト対象はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたＳｍｎタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約０〜約６ヶ月齢、約６〜約１２ヶ月齢、約６〜約１８ヶ月齢、約１８〜約３６ヶ月齢、約１〜約５歳、約５〜約１０歳、約１０〜約１５歳、約１５〜約２０歳、約２０〜約２５歳、約２５〜約３０歳、約３０〜約３５歳、約３５〜約４０歳、約４０〜約４５歳、約４５〜約５０歳、約５０〜約５５歳、約５５〜約６０歳、約６０〜約６５歳、約６５〜約７０歳、約７０〜約７５歳、約７５〜約８０歳、約８０〜約８５歳、約８５〜約９０歳、約９０〜約９５歳または約９５〜約１００歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡにかかるリスクのある患者におけるＳＭＡの発症を予防するために、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、ＳＭＡ患者におけるＳＭＡを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。
〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路（例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を介した吸収）によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入）であり、上記化合物を投与するために使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的（特に耳、鼻、眼または皮膚）が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は従業者の判断に委ねられている。ほとんどの場合、投与は血流中の化合物の遊離を生じる。特定の実施形態において、化合物は経口で投与される。
〔投与量および剤形〕
式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、ＳＭＡの治療有効量は、例えば投与の経路、ＳＭＡの型、対象の身体全体の健康状態、対象の民族性、対象の年齢、対象の体重、ＳＭＡの治療食、ＳＭＡの期間およびＳＭＡの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは対象の状況にしたがって決定されるべきである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および／または有益な効果を有している、式（Ｉ）の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）の作用の１つまたは２つ以上を生じる：（ｉ）ＳＭＡの重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｉｉ）ＳＭＡの発症を遅延させる；（ｉｉｉ）ＳＭＡの進展を抑制する；（ｉｖ）対象の入院加療を減少させる；（ｖ）患者のための入院期間を短縮する；（ｖｉ）患者の生存率を向上させる；（ｖｉｉ）患者の生活の質を向上させる；（ｖｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の数を減少させる；（ｉｘ）症状の（複数の）重症度を下げるか、もしくは寛解させる；（ｘ）ＳＭＡと関連する症状の持続期間を短縮する；（ｘｉ）ＳＭＡと関連する症状の再発を防止する；（ｘｉｉ）ＳＭＡの症状の進行もしくは発症を抑制する；および／または（ｘｉｉｉ）ＳＭＡと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進させるために有効な量である。当該ｍＲＮＡは、ＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を必要とする対象において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、（１）ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入；または（２）ＳＭＮ２遺伝子から産生されたＳｍｎタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
例えば、有効量は、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置するために求められる量、またはそれを必要とするヒト対象におけるＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト対象におけるＳＭＮ２遺伝子から産生されるＳｍｎタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。特定の実施形態において、上記ヒト対象はＳＭＡ患者である。
一般的に、有効量は、約１ｋｇ〜約２００ｋｇの範囲に体重を有している患者または対象にとって、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な成人の対象は、約７０〜１００ｋｇの範囲に体重の中央値を有していると予測される。
本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の「有効量」は、約０．００１ｍｇ〜約３５０００ｍｇの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト対象はＳＭＡ患者である。
本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した対象に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内（ボーラスおよび輸液）経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。
〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト対象におけるＳＭＡを処置するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式（Ｉ）の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト対象はＳＭＡ患者である。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、獣医学および／またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が対象に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。
特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体（例えば、水および油（石油、動物、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油など）が挙げられる））であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。
典型的な組成物および剤形は１つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因（剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない）に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、懸濁剤（必要に応じて調味剤をともなっている）、乳剤、錠剤（例えば、チュアブル錠）、丸薬、カプセル剤、加硫剤、粉剤（必要に応じて）、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤などの形態を取り得る。
経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形（これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物）として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。
本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、ＳＭＡにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて処置されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて処置されるＳＭＡ患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の変化、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する変化は、化合物（例えば、本明細書に開示されている化合物）を用いて処置される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の増加、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する減少は、当該化合物がＳＭＡを処置するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物（例えば、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物）の投与後における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量の減少、ならびにＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量の対応する増加は、当該化合物がＳＭＡを処置するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されている（複数の）ＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるか、もしくは当該エキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を評価するか、および／または定量化するためのアッセイ（例えば、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲ（例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはエンドポイントＲＴ−ＰＣＲ））に使用され得る。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するためのＳＭＮプライマーおよび／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー；および／または配列番号９または１２のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー；および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））である。これらのプライマーは、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、ＲＴ−ＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ（例えば、ノザンブロットアッセイおよび／またはサザンブロットアッセイ）におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲは、特定の回数の増幅サイクルにわたって（または出発物質が使い果たされるまで）実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化などを利用した、ＤＮＡ産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。
配列番号１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の２２〜４０ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号２は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の４〜２６ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし；配列番号７は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の３２〜５４ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の１〜４ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズし、配列番号８は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の８７〜１１１ヌクレオチドならびにＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の１〜３ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号９は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の３９〜６２ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１１は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン６の４３〜６３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１２は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の５１〜７３ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡのアンチセンス鎖）とハイブリダイズし、かつ配列番号１３は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン６の２２〜４６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。
したがって、配列番号９、１１、１２および／または１３に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号８に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を欠いているヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー（例えば、配列番号９または１２）とあわせて、配列番号１または７に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２をコードしている核酸またはヒトのＳＭＮ１および／またはヒトのＳＭＮ２によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる。
配列番号３は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の５０〜５４ヌクレオチド、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の１〜２１ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズし、配列番号１０は、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン８の７〜３６ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列（例えば、ＤＮＡのセンス鎖）とハイブリダイズする。配列番号３は、本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびにヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されており、かつＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号１０は、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたｍＲＮＡを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第２００９／１５１５４６号もしくは米国特許出願公開第２０１１／００８６３３号明細書（参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されているような、ヒトのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２から転写されたｍＲＮＡを検出するためのプローブとして有用である。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブ（例えば、ＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１もしくは１３および／または配列番号２、９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０））は、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット）（例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ）に使用される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
患者からのサンプル（例えば、血液サンプル、ＰＢＭＣサンプル、または組織サンプル（例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル））は、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量（例えば、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量）を決定するために、アッセイ（例えば、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット）に使用され得る、当業者に公知の手法ならびに生物学的実施例に後述されているプライマーおよび／またはプローブを用いて入手され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および／または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばＲＮＡを抽出するために、処理され得、当該ＲＮＡはｃＤＮＡを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、適用可能な場合に、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
ヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、ならびにヒトのＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量は、例えばＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡならびにＳＭＮ１およびＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないＳＭＮ１およびＳＭＮ２のｍＲＮＡから生成されたＲＮＡ断片またはＤＮＡ断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する方法である。当該方法は、（ａ）患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）または患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／または本明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はＳＭＡ患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与すること；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答を評価する方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量と、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量とを検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）（ｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに（ｉｉ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されている化合物）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号３または１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいる、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１、７、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；ならびに（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ａ）において、上記サンプルは、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。（ｂ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプル）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するＳＭＡ患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程；（ｂ）上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）を、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号８、１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）と接触させる工程；（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程を包含している。（ｃ）において、（１）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し；（２）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）におけるｍＲＮＡの量に対する、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されており、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいない、患者のサンプルにおけるｍＲＮＡの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれを上回る服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または後の数日間、数週間、数か月間または数年間、モニタリングされる。
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはここで記述するその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、ＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
ある特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）またはＳＭＡ患者由来のサンプル（例えば、ＲＮＡを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物（例えば、ここで記述する式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、（ｂ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
他の特定の実施形態では、化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するＳＭＡ患者の応答をモニタリングするこの方法は、（ａ）ＳＭＡ患者に化合物を投与する工程、（ｂ）当該患者から得たか当該患者由来のサンプル（例えば、血液サンプルまたは組織サンプル）と、以下に記載されているフォワードＳＭＮプライマー（例えば、配列番号１１または１３）および／または本明細書に記載されているリバースＳＭＮプライマー（例えば、配列番号９または１２）および／またはＳＭＮプローブ（例えば、配列番号１０）とを、例えばＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、（ｃ）ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量を検出する工程、を包含しており、ここで、（１）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、増加していること、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および／または治療的価値を有することを示し、および、（２）（ｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、（ｉｉ）当該患者のサンプルにおける、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量が、当該化合物の投与前または一回服用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル（例えば、同種の組織サンプルからの）における、ＳＭＮ１遺伝子および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および／または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）の投与の後、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、７日、１４日、２８日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１回分、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分、７回分、８回分、９回分、１０回分、１１回分、１２回分、１３回分、１４回分、１５回分、１６回分、１７回分、１８回分、１９回分、２０回分、２１回分、２２回分、２３回分、２４回分、２５回分またはそれ以上の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。幾つかの実施形態では、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、１−５回分、５−１０回分、１０−１５回分、１５−２０回分、２０−３０回分、３０−４０回分、４０−５０回分、または５０−１００回分の服用量（ドーズ）、投与の後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物（例えば、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物またはその一形態）を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、患者におけるＳＭＡは、両方の染色体上のＳＭＮ１遺伝子における、ＳＭＮ１遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。
〔キット〕
一局面において、本明細書に提供されるのは、１つ以上の容器内の本明細書に記載されているＳＭＮプライマーまたはＳＭＮプローブと、使用のための指示書とを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９および／または１２）および／または１つ以上のフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１および／または１３）および使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器内に、もう１つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、分離した容器において、容器内の１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば、配列番号２、９または１２）、他の容器内に、もう１つのフォワードプライマー（配列番号１、７、８、１１または１３）および使用のための指示書を含んでいる。
特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は当該キットに包含される。当該プライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するか否か評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、および／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲに用いられ得る。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子またはヒトＳＭＮ２ミニ遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、または本願明細書に記載されるものか、それらの全体が参照によって本明細書に援用される、国際公開第２００９／１５１５４６号または米国特許出願公開第２０１１／００８６８３３号に記載されているもの等の、ローリングサークル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
他の特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号７において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号８において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に、配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１３において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号９において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号１において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号１２において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトＳＭＮ１遺伝子およびヒトＳＭＮ２遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）において用いられる。
他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に本願明細書に記載されているＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または配列番号１０）を含んでいる。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノザンブロット等）に用いられる。特定の実施形態において、プローブは、ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲに用いられる。特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ（例えばエンドポイントＲＴ−ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ｑＰＣＲ）またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩、プライマー等）が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要とされる構成要素が当該キットに包含される。
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に１つのＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９または１２）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１または１３）を含んでおり、他の容器内に１つのＳＭＮプローブ（例えば配列番号３または１０）を含んでおり、使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、１つ以上のＳＭＮリバースプライマー（例えば配列番号２、９および／または１２）、他の容器内に１つ以上のＳＭＮフォワードプライマー（例えば配列番号１、７、８、１１および／または１３）、他の容器内に１つ以上のＳＭＮプローブ（例えば配列番号３および／または１０）、および使用のための指示書を含んでいる。
特定の実施形態において、ＰＣＲ（例えばｑＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲまたはローリングサークル増幅法に必要とされる構成要素（例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等）が当該キットに包含される。当該プローブおよび／またはプライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、例えば、（ｉ）治療薬（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態）が、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへのＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進するかどうかを評価するため、（ｉｉ）ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７を含んでいるｍＲＮＡの量、および、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２遺伝子から転写され、ＳＭＮ１および／またはＳＭＮ２のエキソン７含んでいないｍＲＮＡの量をモニタリングするため、ならびに／または（ｉｉｉ）治療薬（例えば式（Ｉ）の化合物またはその一形態）に対する患者の応答をモニタリングするために、ＰＣＲおよびＲＴ−ＰＣＲにおいて用いられ得る。他の実施形態において、対象はヒト対象である。他の実施形態において、ヒト対象は、ヒト患者である。特定の他の実施形態において、ヒト患者はヒトＳＭＡ患者である。
他の局面において、本明細書に提供されるのは、容器中の、式（Ｉ）の化合物またはその一形態、および当該化合物またはその一形態の使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学組成物、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。他の特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学組成物、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。一実施形態において、使用のための指示書は、下記：式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、患者への、投与量、投与の経路、投与の頻度、および投与の副作用のうちの１つ、２つまたはそれ以上を説明している。
〔一般的な合成方法〕
本明細書に開示されているように、本明細書に記載されている、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、標準的な公知の合成方法論を介して利用可能である。出発物質の多くは市販されているか、市販されていない場合は、当業者に知られている技術を用いて以下に記載されている経路を用いて調製され得る。本明細書に提供される合成スキームは複数の合成段階を包含しており、それぞれはそれ自身で自立しており、先行するまたは続く段階を有するか、先行するまたは続く段階を有することなしに実行され得る。言い換えると、本明細書に提供される合成スキームのそれぞれの単独での反応段階が意図されている。
（スキームＡ）
Ｒ１が単環または二環式の複素環構造であり、Ｒ２が任意で置換された単環または二環の、複素環式のアリールまたはヘテロアリールの環構造であり、Ｒａが水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡにおいて記載されているように調製される。
Figure 2015509956
置換された６−ヒドロキシピリジン化合物Ａ１（Ｘは、当業者に知られている技術を用いて好適な開始物質を化合物Ａ１または続いて化合物Ａ３、化合物Ａ４、もしくは化合物Ａ６と反応させることによって複数のＲ１官能基置換基を生じさせるために用いられる、様々な反応基を示している）は、化合物Ａ２（Ｌ１は好適な求核性の脱離基であり、Ｒ１は少なくとも１つのアミン基を含んでいる単環または二環の複素式の環構造（例えばＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンまたはＮ−Ｂｏｃ−４−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン）である）と、好適なパラジウム触媒（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆおよびその類似物等）を有するまたは有しない、好適な溶媒または溶媒混合物（ｎ−ＢｕＯＨ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびその類似物またはそれらの混合物等）中で、反応させて、化合物Ａ３を生じる。
化合物Ａ３はＭｇＣｌ２の存在下でパラホルムアルデヒドと反応して化合物Ａ４を生じる。化合物Ａ４は、酸または弱塩基（例えばＲ２置換型エステルまたはピペラジンおよびその類似物等）の存在下でＲ２−α−置換型酢酸エステル化合物Ａ５（Ｌ２はＣ１〜２アルキル脱離基を示す）とクネーフェナーゲル縮合反応を経て縮合し、化合物Ａ６を生じ得る。
Figure 2015509956
好適な溶媒（ＴＨＦおよびその類似物等）中の塩基（ＬＨＭＤおよびその類似物）を含む酢酸エステル化合物Ａ７（ｔ−ブチル酢酸塩およびその類似物等）を好適な触媒の存在下で化合物Ａ８（Ｌ３は脱離基または反応性の求核剤等のカップリング反応のための対応物を示す）と反応させて化合物Ａ５を生じる。
Figure 2015509956
置換された４−クロロ−３−オキソブタン酸化合物Ａ９（Ｌ２はＣ１〜２アルキル脱離基を示す）は、任意で置換された単環の複素式またはヘテロアリールの環構造の化合物Ａ１０（ここで「Ｈｅｔ」という用語はアミジン様部分（例えば、２−アミノピリジン、２−アミノピリミジン、４−アミノピリミジン、２−アミノピラジン、３−アミノピラジン、２−アミノチアゾール、４−アミノチアゾールおよびその類似物等が挙げられるがこれらに限定されない）を指す）と反応して化合物Ａ１１を生じる。化合物Ａ１１は続いて化合物Ａ５の代わりに化合物Ａ４との反応のために以後用いられる。
（スキームＢ）
Ｒ２が任意で置換された単環または二環の複素環式の、アリールまたはヘテロアリールの環構造であり、Ｒａが水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢにおいて記載されているように調製される。
Figure 2015509956
ニコチン酸化合物Ｂ１は、（Ｘは、当業者に知られている技術を用いて好適な開始物質を化合物Ｂ１、または続いて化合物Ｂ２、化合物Ｂ３、もしくは化合物Ｂ４と反応させることによって複数のＲ１官能基置換基を生じさせるために用いられ得る、様々な反応基を示している）は、好適な溶媒（メタノールおよびその類似物等）中の反応剤（Ｘがクロロである実施形態においてナトリウムメトキシド等）と反応して、２−Ｘ−６−メトキシおよび２−メトキシ−６−Ｘの位置異性体の混合物として化合物Ｂ２を生じる。化合物Ｂ２は、続いて還元剤（ジボランおよびその類似物等）によって対応するアルデヒドに還元され、続いて好適な酸化剤（ＭｎＯ２またはデス−マーチンペルヨージナンおよびその類似物等）を用いた酸化によって位置異性体の混合物として化合物Ｂ３を生じる。化合物Ｂ３はＢＢｒ３とともに脱メチル化されて位置異性体の混合物として化合物Ｂ４を生じる。２−ヒドロキシ−６−Ｘ化合物Ｂ４位置異性体は単離され、スキームＡの手順に従って化合物Ａ４の代わりに以後用いられる。
（スキームＣ）
Ｒ１が単環または二環の複素環式の環構造であり、Ｒ２が任意で置換された二環のヘテロアリールの環構造であり、Ｒａが水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣにおいて記載されているように調製される。
Figure 2015509956
化合物Ａ４は、酸または弱塩基（例えば酢酸またはピペラジンおよびその類似物等）の存在下で好適な溶媒（アセトニトリル、エタノールおよびその類似物またはそれらの混合物等）中で、アセト酢酸塩とクネーフェナーゲル縮合反応を経て縮合し、化合物Ｃ１を生じる。化合物Ｃ１は続いて適切な臭素化剤（Ｂｒ２またはＮＢＳおよびその類似物等）を用いて臭素化され、化合物Ｃ２を生じる。化合物Ｃ２は化合物Ａ１０と反応して化合物Ｃ３を生じる。
（スキームＤ）
Ｒ１が単環または二環の複素環式の環構造であり、Ｒ２が任意で置換された、単環または二環の、複素環式の、アリールまたはヘテロアリールの環構造であり、ＲａおよびＲｂが水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＤにおいて記載されているように調製される。
Figure 2015509956
置換された４−ヒドロキシピリジン化合物Ｄ１（Ｘは、当業者に知られている技術を用いて好適な開始物質を化合物Ｄ１または続いて化合物Ｄ２、化合物Ｄ３または化合物Ｄ４と反応させることによって複数のＲ１官能基置換基を生じるために用いられる、様々な反応基を示している）は、任意のパラジウム触媒とともに好適な溶媒中で、化合物Ａ２と反応して、化合物Ｄ２を生じる。スキームＡの手順を用いてパラホルムアルデヒドと反応して化合物Ｄ３を生じる。化合物Ｄ３はスキームＡの手順を用いて化合物Ａ５と反応して、クネーフェナーゲル縮合反応を経て化合物Ｄ４を生じる。
〔特定の合成例〕
より詳細に説明し、理解を助けるため、以下の限定されない実施例が、本明細書に記載されており、これらの範囲を特に限定するものとして解釈されない化合物の範囲を十分に説明するために提供されている。当業者が確認し得る範囲の、現在公知であり得るか、今後開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変種は、本明細書に記載されている化合物および以下に権利要求されている化合物の範囲に包含されると考えられる。これらの実施例は特定の化合物の調製を説明している。当業者は、これらの実施例に記載されている技術は、当業者によって記載されたものとしての、およびそれらの実施のための構成された好ましい形態としての合成の実施において十分に機能する技術を示していると理解するであろう。しかし、当業者は、本開示の権利において、開示されている特定の方法において多くの変更がなされ得、本記載の真意および範囲をから逸脱することなく類似のまたは同様の結果をさらに得ることができることを理解するものであると認識されるべきである。
包含される化合物の下記の実施例におけるもの以外に、逆を意図されていなければ、成分の量、反応条件、実験データ、ならびに明細書および特許請求の範囲において用いられているそれらを表現している全ての数は「約」という用語によって変更されると理解される。したがって、すべての当該数は、反応によって、または種々の実験条件の結果として得られると考えられる所望の特性に依存して異なり得る概算を示している。したがって、実験の再現性の予測された範囲において、結果として得られるデータに関連して、「約」という用語は、平均からの標準偏差によって異なり得る、示されたデータに対する範囲を指している。同様に、示された実験結果に対し、重要な図の欠如なしに、得られるデータは一貫して本データに切り上げまたは切り捨てされ得る。少なくとも、および本願特許請求の範囲についての同等物の教義の適用に限定される試みとしてではなく、それぞれの数値のパラメータは、重要な桁数および当業者によって用いられる丸め技術に照らして解釈すべきである。
本記載の広い範囲に説明されている数値範囲およびパラメータは概算であるが、以下に説明されている実施例に述べられている数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、任意の数値は、それぞれの試験測定において見いだされる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含んでいる。
〔化合物の実施例〕
以上において、かつ本明細書を通して使用されるとき、以下の略語は、特に断りがない限り、以下の意味を有していると理解される。
Figure 2015509956
Figure 2015509956
Figure 2015509956
（実施例１）
化合物５の調製
パート１：４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
Figure 2015509956
ステップＡ：ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解させた２−クロロ−６−ヒドロキシピリジン（１２．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４６．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日にわたって１４０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）を用いて抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液によって洗浄した後、飽和食塩水によって洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムに通して乾燥させ、真空下において濃縮した。結果として得られた固体を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１Ｌ）を加えることによって沈殿させた。沈殿物をろ過し、水およびエーテルによって洗浄した。ろ過物の有機層を分離し、真空下において濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（５０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。合計１８．７ｇ（７１％）の４−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルが白色の固体として得られた。MS m/z 280.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.40 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.62 (4H, m), 3.36 (4H, m), 1.51 (9H, s)。
ステップＢ：アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた４−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（５．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２５．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度において１０分にわたって攪拌した後、パラホルムアルデヒド（９．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。混合物を６０℃において１８時間にわたって攪拌した後、室温まで冷却した。それから、混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍのロッシェル塩溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、真空下において濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３．６ｇ（３９％）の４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、白色の固体として得た。MS m/z 308.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 12.35 (1H, br), 9.55 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.51 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.83 Hz), 3.79 (4H, m), 3.56 (4H, m), 1.51 (9H, s)。
パート２：２−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）酢酸ｔ−ブチルの調製
Figure 2015509956
窒素導入口、５００ｍＬの添加漏斗および隔壁栓を取り付けた１リットルの３つ首の丸底フラスコを、酢酸ｔ−ブチル（２６．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いて満たした。ドライアイス−アセトンバスにおける冷却中に、混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液）（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってシリンジを介して加えた。その温度における３０分間の撹拌後に、混合物に対して、２、４−ジクロロ−ベンゾチアゾル（８．１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、添加漏斗から１５分にわたって加えた。冷却バスを外して、１時間の間に反応物が室温まで温められるようにした。反応混合物を、濃縮し、それから、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルを用いて２回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント混合物を用いたシリカゲル溶出カラムクロマトグラフィーによって精製して、１１．２８ｇ（９９％）の見出しの化合物を、黄色の固体として得た。1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.00 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.0, 8.0Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0Hz), 4.19 (2H, s), 1.38 (9H, s)。
パート３：３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１）−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
Figure 2015509956
ステップＡ：エタノール（１５ｍＬ）に溶解させた４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−（４ークロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）酢酸ｔ−ブチル（６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６時間にわたって９０℃に加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に水を３０ｍＬ加え、沈殿物を得た。沈殿物をろ過し、水によって洗浄した後、エーテルによって洗浄した。窒素流下において乾燥させた後に、８５０ｍｇ（８５％）の４−（３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、黄色の固体として得た。MS m/z 499.3 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.04 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H,m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.83 (4H, m), 3.62 (4H,m), 1.52 (9H,s)。
ステップＢ：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させた４−（３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２、３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液を加えた。混合物を、１６時間にわたって攪拌し、ろ過した。固体をエーテルによって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させた。３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩は、定量的に得られ、さらなる精製なしに次のステップに使用された。MS m/z 399.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (1H, s), 9.11 (2H, br), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16, (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.03 (4H, m), 3.26 (4H, m)。
ステップＣ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（８９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、３７％のホルマリン（０．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、それから水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度において３０分間にわたって攪拌した。混合物に、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え沈殿物を形成させた。沈殿物を、ろ過し、水によって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させて、６８０ｍｇ（９７％）の見出しの化合物を、黄色の固体として得た。融点２５８−２６０℃；MS m/z 413.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.06 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.64 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.79 (4H, m), 2.44 (4H, m), 2.25 (3H, s)。
（実施例２）
化合物３９の調製
Figure 2015509956
ステップＡ：７５ｍＬの圧力容器を、エチル４−クロロ−３−オキソ−ブチレート（６．５８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルピリジン（４．３３ｇ、４０ｍｍｏｌ）および２００プルーフエタノール（４０ｍＬ）によって満たした。１００℃のオイルバスにおいて一晩攪拌した後、反応混合物を、真空下において濃縮し、それからＣＨ２Ｃｌ２および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、ジクロロメタンを用いて２回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマログラフィーによって精製した。ジクロロメタン−メタノールのグラジエント混合物を用いた溶出によって、３．２３ｇ（３７％）の見出しの化合物を、暗褐色の油状物として得た。MS m/z 219.2 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.38 (1H, d, J = 6.95 Hz), 7.73 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 1.60 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 1.60, 6.95 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.00 Hz), 3.74 (2H, s), 2.34 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.00 Hz)。
ステップＢ：０．２ｍＬのエタノールに溶解させた４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸エチル（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（０．３ｍＬ）および酢酸０．１ｍＬを加えた。反応混合物を、１５時間にわたって１２０℃に加熱し、室温まで冷却した。混合物に水（６ｍＬ）を加え、沈殿物を生成させた。沈殿物を、ろ過し、水によって洗浄し、それからエーテルによって洗浄した。窒素雰囲気下において乾燥させた後、１１２ｍｇ（６０％）の４−（３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ−［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、黄色の固体として得た。MS m/z 462.4[M+H]+。
ステップＣ：４−（３−（７−メチルイミダゾル［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ−［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における懸濁液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）における４Ｎの塩化水素の溶液を加えた。混合物を１６時間にわたって攪拌し、ろ過した。固体をエーテルによって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させた。３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩は、定量的に得られ、さらなる精製なしに次のステップに使用された。MS m/z 362.3 [M+Z]+。
ステップＤ：３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）における懸濁液に、３７％ホルマリン（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分にわたって周囲温度において攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄した。有機層を、真空下において濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％−１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２５ｍｇ（６０％）の見出しの化合物を、黄色の固体として得た。融点２６４−２６８℃; MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.55 (1H,s), 8.32 (1H,s), 7.92 (1H, d, J = 6.94 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.83 Hz), 7.26 (1H,s), 6.56 (2H,m), 3.74 (4H,m), 2.52 (4H, m), 2.33 (6H, s)。
後述の表１に示すように、ここに記載されたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に置き換えることによって、実施例２の記載に従って調製され得る。
（実施例３）
化合物１１の調製
Figure 2015509956
ステップＡ：ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解させた２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４６．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日にわたって１４０℃において加熱し、周囲温度において２Ｌの酢酸エチルを用いて希釈した。有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液によって洗浄し、それから、飽和食塩水によって洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムに通して乾燥させ、真空下において濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（５％−２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１２．２ｇ（４４％）の４−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、白色の固体として得た。MS m/z 280.2 [M+H]+; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.72 (1H, d, J = 6.62 Hz), 6.20 (1H, dd, Ｊ = 6.31, 2.21 Hz), 6.02 (1H, d, J = 1.89 Hz), 3.56 (4H, m), 3.42 (4H, m), 1.50 (9H, s)。
ステップＢ：アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた４−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．０３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（３．４２ｇ、３６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１０分にわたって撹拌した後、パラホルムアルデヒド（５．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を、６０℃において１８時間にわたって攪拌し、室温に冷却した。それから混合物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍのロッシェル塩溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、真空下において濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％−８０％エタノール／ヘキサン）によって精製して、１．５ｇ（２７％）の４−（５−ホルミル−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、白色の固体として得た。MS m/z 308.2 [M+H]+; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.37 (1H, s), 9.64 (1H, s), 8.27 (1H, s), 5.98 (1H, s), 3.71 (4H, m), 3.56 (4H, m), 1.48 (9H, s)。
ステップＣ：エタノール（２ｍＬ）に溶解させた４−（５−ホルミル−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）酢酸ｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃において６時間にわたって加熱し、室温に冷却した。混合物に水（６ｍＬ）を加えて、沈殿物を生成させた。沈殿物をろ過し、水によって洗浄した後、エーテルによって洗浄した。窒素雰囲気下において乾燥させた後、９６ｍｇ（９６％）の４−（３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、黄色の固体として得た。MS m/z 499.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.08 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.14 Hz), 7.55 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.88 Hz), 6.48 (1H, s), 3.80 (4H, m), 3.62 (4H, m), 1.51 (9H, s)。
ステップＤ：４−（３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）における懸濁液に、ジオキサン（１ｍＬ）における４Ｎの塩化水素を加えた。混合物を６時間にわたって攪拌し、ろ過した。固体をエーテルによって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させ、６１ｍｇ（８２％）の３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩を得、さらなる精製なしに次のステップに使用した。MS m/z 399.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (2H, br), 9.13 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 6.94 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.62 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.88 Hz), 7.00 (1H, s), 4.01 (4H, m), 3.22 (4H, m)。
ステップＥ：３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩（４０ｍｇ。０．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロエタン（１ｍＬ）における懸濁液に、３７％のホルマリン（０．０１ｍＬ、０．２ｍ）を加えた後、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分にわたって周囲温度において攪拌した。溶媒を蒸発させ、混合物に２ｍＬの水を加えた。沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させ、３４ｍｇ（８２％）の見出しの化合物を黄色の固体として得た。融点２８５−２８８℃; MS m/z 413.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.08 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.14 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.72 Hz), 6.89 (1H, s), 3.77 (4H, m), 2.42 (4H, m), 2.24 (3H, s)。
（実施例４）
化合物５７の調製
Figure 2015509956
ステップＡ：エタノール（０．２ｍＬ）に溶解させた４−（５−ホルミル−４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）酢酸エチル（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．３ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１２０℃において１５時間にわたって加熱し、室温に冷却した。混合物に２ｍＬの水を加えて、沈殿物を生成させた。沈殿物をろ過し、水によって洗浄した後、エーテルによって洗浄した。窒素雰囲気下において乾燥させた後、１１５ｍｇ（６３％）の４−（３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、黄色の固体として得た。MS m/z 462.3 [M+H]+。
ステップＢ：４−（３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）における懸濁液に、ジオキサン（１ｍＬ）における４Ｎの塩化水素を加えた。混合物を、２時間にわたって攪拌し、ろ過した。固体を、エーテルによって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させて、３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩を、定量的に得、さらなる精製なしに次のステップに使用した。MS m/z 362.2 [M+H]+。
ステップＣ：３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）における懸濁液に、３７％のホルマリン（０．０２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって周囲温度において攪拌した。混合物に、水（２ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍL）を加え、沈殿物を生成した。沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、窒素雰囲気下において乾燥させて、３０ｍｇ（６７％）の見出しの化合物を黄色の固体として得た。MS m/z376.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.63 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 6.96 Hz), 8.32 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 6.94, 1.58 Hz), 3.60 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.22 (4H, m)。
後述の表１に示すように、出発物質、試薬および反応条件を適切なものに置き換えることにより、ここに記載されたさらなる化合物は、実施例４に従って調製することができる。
（実施例５）
化合物９１の調製
パート１：６−クロロ−２−ヒドロキシニコチンアルデヒドの調製
Figure 2015509956
ステップＡ：２，６−ジクロロニコチン酸（３０ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）を、室温においてメタノール３００ｍＬに溶解させた。ナトリウムエトキシド（メタノールにおける５．４Ｍ、７８１．３ｍｍｏｌ、１４５ｍＬ）を同じ温度においてゆっくり加えた。反応混合物を、７０℃において５時間にわたって攪拌し、室温に冷却した。沈殿した固体を、反応混合物からろ過し、母液を真空下において濃縮した。回収された固体を水（３００ｍＬ）に溶解させ、溶液を６Ｎの塩酸を用いて０℃においてｐＨ６まで酸性化した。水層を、酢酸エチルを用いて５回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムに通して乾燥させた。有機層をろ過および濃縮して、６−クロロ−２−メトキシニコチン酸および２−クロロ−６−メトキシニコチン酸の１：１の混合物（２０．２２ｇ、６９％）を得た。MS m/z 188 [M+H]+。
ステップＢ：以上において得られた混合物（１１．４８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素−ＴＨＦの複合部ｕｔ（ＴＨＦにおける１．０Ｍ、２００ｍＬ）を０℃においてゆっくり加えた。反応混合物を、室温において１時間にわたって攪拌し、再び０℃に冷却した。６Ｎの塩酸（１５ｍｌ）を０℃において非常にゆっくり加えた。水層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に中和した。ジクロロメタンを加え、水層を抽出した。組み合わせた有機層を、炭酸カリウムに通して乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮し、１０．６ｇの対応するアルコールを得た。残余物は、直接に酸化のステップで使用されるか、または酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いてシリカゲルによって精製される。TLC Rf 0.31 （ヘキサンにおける３０％の酢酸エチル）。MS m/z 174[M+H]+。
単離されたアルコール（３．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（１１．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃において３０分にわたって撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって停止させ、ジクロロメタンを用いて抽出した。組み合わせた有機層を、炭酸カリウムに通して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、３．５３ｇの６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒドおよび２−クロロ−６−メトキシニコチンアルデヒドの混合物（９１％）を得た。
ステップＣ：６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒドおよび２−クロロ−６−メトキシニコチンアルデヒドの混合物（３．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、−１５℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２における１．０Ｍ、３８．６ｍｍｏｌ）を同じ温度においてゆっくり加えた。溶液を、０℃において３０分にわたって撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に中和した。水層を、ジクロロメタンによって２回にわたって洗浄し、２−クロロ−６−メトキシアルデヒドを除去した。水層を、飽和食塩水を用いて処理し、３時間にわたって放置した。沈殿した固体を、ろ過し、真空下において乾燥し、１．０７ｇの６−クロロ−２−メトキシアルデヒド（７１％）を白色の固体として得た。TLC Rf 0.06（70%アセトニトリル酢酸エチル溶液） MS m/z 158 [M+H]+。
パート２：２−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）酢酸エチルの調製
Figure 2015509956
７５ｍＬの圧力容器を、４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチル（４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および２００プルーフのエタノール（２４ｍＬ）を用いて満たした。１００℃のオイルバスにおいて１６時間にわたって攪拌した後、反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンによって２回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムに通して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルによって精製した。ジクロロメタンおよびメタノールのグラジエント混合物を用いた溶出によって、２−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）酢酸エチルを淡褐色の固体として得た（５ｇ）。MS m/z 234 [M+H]+。
パート３：化合物９１の調製
Figure 2015509956
ステップＡ：６−クロロ−２−ヒドロキシニコチンアルデヒド（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に室温において溶解させた。溶液を、室温において１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５５ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応混合物を、１００℃において２時間にわたって攪拌し、室温に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２によって３回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を、炭酸カリウムに通して乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮して、２．１ｇの４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。濃縮された残存物を、さらなる精製なしに次のステップに使用した。MS m/z 322[M+H]+。
ステップＢ：４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、エタノール（３ｍＬ）における溶液を、ピペリジン（１１９．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸（２５２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および２−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）酢酸エチル（１９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、室温において処理した。混合物を、マイクロ波反応器で、１５０℃において２時間にわたって攪拌した。混合物を、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって反応を停止させ、ジクロロメタンによって３回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を、組み合わせ、濃縮した。濃縮後に、残余物を、シリカゲルによって精製して、４−（３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS m/z 491 [M+H]+。
ステップＣ：以上において得られた白色の固体を、２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）における４Ｍの塩化水素を用いて室温において処理した。室温において１６時間にわたって攪拌した後、全ての溶媒を蒸発させた。残余物をエーテル／ジクロロメタン／ヘキサンを用いて粉砕して、７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩を得た（１６４ｍｇ、５５％）。この塩酸塩をジクロロメタンに再び溶解させ、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて処理し、それから抽出および蒸発によって遊離塩基の分析サンプルを得た。MS m/z 391 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.33 (1H, br. s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.9-3.7 (4H, br. m), 2.9 (2H, br. t), 2.74 (3H, s), 2.65 (2H, br. m), 2.38 (3H, s), 1.8 (2H, br. m)。
ステップＤ：７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温においてＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温においてホルムアルデヒド（水における３７重量％、２．５６ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応混合物を、室温において２時間にわたって攪拌し、真空下において濃縮した。残余物をシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタンにおけるメタノール（５〜２０％）を用いて精製して、見出しの化合物を得た（６６．９ｍｇ、６４％）。融点243-245℃; MS m/z 405.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.74 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.32 (1H, br. s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.9-3.7 (4H, br. m), 3.18 (2H, br. d), 2.74 (3H, s), 2.65 (2H, br. m), 2.38 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.8 (2H, br. m)。
後述の表１に示すように、出発物質、試薬および反応条件を適切なものに置き換えることにより、ここに記載されたさらなる化合物を、実施例５に従って調製することができる。
（実施例６）
化合物７１の調製
Figure 2015509956
ステップＡ：６−クロロ−２−ヒドロキシニコチンアルデヒド（１．０６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、室温においてＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、シス−２，６−ジメチルピペラジン（１．１６ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、室温において処理した。反応混合物を、１００℃において３時間にわたって攪拌し、室温に冷却することによって、粗製の６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシニコチンアルデヒドを得た。MS m/z 236 [M+H]+。
ステップＢ：６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシニコチンアルデヒドの、ジクロロメタン（３０ｍＬ）における溶液を３つに分けて、ジイソプロピルエチルアミン（２．６２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９５ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を用いて、室温において処理した。この混合物を、４０℃において２時間にわたって攪拌し、室温に冷却した。反応を、水を用いて停止させ、ジクロロメタンによって３回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、残余物をシリカゲルによって精製することによって、４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｍｇ、８９％）を得た。MS m/z 336 [M+H]+。
ステップＣ：４−（３−（４−クロロベンゾ［ｄ］−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例５、パート３、ステップＢに記載されている同様の手順によって調製した。MS m/z 529 [M+H]+。
ステップＤ：３−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−７−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを、実施例５、パート３、ステップＣに記載されている同様の手順によって調製した。MS m/z 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.08 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.70 (2H, br. t), 3.4-3.2 (2H, br. m), 3.0 (2H, br. t), 1.31 (3H, s), 1.30 (3H, s)。
ステップＥ：見出しの化合物を、実施例５、パート３、ステップＤに記載されている同様の手順によって調製した。融点286-288℃; MS m/z 441.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.06 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.0, 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.0, 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 4.4 (2H, br. m), 2.8 (2H, br. t), 2.22 (3H, s), 2.15 (2H, br. m), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s)。
後述の表１に示すように、出発物質、試薬および反応条件を適切なものに置き換えることにより、ここに記載されたさらなる化合物を、実施例６に従って調製することができる。
（実施例７）
化合物１１４の調製
Figure 2015509956
ステップＡ：４−（５−ホルミル−６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の、エタノール（４ｍＬ）における溶液を、ピペリジン（２３９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸（５１１ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（４８７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を用いて、室温において処理した。反応混合物を、９０℃において３時間にわたって攪拌した。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応を停止させ、ジクロロメタンによって３回にわたって抽出した。組み合わせた有機層を、組み合わせ、炭酸カリウムに通して乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残余物を、シリカゲルによってジクロロメタンにおけるメタノール（０〜１０％）を用いて精製して、４−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、６２％）を得た。MS m/z 388 [M+H]+。
ステップＢ：１０ｍＬのクロロホルムに溶解させた４−（３−アセチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を、臭素（クロロホルムにおける１Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて、室温において処理した。反応混合物を室温において１６時間にわたって攪拌した。沈殿した固体をろ過し、母液を濃縮した。残余物を、シリカゲルによって精製して、４−（３−（２−ブロモアセチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２．３ｍｇ、３２％）を得た。MS m/z 489 [M+H]+。
ステップＣ：５ｍＬのエタノールに溶解させた４−（３−（２−ブロモアセチル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２−アミノチアゾール（３４．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、室温において処理した。溶液を、１６時間にわたって還流させ、真空下において濃縮した。残余物をシリカゲルによって精製して、４−（３−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−６−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４．３ｍｇ、４９％）を得た。MS m/z 468 [M+H]+。
ステップＤ：７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−６−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩を、実施例５、パート３、ステップＣに記載されている同様の手順によって調製した。MS m/z 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.3 (1H, br. s), 8.61 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.30 (1H, d, J= 4.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.29 (1H, br. m), 4.02 (2H, br. m), 3.80 (2H, br. m), 3.29 (2H, br. m), 3.17 (2H, br. m), 2.13 (2H, br. m)。
見出しの化合物を、実施例５、パート３、ステップＤに記載されている同様の手順によって調製した。融点224-226 ℃; MS m/z 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.54 (1H, br. s), 8.30 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.95-3.61 (4H, br. m), 2.89-2.60 (4H, br. m), 2.38 (3H, s), 1.99 (2H, br. m)。
後述の表１に示すように、出発物質、試薬および反応条件を適切なものに置き換えることにより、ここに記載されたさらなる化合物を、実施例７に従って調製することができる。
表１は、出発物質、試薬および反応条件を適切なもので置き換え、示された実施例の手順に従うことで調製することができる、構造式（Ｉ）の化合物の、遊離塩基の形態の単離された化合物を提供する。構造式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の形態から、そのあらゆる塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異生体を調製することもまた同様に予期され、この記述の範囲に含まれている。化合物の塩の形態から遊離塩基の形態が単離されていない場合には、当該技術分野において通常の知識を有するものが、遊離塩基の形態の化合物を調製し単離するのに必要な反応を実行できることが期待され得る。
「Cpd」という用語は化合物の番号を表し、「Ex」という用語は「実施例番号」を表し、（＊は、当該化合物に対応する実施例が上記されていることを表す）、「M.P.」という用語は「融点（℃）」を表し、「MS」という用語は「質量分析ピークm/z [M+H]+、［M+2+H］+、［M-H］-または［M+2-H］-」を表し、「D」という用語は「分解／分解した」を表し、「DR」という用語は「分解範囲」を表し、「S」という用語は「軟化」を表し、「ND」という用語は、値が「測定されなかった」ことを表し、「NI」という用語は化合物が「単離されなかった」ことを表す。
Figure 2015509956
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Figure 2015509956
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またはそれらの塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異生体。
表２は、反応物質、試薬および反応条件を適切なもので置き換えて、示された実施例の手順に従うことで調製することができる、構造式（Ｉ）の化合物の、塩の形態の単離された化合物をさらに示している。構造式（Ｉ）の化合物の塩の形態から、任意のその遊離塩基、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、または互変異性体を調製することも同様に予想され、本明細書における記載の範囲に含まれている。化合物の塩の形態から遊離塩基の形態が単離されていない場合、当業者は、当該化合物の遊離塩基体を調製し、かつ単離する所望の反応を実施することを期待され得る。
「Cpd」という用語は化合物の番号を表し、「Ex」という用語は「実施例番号」を表し、（＊は、当該化合物に対応する実施例が上記されていることを表す）、「M.P.」という用語は「融点（℃）」を表し、「MS」という用語は「質量分析ピークm/z [M+H]+、[M+2+H]+、[M-H]-または[M+2-H]-」を表し、「D」という用語は「分解／分解した」を表し、「DR」という用語は「分解範囲」を表し、「S」という用語は「軟化」を表し、「ND」という用語は、値が「測定されなかった」ことを表し、「NI」という用語は化合物が「単離されなかった」ことを表す。
Figure 2015509956
Figure 2015509956
またはそれらの塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異生体。
〔生物学的実施例〕
より詳細に説明して本明細書の理解を助けるために、下記の非限定的な生物学的実施例を提供する。この生物学的実施例は、本明細書の技術範囲をより完全に示すためのものであり、当該技術範囲を特別に限定するものとして解釈するべきではない。本明細書の、今や理解された、または後に開発される変形は、当業者が確かめることができる範囲内にあり得、本明細書およびそれからの特許請求の範囲の技術範囲に含まれると考えられる。これらの実施例は、本明細書に記載されたある化合物の、インビトロおよび／またはインビボにおける試験を示し、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進することによって、ＳＭＡ処置に対する該化合物の有用性を実証する。化学式（Ｉ）の化合物は、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへのＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進し、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルを増加させるため、処置を必要とするヒト対象におけるＳＭＡの処置に利用され得る。
（実施例１）
ＳＭＮ２ミニ遺伝子構築物
ミニ遺伝子構築物の調製
エキソン６の５’末端（ＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣ）（配列番号１４）から始まり、かつエキソン８（ＣＡＧＣＡＣ）（配列番号１５）の２３の核酸残基において終結する、ＳＭＮ２遺伝子の領域に対応するＤＮＡを、次のプライマーを用いてＰＣＲによって増幅した。
フォワードプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣ−３’（配列番号１６）、および
リバースプライマー：５’−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＴＡＴＧＣＣＡＧＣＡ−３’（配列番号１７）
各プライマーの５’末端は、エキソン６の５’末端（ＧＧＡＴＣＣ）（配列番号１８）およびエキソン８の第２３番目のヌクレオチドの後の３’末端の両方に、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を加えるように設計された。ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を利用して、米国特許出願公開第２００５／００４８５４９に開示されテイル通りに改変された、本来のｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターの誘導体に、ＰＣＲ断片をクローニングした。
５’ＤＥＧ ＵＴＲおよび３’ＤＥＧ ＵＴＲを含んでいる新規のＵＴＲを、ＨｉｎｄＩＩＩ部位およびＢａｍＨＩ制限部位を用いて、改変ベクターに加えた。
５’ＤＥＧ ＵＴＲ：
５’−ＴＡＧＣＴＴＣＴＴＡＣＣＣＧＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＴＴＧＧＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＴＴＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＧ−３’（配列番号１９）を、ＢａｍＨＩ制限部位の上流の開始コドンと共に、改変されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングし、
３’ＤＥＧ ＵＴＲ：
５’−ＡＴＣＧＡＡＡＧＴＡＣＡＧＧＡＣＴＡＧＣＣＴＴＣＣＴＡＧＣＡＡＣＣＧＣＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＴＣＴＧＡＧＡＣＡＴＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＡＴＡＴＧＣＴＣＧＧＴＡＡＣＧＴＡＴＧＣＴＣＴＡＧＣＣＡＴＣＴＡＡＣＴＡＴＴＣＣＣＴＡＴＧＴＣＴＴＡＴＡＧＧＧ−３’（配列番号２０）を、ＮｏｔＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位およびＸｈｏＩ制限エンドヌクレアーゼ認識部位を用いて、ＮｏｔＩ制限部位のすぐ下流の終止コドンと共に、改変されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏベクターにクローニングした。さらに、開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ制限部位を用いて、該ベクターにクローニングした。
結果として得られたミニ遺伝子は、５’から３’の順に、５’ＤＥＧ ＵＴＲ、開始コドン、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する６つの追加のヌクレオチド、エキソン６の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン６の核酸残基、ＳＭＮ２のエキソン７の核酸残基、ＳＭＮ２のイントロン７の核酸残基、およびＳＭＮ２のエキソン８の最初の２３の核酸残基、ＢａｍＨＩ制限部位を形成する追加の６ヌクレオチド、および開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を含んでいる。
部位特異的変異生成によって、１つのアデニン残基を、ＳＭＮ２のエキソン７のヌクレオチド４８の後に挿入した。このミニ遺伝子構築物をＳＭＮ２−Ａと表す。
エキソン６からエキソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むミニ遺伝子由来のＳＭＮ２転写産物は、それらの内因性のｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを繰り返す（Lorson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96(11), 6307）。ルシフェラーゼレポーター遺伝子が後に続く、エキソン６からエキソン８およびそれらの間に介在するイントロンを含むＳＭＮ２−選択的スプライシングレポーター構築物を生成した。この構築物の顕著な特徴は、ルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンの欠失、エキソン７の核酸４８の後へのヌクレオチドの挿入によるエキソン７の終止コドン（ＳＭＮタンパク質をコードしているオープンリーディングフレーム内）の不活性化、およびエキソン６のすぐ上流への開始コドン（ＡＴＧ）の追加、である。１つのアデニン（ＳＭＮ２−Ａ）は、エキソン７の核酸残基４８の後に挿入された。
ＳＭＮ２ミニ遺伝子は、エキソン７がｍＲＮＡ内に存在する場合は、ルシフェラーゼレポーターがエキソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとインフレーム（in frame）であり、ＳＭＮ２のエキソン７がｍＲＮＡ前駆体のスプライシングの間に除去される場合は、ルシフェラーゼレポーターがエキソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンとアウトオブフレーム（out of frame）であるように設計された。さらに、エキソン７が無い場合、エキソン６のすぐ上流のＡＴＧ開始コドンから開始するオープンリーディングフレームは、ＳＭＮのエキソン８の断片の終止コドンを含んでいる。このように、ＳＭＮ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を増加させる化合物の存在下では、エキソン７を含むより多くの転写産物、およびより機能的なレポーターが生産される。本明細書の概略図を図１に示す。
ＳＭＮ２−Ａ構築物からのミニ遺伝子のＤＮＡ配列（配列番号２１）を図２ａに示す。ミニ遺伝子ＳＭＮ２−Ａサブ配列の図は、図２ｂに示す。
（実施例２）
培養細胞におけるＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡスプライシングＲＴ−ｑＰＣＲアッセイ
上記ミニ遺伝子によって安定にトランスフェクトされ、かつ試験化合物によって処理された、ＨＥＫ２９３Ｈ培養細胞株における、ＳＭＮ２エキソン７を含む全長ＳＭＮ２ミニ遺伝子のｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。
Figure 2015509956
（プロトコル）上述のＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物によって安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシン添加）に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加して、プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートした。各試験化合物濃度につき、２連の試料を準備した。細胞は、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
全長ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡを、表３に示す、以下のプライマーおよびプローブを用いて定量した。プライマーＳＭＮフォワードＡ（配列番号１）はエキソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４０）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、ＳＭＮプローブＡ（配列番号３）はエキソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド５０〜ヌクレオチド５４）およびエキソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド２１）とハイブリダイズする。これらの３つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ｑＰＣＲ）するものであり、内因性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子は検出しない。
Figure 2015509956
ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＧＡＰＤＨプライマーは、最終濃度０．２μＭ、プローブは最終濃度０．１５μＭで使用した。
ＳＭＮ２−ミニ遺伝子ＧＡＰＤＨミックス（１５μＬ全量）は、７．５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．７５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、４．００７５μＬの水、２μＬの１０倍希釈細胞溶解物、０．０６μＬのＳＭＮフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０６μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．２２５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。
ＰＣＲは、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。
各反応液は、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
２つのＳＭＮスプライシング産物は、ＳＭＮ２ミニ遺伝子から生産される。第１のスプライシング産物はエキソン７を含み、全長ＳＭＮ２のｍＲＮＡに対応しており、「ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬ」という用語を用いて本明細書に言及される。第２のスプライシング産物はエキソン７を欠失しており、「ＳＭＮ２ミニ遺伝子Δ７」という用語を用いて本明細書に言及される。
ビヒクルコントロールで処理された細胞における増加と比較したＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡの増加を、改変されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率Ｅを、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬおよびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬおよびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。試験化合物を処理された試料から得た正規化されたＳＭＮ２ミニＦＬの量を、ビヒクルを用いて処理された細胞から得た正規化されたＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬの量で除算し、ビヒクルコントロールと比較したＳＭＮ２ミニＦＬｍＲＮＡのレベルを決定した。
（結果）図３に示すように、化合物５を用いて処理された細胞（図３ａ）および化合物２７を用いて処理された細胞（図３ｂ）では、低濃度において、ＳＭＮ２ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡが増加した。未処理の細胞に比べて、この２つの試験化合物は、エキソン７の挿入を完全に復元させた。
本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例２の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ１．５ｘを表４に示す。「全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ１．５ｘ」という用語は、ビヒクルを用いて処理された細胞における全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量と比較して、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの量を１．５倍のレベルにまで増加させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡの生産のＥＣ１．５ｘが３μＭより高く３０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．１μＭより高く０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．１μＭ以下である場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。
Figure 2015509956
Figure 2015509956
（実施例３）
培養細胞における内因性ＳＭＮ２ｍＲＮＡ ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。
Figure 2015509956
（プロトコル）ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
ＳＭＮ２−特異的スプライシング産物およびＧＡＰＤＨｍＲＮＡを、表５に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエキソン７のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３２〜ヌクレオチド５４）およびエキソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド４）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエキソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド８７〜ヌクレオチド１１１）およびエキソン８（ヌクレオチド１〜ヌクレオチド３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエキソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド３９〜ヌクレオチド６２）とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエキソン８のヌクレオチド配列（ヌクレオチド７〜ヌクレオチド３６）とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１ｍＲＮＡおよびヒトＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例３で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子のみを含んでいるため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。
Figure 2015509956
ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＧＡＰＤＨプライマーは、最終濃度０．１μＭ、プローブは最終濃度０．０７５μＭで使用した。
ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．２５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．７５５μＬの水、２．５μＬの細胞溶解物、０．０４μＬのＳＭＮ ＦＬまたはＳＭＮ Δ７フォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのＳＭＮリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。
ＰＣＲは、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。
各反応液は、ＳＭＮ２ＦＬおよびＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
内因性のＳＭＮ２遺伝子は２つの選択的スプライシングされたｍＲＮＡを生じさせる。エキソン７を含んでいる全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡは、「ＳＭＮ２ＦＬ」という用語を用いて本明細書に言及される。エキソン７を含んでいない、トランケートされたｍＲＮＡは、「ＳＭＮΔ７」という用語を用いて本明細書に言及される。
ビヒクルコントロールで処理された細胞におけるものと比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改変されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率（Ｅ）は、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。続いて、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。試験化合物を用いて処理された試料から得た正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ビヒクルを用いて処理された細胞から得た正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算し、ビヒクルコントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルを決定した。
（結果）図４に示すように、漸増させた濃度の化合物５を用いて処理された細胞（図４ａ）および漸増させた濃度の化合物２７を用いて処理された細胞（図４ｂ）は、ビヒクルを用いて処理された細胞よりも、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。
（実施例４）
培養細胞における内因性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＮ２遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡのレベルを可視化し、定量するために、エンドポイントＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイを用いた。
Figure 2015509956
（プロトコル）ＧＭ０３８１３ＳＭＡ患者細胞（５０００細胞／ウェル）を９６ウェル平底プレート中の２００μＬの細胞培養培地（１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ）に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも４〜６時間接着させた。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を各試験ウェルに添加し、１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で２４時間インキュベートした。細胞は、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
ＳＭＮ２ＦＬおよびΔ７ｍＲＮＡを、表６に示す以下のプライマーを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１ｍＲＮＡおよびヒトＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エキソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＣ、配列番号１１）（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）およびエキソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）（ヌクレオチド５１〜ヌクレオチド７３）とハイブリダイズする。実施例４で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子のみを含んでいるため、ＲＴ−ＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長ｍＲＮＡおよびΔ７ｍＲＮＡのみの可視化および定量を行うことができる。
Figure 2015509956
ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの細胞溶解物、４μＬのｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃において５分間、それから、４２℃において３０分間、さらにそれからに、８５℃において５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃において保存した。
エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、それから、４℃に保った。
各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
（結果）図５に示すように、漸増させた濃度の化合物５を用いて処理された細胞（図５ａ）または漸増させた濃度の化合物２７を用いて処理された細胞（図５ｂ）は、より多くのＳＭＮ２ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示唆している。
（実施例５）
動物組織における、ＳＭＮ２ｍＲＮＡ ＲＴ−ｑＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、マウスから得た組織において、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、逆転写−定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に基づくアッセイを用いた。
Figure 2015509956
（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスに、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０に再懸濁した試験化合物で１０日間、１日に２回（ＢＩＤ）の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。
ＱＩＡｚｏｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適切な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はそれから、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡは、ＲＮａｓｅフリーの水に溶出して、−２０℃において保存し、７９００ＨＴサーマルサイクラ―にてＴａｑＭａｎ ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて分析した。全ＲＮＡを１０倍に希釈して、２．５μＬの希釈した試料をＴａｑＭａｎ ＲＴ−ｑＰＣＲミックスに加えた。
ＳＭＮ２スプライシング産物は、表７に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーＳＭＮ ＦＬフォワードＢ（配列番号７）はエキソン７および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮΔ７フォワードＢ（配列番号８）はエキソン６および８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＢ（配列番号９）はエキソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プローブＳＭＮプローブＢ（配列番号１０）はエキソン８のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトＳＭＮ１およびＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例５で用いたＳＭＡ患者細胞はＳＭＮ２遺伝子しか含んでいないため、ＲＴ−ｑＰＣＲによって、ＳＭＮ２全長およびΔ７ｍＲＮＡのみを定量することができる。
Figure 2015509956
ＳＭＮフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度０．４μＭで使用した。ＳＭＮプローブは、最終濃度０．１５μＭで使用した。ＳＭＮ−ＧＡＰＤＨミックス（１０μＬ全量）は、５μＬの２ｘＲＴ−ＰＣＲバッファー、０．４μＬの２５ｘＲＴ−ＰＣＲ酵素ミックス、０．５μＬの２０ｘＧＡＰＤＨプライマー−プローブミックス、１．５０５μＬの水、２．５μＬのＲＮＡ溶液、０．０４μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．０４μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および０．０１５μＬのＳＭＮプローブ（１００μＭ）を混合して調製した。
各ＰＣＲサイクルは、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：４８℃（１５分間）；ステップ２：９５℃（１０分間）；ステップ３：９５℃（１５秒間）；ステップ４：６０℃（１分間）；そして、ステップ３とステップ４とを合計４０サイクル繰り返した。
各反応液は、ＳＭＮ２ＦＬおよびｍＧＡＰＤＨ、またはＳＭＮ２Δ７およびｍＧＡＰＤＨのプライマー／プローブセット（マルチプレックス設計）を含み、２つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
ビヒクルコントロールで処理された動物の組織と比較した、ＳＭＮ２ＦＬの増加およびＳＭＮΔ７ｍＲＮＡの減少は、改良されたΔΔＣｔ法を用いたリアルタイムＰＣＴデータ（Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8）から決定した。増幅効率（Ｅ）は、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、ＳＭＮ２ＦＬ、ＳＭＮ２Δ７、およびＧＡＰＤＨの量は、（１＋Ｅ）−Ｃｔとして算出した。ここで、Ｃｔは各アンプリコンについての閾値である。ＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量は、ＧＡＰＤＨの量に対して正規化した。ビヒクルコントロールと比較したＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７のレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量を、ビヒクルを用いて処理された細胞からの正規化されたＳＭＮ２ＦＬおよびＳＭＮ２Δ７の量でそれぞれ除算した。
（実施例６）
動物組織における、内因性ＳＭＮ２ｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物で処理されたマウスの組織における、全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡおよびΔ７ＳＭＮ２ｍＲＮＡのレベルを定量するために、エンドポイント逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）スプライシングアッセイを用いた。
Figure 2015509956
（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスを、０．５％ＨＰＭＣおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０中の試験化合物で１０日間、１日に２回の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、ＲＮＡ精製のために急速凍結した。
ＱＩＡｚｏｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ中で組織サンプル（２０−４０ｍｇ）を、１つのステンレス鋼ビーズを用いて、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ内において２０Ｈｚで２分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたＲＮＡを抽出し、適切な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料をそれから、全ＲＮＡが膜に結合する、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ＫｉｔのＲＮｅａｓｙスピンカラムに供した。ＲＮＡを、ＲＮａｓｅフリーの水に溶出して、−２０℃において保存した。
ＳＭＮ２スプライシング産物は、表８に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトＳＭＮ１ｍＲＮＡおよびヒトＳＭＮ２ｍＲＮＡに共通のヌクレオチド配列である、エキソン６中のヌクレオチド配列（ＳＭＮフォワードＤ、配列番号１３）（ヌクレオチド２２〜ヌクレオチド４６）およびエキソン８中のヌクレオチド配列（ＳＭＮリバースＣ、配列番号１２）とハイブリダイズする。
Figure 2015509956
ｃＤＮＡを合成するために、１μＬのＲＮＡ溶液（２５−５０ｎｇ）、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃において５分間、それから、４２℃において３０分間、さらにそれからに、８５℃において５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃において保存した。
エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲは、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、それから、４℃に保った。
各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
（実施例７）
培養細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物で処理された、ＳＭＡ患者繊維芽細胞おける、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、ＳＭＮ ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定法）アッセイを行った。このアッセイの結果を、表９に示す。
Figure 2015509956
（プロトコル）細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に２５０００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり５０００細胞となるように接種し、３〜５時間培養した。コントロールシグナルを得るために、９６ウェルプレートのうち３つのウェルには細胞を接種しなかった。これにより、これらのウェルをブランクコントロールウェルとして利用した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、３連の試料を準備した。４８時間後、上清をウェルから除去して、２５μＬのＲＩＰＡ溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤を含む）をウェルに加え、室温において１時間振とうしながらインキュベートした。２５μＬの希釈液を加え、それから、３５μＬの得られた可溶化液を、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）３８４ウェルプレートに移した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを１分間遠心し、それから、室温において一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。
６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよびビヒクルコントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、可溶化液のマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各サンプルウェルに対するΔＦ値（Ｓｍｎタンパク質量の測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分を正規化された平均蛍光で除算することにより算出した。各サンプルウェルについて得られたΔＦ値は、試験化合物を処理されたサンプルからのＳｍｎタンパク質量を表している。各サンプルウェルのΔＦ値は、ビヒクルコントロールウェルのΔＦ値で除算して、ビヒクルコントロールに対するＳｍｎタンパク質量の増幅倍率を算出した。
（結果）図６に示すように、化合物５（図６ａ）および化合物２７（図６ｂ）を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の繊維芽細胞では、ＳＭＮ ＨＴＲＦアッセイによって測定されたように、Ｓｍｎタンパク質発現において用量依存的増加が見られた。
本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ１．５ｘを表９に示す。用語「Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ１．５ｘ」は、ＤＭＳＯビヒクルコントロールから生産される量と比較して、ＳＭＡ患者の繊維芽細胞において１．５倍のＳｍｎタンパク質を生産させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。Ｓｍｎタンパク質の発現のＥＣ１．５ｘが３μＭより高く１０μＭ以下である場合は１つ星（＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが１μＭより高く３μＭ以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．３μＭより高く１μＭ以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、ＥＣ１．５ｘが０．３μＭ以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表している。
Figure 2015509956
本明細書で開示された化学式（Ｉ）の化合物またはその一形態について、生物学的実施例７の手順に従って各試験化合物に対して生成された７点濃度データから得た、Ｓｍｎタンパク質の増加倍率を表１０に示す。最大増幅倍率が１．２以下である場合は１つ星（＊）によって表し、最大増幅倍率が１．２より高く１．３５以下である場合は２つ星（＊＊）によって表し、最大増幅倍率が１．３５より高く１．５以下である場合は３つ星（＊＊＊）によって表し、最大増幅倍率が１．５より高く１．６５以下である場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表し、最大増幅倍率が１．６５より高い場合は５つ星（＊＊＊＊＊）によって表している。
Figure 2015509956
Figure 2015509956
（実施例８）
Ｇｅｍカウント（Ｓｍｎ依存性核スペックルカウント）アッセイ
Ｓｍｎタンパク質のレベルは、蛍光標識された抗Ｓｍｎ抗体で細胞を染色した際に生成される核内フォーカス（ｇｅｍとしても知られる）の量と直接相関している（Liu and Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555）。Ｇｅｍは多タンパク質複合体であり、Ｓｍｎタンパク質によって核形成され、ｇｅｍカウントアッセイは、細胞内のＳｍｎのレベルを評価するために利用される。本明細書に記載のように、ｇｅｍカウントアッセイは、試験化合物で処理された、ＳＭＡ患者繊維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために用いられる。
Figure 2015509956
（プロトコル）細胞を解凍し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中で７２時間培養した。それから、細胞をトリプシン消化し、計数し、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ中に１０００００細胞／ｍＬの濃度となるように再懸濁した。２ｍＬの細胞懸濁液を、滅菌カバースリップ付きの６ウェル培養プレートに接種し、３〜５時間培養した。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。１０μＬの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内で４８時間培養した。各試験化合物濃度につき、２重の試料を準備した。最終濃度０．５％のＤＭＳＯを含む細胞を対照として用いた。
細胞培養培地をカバースリップ付きのウェルから吸引し、冷ＰＢＳで３回軽く洗浄した。パラホルムアルデヒド中に細胞がある間、室温において２０分間インキュベートして、細胞を固定化した。細胞を冷ＰＢＳで２回にわたって洗浄し、それから、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ中にて細胞を室温において５分間インキュベートし、細胞を透過化処理した。固定化された細胞を冷ＰＢＳで３回にわたって洗浄した後、それらの細胞を１０％ＦＢＳで１時間ブロッキングした。ブロッキングバッファー中に１：１０００となるように希釈した６０μＬの一次抗体を添加して、その混合物を室温において１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回にわたって洗浄し、ブロッキングバッファー中に１：５０００となるように希釈した６０μＬの二次抗体を添加し、その混合物を室温において１時間インキュベートした。カバースリップを封入材を用いてスライドの上に固定して、一晩乾燥させた。カバースリップのスライドにマニキュアを塗り、そのスライドを遮光して保存した。免疫蛍光の検出および計数には、６３ｘＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ（ＮＡ＝１．４対物）を備えるＺｅｉｓｓ Ａｘｏｖｅｒｔ １３５を用いた。ｇｅｍの数を１５０以上の核について計数し、％活性をＤＭＳＯおよび１０ｎＭのボルテゾミブを対照として用いて算出した。各試験化合物に対して、固有の蛍光を有する試験化合物を同定するために、すべての波長で調べた。
（結果）図７に示すように、化合物５を用いて処理されたＳＭＡ１型患者の細胞は、ＤＭＳＯで処理された細胞に比べて、より多くのｇｅｍを累進的に含んでいる。
（実施例９）
ヒト運動ニューロンにおけるＳｍｎタンパク質アッセイ
試験化合物で処理されたヒト運動ニューロンにおける、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、Ｓｍｎ免疫蛍光共焦点顕微鏡分析を行った。
（プロトコル）ＳＭＡ ｉＰＳ細胞由来のヒト運動ニューロン（Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770;およびRubin et al., BMC Biology, 2011, 9:42）を、さまざまな濃度の試験化合物を用いて７２時間にわたって処理した。細胞核内のＳｍｎタンパク質のレベルは、Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544に記載されているように、Ｓｍｎ免疫染色および共焦点蛍光顕微鏡分析を用いて定量した。化合物を用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルは、ビヒクルを用いて処理された試料におけるＳｍｎタンパク質のレベルに対して正規化され、その化合物濃度の関数としてプロットされた。
（実施例１０）
動物細胞におけるＳｍｎタンパク質アッセイ
マウスの組織における、Ｓｍｎタンパク質のレベルを定量するために、Ｓｍｎ ＨＴＲＦアッセイを用いた。
Figure 2015509956
（プロトコル）セーフロックチューブ内の組織を計量し、その重量と体積との比に基づいたプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡバッファーを各組織のタイプに対して添加した：脳（５０ｍｇ／ｍＬ）、筋肉（５０ｍｇ／ｍＬ）、および脊髄（２５ｍｇ／ｍＬ）。
組織を、ビーズ破砕法によってＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒを用いて破砕した。５ｍｍステンレス鋼ビーズを試料に加え、ＴｉｓｓｕｒＬｙｚｅｒ内において３０Ｈｚで５分間、激しく振とうした。サンプルを微量遠心器により１４０００ｘｇで２０分間遠心して、ホモジネートをＰＣＲプレートに移した。ＨＴＲＦのために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いておよそ１ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＢＣＡタンパク質アッセイによる総タンパク質定量のために、ホモジネートを、ＲＩＰＡバッファーを用いておよそ０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＳＭＮ ＨＴＲＦアッセイのために、３５μＬの組織ホモジネートを、各ウェルに５μＬの抗体溶液（ＳＭＮ再構成バッファーで抗ＳＭＮ ｄ２および抗ＳＭＮクリプテートを１：１００希釈）を含んでいる３８４ウェルプレートに移した。コントロールシグナルを得るために、プレートのうち３つのウェルにはＲＩＰＡ溶解バッファーのみを入れ、これらをブランクコントロールウェルとして利用した。このプレートを１分間遠心して溶液をウェル内の底に移動させ、それから、室温において一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍにおける蛍光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により測定した。組織ホモジネート中の総タンパク質を、ＢＣＡアッセイを用い、製造業者のプロトコルに従って測定した。
６２０ｎｍにおけるシグナルによって６６５ｎｍにおけるシグナルを除算することにより、各サンプル、ブランクおよびビヒクルコントロールウェルについて、正規化された蛍光シグナルを算出した。シグナルの正規化によって、組織ホモジネートのマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各組織サンプルウェルに対するΔＦ値（％値としてのＳｍｎタンパク質量の測定）は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルに対して正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分をブランクコントロールウェルに対して正規化された平均蛍光で除算し、結果値を１００で乗じることにより算出した。各組織サンプルウェルについて得られたΔＦ値を、その組織サンプルについての総タンパク質量（ＢＣＡアッセイによって決定された）によって除算した。ビヒクルコントロールに対する、各組織サンプルについてのＳｍｎタンパク質量の変化は、試験化合物存在下での組織サンプルのΔＦ値およびビヒクルコントロールシグナルの平均ΔＦ値を、ビヒクルコントロールシグナルの平均ΔＦ値によって除算した、パーセントの差として算出した。
（実施例１１）
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスにおけるＳｍｎタンパク質のアッセイ
成体Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスにおけるＳｍｎタンパク質のアッセイに用いる組織を、実施例１０に記載されたように準備した。このアッセイは、試験化合物で１０日間処理されたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスにおいて、ＳＭＮ２遺伝子およびハイブリッドのマウスＳｍｎ１−ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルの増加が見られるか否かを調べる。
Figure 2015509956
（プロトコル）Ｃ／ＣアレルＳＭＡマウスに、１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物またはビヒクルを１０日間、１日に２回（ＢＩＤ）、経口投与（０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣ中）した。コントロールとして、年齢が一致するヘテロ接合マウスにビヒクルを投与した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。
（結果）図８に示すように、総タンパク質で正規化されたＳｍｎのレベルは、ビヒクル群に比べて、化合物５で１０日間５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤで処理されたＣ／ＣアレルＳＭＡマウスの脳組織、脊髄組織および筋肉組織において、増加していた。
（実施例１２）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの組織におけるＳｍｎタンパク質を定量するために用いられる組織サンプルは、実施例１０に記載されているように調製した。アッセイでは、新生仔Δ７ＳＭＡマウスの７日間の試験化合物処理によって、ＳＭＮ２遺伝子から生産されるＳｍｎタンパク質のレベルが向上するか否かを調べた。
Figure 2015509956
（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、１日に１回（ＱＤ）、生後（ＰＮＤ）３日からＰＮＤ９まで腹腔内投与（ＩＰ）した。実施例１０に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。
（結果）図９に示すように、正規化されたＳｍｎのレベルは、化合物２７で処理された新生仔ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの脳組織（図９ａ）、脊髄組織（図９ｂ）および筋肉組織（図９ｃ）において、用量依存的に増加していた。
（実施例１３）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの体重
新生仔ＳＭＡマウスにおける体重変化を用いて、試験化合物処理によって体重が増大するか否かを調べた。
Figure 2015509956
（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、生後（ＰＮＤ）３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回（ＢＩＤ）の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣの経口投与に切り替えられるまで続けた。試験化合物またはビヒクルを用いて処理された年齢が一致するＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスの体重を毎日記録した。
（実施例１４）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスにおける立ち直り反射
試験化合物で処理されることで立ち直り反射が向上するか否かを調べるために、新生仔Δ７ＳＭＡマウスの立ち直り反射における機能的変化を調べた。
Figure 2015509956
（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、生後（ＰＮＤ）３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回（ＢＩＤ）の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣの経口投与に切り替えられるまで続けた。立ち直り成功反射時間は、仰向けに寝かされた状態の後に、マウスがひっくり返って足で立つまでに要する時間として測定した。立ち直り反射は各マウスにつき、各測定の間隔を５分おいて、５回測定（各試行について最大時間を３０秒に設定）した。試験化合物またはビヒクルを用いて処理されたＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスおよび年齢が一致するヘテロ接合マウスの立ち直り反射時間は、ＰＮＤ１０、１４、および１８に測定し、プロットした。
（実施例１５）
新生仔Δ７ＳＭＡマウスの生存
試験化合物で処理されることで生存を向上させるか否かを調べるために、マウスの生存数の変化を経時的に調べた。
Figure 2015509956
（プロトコル）ＳＭＡΔ７ホモ接合ノックアウトマウスに、１日に１回（ＱＤ）、試験化合物またはビヒクル（１００％ＤＭＳＯ）を、生後（ＰＮＤ）３日から腹腔内投与（ＩＰ）した。この腹腔内投与（ＩＰ）は、その投薬計画が、１日に２回（ＢＩＤ）の、ＩＰ用の用量より３．１６倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の経口投与に切り替えられ、後に、ＩＰ用の用量より６．３２倍高い用量を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０添加０．５％ＨＰＭＣの経口投与に切り替えられるまで続けた。各群の生き残ったマウスの数を毎日記録し、総マウス数に対するパーセントとしてプロットした。
（実施例１６）
培養細胞におけるＳＭＮ１ミニ遺伝子のｍＲＮＡエンドポイント半定量ＲＴ−ＰＣＲスプライシングアッセイ
試験化合物によって処理された、ヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子構築物を発現させた、初代細胞および細胞株におけるヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子の全長ｍＲＮＡおよびΔ７ｍＲＮＡのレベルを可視化および定量するために、ＲＴ−ＰＣＲアッセイを用いた。
Figure 2015509956
ＳＭＮ１ミニ遺伝子構築物
ミニ遺伝子構築物の調製
生物学的実施例１に記載されているＳＭＮ２ミニ遺伝子構築物の調製方法を用いて、ミニ遺伝子のＳＭＮ１版を、部位特異的突然変異を用いて、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物のエキソン７（チミジン残基）の６ヌクレオチドをシトシンに置き換えることによって生成した。したがって、ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子構築物と同様に、ＳＭＮ１ミニ遺伝子構築物はエキソン７の４８番目の核酸残基の後に挿入された１つのアデニン残基を有している。ＳＭＮ１ミニ遺伝子構築物はＳＭＮ１−Ａを指している。
（プロトコル）ＦｕＧＥＮＥ−６試薬を用いて、ＨＥＫ２９３Ｈ細胞（１００００細胞／ウェル／１９９μＬ）をウェル毎に１５ｎｇのＳＭＮ１−Ａミニ遺伝子のレポータープラスミドを有する９６ウェルプレート中にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクト後２４時間インキュベートした。７点濃度曲線を生成するために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液（１μＬ、２００ｘＤＭＳＯ溶液）を、細胞を含む各ウェルに添加した。１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）内でインキュベートした。細胞を、それから、Ｃｅｌｌｓ−Ｔｏ−Ｃｔ溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−８０℃において保存した。
２つのＳＭＮスプライシングｍＲＮＡは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子から生産される。「ＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬ」という用語は、全長のＳＭＮ１ｍＲＮＡに対応するエキソン７を含んでいる第１のスプライシング産物を指している。「ＳＭＮ１ミニ遺伝子Δ７」という用語は、エキソン７を欠失している第２の産物を指している。
ＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡおよびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡを、表１１におけるプライマーを用いて増幅した。プライマーＳＭＮフォワードＣ（配列番号１１）はエキソン６のヌクレオチド配列（ヌクレオチド４３〜ヌクレオチド６３）とハイブリダイズし、プライマーＳＭＮリバースＡ（配列番号２）はホタルのルシフェラーゼのコード配列におけるヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらの２つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、ＳＭＮ１ミニ遺伝子またはＳＭＮ２ミニ遺伝子のみを検出（ＲＴ−ＰＣＲ）するものであり、内因性のＳＭＮ１またはＳＭＮ２遺伝子は検出しない。実施例１６において用いられているＨＥＫ２９３Ｈ細胞にはヒトＳＭＮ１ミニ遺伝子のみでトランスフェクトしているので、ＲＴ−ＰＣＲによってＳＭＮ１ミニ遺伝子ＦＬｍＲＮＡおよびＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡを可視化および定量することができる。
Figure 2015509956
ｃＤＮＡを合成するために、５μＬの溶解液、４μＬの５ｘ ｉＳｃｒｉｐｔ反応ミックス、１μＬの逆転写酵素、および１０μＬの水を混合し、２５℃において５分間、それから、４２℃において３０分間、さらにそれからに、８５℃において５分間インキュベートした。ｃＤＮＡ溶液は−２０℃において保存した。
エンドポイントＰＣＲを行うために、５μＬのｃＤＮＡ、０．２μＬのフォワードプライマー（１００μＭ）、０．２μＬのリバースプライマー（１００μＭ）、および２２．５μＬのポリメラーゼスーパーミックスを９６ウェルセミスカートＰＣＲプレート中で混合した。ＰＣＲを、示された時間、以下の温度において実施し：ステップ１：９４℃（２分間）；ステップ２：９４℃（３０秒間）；ステップ３：５５℃（３０秒間）；ステップ４：６８℃（１分間）；そして、ステップ２〜ステップ４を合計３３サイクル繰り返して、それから、４℃に保った。
各ＰＣＲ試料１０μＬを２％アガロースＥ−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、ｄｓＤＮＡ染色試薬（例えば、臭化エチジウム）を用いて１４分間染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
（結果）図１０に示すように、漸増させた濃度の化合物５を用いて処理された細胞（図１０ａ）および漸増させた濃度の化合物２７（図１０ｂ）を用いて処理された細胞（図４ｂ）は、より多くのＳＭＮ１ＦＬｍＲＮＡおよびより少ないＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡを累進的に含んでおり、ＳＭＮ１の選択的スプライシングの修正を示唆している。
本明細書において引用された文献が、特別にかつ個別に参照によって組み込まれるものとして示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されているすべての文献は、あたかも各個別の参照が完全に行われた場合と同程度に、任意のかつすべての目的のために、参照によって本出願に組み込まれる。
特定の実施形態については上記で詳細に記載されたが、通常の技術を有する当業者であれば、それらの記載から逸脱することなく、多くの変形が当該実施形態において可能であることを明確に理解するであろう。そのような全ての変形は、本明細書に記載されたものとして特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。 ＳＭＮ２−Ａミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のＤＮＡ配列を示す図である。 化合物５（図３ａ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞および化合物２７（図３ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した細胞における、ＳＭＮ２ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。 化合物５（図４ａ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物２７（図４ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。 化合物５（図５ａ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞および化合物２７（図５ｂ）の濃度を上昇させながら２４時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、ＳＭＮ２の選択的スプライシングの修正を示している。 化合物５（図６ａ）を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡヒト線維芽細胞および化合物２７（図６ｂ）を用いて４８時間にわたって処理したＳＭＡ１型ヒト線維芽細胞における、Ｓｍｎタンパク質の発現の、投与量に依存した増加を示している。 化合物５を用いて４８時間にわたって処理した１型ＳＭＡ患者の線維芽細胞における、核スペックル数（ｇｅｍｓ）の増加を示している。 ５０ｍｇ／ｋｇの化合物５を用いて１日あたり２回(ＢＩＤ)、１０日間にわたって処理したＣ／ＣアレルＳＭＡマウスモデルの脳、脊髄および筋肉組織におけるＳｍｎタンパク質の発現の増加を示している。 化合物２７を用いて１日あたり１回（ＱＤ）、７日間にわたって処理した新生仔Δ７ＳＭＡマウスモデルの組織中のＳｍｎタンパク質の発現における、投与量に依存した増加を示している。 化合物５（図１０ａ）および化合物２７（図１０ｂ）を用いて７時間以上処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、ＳＭＮ１ミニ遺伝子全長ｍＲＮＡの投与量に依存した増加と、化合物５（図１０ａ）および化合物２７（図１０ｂ）を用いて７時間以上処理したＨＥＫ２９３Ｈヒト細胞における、ＳＭＮ１ミニ遺伝子のΔ７ｍＲＮＡの投与量に依存した減少を示している。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015509956
     （ここで、
    ｗ１は、Ｃ−ＲｂまたはＮであり；
    ｗ２およびｗ６は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＣ−Ｒ２であり；
    ｗ３、ｗ４およびｗ５は独立して、Ｃ−ＲａまたはＮであり；
    ここで、ｗ２およびＷ６の一方はＣ−Ｒ１であり、他方はＣ−Ｒ２であり、すなわち、ｗ２がＣ−Ｒ１である場合にｗ６はＣ−Ｒ２であり；またはｗ２がＣ−Ｒ２である場合にｗ６はＣ−Ｒ１であり；
    ここで、ｗ１、ｗ３、ｗ４およびｗ５のうち、１つまたは２つまたは３つが独立して、Ｎであり；
    Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルケニル、アミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ２−８アルキニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ハロ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（アリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、または（ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
    ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ３置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ４置換基によって、任意に置換されており；または
    ここで、ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ３置換基によって、任意に置換されており；
    Ｒ２は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり；
    ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは１つ、２つ、または３つのＲ６置換基、および必要に応じてさらなる１つのＲ７置換基によって、任意に置換され；
    Ｒａは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−８アルキルから選択され；
    Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、またはＣ１−８アルコキシであり；
    Ｒ３は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−カルボニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−８アルキル−アミノ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、［（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ−Ｃ１−８アルキル］（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−アミノ、（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、または（ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）アミノから選択され；
    Ｒ４は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−アミノ、アリール−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、１つ、２つ、または３つのＲ５置換基によって任意に置換され；
    Ｒ５は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
    Ｒ６は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、（Ｃ１−８アルキル）２−アミノ、またはＣ１−８アルキル−チオから選択され；
    Ｒ７は、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）
    の化合物またはその形態。
  2. 式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）または式（ＸＩ）：
    Figure 2015509956
     、またはその一形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015509956
     、またはそれらの１つの形態から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）または式（ＸＩ）の上記化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸａ）、式（Ｘａ）または式（ＸＩａ）：
    Figure 2015509956
     、またはそれらの１つの形態から、それぞれ選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の上記化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2015509956
     、またはそれらの１つの形態から、それぞれ選択される、請求項３に記載の化合物。
  6. 上記形態は、遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 上記塩の形態は、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸の塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 上記化合物が、
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    −［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
    ４−［３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾキシアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザジシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザジシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザジシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザジシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、もしくは
    ３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
    、またはその塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 上記化合物が、
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（ピペラジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（８−クロロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（１，３−ベンゾキシアゾール−２−イル）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ３−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）−７−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    ７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（８−フルオロ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩、もしくは
    ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
    、またはそのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる、薬学的組成物。
  11. 脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）の処置における使用のための、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. ＳＭＮ２遺伝子から転写されるｍＲＮＡへの、ＳＭＮ２のエキソン７の挿入を促進する方法であって、
    ヒト細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを包含している、方法。
  13. Ｓｍｎタンパク質の量を増加させる方法であって、
    ヒト細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを包含している、方法。
  14. 上記ヒト細胞は、ヒトのＳＭＡ患者から得られたヒト細胞である、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法であって、
    請求項１に記載の化合物の有効量を、上記対象に投与することを包含している、方法。
  16. それを必要とするヒト対象におけるＳＭＡを処置する方法であって、
    請求項１０に記載の薬学的組成物を、上記対象に投与することを包含している、方法。
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