発明の詳細な説明
本明細書に記載の技術は、米国政府の支援を受けてなされていない。
〔相互参照〕
本出願は、参照によってその全体がすべての目的のために本明細書に援用される2012年3月1日に出願された、米国仮出願61/605,487に基づく優先権の利益を主張する。
〔共同研究契約に関する陳述〕
特許請求の範囲に記載の発明の有効出願日またはそれ以前に有効であった共同研究契約への1人以上の関係者によってか、または当該関係者を代表して、開示された主題は、展開されており、特許請求の範囲に記載の発明がなされた。
請求されている発明は、上記共同研究契約の範囲内において取り組まれた活動の結果としてなされた。
請求されている発明に対する特許出願は、共同研究契約への関係者の名前を開示しているか、または開示するために補正されている。
〔導入〕
本明細書において、脊髄性筋萎縮症を処置するための、化合物、その組成物およびそれらの使用が提供される。
〔背景〕
脊髄性筋萎縮症(SMA)は、最も広い意味において、筋衰弱および筋萎縮を引き起こす、脊髄および脳幹における進行性の運動ニューロンの喪失によって特徴付けられる遺伝性および後天性の中枢神経系(CNS)疾患の総称を表す。SMAのもっとも一般的な形態は、生存運動ニューロン(SMN)遺伝子における変異によって引き起こされ、幼児から大人まで影響する広い範囲の重症度を示す(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
乳児SMAは、この神経変性障害の最も深刻な形態である。症状としては、筋衰弱、筋肉の緊張低下、弱々しい泣き方、跛行または突然倒れる傾向、哺乳困難または嚥下困難、肺または喉における分泌物の蓄積、摂食困難、および呼吸器感染症に対する感受性の増加が挙げられる。足は腕よりも弱い傾向があり、頭を上げるまたは起き上がる等の発達における重大な出来事に到達できない。一般的に、症状が早く現れるほど寿命が短くなる。運動ニューロン細胞が劣化した場合、症状はその後まもなく現れる。当該疾患の重症型は、致命的であり、いずれの形態の治療法も知られていない。SMAの原因は、直接的には運動ニューロン細胞の劣化の割合およびその結果の衰弱の重症度に関連している。SMAの重症型を示す幼児は、呼吸をサポートする筋肉の衰弱により、しばしば呼吸器疾患で死ぬ。より軽症型のSMAを示す子供は、特に軽症型の範囲内でより重症である場合、幅広い医療支援を必要とし得るものの、より長生きする。SMAの障害の臨床的範囲は、以下の5つのグループに分類される。
(a)0型SMA(子宮内SMA)は、当該疾患の最も深刻な形態であり、生まれる前に始まる。通常、0型SMAの最初の症状は、妊娠30〜36週の間に初めに見られる胎児の動きの減少である。生まれた後、これらの新生児はほとんど動かず、嚥下および呼吸が困難である。
(b)1型SMA(乳児SMAまたはウェルドニッヒ・ホフマン病)は、一般的に0〜6か月の間に症状が現れる。この型のSMAもまた非常に重症である。患者は全く座ることができず、人工呼吸器のサポートがなければ最初の2年以内に通常死ぬ。
(c)2型SMA(中間SMA)は、発症年齢が7〜18か月である。患者は支えられなくても座る能力を得ることができるが、人の手を借りずに立ったり歩いたりすることは全くできない。このグループの予後は、呼吸器の障害の程度に大きく依存する。
(d)3型SMA(若年性SMAまたはクーゲルベルグ・ヴェランダ―病)は一般的に18か月後に診断される。3型SMAの個体は、病気の経過においてある時期は独立して歩くことができるが、しばしば青年または大人になってからは車いすに束縛される。
(e)4型SMA(成人発症SMA)。衰弱が通常、青年期後期に、舌、手または足において始まり、その後、体の他の領域に進行する。成人発症SMAの経過はより遅く、ほとんどまたはまったく推定寿命に影響しない。
SMN遺伝子は、連鎖解析によって染色体5qの複合領域にマッピングされている。ヒトにおいて、当該領域は、およそ50万塩基対(500kb)の逆位重複を含み、その結果、SMN遺伝子のほぼ同一のコピーが2つもたらされる。SMAは、両方の染色体において当該遺伝子のテロメアのコピー(SMN1)の不活性な変異または欠失の結果、SMN1遺伝子の機能が失われることにより引き起こされる。しかしながら、全ての患者は当該遺伝子のセントロメアのコピー(SMN2)を保持しており、SMA患者におけるSMN2遺伝子のコピー数は一般的に疾患の重症度と逆の相関を有している;すなわち、重症度が低いSMAを示す患者は、より多くのSMN2のコピーを有する。それにもかかわらず、エキソン7におけるCからTへの翻訳のサイレント変異によって引き起こされるエキソン7の選択的スプライシングのため、SMN2はSMN1の機能の喪失を完全に補うことはできない。結果として、SMN2から産生された転写産物の大部分は、エキソン7を失っており(SMN2Δ7)、機能が低下し、急速に分解される短縮されたSmnタンパク質をコードする。
上記Smnタンパク質は、RNAのプロセシングおよび代謝において役割を果たすと考えられており、snRNPと呼ばれる特定のクラスのRNA−タンパク質複合体の集合を媒介するという、よく特徴付けられた機能を有する。Smnは運動ニューロンにおいて他の機能を有するかもしれないが、運動ニューロンの選択的な変性の防止における役割は十分に確立されていない。
多くの場合、SMAは、遺伝子テストによって決定されるようなSMN1遺伝子におけるエキソン7の全コピーの非存在によって、かつ臨床的症状に基づいて診断される。しかしながら、およそ5%のケースにおいて、SMAは、SMN1遺伝子全体の欠失以外、またはSMN1のエキソン7全体の欠失以外の変異によって引き起こされており、既知のものもあれば、まだ定義されていないものもある。いくつかのケースにおいて、SMN1遺伝子テストが実現不可能であるか、SMN1の遺伝子配列に何の異常も見られない場合、筋電図検査(EMG)または筋生検等の他の試験が示され得る。
SMA患者に対する現在の医療的ケアは、呼吸管理、栄養療法およびリハビリテーションを含む支持療法に限定されている;当該疾患の根本的な原因に対処するための薬剤は知られていない。SMAの現在の処置は、慢性的な運動単位の喪失による副次的効果の予防および管理からなる。1型SMAにおける主要な管理上の問題は、このケースの大部分における主要な死因である呼吸器系疾患の予防および早期処置である。SMAに苦しむ一部の幼児は成長して大人になるが、1型SMAを示す幼児は、2年未満の推定寿命である。
SMAにおいていくつかのマウスモデルが開発されている。特にSMNΔ7モデル(Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845)は、SMN2遺伝子と、SMN2Δ7cDNAのいくつかのコピーとを両方有しており、1型SMAの表現型の特徴の多くを再現している。SMNΔ7モデルは、SMN2の発現の研究および運動機能および生存の評価の両方に使用され得る。C/C対立遺伝子のマウスモデル(Jackson Laboratory No.: 008714)は、SMN2全長(SMN2 FL)mRNAおよびSmnタンパク質の両方のレベルが低下したマウスを用いて、重症度の低いSMA疾患モデルを提供する。C/C対立遺伝子のマウス表現型は、SMN2遺伝子、および選択的スプライシングを受けるハイブリッドmSmn1−SMN2遺伝子を有するが、明らかな筋衰弱は有さない。C/C対立遺伝子のマウスモデルは、SMN2の発現の研究に使用される。
SMAの遺伝的根拠と病態生理学的研究の理解が改善された結果、処置のためのいくつかの戦略が探求されているが、臨床ではまだ成功が実証されていない。
ウイルスベクターを使用したSMN1の遺伝子置換、および分化したSMN1+/+幹細胞を使用した細胞の置換は、SMAの動物モデルにおいて効果が実証されている。安全性および免疫反応の決定、ならびに、これらの方法がヒトに適用される前に新生児の段階での処置の開始の要件に取り組むためには、さらなる研究が必要である。
培養細胞におけるSMN2の選択的スプライシングの修正はまた、治療剤としての合成核酸を使用することにより達成されている:(i)SMN2プレmRNAにおける配列因子をターゲットとし、スプライシング反応の結果を全長SMN2mRNAの生成へとシフトさせるアンチセンスオリゴヌクレオチド(Passini et al., Sci. Transl. Med., 2011, 3:72ra18; and, Hua et al., Nature, 2011, 478:123)、および(ii)スプライシングにおいて変異断片を置換する完全な機能性RNA配列を提供し、全長SMN1mRNAを生成するトランススプライシングRNA分子(Coady and Lorson, J Neurosci., 2010, 30:126)。
探究中の他の方法としては、Smnレベルを増加させる、残りのSmnの機能を増強する、またはSmnの喪失を補う薬剤を探すことが挙げられる。アミノグリコシドは、異常な終止コドンを翻訳において読み通すことを促進することによって、SMN2Δ7mRNAから産生された安定したSmnタンパク質の発現を促進することが示されているが、中枢神経系への浸透が乏しく、繰り返し投与した場合毒性を有する。アクラルビシン等の化学療法薬は、細胞培養物においてSmnタンパク質を増加させることが示されている;しかしながら、当該薬剤の毒性プロファイルが、SMA患者における長期的使用を妨げている。SMAの処置のための臨床研究中にあるいくつかの薬剤は、SMN2遺伝子から転写されるRNAの全量を増加させることを意図して、ヒストン脱アセチル化酵素(「HDAC」)阻害剤(例えば、ブチラート、バルプロ酸、およびヒドロキシウレア)、およびmRNAスタビライザー(Repligen製のmRNAデキャッピング阻害剤RG3039)等の転写活性化因子を含んでいる。しかしながら、HDAC阻害剤またはmRNAスタビライザーの使用は、SMAの根本的な原因に対処しておらず、その結果、ヒトにおける潜在的な安全の問題とともに、転写および遺伝子発現の全体的な増加をもたらし得る。
他の方法において、オレソキシム等の神経保護剤が研究のために選択されている。当該戦略は、SMAの処置のために機能的なSmnの産生の増加を目的としたものではないが、代わりにSmn欠損型運動ニューロンを神経変性から保護するために検討されている。
SMN2遺伝子から転写されたRNAへのSMNのエキソン7の挿入を増加する化合物を同定するために設計されたシステム、ならびにそれによって同定された特定のベンゾオキサゾール化合物およびベンズイソオキサゾール化合物が国際出願第PCT/US2009/003238(出願日:2009年5月27日、国際公開第2009/151546および米国特許出願公開第2011/0086833として公開されている)に記載されている。SMN2Δ7mRNAから安定化されたSmnタンパク質を産生する化合物を同定するために設計されたシステム、およびそれによって同定された特定のイソインドリノン化合物が、国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236および米国特許出願公開第2011/0172284として公開されている)に記載されている。上述の文献のそれぞれは、全ての目的のためにその全体が本明細書において組み込まれる。
本明細書において参照される全ての他の文献は、あたかも完全に本明細書において説明されたかのように、参照によって本願に組み込まれる。
SMAの遺伝的な根拠および病理生態学的研究の理解は前進しているにもかかわらず、最も悲惨な幼児期の神経系疾患の1つである脊髄性筋萎縮症の経過を変化させる化合物を同定する必要が残っている。
〔概要〕
一局面において、本明細書では、式(I):
の化合物、またはその一形態が提供される。上記w1、w2、w3、w4、w5およびw6は本明細書において定義されている通りである。一実施形態において、本明細書では、式(I)の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、式(I)の化合物もしくは当該化合物の一形態、または脊髄性筋萎縮症(SMA)を処置するためのそれらの薬学的組成物が提供される。
SMAは、SMN1遺伝子の欠失または変異により、SMN欠損運動ニューロンの選択的変性がもたらされることによって引き起こされる。ヒト対象はSMN2遺伝子のいくつかのコピーを保持しているものの、SMN2から発現された少量の機能性Smnタンパク質は、SMN1遺伝子から発現されているSmnの喪失を十分に補っていない。本明細書に記載される上記化合物、その組成物およびそれらの利用は、部分的には、式(I)の化合物がSMN2ミニ遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を増加させるという出願人による発見に基づいている。当該ミニ遺伝子は、SMN2転写産物の大部分におけるエキソン7のスキッピングをもたらすSMN2のエキソン7の選択的スプライシング反応を再現する。そのため、式(I)の化合物またはその一形態は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を調節するために使用され得る。出願人はまた、式(I)の化合物がSMN1ミニ遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を増加させることを見出した。そのため、式(I)の化合物またはその一形態は、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を調節するために使用され得る。
特定の実施形態において、本明細書では、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を調節するために使用され得る式(I)の化合物またはその一形態が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を調節するために使用され得る式(I)の化合物または当該化合物の形態が提供される。さらに特定の別の実施形態において、本明細書では、SMN1遺伝子およびSMN2遺伝子のそれぞれから転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7およびSMN2のエキソン7の挿入を調節するために使用され得る式(I)の化合物またはその一形態が提供される。
別の局面において、本明細書では、SMAを処置するための式(I)の化合物またはその一形態が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、処置を必要としているヒト対象においてSMAを処置するための方法であって、当該対象へ式(I)の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を含んでいる方法が提供される。式(I)の化合物またはその一形態は、好ましくは、薬学的組成物に含めてヒト対象へ投与される。特定の別の実施形態において、本明細書では、式(I)の化合物の使用であって、当該化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する使用を提供する。理論によって制限されることなく、式(I)の化合物は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進し、且つ、SMN2遺伝子から産生されるSmnタンパク質のレベルを増加させ、それゆえに、処置を必要としているヒト対象においてSMAを処置するために使用され得る。
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(SMNプライマー(配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))、ならびに当該プライマーおよび/またはプローブの使用が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、配列番号1、2、3、7、8、9、10、11、12または13を含む単離されたヌクレオチド配列が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、実質的に配列番号1、2、3、7、8、9、10、11、12または13からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。特定の別の実施形態において、本明細書では、配列番号1、2、3、7、8、9、10、11、12または13からなる単離されたヌクレオチド配列が提供される。
一部の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7および/またはSMN2のエキソン7を含まないmRNAの量は、本明細書に開示されているように、SMAのバイオマーカーとして使用され得る。一実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量は、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を処置するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はSMA患者ではない。
一部の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量は、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7および/またはSMN2のエキソン7を含まないmRNAの量と同様に、本明細書に開示されているように、化合物を用いて患者を処置するためのバイオマーカーとして使用され得る。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はSMA患者ではない。
これらの実施形態に従えば、後述のSMNプライマーおよび/またはSMNプローブは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、または含まないmRNAの量を評価および/または定量するために、PCR(例えばqPCR)、ローリングサークル増幅法およびRT−PCR(例えばエンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)等のアッセイにおいて使用され得る。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、化合物(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、化合物(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、化合物(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)が、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号7、11もしくは13および/または配列番号9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、患者のサンプルにおける、SMN2遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量をモニタリングするために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はSMA患者ではない。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号7、11もしくは13および/または配列番号9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量をモニタリングするために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はSMA患者ではない。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号7、11もしくは13および/または配列番号9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量をモニタリングするために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はSMA患者ではない。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号7、8、11もしくは13および/または配列番号9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))は、化合物(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)に対する患者の応答をモニタリングするために、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット等のアッセイ(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)において使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。特定の別の実施形態において、上記患者はSMA患者ではない。
別の実施形態において、本明細書では、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、(a)本明細書または国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236として公開されている)もしくは米国特許出願公開第2011/0172284に記載のSMN2ミニ遺伝子から転写されたmRNAを、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の存在下において、例えばRT−PCR、RT−qPCR、PCR、エンドポイントRT−PCR、qPCRまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー(例えば、配列番号1および/または2)と接触させる工程;および(b)上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を含んでいる。ここで、(1)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が増加している場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進することを示し、(2)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、(a)国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236として公開されている)または米国特許出願公開第2011/0172284に記載のSMN1ミニ遺伝子から転写されたmRNAを、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の存在下において、例えばRT−PCR、RT−qPCR、PCR、エンドポイントRT−PCR、qPCRまたはローリングサークル増幅法のために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー(例えば、配列番号1および/または2)と接触させる工程;および(b)上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を含んでいる。ここで、(1)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量が増加している場合は、化合物が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進することを示し、(2)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、(a)本明細書または国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236として公開されている)もしくは米国特許出願公開第2011/0172284に記載のSMN2ミニ遺伝子から転写されたmRNAを、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の存在下において、例えばRT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;および(b)上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を含んでいる。ここで、(1)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が増加している場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進することを示し、(2)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、(a)国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236として公開されている)または米国特許出願公開第2011/0172284に記載のSMN1ミニ遺伝子から転写されたmRNAを、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の存在下において、例えばRT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;および(b)上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を含んでいる。ここで、(1)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量が増加している場合は、化合物が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進することを示し、(2)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、(a)本明細書または国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236として公開されている)もしくは米国特許出願公開第2011/0172284に記載のSMN2ミニ遺伝子から転写されたmRNAを、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の存在下において、例えばRT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー(例えば、配列番号1または2)および/または本明細書に記載のプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;および(b)上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を含んでいる。ここで、(1)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が増加している場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進することを示し、(2)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進しないことを示している。
別の実施形態において、本明細書では、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するための方法が提供される。当該方法は、(a)国際出願第PCT/US2009/004625(出願日:2009年8月13日、国際公開第2010/019236として公開されている)または米国特許出願公開第2011/0172284に記載のSMN1ミニ遺伝子から転写されたmRNAを、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の存在下において、例えばRT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、および適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロットのために適用可能な成分とともに、本明細書に記載のプライマー(例えば、配列番号1または2)および/または本明細書に記載のプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;および(b)上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を含んでいる。ここで、(1)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量が増加している場合は、化合物が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進することを示し、(2)上記化合物の非存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、上記化合物の存在下における、上記ミニ遺伝子から転写され、SMN1のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化がない場合または実質的に変化がない場合は、化合物が、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進しないことを示している。
別の局面において、本明細書では、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9もしくは12等)および/またはSMNプローブ(配列番号3または10等))を含んでいるキット、およびその利用が提供される。
〔図面の簡単な説明〕
生物学的実施例1において参照されている図1は、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトは、選択的にスプライシングされた2つのmRNA転写産物:エキソン7を含んでいる全長mRNAおよびエキソン7を含んでいないΔ7mRNAを生成する。48の核残基の後にSMN2−Aのエキソン7に挿入されたアデニンヌクレオチドは、文字「A」によって表される。あるいは、当該ヌクレオチドはシトシンまたはチミンであり得る。48の核残基の後における1つのヌクレオチド(A、CまたはT)の挿入に起因して、全長mRNAは、SMNオープンリーディングフレームに終止コドンを含んでおらず、一方で、Δ7mRNAは、単語「終結」によって示されているエキソン8に終止コドンを有している。
生物学的実施例1において参照されている図2は、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のDNA配列(配列番号21)を示している(図2a)。図2bに示されているように、以下のサブ配列:
1−70:5’UTR(deg);
71−79:エキソン6:開始コドンおよびBamHIサイト(atgggatcc);
80−190:エキソン6;
191−5959:イントロン6;
5960−6014:エキソン7およびアデニンヌクレオチド「A」挿入(6008位);
6015−6458:イントロン7;
6459−6481:エキソン8の一部;
6482−8146:BamHIサイト(5’側の配列)、コドン2によって開始されるルシフェラーゼをコードする配列(開始コドンを有していない)、NotIサイト(3’側の配列)、TAA終止コドン;および
8147−8266:3’UTR(deg)
が認められ得る。
ミニ遺伝子のSMN1版を生成するために、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトのエキソン7の6番目のヌクレオチド(チミン残基)が、部位特異的突然変異生成を用いてシトシンに変異させられた。従って、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトと同様に、SMN1ミニ遺伝子コンストラクトは、エキソン7の48の核残基の後に挿入された単一のアデニン残基を有する。SMN1ミニ遺伝子コンストラクトは、SMN1−Aと称される。同様に、SMN1ミニ遺伝子コンストラクトにおいて、エキソン7の48の核残基の後に挿入されたヌクレオチドは、二者択一的にシトシンまたはチミンから選択されてもよい。
生物学的実施例2において参照されている図3は、化合物5の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した細胞(図3a)および化合物27の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した細胞(図3b)における、SMN2ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。全長SMN2ミニ遺伝子のmRNAのレベルは、逆転写定量PCR(RT−qPCR)を用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長SMN2ミニ遺伝子のmRNAのレベルは、ビヒクルを用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
生物学的実施例3において参照されている図4は、化合物5(の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞図4a)および化合物27の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞(図4b)における、SMN2の選択的スプライシングの修正を示している。SMN2全長mRNAおよびSMN2Δ7mRNAのレベルは、RT−qPCRを用いて定量された。化合物を用いて処理したサンプル中の全長SMN2mRNAおよびSMN2Δ7mRNAのレベルは、ビヒクルを用いて処理したサンプル中のレベルに対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
生物学的実施例4において参照されている図5は、化合物5の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞(図5a)および化合物27の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞(図5b)における、SMN2の選択的スプライシングの修正を示している。SMN2全長mRNAおよびSMN2Δ7mRNAは、逆転写−エンドポイントPCR(RT−PCR)を用いて増幅され、PCR産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側のバンドおよび下側のバンドはそれぞれ、SMN2全長mRNAおよびSMN2Δ7mRNAに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するRNAの量に比例している。
生物学的実施例7において参照されている図6は、化合物5を用いて48時間にわたって処理した1型SMAのヒト線維芽細胞(図6a)および化合物27を用いて48時間にわたって処理した1型SMAのヒト線維芽細胞(図6b)における、Smnタンパク質の発現の、用量依存的な増加を示している。
生物学的実施例8において参照されている図7は、化合物5を用いて48時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞における、核スペックル数(gems)の増加を示している。化合物を用いて処理したサンプル中のスペックルの数は、媒体を用いて処理したサンプル中のスペックルの数に対して正規化され、化合物の濃度の関数としてプロットされた。
生物学的実施例16において参照されている図8は、化合物17を用いて7時間以上にわたって処理したHEK293Hヒト細胞(図8a)および化合物38を用いて7時間以上にわたって処理したHEK293Hヒト細胞(図8b)における、SMN1ミニ遺伝子全長mRNAの用量依存的な増加ならびに減少を示している。全長SMN1ミニ遺伝子のmRNA、およびSMN1ミニ遺伝子のΔ7mRNAは、それぞれRT−PCRを用いて増幅され、生じたPCR産物はアガロースゲル電気泳動を用いて分離された。上側および下側のバンドはそれぞれ、全長SMN1ミニ遺伝子のmRNAおよびSMN1ミニ遺伝子のΔ7mRNAに対応している。各バンドの強度は、サンプル中に存在するRNAの量に比例している。
〔詳細な説明〕
本明細書に示されているのは、式(I):
(ここで、
w1は、C−RbまたはNであり;
w2およびw3は、C−R1、C−R2、C−RaまたはNであり;
w4はC−RaまたはNであり;
w5は、C−R1、C−R2、C−RcまたはNであり;
w6は、C−R1、C−R2またはC−Raであり;
ここで、以下の条件:
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4およびw5のうちの1つ、2つまたは3つは、必要に応じてNであり得る
において、w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、かつw2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2であり;
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR3置換基、および必要に応じてさらなる1つのR4置換基によって、任意に置換されており;または
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、3つ、または4つのR3置換基によって、任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは1つ、2つ、または3つのR6置換基、および必要に応じてさらなる1つのR7置換基によって、任意に置換され;
Raは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはC1−8アルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、またはC1−8アルコキシであり;
Rcは、水素、ハロゲンまたはC1−8アルキルであり;
R3は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル]2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−カルボニル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、または(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル−アミノ、アリール−C1−8アルキル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、ここで、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR5置換基によって任意に置換され;
R5は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R6は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R7は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである)の化合物、またはその一形態である。
〔実施形態〕
式(I)の化合物の一実施形態において、w1はC−Rbである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w1はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w2はC−Raである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w2はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w3はC−Raである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w3はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w4はC−Raである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w4はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w5はC−R1である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w5はC−R2である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w5はC−Rcである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w5はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w6はC−R1である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w6はC−R2である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w6はC−Raである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1である。
式(I)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2である。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1である。
式(I)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり;w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(I)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり;w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1およびw2はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1およびw3はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1およびw4はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1およびw5はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w2およびw4はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w2およびw5はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w3およびw4はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w4およびw5はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1、w2およびw4は、Nである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1、w2およびw5は、Nである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1、w3およびw4はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w1、w4およびw5はNである。
式(I)の化合物の一実施形態において、w2、w4およびw5はNである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノまたは[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり;ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、R3およびR4置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、R3およびR4置換基によって任意に置換されたC3−14シクロアルキルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、アリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、R3およびR4置換基によって任意に置換されたアリール−C1−8アルキル−アミノである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、R3およびR4置換基によって任意に置換されたヘテロアリールである。
式(I)の化合物の一実施形態において、
R1は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R、5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択されるヘテロシクリルであり;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、アゼチジン−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−6(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−3−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル、アザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナ−8−イル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イルから選択されるヘテロシクリルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(3aS,6aS)−1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、(3aS,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル、(3aR、6aR)−1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−(2−ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−(プロパン−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(3aR,6aS)−5−エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル、(4aR,7aR)−1−メチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aR,7aR)−1−エチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aR,7aR)−1−(2−ヒドロキシエチル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aS,7aS)−1−メチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(4aS,7aS)−1−(2−ヒドロキシエチル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、(7R,8aS)−7−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aS)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(8aR)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル、(1R,5S,6s)−6−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(3−エキソ)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(1R,5S)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル、(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルまたは(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルから選択される置換されたヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、モルホリン−4−イル−メチル、モルホリン−4−イル−エチル、モルホリン−4−イル−プロピル、ピペリジン−1−イル−メチル、ピペラジン−1−イル−メチル、ピペラジン−1−イル−エチル、ピペラジン−1−イル−プロピル、ピペラジン−1−イル−ブチル、イミダゾール−1−イル−メチル、イミダゾール−1−イル−エチル、イミダゾール−1−イル−プロピル、イミダゾール−1−イル−ブチル、ピロリジン−1−イル−メチル、ピロリジン−1−イル−エチル、ピロリジン−1−イル−プロピルまたはピロリジン−1−イル−ブチルから選択されるヘテロシクリル−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、ピロリジン−2−イル−メトキシ、ピロリジン−2−イル−エトキシ、ピロリジン−1−イル−メトキシ、ピロリジン−1−イル−エトキシ、ピペリジン−1−イル−メトキシ、ピペリジン−1−イル−エトキシ、モルホリン−4−イル−メトキシまたはモルホリン−4−イル−エトキシから選択されるヘテロシクリル−C1−8アルコキシである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−アミノであり、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルまたは(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、アゼチジン−3−イル−アミノ、ピロリジン−3−イル−アミノ、ピペリジン−4−イル−アミノ、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル−アミノ、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル−アミノ、9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル−アミノ、(3−エキソ)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル−アミノまたは(1R,5S)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル−アミノから選択されるヘテロシクリル−アミノである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、(ピロリジン−3−イル)(メチル)アミノまたは(ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、3−(テトラヒドロフラン−3−イル−アミノ)プロピルから選択されるヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキルであり、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、チエニルまたはピリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、3−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]プロピル、3−[(チエニル−3−イルメチル)アミノ]プロピル、3−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]プロピルまたは3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロピルから選択されるヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、ピロリジン−3−イル−オキシまたはピペリジン−4−イル−オキシから選択されるヘテロシクリル−オキシである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−カルボニルであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、ピペラジン−1−イル−カルボニルから選択されるヘテロシクリル−カルボニルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシであり、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、ピペラジン−1−イル−カルボニル−オキシから選択されるヘテロシクリル−カルボニル−オキシである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロへプチルから選択されるC3−14シクロアルキルである;ここで、上記C3−14シクロアルキルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロへプチルから選択されるC3−8シクロアルキルである;ここで、上記C3−8シクロアルキルの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択される;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、3−(ベンジルアミノ)プロピルから選択されるアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、ピリジン−4−イルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロアリール−C1−8アルキルであり、上記ヘテロアリールは、1H−イミダゾリルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、1H−イミダゾール−1−イル−メチルから選択されるヘテロアリール−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、(ピリジン−3−イルメチル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R1は、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキルであり、上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R1は、チエン−3−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−2−イル−メチル−アミノ−プロピル、ピリジン−3−イル−メチル−アミノ−プロピルまたはピリジン−4−イル−メチル−アミノ−プロピルから選択されるヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3およびR4置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−カルボニル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノまたは(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択される。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R3は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノまたは(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルから選択されるC1−8アルキルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R3は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルから選択されるC1−8アルキルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−C1−8アルキルである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R3は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、トリハロ−プロピルまたはジハロ−プロピルから選択されるハロ−C1−8アルキルである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−C1−8アルキルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R3は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−C1−8アルキルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるC1−8アルコキシである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−C1−8アルコキシである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R3は、メトキシ−カルボニル−アミノ、エトキシ−カルボニル−アミノ、プロポキシ−カルボニル−アミノ、イソプロポキシ−カルボニル−アミノまたはtert−ブトキシ−カルボニル−アミノから選択されるC1−8アルコキシ−カルボニル−アミノである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるC3−14シクロアルキルである;ここで、上記C3−14シクロアルキルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるC3−8シクロアルキルである;ここで、上記C3−14シクロアルキルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R4は、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキルであり、上記C3−14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される;ここで、上記C3−14シクロアルキルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R4は、C3−8シクロアルキル−C1−8アルキルであり、上記C3−8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される;ここで、上記C3−8シクロアルキルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R4は、C3−14シクロアルキル−アミノであり、上記C3−14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される;ここで、上記C3−14シクロアルキルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R4は、C3−8シクロアルキル−アミノであり、上記C3−8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される;ここで、上記C3−8シクロアルキルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R4は、アリール−C1−8アルキル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニルまたはアリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキルであり、上記アリールは、フェニルから選択される;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R4は、アリール−C1−8アルキルまたはアリール−C1−8アルコキシ−カルボニルであり、上記アリールの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R4は、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3−ジオキサニルまたはモルホリニルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R4は、オキセタン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、1,3−ジオキサン−5−イルまたはモルホリン−4−イルから選択されるヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R4は、ヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R4は、ピロリジン−1−イル−C1−8アルキルまたはピペリジン−1−イル−C1−8アルキルから選択されるヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R5置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノまたはC1−8アルキル−チオから選択される。ここで、上記ハロゲンと上記ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R5は、ヒドロキシである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチルまたはtert−ブチルから選択されるC1−8アルキルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R5は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルから選択されるC1−8アルキルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R5は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−C1−8アルキルである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R5は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるC1−8アルコキシである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R5は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−C1−8アルコキシである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R2は、R6およびR7置換基によって任意に置換されているフェニルから選択されるアリールである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R2は、アリール−アミノであり、上記アリールは、フェニルから選択される;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R2は、フェニル−アミノから選択されるアリール−アミノである;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R2は、アリール−アミノ−カルボニルであり、上記アリールは、フェニルから選択される;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R2は、フェニル−アミノ−カルボニルから選択されるアリール−アミノ−カルボニルである;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、
R2は、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R2は、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルから選択されるヘテロシクリルである;ここで、上記ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、
R2は、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R2は、チエン−2−イル、チエン−3−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、2H−インダゾール−5−イル、インドリジン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾチエン−2−イル、ベンゾチエン−3−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−6−イル、1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、9H−プリン−8−イル、フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル、フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル、ピロロ[1,2−a]ピリミジン−7−イル、ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、ピロロ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルまたはキノキサリン−2−イルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの各部分は、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R2は、4−メチルチエン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル、1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル、2−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル、4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル、5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−フルオロピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−2−イル、2−クロロピリジン−4−イル、4−クロロピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−メトキシピリジン−4−イル、4−メトキシピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−2−イル、2−エトキシピリジン−3−イル、6−エトキシピリジン−2−イル、6−(プロパン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル、6−(メチルスルファニル)ピリジン−2−イル、6−(シクロブチルオキシ)ピリジン−2−イル、6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、2−メチルピリミジン−4−イル、2−(プロパン−2−イル)ピリミジン−4−イル、2−シクロプロピルピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−インドール−3−イル、2−メチル−2H−インダゾール−5−イル、2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル、1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、4−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、4−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、4−ヨード−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、4−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、7−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、4−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、7−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、5−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル、5,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、2,4−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル、1−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、3−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル、2−メチルピロロ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、4,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、2−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、3−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、2−エチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル、6−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル(2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリルとも呼ばれる)、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6,8−ジフルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−エチル−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−フルオロ−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−フルオロ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−クロロ−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−メチル−8−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、8−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、8−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、2−メチル−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル、6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、6−クロロ−8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、6−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、8−(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、3−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イルまたは2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアゾール−6−イルから選択される、置換されたヘテロアリールである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R2は、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニルから選択されるヘテロアリールである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R2は、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R2は、ヘテロアリール−アミノであり、上記ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R2は、ピリジン−2−イル−アミノ、ピリジン−3−イル−アミノまたはピリミジン−2−イル−アミノから選択されるヘテロアリール−アミノである;ここで、上記ヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノまたはC1−8アルキル−チオから選択される;ここで、上記ハロゲンと上記ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルから選択されるC1−8アルキルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R6は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルから選択されるC1−8アルキルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、エテニル、アリルまたはブタ−1,3−ジエニルから選択されるC2−8アルケニルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R6は、エテニルまたはアリルから選択されるC2−8アルケニルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、トリハロ−メチル、ジハロ−メチル、ハロ−メチル、トリハロ−エチル、ジハロ−エチル、ハロ−エチル、トリハロ−プロピル、ジハロ−プロピルまたはハロ−プロピルから選択されるハロ−C1−8アルキルである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−C1−8アルキルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R6は、ヒドロキシ−メチル、ジヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ブチルまたはジヒドロキシ−ブチルから選択されるヒドロキシ−C1−8アルキルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるC1−8アルコキシである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R6は、トリハロ−メトキシ、ジハロ−メトキシ、ハロ−メトキシ、トリハロ−エトキシ、ジハロ−エトキシ、ハロ−エトキシ、トリハロ−プロポキシ、ジハロ−プロポキシまたはハロ−プロポキシから選択されるハロ−C1−8アルコキシである;ここで、上記ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである;ここで、上記C3−14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブトキシから選択され;上記アリールは、フェニルから選択され;上記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピロリジニルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択され;上記ヘテロアリールは、チエニルまたはピリジニルから選択される。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R7は、C3−14シクロアルキルまたはC3−14シクロアルキル−オキシであり、上記C3−14シクロアルキルの実例のそれぞれは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R7は、C3−8シクロアルキルまたはC3−8シクロアルキル−オキシであり、上記C3−8シクロアルキルの実例のそれぞれは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される。
式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、フェニルから選択されるアリールである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、オキセタニル、ピロリジニルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルから選択されるヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R7は、オキセタン−3−イル、ピロリジン−1−イルまたは1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルから選択されるヘテロシクリルである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、チエニルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R7は、ピリジニルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の一実施形態において、R7は、チエン−2−イルまたはピリジン−2−イルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、R7は、ピリジン−2−イルから選択されるヘテロアリールである。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されている;そして、
ここで、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R、5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択される。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノである;
ここで、上記アリールはフェニルであり;
ここで、上記ヘテロシクリルは1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択され;
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される;ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;
ここで、上記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R、5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニルまたは6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されている;そして、
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、上記ヘテロシクリルは1,2,3,6−テトラヒドロピリジ−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルから選択され;
ここで、上記ヘテロアリールは、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたはキノキサリニルから選択される;ここで、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノまたは[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、またはヘテロシクリル−カルボニル−オキシである;ここで、ヘテロシクリルの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたC3−14シクロアルキルであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記アリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたアリール−C1−8アルキル−アミノであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルである;ここで、上記ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の別の実施形態において、
R1は、R3置換基およびR4置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり、ここで上記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、R6置換基およびR7置換基によって任意に置換されている。
式(I)の化合物の一実施形態。ここで、上記化合物は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX):
、またはその一形態から選択される。
式(II)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(II)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(II)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(II)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(III)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(III)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(IV)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(IV)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(V)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(V)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raw3はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(V)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(V)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(VI)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(VI)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(VII)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(VII)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(VIII)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNである。
式(VIII)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNである。
式(IX)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaまたはNである。
式(IX)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaまたはNである。
式(IX)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(IX)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(X)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(X)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(XI)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(XI)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(XII)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XII)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XIII)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XIII)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w1はC−RまたはNである。
式(XIV)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−R3またはNである。
式(XIV)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XV)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w5はC−Rcである。
式(XV)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w5はC−Rcである。
式(XVI)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−Raである。
式(XVI)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−Raである。
式(XVII)の化合物の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raである。
式(XVII)の化合物の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raである。
式(XVIII)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−Raである。
式(XVIII)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−Raである。
式(XIX)の化合物の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w1はC−Rbである。
式(XIX)の化合物の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w1はC−Rbである。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(II):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(III):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(IV):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(V):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(VI):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(VII):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(VIII):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(IX):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(X):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XI):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XII):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XIII):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XIV):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XV):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XVI):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XVII):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XVIII):
の化合物またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(XIX):
の化合物またはその一形態である。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IIIV)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)の上記化合物は、それぞれ式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(IIIVa)、式(IXa)、式(Xa)、式(XIa)、式(XIIa)、式(XIIIa)、式(XIVa)、式(XVa)、式(XVIa)、式(XVIIa)、式(XVIIIa)または式(XIXa):
から選択される化合物またはその一形態である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(I)の化合物の一実施形態は、式(Ia):
の化合物、またはその一形態である。
式(II)の化合物の一実施形態は、式(IIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(III)の化合物の一実施形態は、式(IIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(IV)の化合物の一実施形態は、式(IVa):
の化合物、またはその一形態である。
式(V)の化合物の一実施形態は、式(Va):
の化合物、またはその一形態である。
式(VI)の化合物の一実施形態は、式(VIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(VII)の化合物の一実施形態は、式(VIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIII)の化合物の一実施形態は、式(VIIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(X)の化合物の一実施形態は、式(Xa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XI)の化合物の一実施形態は、式(XIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XII)の化合物の一実施形態は、式(XIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIII)の化合物の一実施形態は、式(XIIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIV)の化合物の一実施形態は、式(XIVa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XV)の化合物の一実施形態は、式(Va):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVI)の化合物の一実施形態は、式(XVIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVII)の化合物の一実施形態は、式(XVIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIII)の化合物の一実施形態は、式(XVIIIa):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIX)の化合物の一実施形態は、式(XIXa):
の化合物、またはその一形態である。
式(Ia)の化合物の一実施形態は、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)または式(Ia4):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIa)の化合物の一実施形態は、式(IIa1)または式(IIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIIa)の化合物の一実施形態は、式(IIIa1)または式(IIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IVa)の化合物の一実施形態は、式(IVa1)または式(IVa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(Va)の化合物の一実施形態は、式(Va1)、式(Va2)、式(Va3)または式(Va4):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIa)の化合物の一実施形態は、式(VIa1)または式(VIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIIa)の化合物の一実施形態は、式(VIIa1)または式(VIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIIIa)の化合物の一実施形態は、式(VIIIa1)または式(VIIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IXa)の化合物の一実施形態は、式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)または式(IXa4):
の化合物、またはその一形態である。
式(Xa)の化合物の一実施形態は、式(Xa1)または式(Xa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIa)の化合物の一実施形態は、式(XIa1)または式(XIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIIa)の化合物の一実施形態は、式(XIIa1)または式(XIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIIIa)の化合物の一実施形態は、式(XIIIa1)または式(XIIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIVa)の化合物の一実施形態は、式(XIVa1)または式(XIVa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVa)の化合物の一実施形態は、式(XVa1)または式(XVa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIa1)または式(XVIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIIa1)または式(XVIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIIIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIIIa1)または式(XVIIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIXa)の化合物の一実施形態は、式(XIXa1)または式(XIXa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(Ia)の化合物の一実施形態は、式(Ia1):
の化合物、またはその一形態である。
式(Ia)の化合物の一実施形態は、式(Ia2):
の化合物、またはその一形態である。
式(Ia)の化合物の一実施形態は、式(Ia3):
の化合物、またはその一形態である。
式(Ia)の化合物の一実施形態は、式(Ia4):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIa)の化合物の一実施形態は、式(IIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIa)の化合物の一実施形態は、式(IIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIa)の化合物の一実施形態は、式(IIa3):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIa)の化合物の一実施形態は、式(IIa4):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIIa)の化合物の一実施形態は、式(IIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(IIIa)の化合物の一実施形態は、式(IIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IVa)の化合物の一実施形態は、式(IVa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(IVa)の化合物の一実施形態は、式(IVa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(Va)の化合物の一実施形態は、式(Va1):
の化合物、またはその一形態である。
式(Va)の化合物の一実施形態は、式(Va2):
の化合物、またはその一形態である。
式(Va)の化合物の一実施形態は、式(Va3):
の化合物、またはその一形態である。
式(Va)の化合物の一実施形態は、式(Va4):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIa)の化合物の一実施形態は、式(VIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIa)の化合物の一実施形態は、式(VIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIIa)の化合物の一実施形態は、式(VIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIIa)の化合物の一実施形態は、式(VIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIIIa)の化合物の一実施形態は、式(VIIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(VIIIa)の化合物の一実施形態は、式(VIIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IXa)の化合物の一実施形態は、式(IXa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(IXa)の化合物の一実施形態は、式(IXa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(IXa)の化合物の一実施形態は、式(IXa3):
の化合物、またはその一形態である。
式(IXa)の化合物の一実施形態は、式(IXa4):
の化合物、またはその一形態である。
式(Xa)の化合物の一実施形態は、式(Xa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(Xa)の化合物の一実施形態は、式(Xa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIa)の化合物の一実施形態は、式(XIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIa)の化合物の一実施形態は、式(XIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIIa)の化合物の一実施形態は、式(XIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIIa)の化合物の一実施形態は、式(XIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIIIa)の化合物の一実施形態は、式(XIIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIIIa)の化合物の一実施形態は、式(XIIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIVa)の化合物の一実施形態は、式(XIVa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIVa)の化合物の一実施形態は、式(XIVa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVa)の化合物の一実施形態は、式(XVa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVa)の化合物の一実施形態は、式(XVa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIIIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIIIa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XVIIIa)の化合物の一実施形態は、式(XVIIIa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIXa)の化合物の一実施形態は、式(XIXa1):
の化合物、またはその一形態である。
式(XIXa)の化合物の一実施形態は、式(XIXa2):
の化合物、またはその一形態である。
式(I)の化合物の一実施形態は、
からなる群から選択される化合物、またはその一形態である。
〔用語〕
以上においてか、および本明細書を通して使用される化学用語は、特に規定されていない限り、当業者によって、以下に示す意味を有するものとして理解される。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル」は、一般的に、直鎖または分枝鎖の構造に1から8の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、n−プロピル(プロピルまたはプロパニルとも称される)、イソプロピル、n−ブチル(ブチルまたはブタニルとも称される)、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル(ペンチルまたはペンタニルとも称される)、n−ヘキシル(ヘキシルまたはヘキサニルとも称される)、n−ヘプチル(ヘプチルまたはヘプタニルとも称される)、n−オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、C1−8アルキルは、C1−6アルキル、C1−4アルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。C1−8アルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「C2−8アルケニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖の構造に2から8の炭素原子、および1以上の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和な炭化水素基を指し、エテニル(ビニルとも称される)、アリル、プロペニル等などを含むが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、C2−8アルケニルは、C2−6アルケニル、C2−4アルケニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。C2−8アルケニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「C2−8アルキニル」は、一般に、直鎖または分枝鎖の構造に2から8の炭素原子、および1以上の炭素−炭素三重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を指し、エチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、C2−8アルキニルは、C2−6アルキニル、C2−4アルキニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。C2−8アルキニル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ」は、一般に、式:−O−C1−8アルキルで表わされる直鎖または分枝鎖の構造に1から8の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、C1−8アルコキシは、C1−6アルコキシ、C1−4アルコキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。C1−8アルコキシ基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「C3−14シクロアルキル」は、一般的に、飽和の単環式、二環式または多環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、C3−14シクロアルキルは、C3−8シクロアルキル、C5−8シクロアルキル、C3−10シクロアルキルなどを含むが、これらに限定されるものではない。C3−14シクロアルキル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール」は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子の環構造の基を指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。アリール基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載される置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、一般的に、単環式、二環式、または多環式芳香族炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、1またはそれを上回る数の炭素原子の環メンバーが、O、S、またはN原子のような1以上のヘテロ原子で置換されたものを指し、フラニル(フリルとも称される)、チエニル(チオフェニルとも称される)、ピロリル、2H−ピロリル、3H−ピロリル、ピラゾリル、1H−ピラゾリル、イミダゾリル、1H−イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、1,3−チアゾリル、トリアゾリル(例えば、1H−1,2,3−トリアゾリル等)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル等)、チアジアゾリル、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等)、ピリジニル(ピリジルとも称される)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニルとも称される)、ベンゾイミダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾキサゾリル(1,3−ベンゾオキサゾリルとも称される)、プリニル、9H−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3−ジアジニル、1,2−ジアジニル、1,2−ジアゾリル、1,4−ジアザナフタレニル、アクリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、6H−チエノ[2,3−b]ピロリル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジニルなどを含むが、これらに限定さるものではない。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価が認められている場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式炭素原子の環構造の基であり、構造的安定性が認められる場合に、1つそれを上回る数の炭素原子の環メンバーがO、S、またはN原子のようなヘテロ原子で置換されたものを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、チオピラニル、1,3−ジオキサニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジアゼパニル、1,3−ベンゾジオキソリル(ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルとも称される)、1,4−ベンゾジオキサニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルとも称される)、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニル、6,9−ジアザスピロ[4,5]デシルなどを含むが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価が認められる場合、本明細書に記載するように、炭素原子または窒素原子の環メンバーが置換基種によって任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−O−C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−O−C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−O−C1−8アルキル)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−O−C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−O−C1−8アルキル)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−カルボニル」は、式:−C(O)−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−カルボニル−C2アルケニル」は、式:−C2−8アルケニル−C(O)−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ」は、式:−NH−C(O)−O−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル」は、式:−C2−8アルケニル−NH−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル」は、式:−C2−8アルケニル−N(C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル]2−アミノ」は、式:−N[C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)2]2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)[(C1−8アルキル)2−N(C1−8アルキル)2]で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル」は、式:−C2−8アルキニル−NH−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル」は、式:−C2−8アルキニル−N(C1−8アルキル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−カルボニル」は、式:−C(0)−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−カルボニル−アミノ」は、式:−NH−C(O)−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C1−8アルキル−チオ」は、式:−S−C1−8アルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−C2−8アルケニル」は、式:−C2−8アルケニル−NH2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−NH2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−NH2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−NH2)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−NH2)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アミノ−C2−8アルキニル」は、式:−C2−8アルキニル−NH2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル」は、式:−C(O)−O−C1−8アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−アリール)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−アリール)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−アリール)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−アリール)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−アミノ」は、式:−NH−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−アミノ−カルボニル」は、式:−C(O)−NH−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「アリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−O−SO2−アリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ベンゾキシ−カルボニル」は、式:−C(O)−O−CH2−フェニルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−C3−14シクロアルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C3−14シクロアルキル−アミノ」は、式:−NH−C3−14シクロアルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「C3−14シクロアルキル−オキシ」は、式:−O−C3−14シクロアルキルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、を含むハロゲン原子基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、C1−8アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に1以上のハロゲン原子によって置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−ハロで表わされる基を指し、ここで、C1−8アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に1以上のハロゲン原子によって置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ハロ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−ハロで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−ハロ)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−ハロ)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−ヘテロアリール)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−ヘテロアリール)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−ヘテロアリール)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−ヘテロアリール)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロアリール−アミノ」は、式:−NH−ヘテロアリールで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−ヘテロシクリル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−ヘテロシクリル)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−ヘテロシクリル)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−ヘテロシクリル)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アミノ」は、式:−NH−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(ヘテロシクリル)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−カルボニル」は、式:−C(O)−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」は、式:−O−C(O)−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクリル−オキシ」は、式:−O−ヘテロシクリルで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ」は、式:−OHで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル−OHで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−OHで表わされる基を指し、ここで、C1−8アルキルは、利用可能な原子価が認められている場合、部分的にまたは完全に1以上の水酸基によって置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−OHで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−OH)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−OH)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−OHで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−OH)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル」は、式:−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−OH)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−OHで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−OH)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ」は、式:−O−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−OH)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−OHで表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−OH)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−OH)2で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−NH−C1−8アルキル−OH)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)[C1−8アルキル−N(C1−8アルキル−OH)2]で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ」は、式:−NH−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル,C1−8アルキル−OH)で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ」は、式:−N(C1−8アルキル)[C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル−OH)]で表わされる基を指す。
本明細書に使用されるとき、用語「置換基」は、結合する原子が利用可能な原子価または共有原子価を超えないという条件で、指定された原子上の1または複数の水素原子を置き換えながら、指定された原子位置で結合されたコア分子の原子において位置的な変更が可能なことを意味し、置換の結果として安定な化合物がもたらされる。したがって、置換基および/または変更の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ認められる。また、本明細書で記載または示すような不十分であると思われる原子価レベルを有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示した原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することが前提であることに留意されたい。
本明細書の目的のために、式(I)の化合物について1以上の置換基の変更が、式(I)の化合物に組み込まれた機能性を包含する場合に、開示された化合物内の任意の位置に出現する各機能は、独立して選択することができ、必要に応じて、独立しておよび/または任意に置換されている。
本明細書に使用されるとき、用語「独立して、選択され」または「それぞれ選択され」は、コア分子の構造において複数結合できる置換基のリストでの機能的な変更を指すものであり、各出現における置換のパターンは他の出現におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書で提供される化合物について、コア構造に一般的な置換基を使用することは、特定の属の範囲内に含まれる種の置換基を有する一般的な置換基の置き換えを包含するものと理解され、例えば、アリールは、独立して、フェニルまたはナフタレニル(ナフチルとも称される)等で置き換えてもよく、得られた化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれるものとなる。
本明細書に使用されるとき、「・・・アリール、アリール−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、ここで、アリール、およびヘテロシクリルの各場合には、1つまたは2つの置換基で任意に置換されており・・・」のような言い回しに使われる、用語「実例のそれぞれ」は、アリールおよびヘテロシクリルの環の各々における、並びに、アリール−C1−8アルキルおよびヘテロシクリル−C1−8アルキルのアリール部分およびヘテロシクリル部分における、任意の独立した置換を含むことを意図するものである。
本明細書に使用されるとき、用語「任意に置換され」は、特定の置換基の変更、グループ、基、または部分が、属の適用範囲を表しており、そして、コア分子に結合する指定の原子における1以上の水素原子を置換するために、必要に応じて独立して選択できることを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物およびその組成から有用な純度にて単離されて有効な治療剤になるために十分に頑強である化合物を意味する。
本明細書において提供される化合物の名前は、ACD Labsにより提供されているACD Labs Index Nameソフトウェアおよび/またはCambridgeSoft(登録商標)により提供されているChemDraw Ultraソフトウェアを用いて得られた。本明細書において開示される化合物の名前が、描かれた構造と矛盾する場合は、示された化合物を定義する名前の使用よりも、示された構造が優先されるだろう。本明細書において定義される置換基の命名法は、それらの由来となる化学名とは少し異なるかもしれない。当業者は、置換基の定義が、化学名において見出される基を含むことを意図していることを認識するだろう。
用語「SMN」は、本明細書において他に特定されない限り、ヒトSMN1遺伝子、DNAもしくはRNA、および/またはヒトSMN2遺伝子、DNAもしくはRNAを指す。特定の実施形態において、用語「SMN1」は、ヒトSMN1遺伝子、DNAもしくはRNAを指す。特定の別の実施形態において、用語「SMN2」は、ヒトSMN2遺伝子、DNAもしくはRNAを指す。
ヒトSMN1およびSMN2遺伝子に対する核酸配列が当該分野において知られている。ヒトSMN1の核酸配列については、例えばGenBankアクセッション番号DQ894095、NM_000344、NM_022874、およびBC062723を参照されたい。ヒトSMN2の核酸配列については、例えばNM_022875、NM_022876、NM_022877、NM_017411、DQ894734 (Life Technologies, Inc. (以前のInvitrogen), Carlsbad, Calif.)、BC000908、BC070242、CR595484、CR598529、CR609539、U21914、およびBC015308を参照されたい。
SMN1遺伝子は、ヒト第5染色体のフォワードストランド上の約70,220,768ヌクレオチドから約70,249,769ヌクレオチドに見出され得る。ヒト第5染色体上のSMN1のエキソン6、7および8、ならびにイントロン6および7のおよその位置は、以下の通りである:
70,241,893から70,242,003 エキソン6;
70,242,004から70,247,767 イントロン6;
70,247,768から70,247,821 エキソン7;
70,247,822から70,248,265 イントロン7;および、
70,248,266から70,248,839 エキソン8。
SMN2遺伝子は、ヒト第5染色体のフォワードストランド上の約69,345,350ヌクレオチドから約69,374,349ヌクレオチドに見出され得る。
ヒト第5染色体上のSMN2のエキソン6、7および8、ならびにイントロン6および7のおよその位置は、以下の通りである:
69,366,468から69,366,578 エキソン6;
69,366,579から69,372,347 イントロン6;
69,372,348から69,372,401 エキソン7;
69,372,402から69,372,845 イントロン7;および、
69,372,846から69,373,419 エキソン8。
特定の実施形態において、SMN1のエキソン6、7および8、ならびにイントロン6および7に対して上述のように示されたヌクレオチド配列は、本明細書に記載のSMN1ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。他の特定の実施形態において、本明細書において提供される実施例中のSMN2のエキソン6、7および8、ならびにイントロン6および7のヌクレオチド配列は、本明細書に記載のSMN2ミニ遺伝子核酸コンストラクトにおいて使用される。
用語「Smn」または「Smnタンパク質」は、本明細書において他に特定されない限り、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子のエキソン1〜7によってコードされるアミノ酸残基を含んでいるヒトSmnタンパク質を指す。特定の実施形態において、Smnタンパク質は、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおいて安定的および機能的である。特定の別の実施形態において、Smnタンパク質は、ヒトSMN1遺伝子および/またはヒトSMN2遺伝子によってコードされる全長タンパク質である。特定の別の実施形態において、Smnタンパク質は、GenBankアクセッション番号NP_000335、AAC50473.1、AAA66242.1、またはNP_059107にて見出されるアミノ酸配列を有する。
本明細書に使用されるとき、用語「SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおける、SMN2遺伝子から転写された成熟したmRNAへの、SMN2のエキソン7の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入(すなわち、全長SMN2mRNAの産生をもたらす)を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおいて、レベルが増加したSmnタンパク質がSMN2遺伝子から産生されること;または当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なSmnタンパク質がSMN2遺伝子から産生されること;または当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がインビトロにおいて増加すること;またはSmnタンパク質を必要とする対象(例えば、SMAの動物モデルまたはヒト対象)においてSMN2遺伝子から産生されたSmnタンパク質の発現が増加することを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する」および類似の用語は、本明細書において他に特定されない限り、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおける、SMN1遺伝子から転写された成熟したmRNAへの、SMN1のエキソン7の完全な無傷の、切断されていない配列の挿入(すなわち、全長SMN1mRNAの産生をもたらす)を指し、例えば、当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおいて、レベルが増加したSmnタンパク質がSMN1遺伝子から産生されること;または当業者に公知の方法によって評価された場合に、インビトロおよび/またはインビボにおいて、発現が増加した安定的かつ機能的なSmnタンパク質がSMN1遺伝子から産生されること;または当業者に公知の方法によって評価された場合に、ミニ遺伝子によってコードされる融合タンパク質の発現がインビトロにおいて増加すること;またはSmnタンパク質を必要とする対象(例えば、SMAの動物モデルまたはヒト対象)においてSMN1遺伝子から産生されたSmnタンパク質の発現が増加することを指す。
本明細書に使用されるとき、mRNAの量の文脈における用語「実質的な変化」は、mRNAの量が、統計的に有意な量(例えば、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005または0.00001から選択される値未満のp値)にて変化することを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「対象」および「患者」は、感覚および随意運動する力を有し、生存のために酸素および有機的な食物を必要する動物または任意の生物を指すために同義的に使用される。限定されない例としては、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ラット、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳類または温血の脊椎動物である。特定の実施形態において、対象は、非ヒトの動物である。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトSMA患者である。
本明細書に使用されるとき、用語「高齢のヒト」は、65歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの成人」は、18歳以上のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの子供」は、1〜18歳のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの幼児」は、新生児〜1歳のヒトを指す。
本明細書に使用されるとき、用語「ヒトの小児」は、1〜3歳のヒトを指す。
〔化合物の形態〕
本明細書に使用されるとき、用語「式(Ia)の化合物」、「式(Ia1)の化合物」、「式(Ia2)の化合物」、「式(Ia3)の化合物」、「式(Ia4)の化合物」、「式(II)の化合物」、「式(IIa)の化合物」、「式(IIa1)の化合物」、「式(IIa2)の化合物」、「式(IIa3)の化合物」、「式(IIa4)の化合物」、「式(III)の化合物」、「式(IIIa)の化合物」、「式(IIIa1)の化合物」、「式(IIIa2)の化合物」、「式(IV)の化合物」、「式(IVa)の化合物」、「式(IVa1)の化合物」、「式(IVa2)の化合物」、「式(V)の化合物」、「式(Va)の化合物」、「式(Va1)の化合物」、「式(Va2)の化合物」、「式(Va3)の化合物」、「式(Va4)の化合物」、「式(VI)の化合物」、「式(VIa)の化合物」、「式(VIa1)の化合物」、「式(VIa2)の化合物」、「式(VII)の化合物」、「式(VIIa)の化合物」、「式(VIIa1)の化合物」、「式(VIIa2)の化合物」、「式(VIII)の化合物」、「式(VIIIa)の化合物」、「式(VIIIa1)の化合物」、「式(VIIIa2)の化合物」、「式(IX)の化合物」、「式(IXa)の化合物」、「式(IXa1)の化合物」、「式(IXa2)の化合物」、「式(IXa3)の化合物」、「式(IXa4)の化合物」、「式(X)の化合物」、「式(Xa)の化合物」、「式(Xa1)の化合物」、「式(Xa2)の化合物」、「式(XI)の化合物」、「式(XIa)の化合物」、「式(XIa1)の化合物」、「式(XIa2)の化合物」、「式(XII)の化合物」、「式(XIIa)の化合物」、「式(XIIa1)の化合物」、「式(XIIa2)の化合物」、「式(XIII)の化合物」、「式(XIIIa)の化合物」、「式(XIIIa1)の化合物」、「式(XIIIa2)の化合物」、「式(XIV)の化合物」、「式(XIVa)の化合物」、「式(XIVa1)の化合物」、「式(XIVa2)の化合物」、「式(XV)の化合物」、「式(XVa)の化合物」、「式(XVa1)の化合物」、「式(XVa2)の化合物」、「式(XVI)の化合物」、「式(XVIa)の化合物」、「式(XVIa1)の化合物」、「式(XVIa2)の化合物」、「式(XVII)の化合物」、「式(XVIIa)の化合物」、「式(XVIIa1)の化合物」、「式()の化合物XVIIa2」、「式()の化合物XVIII」、「式(XVIIIa)の化合物」、「式(XVIIIa1)の化合物」、「式(XVIIIa2)の化合物」、「式(XIX)の化合物」、「式(XIXa)の化合物」、「式(XIXa1)の化合物」および「式(XIXa2)の化合物」のそれぞれは、式(I)の化合物の亜属またはその一形態を指す。
式(I)の化合物の種々の亜属についての繰り返しの実施形態ではなく、一部の実施形態において、用語「式(I)の化合物またはその一形態」は、式(Ia)の化合物もしくはその一形態、式(Ia1)の化合物もしくはその一形態、式(Ia2)の化合物もしくはその一形態、式(Ia3)の化合物もしくはその一形態、式(Ia4)の化合物もしくはその一形態、式(II)の化合物もしくはその一形態、式(IIa)の化合物もしくはその一形態、式(IIa1)の化合物もしくはその一形態、式(IIa2)の化合物もしくはその一形態、式(IIa3)の化合物もしくはその一形態、式(IIa4)の化合物もしくはその一形態、式(III)の化合物もしくはその一形態、式(IIIa)の化合物もしくはその一形態、式(IIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(IIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(IV)の化合物もしくはその一形態、式(IVa)の化合物もしくはその一形態、式(IVa1)の化合物もしくはその一形態、式(IVa2)の化合物もしくはその一形態、式(V)の化合物もしくはその一形態、式(Va)の化合物もしくはその一形態、式(Va1)の化合物もしくはその一形態、式(Va2)の化合物もしくはその一形態、式(Va3)の化合物もしくはその一形態、式(Va4)の化合物もしくはその一形態、式(VI)の化合物もしくはその一形態、式(VIa)の化合物もしくはその一形態、式(VIa1)の化合物もしくはその一形態、式(VIa2)の化合物もしくはその一形態、式(VII)の化合物もしくはその一形態、式(VIIa)の化合物もしくはその一形態、式(VIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(VIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(VIII)の化合物もしくはその一形態、式(VIIIa)の化合物もしくはその一形態、式(VIIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(VIIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(IX)の化合物もしくはその一形態、式(IXa)の化合物もしくはその一形態、式(IXa1)の化合物もしくはその一形態、式(IXa2)の化合物もしくはその一形態、式(IXa3)の化合物もしくはその一形態、式(IXa4)の化合物もしくはその一形態、式(X)の化合物もしくはその一形態、式(Xa)の化合物もしくはその一形態、式(Xa1)の化合物もしくはその一形態、式(Xa2)の化合物もしくはその一形態、式(XI)の化合物もしくはその一形態、式(XIa)の化合物もしくはその一形態、式(XIa1)の化合物もしくはその一形態、式(XIa2)の化合物もしくはその一形態、式(XII)の化合物もしくはその一形態、式(XIIa)の化合物もしくはその一形態、式(XIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(XIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(XIII)の化合物もしくはその一形態、式(XIIIa)の化合物もしくはその一形態、式(XIIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(XIIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(XIV)の化合物もしくはその一形態、式(XIVa)の化合物もしくはその一形態、式(XIVa1)の化合物もしくはその一形態、式(XIVa2)の化合物もしくはその一形態、式(XV)の化合物もしくはその一形態、式(XVa)の化合物もしくはその一形態、式(XVa1)の化合物もしくはその一形態、式(XVa2)の化合物もしくはその一形態、式(XVI)の化合物もしくはその一形態、式(XVIa)の化合物もしくはその一形態、式(XVIa1)の化合物もしくはその一形態、式(XVIa2)の化合物もしくはその一形態、式(XVII)の化合物もしくはその一形態、式(XVIIa)の化合物もしくはその一形態、式(XVIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(XVIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(XVIII)の化合物もしくはその一形態、式(XVIIIa)の化合物もしくはその一形態、式(XVIIIa1)の化合物もしくはその一形態、式(XVIIIa2)の化合物もしくはその一形態、式(XIX)の化合物もしくはその一形態、式(XIXa)の化合物もしくはその一形態、式(XIXa1)の化合物もしくはその一形態または式(XIXa2)の化合物もしくはその一形態を、単独またはともに、包括的に指すために使用される。
したがって、「式(I)の化合物」に対する実施形態および言及は、式(Ia)、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)、式(Ia4)、式(II)、式(IIa)、式(IIa1)、式(IIa2)、式(IIa3)、式(IIa4)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IV)、式(IVa)、式(IVa1)、式(IVa2)、式(V)、式(Va)、式(Va1)、式(Va2)、式(Va3)、式(Va4)、式(VI)、式(VIa)、式(VIa1)、式(VIa2)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIa1)、式(VIIa2)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIa1)、式(VIIIa2)、式(IX)、式(IXa)、式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)、式(IXa4)、式(X)、式(Xa)、式(Xa1)、式(Xa2)、式(XI)、式(XIa)、式(XIa1)、式(XIa2)、式(XII)、式(XIIa)、式(XIIa1)、式(XIIa2)、式(XIII)、式(XIIIa)、式(XIIIa1)、式(XIIIa2)、式(XIV)、式(XIVa)、式(XIVa1)、式(XIVa2)、式(XV)、式(XVa)、式(XVa1)、式(XVa2)、式(XVI)、式(XVIa)、式(XVIa1)、式(XVIa2)、式(XVII)、式(XVIIa)、式(XVIIa1)、式(XVIIa2)、式(XVIII)、式(XVIIIa)、式(XVIIIa1)、式(XVIIIa2)、式(XIX)、式(XIXa)、式(XIXa1)および 式(XIXa2)の化合物を含めて意図されている。
本明細書に使用されるとき、用語「形態」は、式(I)の遊離酸、遊離塩基、塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の塩、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の遊離酸、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の遊離塩基、アイソトポログ、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または互変異性体から選択される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の遊離酸、遊離塩基、または塩である。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物のアイソトポログである。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーである。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の互変異性体である。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容可能な形態である。
本明細書に記載の特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、使用のために単離される。
本明細書に使用されるとき、用語「単離された」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた単離または精製方法(例えば、クロマトグラフィー、再結晶等)に従って、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的分析技術によって特徴付けられるために十分な純度にて、合成法(例えば、反応混合物から)もしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離および/または精製された後の式(I)の化合物またはその一形態の物理的状態を意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「保護された」は、式(I)の化合物上の官能基が、当該化合物が反応に供された場合に、保護された部位において、好ましくない副反応を防ぐように修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、例えば、当業者によって、および、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis(1991), Wiley, New York等の標準的な教科書を参照することによって、認識されるだろう。
式(I)の化合物またはその一形態のプロドラッグはまた、本明細書において検討される。
本明細書に使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物上の官能基が、インビボにおいて変換されて、活性な、またはより活性な式(I)の化合物またはその一形態が生産される形態(例えば、活性または不活性な薬物の前駆体として作用する)であることを意味する。当該変換は、血液、肝臓ならびに/または他の器官および組織における加水分解および/または代謝等の様々な機構によって(例えば、代謝的および/または非代謝的な化学的プロセスによって)起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、V.J.. Stella, et. al., 「Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,」American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007によって提供されている。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態がカルボン酸の官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記酸性基の水素原子がアルキル等の官能基と置き換わることによって形成されたエステルを含み得る。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態がアルコールの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、上記アルコール基の水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態がアミンの官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、1つ以上のアミンの水素原子がアルキルまたは置換されたカルボニル等の官能基と置き換わることによって形成され得る。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態が水素置換基を含んでいる場合、プロドラッグは、1つ以上の水素原子がアルキル置換基と置き換わることによって形成され得る。
式(I)の化合物またはその一形態の薬学的に許容可能なプロドラッグは、以下の1つ以上の基によって置換された化合物を包含する:カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステルもしくは三リン酸エステル、または適切な場合、アルキル置換基。本明細書に記載されているように、プロドラッグとして使用するための式(I)の化合物またはその一形態を提供するために、上記置換基の1つ以上が使用され得ることが当業者によって理解される。
式(I)の化合物は、本明細書の記載の範囲内に含まれることを意図した塩を形成し得る。本明細書において式(I)の化合物を参照することは、他に示されない限り、その塩を参照することを含むことが理解される。本明細書に使用されるとき、用語「塩(単数または複数)」は、無機酸および/または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに、無機塩基および/または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール)および酸性部分(例えば、限定されないが、カルボン酸)の両方を含む場合、両性イオン(分子内塩)が形成され得、本明細書において使用される用語「塩(単数または複数)」に含まれる。
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩(単数または複数)」は、他の塩も有用ではあるけれども、哺乳類における使用において安全且つ効果的(例えば、毒性が無く、生理学的に許容可能である)であり、生物学的活性を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、ある量(例えば、等量または化学量論量)の酸または塩基と、当該塩が沈殿するような溶媒または後に凍結乾燥される水性溶媒中にて反応させることによって形成され得る。
薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の1つ以上の塩を含む。酸付加塩の実施形態としては、限定されないが、酢酸塩、二酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても知られる)、トリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetate)、トリフルオロ酢酸塩(trifluoroaceti acid salt)等が挙げられる。一酸またはそれ以上の酸付加塩は、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、三塩化水素化物、酢酸塩、二酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetate)、またはトリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetic acid salt)等を含む。さらに特定の実施形態としては、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、トリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetate)、またはトリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetic acid salt)等を含む。
さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられている酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;および The Orange Book (食品医薬局, Washington, D.C. のウェブサイト)によって議論されている。これらの開示は参照することによって本出願に組み込まれる。
適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書に記載の特定の化合物は、また、有機塩基(例えば、限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、tert−ブチルアミン等の有機アミン)とともに、および、様々なアミノ酸(例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等)とともに、薬学的に許容可能な塩を形成し得る。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(ベンジルおよびフェネチル臭化物)およびその他の薬剤によって四級化され得る。
上記の全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の範囲内の薬学的に許容可能な塩を意図しており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本明細書に記載の目的において対応する化合物の遊離型と同等であると考えられる。
式(I)の化合物またはその一形態は、さらに互変異性型として存在し得る。当該互変異性型の全ては、本明細書の一部として考慮される。
式(I)の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性型として存在し得る。本明細書は、式(I)の化合物の全ての立体異性型およびその混合物を含むことを意図し、ラセミ混合物も含む。
本明細書に記載の式(I)の化合物は、1つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、例えば、ラセミ混合物(R/S)、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーとして存在し得る。化合物はまた、実質的に純粋な(R)鏡像異性体または(S)鏡像異性体として存在し得る(1つのキラル中心が存在する場合)。一実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、(S)異性体であり、実質的に(S)異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、(R)異性体であり、実質的に(R)異性体のみを含んでいる鏡像異性体的に純粋な組成物として存在し得る。当業者が認識するように、2つ以上のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載の式(I)の化合物は、IUPACの命名法における推奨に定義されている通り、(R,R)異性体、(R,S)異性体、(S,R)異性体または(S,S)異性体として記載される部分を含み得る。
本明細書に使用されるとき、用語「実質的に純粋」は、90%を上回る量もしくは90%と等しい量、92%を上回る量もしくは92%と等しい量、95%を上回る量もしくは95%と等しい量、98%を上回る量もしくは98%と等しい量、99%を上回る量もしくは99%と等しい量、または100%と等しい量にて、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
一局面において、式(I)の化合物は、90%を上回る量もしくは90%と等しい量、92%を上回る量もしくは92%と等しい量、95%を上回る量もしくは95%と等しい量、98%を上回る量もしくは98%と等しい量、99%を上回る量もしくは99%と等しい量、または100%と等しい量にて存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体である。
一局面において、式(I)の化合物は、90%を上回る量もしくは90%と等しい量、92%を上回る量もしくは92%と等しい量、95%を上回る量もしくは95%と等しい量、98%を上回る量もしくは98%と等しい量、99%を上回る量もしくは99%と等しい量、または100%と等しい量にて存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体である。
本明細書に使用されるとき、用語「ラセミ体」は、「鏡像異性体的に純粋」ではない異性型の任意の混合物であり、限定されないが、例えば約50/50、約60/40、約70/30、約80/20、約85/15または約90/10の割合の混合物を含む。
さらに、本明細書は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶等の当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づき、個々のジアステレオマーへと分離され得る。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィー法の使用によって分離され得る。
鏡像異性体はまた、適切な光学的に活性な化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基)との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること(例えば加水分解すること)により、分離され得る。また、式(I)の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば置換されたビアリール)であってもよく、本明細書の一部として考慮される。
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本化合物(本化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグおよび変換されたプロドラッグを含む)の全ての立体異性型(例えば、幾何異性体、光学異性体、位置異性体等)は、鏡像異性型(不斉炭素が無くても存在し得る)、回転異性型、アトロプ異性体、ジアステレオマー型および位置異性型を含み、本明細書の範囲内にて考慮される。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を有している場合、シス型およびトランス型の両方、ならびにそれらの混合物が、本明細書の記載の範囲内に包含される。また、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の互変異性型は、本明細書に含まれる。本明細書に記載の式(I)の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、上述のようにラセミ混合物として存在してもよい。
用語「塩」、「プロドラッグ」および「変換されたプロドラッグ」の使用は、当該化合物の考慮される全てのアイソトポログ、立体異性体、ラセミ体または互変異性体の塩、プロドラッグおよび変換されたプロドラッグに対しても同様に適用されることを意図している。
用語「アイソトポログ」は、1つ以上の原子が、通常天然において見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除けば、本明細書に記載の物と同一である、同位体標識化合物を指す。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、H2、H3、C13、C14、N15、O18、O17、P31、P32、S35、F18、Cl35およびCl36であり、それぞれは、本明細書の範囲内である。
本明細書に記載の特定の同位体標識化合物(例えば、H3およびC14によって標識された化合物)は、化合物および/または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、H3)した同位体および炭素14(すなわち、C14)同位体は、調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、H2)等のより重い同位体による置換は、より高い代謝的な安定性から、特定の治療的な利点を提供し得(例えば、インビボにおける半減期の増加または用量の要件の減少)、それゆえ、いくつかの状況においてはより好ましい。式(I)の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。
上記化合物が重水素によって標識されている場合、分子の重水素化された領域における水素に対する重水素の割合は、天然における水素に対する重水素の割合を実質的に超える。
本明細書に記載の実施形態は、式(I)の化合物のアイソトポログを含んでもよく、該アイソトポログは、式(I)の化合物の1つ以上の原子群が、1つ以上の水素原子の位置において1つ以上の重水素原子と置換されている。
本明細書に記載の実施形態は、式(I)の化合物およびその一形態を含んでもよく、炭素原子は、任意に重水素と置換されている1〜3つの水素原子を有していてもよい。
本明細書に記載の1つ以上の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と非溶媒和の形態および溶媒和の形態として存在してもよく、本明細書の記載に非溶媒和の形態および溶媒和の形態の両方を含むことを意図している。
本明細書に使用されるとき、用語「溶媒和」は、1つ以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物の物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の例において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離し得る。本明細書に使用されるとき、「溶媒和」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の限定されない例は、エタノール和物およびメタノール和物等を含む。
本明細書に記載の1つ以上の化合物は、任意に溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製は公知である。典型的な、限定されないプロセスは、室温より高い温度で、所望の量の所望の溶媒(有機溶媒、または水、またはこれらの混合物)に化合物を溶解する工程、および標準的な方法によって後に単離される結晶が形成される十分な速度で該溶液を冷却する工程、を含む。例えば、赤外分光法などの分析技術によって、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在を調べることができる。
本明細書に使用されるとき、用語「水和」は、溶媒分子が水である溶媒和を意味する。
式(I)の化合物の多形性結晶および非晶質形態、および式(I)の化合物の塩、溶媒和物、エステル、ならびにプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれるように、さらに意図される。
〔化合物の使用〕
SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する、式(I)の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式(I)のそのような化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイを用いて、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進すると示されている(後の生物学的実施例の項を参照)。したがって、式(I)の化合物またはその一形態は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入にとっての促進因子としての有用性を有している。
SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態が、本明細書に記載されている。式(I)のそのような化合物またはその一形態は、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の、例えばSMN1ミニ遺伝子アッセイを用いた、挿入を促進し得る。したがって、式(I)の化合物またはその一形態は、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入の促進因子としての有用性を有し得る。
一局面において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を調節する方法であり、当該方法は、ヒト細胞を、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を調節する方法であり、当該方法は、ヒト細胞を、SMN2ミニ遺伝子の発現を調節する式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該SMN2ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例1に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび/またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式(I)の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はSMA患者由来であり、またはSMA患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトSMA患者由来であり、またはヒトSMA患者内にあり、SMAは、両染色体上のSMN1遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされ、当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、SMA患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株(例えば、GM03813、GM00232、GM09677、および/またはGM23240(Coriell Instituteから入手可能である))から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、SMN2ミニ遺伝子の発現を促進する式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該SMN2ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例1に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび/またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式(I)の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はSMA患者由来であり、またはSMA患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトSMA患者由来であり、またはヒトSMA患者内にあり、SMAは、両染色体上のSMN1遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされ、当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、SMA患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株(例えば、GM03813、GM00232、GM09677、および/またはGM23240(Coriell Instituteから入手可能である))から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子から転写されたRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子から転写されたRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、SMN1ミニ遺伝子の発現を促進する式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。当該SMN1ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。ヒト細胞は、インビトロおよび/またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式(I)の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はSMA患者由来であり、またはSMA患者内にある。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1およびSMN2遺伝子から転写されたRNAへのSMN1およびSMN2のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、インビトロおよび/またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式(I)の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はSMA患者由来であり、またはSMA患者内にある。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を調節する方法である。当該方法は、式(I)の化合物またはその一形態を、SMAに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を調節する方法である。当該方法は、SMN2ミニ遺伝子の発現を促進する式(I)の化合物またはその一形態を、SMAに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該SMN2ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例1に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、SMAに関する非ヒト動物モデルに式(I)の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、SMN2ミニ遺伝子の発現を促進する式(I)の化合物またはその一形態をSMAに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該SMN2ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。別の実施形態において、ミニ遺伝子は、後述の生物学的実施例1に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子から転写されたRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、SMAに関する非ヒト動物モデルに式(I)の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子から転写されたRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、SMN1ミニ遺伝子の発現を調節する式(I)の化合物またはその一形態を、SMAに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該SMN1ミニ遺伝子は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されている。一実施形態において、ミニ遺伝子は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子である。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1およびSMN2遺伝子から転写されたRNAへのSMN1およびSMN2のエキソン7の挿入を促進する方法である。当該方法は、SMAに関する非ヒト動物モデルに式(I)の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、Smnタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Smnタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Smnタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、ヒト細胞を、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する、式(I)の化合物またはその一形態と接触させる工程を包含している。ヒト細胞は、インビトロおよび/またはインビボ、例えば、非ヒトの動物またはヒトにおいて、式(I)の化合物またはその一形態と接触させられ得る。特定の実施形態において、ヒト細胞はヒト由来であり、またはヒト内部にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞はSMA患者由来であり、またはSMA患者内にある。特定の別の実施形態において、ヒト細胞は、ヒトSMA患者由来であり、またはヒトSMA患者内にあり、SMAは、両染色体上のSMN1遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。別の実施形態において、ヒト細胞は、SMA患者からのヒト細胞である。特定の実施形態において、ヒト細胞は、細胞株(例えば、GM03813、GM00232、GM09677、および/またはGM23240(Coriell Instituteから入手可能である))から得られている。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、Smnタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、SMAに関する非ヒト動物モデルに式(I)の化合物またはその一形態を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、Smnタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態を、SMAに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該mRNAは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイ(例えば、後述の生物学的実施例に記載されている)において、転写される。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、Smnタンパク質の量を増加させる方法である。当該方法は、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態を、SMAに関する非ヒト動物モデルに投与する工程を包含している。当該mRNAは、例えば細胞を用いたアッセイまたは無細胞アッセイにおいて、転写される。
一実施形態において、式(I)の化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書、または本明細書に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、国際公開第2009/151546号、または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書の実施例に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。特定の別の実施形態において、式(I)の化合物は、後述の生物学的実施例1に記載されているミニ遺伝子の発現を促進する。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の転写を促進する医薬の調製のための、式(I)の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の転写を促進し、それによってそれを必要とするヒト対象におけるSmnタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式(I)の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の転写を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の転写を促進する医薬の調製のための、式(I)の化合物またはその一形態の使用である。別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進し、これによって、それを必要とするヒト対象におけるSmnタンパク質の発現を増加させる医薬の調製のための、式(I)の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式(I)の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において決定されているように、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する。特定の実施形態において、ヒト対象はSMA患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象は、ヒトSMA患者であり、SMAは、両染色体上のSMN1遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式(I)の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているアッセイにおいて、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象はSMA患者である。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子およびSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1およびSMN2のエキソン7の挿入を、それを必要とするヒト対象において促進する方法である。当該方法は、式(I)の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているアッセイ(例えば、これらの公報の実施例を参照)において、SMN1遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1のエキソン7の挿入を促進する。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象はSMA患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象はSMA患者であり、SMAは、両染色体上のSMN1遺伝子における不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてSmnタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、式(I)の化合物またはその一形態の有効量をヒト対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてSmnタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与することを包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてSmnタンパク質の発現を促進する方法である。当該方法は、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態の有効量を、ヒト対象に投与することを包含している。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態の有効量は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物において、ヒト対象に投与される。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているアッセイ(例えば、これらの公報における実施例を参照)、または本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する。
特定の実施形態において、ヒト対象はSMA患者である。特定の別の実施形態において、ヒト対象は、SMA患者であり、SMAは、両染色体上のSMN1遺伝子のテロメリックコピーにおける不活化型の変異または欠失によって引き起こされている。当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象においてSmnタンパク質の発現を促進する医薬の調製のための式(I)の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において決定されるように、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているアッセイ(例えば、これらの公報における実施例を参照)、または本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において決定されるように、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の局面において、本明細書に示されているのは、式(I)の化合物またはその一形態の有効量を対象に投与する工程を包含している、脊髄性筋萎縮症(SMA)を処置する方法である。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置する方法である。当該方法は、式(I)の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置する方法である。当該方法は、式(I)の化合物もしくはその一形態の有効量、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。一実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置する方法である。当該方法は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態の有効量を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置する方法である。当該方法は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物もしくはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤もしくは希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置する方法である。当該方法は、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する式(I)の化合物またはその一形態、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているアッセイ(例えば、これらの公報における実施例を参照)、または本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において決定されるように、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
別の実施形態において、本明細書に示されているのは、それを必要とするヒト対象のSMAを処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその一形態の使用である。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において決定されるように、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/0086833号明細書に記載されているアッセイ(例えば、これらの公報における実施例を参照)、または本明細書に記載されているアッセイ(例えば、後述の生物学的実施例を参照)において決定されるように、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進する。特定の実施形態において、当該化合物は、式(I)の化合物またはその一形態である。
本明細書に示されている使用または方法の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、1つ以上の付加的な薬剤と組み合わせて使用される。式(I)の化合物またはその一形態は、付加的な薬剤を、対象に投与する工程または細胞と接触させる工程の前、同時または後に、当該対象に投与されるか、または当該細胞と接触させられ得る。式(I)の化合物もしくはその一形態および付加的な薬剤は、単一の組成物、または異なる組成物において、ヒト対象に投与されるか、または細胞と接触させられ得る。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、SMN1の遺伝子置換(例えばウイルス性の送達ベクターを用いた)と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、分化したSMN1+/+幹細胞および/またはSMN2+/+幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、分化したSMN1+/+幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、分化したSMN2+/+幹細胞を用いた細胞置換と組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、アクラルビシンと組み合わせて使用される。特定の別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、転写活性化因子(例えば、ヒストン脱アセチラーゼ(「HDAC」)阻害剤(例えば、酪酸エステル、バルプロ酸およびヒドロキシ尿素)、およびmRNA安定化剤(例えばRepligenから提供されているmRNA脱キャップ化阻害剤RG3039))と組み合わせて使用される。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、補助的な療法(呼吸器の介護、栄養学的な介護または社会復帰介護が挙げられる)と組み合わせた式(I)の化合物またはその一形態の使用である。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、治療効果および/または有益な効果を有している。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、(i)〜(xiii)の作用の1つまたは2つ以上を生じる:(i)SMAの重症度を下げるか、もしくは寛解させる;(ii)SMAの発症を遅延させる;(iii)SMAの進展を抑制する;(iv)対象の入院加療を減少させる;(v)対象のための入院期間を短縮する;(vi)対象の生存率を向上させる;(vii)対象の生活の質を向上させる;(viii)SMAと関連する症状の数を減少させる;(ix)症状の(複数の)重症度を下げるか、もしくは寛解させる;(x)SMAと関連する症状の持続期間を短縮する;(xi)SMAと関連する症状の再発を防止する;(xii)SMAの症状の進行もしくは発症を抑制する;および/または(xiii)SMAと関連する症状の進展を抑制する。
SMAの症状としては、筋力衰弱、弱い筋緊張、弱い泣き声、弱い咳、低緊張もしくは転びやすい傾向、吸引困難もしくは嚥下困難、呼吸困難、肺または喉における分泌物の蓄積、汗まみれの手をともなった握りこぶし、舌の震え/振動、横たわっているときにさえ一方にしばしば傾く頭部、腕より弱くなる傾向にある脚、しばしば「カエル脚」の位置を取る脚、摂食の困難さ、呼吸器系感染症に対する高い罹患率、腸/膀胱の脆弱さ、通常より低い体重、支持なしに座れないこと、歩行障害、這い進むことの障害、ならびに前角細胞の消失と関連する低血圧、反射消失および先天性の多重拘縮(関節拘縮)が挙げられる。
特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、以下の作用の1つまたは2つ以上を生じる:(i)筋力低下の抑制;(ii)筋力の向上;(iii)筋萎縮の抑制;(iv)運動機能の低下の抑制;(v)運動ニューロンの増加;(vii)運動ニューロンの減少の抑制;(viii)SMN欠損の運動ニューロンの、変性からの保護;(ix)運動機能の向上;(x)肺機能の向上;および/または(xi)肺機能の低下の抑制。
別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な作用物質と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児または小児が姿勢正しく座る機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで起立する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで歩行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで走行する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで呼吸する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで睡眠中に向きを変える機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態を(単独にか、または付加的な薬剤と組み合わせて)用いてSMAを処置することは、幼児、小児、子供または成人が補助なしで嚥下する機能的な能力をもたらすか、または当該能力の維持を補助する。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(例えば、配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9または12)、およびSMNプローブ(例えば、配列番号3または10))は、式(I)の化合物またはその一形態が、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを決定するために、アッセイ(例えば、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットまたはサザンブロット)に使用される。いくつかの実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(例えば、配列番号1、7、8、11もしくは13および/または配列番号2、9または12)、およびSMNプローブ(例えば、配列番号3または10))は、式(I)の化合物またはその一形態に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ(例えば、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットもしくはサザンブロット、または後述されているような薬学的キットもしくはアッセイキット)に使用される。
一実施形態において、式(I):
(ここで、
w1は、C−RbまたはNであり;
w2およびw3は、C−R1、C−R2、C−RaまたはNであり;
w4はC−RaまたはNであり;
w5は、C−R1、C−R2、C−RcまたはNであり;
w6は、C−R1、C−R2またはC−Raであり;
ここで、以下の条件:
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、かつw5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、かつw3はC−RaもしくはNであり;かつ
ここで、w1、w2、w3、w4およびw5のうちの1つ、2つまたは3つは、必要に応じてNであり得る
において、w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、かつw2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2であり;
R1は、C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、アミノ−C2−8アルケニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルケニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルケニル、アミノ−C2−8アルキニル、C1−8アルキル−アミノ−C2−8アルキニル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C2−8アルキニル、ハロ−C1−8アルキル−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ハロ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルコキシ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、[(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、(ヘテロシクリル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロシクリル−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロシクリル−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ、C3−14シクロアルキル、アリール−C1−8アルキル−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、アリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、(アリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−8アルキル、ヘテロアリール−C1−8アルコキシ、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、ヘテロアリール−C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(ヘテロアリール−C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、または(ヘテロアリール−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ−C1−8アルキルであり;
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR3置換基、および必要に応じてさらなる1つのR4置換基によって、任意に置換されており;または
ここで、ヘテロシクリル、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの実例のそれぞれは、1つ、2つ、3つ、または4つのR3置換基によって、任意に置換されており;
R2は、アリール、アリール−アミノ、アリール−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アミノであり;
ここで、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの実例のそれぞれは1つ、2つ、または3つのR6置換基、および必要に応じてさらなる1つのR7置換基によって、任意に置換され;
Raは、実例のそれぞれにおいて独立して、水素、ハロゲン、またはC1−8アルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、またはC1−8アルコキシであり;
Rcは、水素、ハロゲンまたはC1−8アルキルであり;
R3は、実例のそれぞれにおいて独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−カルボニル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル、アミノ−C1−8アルキル−アミノ、C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル−アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル]2−アミノ、(C1−8アルキル−アミノ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、[(C1−8アルキル)2−アミノ−C1−8アルキル](C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、(C1−8アルコキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノ、C1−8アルキル−カルボニル−アミノ、C1−8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル−アミノ、(ヒドロキシ−C1−8アルキル)2−アミノ、または(ヒドロキシ−C1−8アルキル)(C1−8アルキル)アミノから選択され;
R4は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル−アミノ、アリール−C1−8アルキル、アリール−C1−8アルコキシ−カルボニル、アリール−スルホニルオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1−8アルキルであり、ここで、C3−14シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの実例のそれぞれは、1つ、2つ、または3つのR5置換基によって任意に置換され;
R5は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、ハロ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R6は、実例のそれぞれにおいて独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、ハロ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、アミノ、C1−8アルキル−アミノ、(C1−8アルキル)2−アミノ、またはC1−8アルキル−チオから選択され;
R7は、C3−14シクロアルキル、C3−14シクロアルキル−オキシ、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである)の化合物、またはその一形態は、本明細書に記載されているように使用される。
式(I)の化合物の使用の一実施形態。ここで、上記化合物は、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX):
、またはその一形態から選択される。
式(II)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(II)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(II)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(II)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(III)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(III)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(IV)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(IV)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(V)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(V)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raw3はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(V)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(V)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(VI)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(VI)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(VII)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(VII)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(VIII)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNである。
式(VIII)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w4はC−RaまたはNである。
式(IX)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaまたはNである。
式(IX)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaまたはNである。
式(IX)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(IX)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−RaまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(X)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(X)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2およびw4は独立して、C−RaまたはNである。
式(XI)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(XI)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w1はC−RbまたはNであり、w5はC−RcまたはNである。
式(XII)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XII)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XIII)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XIII)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w1はC−RまたはNである。
式(XIV)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−R3またはNである。
式(XIV)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−RaまたはNであり、w1はC−RbまたはNである。
式(XV)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w5はC−Rcである。
式(XV)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w5はC−Rcである。
式(XVI)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w4はC−Raである。
式(XVI)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w4はC−Raである。
式(XVII)の化合物の使用の一実施形態において、w2はC−R1であり、w5はC−R2であり、w6はC−Raである。
式(XVII)の化合物の使用の他の実施形態において、w2はC−R2であり、w5はC−R1であり、w6はC−Raである。
式(XVIII)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w2はC−Raである。
式(XVIII)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w2はC−Raである。
式(XIX)の化合物の使用の一実施形態において、w3はC−R1であり、w6はC−R2であり、w1はC−Rbである。
式(XIX)の化合物の使用の他の実施形態において、w3はC−R2であり、w6はC−R1であり、w1はC−Rbである。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(II):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(III):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(IV):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(V):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(VI):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(VII):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIII):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(IX):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(X):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XI):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XII):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIII):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIV):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XV):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVI):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVII):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIII):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIX):
の化合物またはその一形態の使用である。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IIIV)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)または式(XIX)の上記化合物は、それぞれ式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(IIIVa)、式(IXa)、式(Xa)、式(XIa)、式(XIIa)、式(XIIIa)、式(XIVa)、式(XVa)、式(XVIa)、式(XVIIa)、式(XVIIIa)または式(XIXa):
から選択される化合物またはその一形態の使用である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、
w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w3がC−R2である場合に、w6はC−R1であり、w2はC−RaもしくはNであり、w5はC−RcもしくはNであるか;または
w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNであるか;または
w2がC−R2である場合に、w5はC−R1であり、w6はC−Raであり、w3はC−RaもしくはNである条件のもとに、
w2、w3、w5およびw6のうちの1つはC−R1であり、w2、w3、w5およびw6のうちの他の1つはC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w2がC−R1である場合に、w5はC−R2であるか;またはw2がC−R2である場合に、w5はC−R1である条件のもとに、w2およびw5の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態において、w3がC−R1である場合に、w6はC−R2であるか;またはw3がC−R2である場合に、w6はC−R1である条件のもとに、w3およびw6の一方はC−R1であり、他方はC−R2である。
式(I)の化合物の使用の一実施形態は、式(Ia):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(II)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(III)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IV)の化合物の使用の一実施形態は、式(IVa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(V)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VI)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VII)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIII)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(X)の化合物の使用の一実施形態は、式(Xa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XI)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XII)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIII)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIV)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIVa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XV)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVI)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVII)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIII)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIIa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIX)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIXa):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態は、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)または式(Ia4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIa1)または式(IIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIIa1)または式(IIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IVa1)または式(IVa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Va)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va1)、式(Va2)、式(Va3)または式(Va4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIa1)または式(VIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIa1)または式(VIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIIa1)または式(VIIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)または式(IXa4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Xa)の化合物の使用の一実施形態は、式(Xa1)または式(Xa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIa1)または式(XIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIa1)または式(XIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIIa1)または式(XIIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIVa1)または式(XIVa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVa1)または式(XVa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIa1)または式(XVIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIa1)または式(XVIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIIa1)または式(XVIIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIXa1)または式(XIXa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態は、式(Ia1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態は、式(Ia2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態は、式(Ia3):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Ia)の化合物の使用の一実施形態は、式(Ia4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIa3):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIa4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IVa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IVa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Va)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Va)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Va)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va3):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Va)の化合物の使用の一実施形態は、式(Va4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(VIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(VIIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IXa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IXa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IXa3):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(IXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(IXa4):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Xa)の化合物の使用の一実施形態は、式(Xa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(Xa)の化合物の使用の一実施形態は、式(Xa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIVa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIVa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIIa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XVIIIa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XVIIIa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIXa1):
の化合物、またはその一形態の使用である。
式(XIXa)の化合物の使用の一実施形態は、式(XIXa2):
の化合物、またはその一形態の使用である。
〔患者の集団〕
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMAに罹患している対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態は、SMAの傾向のある対象またはSMAにかかり易い対象に投与される。特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、両染色体上にあるSMN1遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされるSMAを有しているヒト対象に投与される。当該変異または欠失は、SMN1遺伝子の機能喪失を生じる。特定の実施形態において、上記ヒト対象は、当該対象がSMN1遺伝子の機能喪失を生じる両染色体におけるSMN1遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、0型のSMAを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、1型SMAを有している対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、2型SMAを有している対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、3型SMAを有している対象に投与される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、4型SMAを有している対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、SMA患者である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN1および/またはSMN2のエキソン7の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、増強されたSmnタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得るに投与される。
一実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、約0〜約6ヶ月齢、約6〜約12ヶ月齢、約6〜約18ヶ月齢、約18〜約36ヶ月齢、約1〜約5歳、約5〜約10歳、約10〜約15歳、約15〜約20歳、約20〜約25歳、約25〜約30歳、約30〜約35歳、約35〜約40歳、約40〜約45歳、約45〜約50歳、約50〜約55歳、約55〜約60歳、約60〜約65歳、約65〜約70歳、約70〜約75歳、約75〜約80歳、約80〜約85歳、約85〜約90歳、約90〜約95歳または約95〜約100歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、高齢のヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMA患者に投与されてSMAを処置するか寛解する。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、SMA患者に投与されてSMAを処置するか寛解する。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、SMA患者に投与されてSMAの進行を予防する。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、SMA患者に投与されてSMAを処置するか寛解する。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、SMAを患う対象に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬剤は、SMAの素因のあるまたはかかりやすい対象に投与される。特定の実施形態において、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、SMN1遺伝子の機能の喪失を生じさせる両染色体上にあるSMN1遺伝子における不活性型の変異または欠失によって引き起こされる、SMAを有しているヒト対象に投与される。特定の実施形態において、ヒト対象は、当該対象がSMN1遺伝子の機能の喪失を生じさせる両染色体におけるSMN1遺伝子のテロメアコピーにおける不活性型の変異または欠失を有しているか否かを決定するために、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬の投与前に遺伝子型の特定を受ける。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、0型SMAを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、1型SMAを有する患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、2型SMAを有する患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、3型SMAを有する患者に投与される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、4型SMAを有する患者に投与される。特定の実施形態においてヒト対象はSMA患者である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN1および/またはSMN2のエキソン7の促進された挿入から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、増強されたSmnタンパク質発現から利益を受けるか、または当該利益を受け得る対象に投与される。
特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、約0〜約6ヶ月齢、約6〜約12ヶ月齢、約6〜約18ヶ月齢、約18〜約36ヶ月齢、約1〜約5歳、約5〜約10歳、約10〜約15歳、約15〜約20歳、約20〜約25歳、約25〜約30歳、約30〜約35歳、約35〜約40歳、約40〜約45歳、約45〜約50歳、約50〜約55歳、約55〜約60歳、約60〜約65歳、約65〜約70歳、約70〜約75歳、約75〜約80歳、約80〜約85歳、約85〜約90歳、約90〜約95歳または約95〜約100歳の範囲の年齢を有しているヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの幼児に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの小児に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの子供に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、ヒトの成人に投与される。さらなる別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその医薬は、高齢のヒトに投与される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、SMAにかかるリスクのある患者におけるSMAの発症を予防するために、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物は、SMA患者におけるSMAを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の有効量は、SMA患者におけるSMAを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の予防有効量は、SMA患者におけるSMAを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。別の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物の治療有効量は、SMA患者におけるSMAを処置するためにか、または寛解させるために、患者に投与される。
〔投与の様式〕
患者に投与される場合に、式(I)の化合物またはその一形態は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を必要に応じて含んでいる組成物の成分として好ましく投与される。上記組成物は、経口的に投与され得るか、または任意の他の好都合な投与経路(例えば、注入またはボーラス注入、上皮もしくは皮膚粘膜の内層(例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜)を介した吸収)によって投与され得、かつ生物学的に活性な別の薬剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。種々の送達系が、公知(例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルにおける封入)であり、上記化合物を投与するために使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
投与の方法としては、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸的、吸入、または局所的(特に耳、鼻、眼または皮膚)が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は従業者の判断に委ねられている。ほとんどの場合、投与は血流中の化合物の遊離を生じる。特定の実施形態において、化合物は経口で投与される。
〔投与量および剤形〕
式(I)の化合物またはその一形態の、SMAの治療有効量は、例えば投与の経路、SMAの型、対象の身体全体の健康状態、対象の民族性、対象の年齢、対象の体重、SMAの治療食、SMAの期間およびSMAの重症度に依存し、医師の判断、およびそれぞれの患者もしくは対象の状況にしたがって決定されるべきである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、治療効果および/または有益な効果を有している、式(I)の化合物の量を指す。特定の実施形態において、式(I)の化合物もしくはその一形態、またはその薬学的組成物もしくは医薬の投与との関連において、「有効量」、「予防有効量」または「治療有効量」は、以下(i)〜(xiii)の作用の1つまたは2つ以上を生じる:(i)SMAの重症度を下げるか、もしくは寛解させる;(ii)SMAの発症を遅延させる;(iii)SMAの進展を抑制する;(iv)対象の入院加療を減少させる;(v)患者のための入院期間を短縮する;(vi)患者の生存率を向上させる;(vii)患者の生活の質を向上させる;(viii)SMAと関連する症状の数を減少させる;(ix)症状の(複数の)重症度を下げるか、もしくは寛解させる;(x)SMAと関連する症状の持続期間を短縮する;(xi)SMAと関連する症状の再発を防止する;(xii)SMAの症状の進行もしくは発症を抑制する;および/または(xiii)SMAと関連する症状の進展を抑制する。特定の実施形態において、式(I)の化合物またはその一形態の有効量は、SMN2のmRNAへの、SMN2のエキソン7の挿入を促進させるために有効な量である。当該mRNAは、SMN2遺伝子から転写されており、SMN2から産生されるSmnタンパク質のレベルを向上させ、したがって、式(I)の化合物またはその一形態を必要とする対象において所望される有利な作用を生じさせる。いくつかの実施形態において、所望の作用は、(1)SMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN2のエキソン7の挿入;または(2)SMN2遺伝子から産生されたSmnタンパク質のレベルを分析することまたは定量化することによって決定され得る。式(I)の化合物またはその一形態の有効量の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
例えば、有効量は、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置するために求められる量、またはそれを必要とするヒト対象におけるSMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN2のエキソン7の挿入を促進するために求められる量、またはそれを必要とするヒト対象におけるSMN2遺伝子から産生されるSmnタンパク質のレベルを上昇させるために求められる量であり得る。特定の実施形態において、上記ヒト対象はSMA患者である。
一般的に、有効量は、約1kg〜約200kgの範囲に体重を有している患者または対象にとって、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある。典型的な成人の対象は、約70〜100kgの範囲に体重の中央値を有していると予測される。
本明細書の範囲内において、それを必要とするヒト対象におけるSMAを処置するための医薬の製造、薬学的キットの作製、または方法における使用にとっての、式(I)の化合物またはその一形態の「有効量」は、約0.001mg〜約35000mgの範囲にある量を包含していると意図されている。特定の実施形態において、上記ヒト対象はSMA患者である。
本明細書に記載されている組成物は、当該技術において公知の任意の薬物送達経路を介した対象に対する投与のために、調剤されている。非限定的な例としては、投与の経口経路、眼球経路、直腸経路、口腔経路、局所経路、経鼻経路、点眼経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内(ボーラスおよび輸液)経路、脳内経路、経皮経路、および肺経路が挙げられる。
〔薬学的組成物〕
本明細書に記載されている実施形態は、薬学的組成物における式(I)の化合物またはその一形態の使用を包含している。特定の実施形態において、本明細書に記載されているのは、薬学的組成物における式(I)の化合物またはその一形態の、それを必要としているヒト対象におけるSMAを処置するための使用である。当該使用は、薬学的に許容可能な賦形剤をともなっている混合物における式(I)の化合物またはその一形態の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記ヒト対象はSMA患者である。
式(I)の化合物またはその一形態は、当該化合物またはその一形態、ならびに任意の担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる組成物の形態であり得る。本明細書に示されている別の実施形態は、式(I)の化合物またはその一形態、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を包含している。特定の実施形態において、上記薬学的組成物は、獣医学および/またはヒトにおける投与に好適である。本明細書に示されている上記薬学的組成物は、当該組成物が対象に投与されることを可能にする任意の形態にあり得る。
特定の実施形態において、かつこれに関連して、「薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤」という用語は、動物およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の監督官庁によって認可されているか、または米国薬局方もしくは一般的に認識されている他の薬局方に挙げられている担体、賦形剤または希釈剤を意味する。「担体」という用語は、治療剤がともに投与される希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントアジュバント(完全および不完全))、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的な担体は、無菌の液体(例えば、水および油(石油、動物、植物または合成由来の油(例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油およびゴマ油など)が挙げられる))であり得る。水は、静脈内に投与される薬学的組成物にとって特定の担体である。また、生理食塩水、ブドウ糖の水溶液およびグリセロールの水溶液は、注入可能な溶液のために特に、液体担体として採用され得る。
典型的な組成物および剤形は1つ以上の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、製薬学の当業者にとって周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例としては、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形への組込みに適しているか否かは、当該技術において周知の種々の要因(剤形が患者に投与される方法および剤形における特定の活性成分が挙げられるが、これらに限定されない)に依存する。本明細書にさらに示されているのは、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態を含んでいる無水の薬学的組成物および剤形である。組成物および単回の剤形は、溶液剤もしくはシロップ剤(必要に応じて調味剤をともなっている)、懸濁剤(必要に応じて調味剤をともなっている)、乳剤、錠剤(例えば、チュアブル錠)、丸薬、カプセル剤、加硫剤、粉剤(必要に応じて)、および風味によってマスクした製剤もしくは徐放製剤などの形態を取り得る。
経口投与に好適な本明細書に示されている薬学的組成物は、分離している剤形(これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、散剤および流動物)として提供され得る。そのような剤形は、あらかじめ決められた量の活性成分を含んでおり、当業者に周知の製薬学の方法によって調製され得る。
本明細書に示されている経口剤形に使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
〔バイオマーカー〕
特定の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量は、SMAにとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、SMAにとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量は、化合物(例えば、本明細書に開示されている化合物)を用いて処置されるSMA患者にとってのバイオマーカーとして使用される。他の実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、化合物(例えば、本明細書に開示されている化合物)を用いて処置されるSMA患者にとってのバイオマーカーとして使用される。いくつかの実施形態において、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の変化、ならびにSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量の対応する変化は、化合物(例えば、本明細書に開示されている化合物)を用いて処置される患者にとってのバイオマーカーとして使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の実施形態において、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の投与後における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の増加、ならびにSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量の対応する減少は、当該化合物がSMAを処置するために有効であり得ることを示している。特定の別の実施形態において、化合物(例えば、本明細書に開示されている式(I)の化合物)の投与後における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量の減少、ならびにSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量の対応する増加は、当該化合物がSMAを処置するために有効ではないことを示している。これらの実施形態によれば、以下に記載されている(複数の)SMNプライマーおよび/またはSMNプローブは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるか、もしくは当該エキソン7を含んでいないmRNAの量を評価するか、および/または定量化するためのアッセイ(例えば、PCR(例えばqPCR)およびRT−PCR(例えば、RT−qPCRまたはエンドポイントRT−PCR))に使用され得る。
一実施形態において、本明細書に示されているのは、ヒトのSMN1および/またはSMN2をコードしている核酸またはヒトのSMN1および/またはSMN2によってコードされている核酸を増幅するためのSMNプライマーおよび/またはSMNプローブ(例えば、配列番号1、7、8、11または13のヌクレオチド配列を有しているフォワードプライマー;および/または配列番号9または12のヌクレオチド配列を有しているリバースプライマー;および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10))である。これらのプライマーは、例えばRT−PCR(例えば、本明細書に記載されているか、または当業者にとって公知のような、RT−PCR、エンドポイントRT−PCR、および/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサークル増幅法における、プライマーとして使用され得、かつハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、ノザンブロットアッセイおよび/またはサザンブロットアッセイ)におけるプローブとして使用され得る。本明細書における生物学的実施例に利用されているように、エンドポイントRT−PCRは、特定の回数の増幅サイクルにわたって(または出発物質が使い果たされるまで)実施され、続いて、例えばゲル電気泳動分離、蛍光色素を用いた染色および蛍光の定量化などを利用した、DNA産物のそれぞれの定量化が実施される、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応である。
配列番号1は、SMN1および/またはSMN2のエキソン7の22〜40ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるDNAまたはRNAとハイブリダイズし、配列番号2は、ホタルルシフェラーゼのコーディング配列の4〜26ヌクレオチドと対応するヌクレオチドを含んでいるDNAまたはRNAとハイブリダイズし;配列番号7は、SMN1および/またはSMN2のエキソン7の32〜54ヌクレオチドならびにSMN1および/またはSMN2のエキソン8の1〜4ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいるDNAまたはRNAとハイブリダイズし、配列番号8は、SMN1および/またはSMN2のエキソン7の87〜111ヌクレオチドならびにSMN1および/またはSMN2のエキソン8の1〜3ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAのセンス鎖)とハイブリダイズし、配列番号9は、SMN1および/またはSMN2のエキソン8の39〜62ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAまたはRNAのアンチセンス鎖)とハイブリダイズし、配列番号11は、SMN1および/またはSMN2のエキソン6の43〜63ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAのセンス鎖)とハイブリダイズし、配列番号12は、SMN1および/またはSMN2のエキソン8の51〜73ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAまたはRNAのアンチセンス鎖)とハイブリダイズし、かつ配列番号13は、SMN1および/またはSMN2のエキソン6の22〜46ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAのセンス鎖)とハイブリダイズする。
したがって、配列番号9、11、12および/または13に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン7を欠いているヒトのSMN1および/またはSMN2をコードしている核酸またはヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン7を欠いているヒトのSMN1および/またはSMN2によってコードされている核酸、ならびにヒトのSMN1および/またはSMN2をコードしている核酸またはヒトのSMN1および/またはSMN2によってコードされている核酸を増幅するための増幅反応に使用され得、ヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる。一方で、下流のリバースプライマー(例えば、配列番号9または12)とあわせて、配列番号8に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン7を欠いているヒトのSMN1および/またはSMN2をコードしている核酸またはヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン7を欠いているヒトのSMN1および/またはSMN2によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、下流のリバースプライマー(例えば、配列番号9または12)とあわせて、配列番号1または7に対応するオリゴヌクレオチドは、ヒトのSMN1および/またはヒトのSMN2をコードしている核酸またはヒトのSMN1および/またはヒトのSMN2によってコードされている核酸を増幅するために使用され得、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる。
配列番号3は、ヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の50〜54ヌクレオチド、ならびにヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン8の1〜21ヌクレオチドの順に、対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAのセンス鎖)とハイブリダイズし、配列番号10は、ヒトのSMN1および/またはSMN2のエキソン8の7〜36ヌクレオチドに対応するヌクレオチドを含んでいる核酸配列(例えば、DNAのセンス鎖)とハイブリダイズする。配列番号3は、本明細書に記載されているか、または国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/008633号明細書(参照によってそれらの全体が本明細書に援用される)に記載されている、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでおり、かつミニ遺伝子から転写されたmRNAを検出するため、ならびにヒトのSMN1および/またはSMN2から転写されており、かつSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAを検出するためのプローブとして有用である。さらに、配列番号10は、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるか、または含んでいない、ミニ遺伝子から転写されたmRNAを検出するため、ならびに本明細書に記載されているか、または国際公開第2009/151546号もしくは米国特許出願公開第2011/008633号明細書(参照によってそれらの全体が本明細書に援用される)に記載されているような、ヒトのSMN1および/またはSMN2から転写されたmRNAを検出するためのプローブとして有用である。
特定の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11もしくは13および/または配列番号2、9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10))は、化合物(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)が、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否かを確認するために、アッセイ(例えば、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット)(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)に使用される。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11もしくは13および/または配列番号2、9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10))は、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量をモニタリングするために、アッセイ(例えば、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットまたはサザンブロット)(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)に使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
別の実施形態において、生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブ(例えば、SMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11もしくは13および/または配列番号2、9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10))は、化合物(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)に対する患者の応答をモニタリングするために、アッセイ(例えば、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法および適用可能な場合ノザンブロットまたはサザンブロット)(例えば、生物学的実施例に後述されているアッセイ)に使用される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
患者からのサンプル(例えば、血液サンプル、PBMCサンプル、または組織サンプル(例えば、皮膚組織サンプルまたは筋肉組織サンプル))は、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量(例えば、SMN2遺伝子から転写されたSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量)を決定するために、アッセイ(例えば、PCR、RT−PCR、RT−qPCR、エンドポイントRT−PCR、qPCR、ローリングサークル増幅法、ノザンブロットおよびサザンブロット)に使用され得る、当業者に公知の手法ならびに生物学的実施例に後述されているプライマーおよび/またはプローブを用いて入手され得る。患者由来のサンプルは、患者から得られた後に、当業者にとって公知の手法を用いて処理されているか、および/または操作されているサンプルを指す。例えば、患者からのサンプルは、例えばRNAを抽出するために、当業者にとって公知の手法を用いて処理され得る。患者からのサンプルは、例えばRNAを抽出するために、処理され得、当該RNAはcDNAを生成するために逆転写される。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
ヒトのSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、ならびにヒトのSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、例えばSMN1およびSMN2のエキソン7を含んでいるSMN1およびSMN2のmRNAならびにSMN1およびSMN2のエキソン7を含んでいないSMN1およびSMN2のmRNAから生成されたRNA断片またはDNA断片のサイズによって、互いに区別され得る。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量を検出する工程を包含している。
ヒトのSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、ならびにヒトのSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、例えばSMN1およびSMN2のエキソン7を含んでいるSMN1およびSMN2のmRNAならびにSMN1およびSMN2のエキソン7を含んでいないSMN1およびSMN2のmRNAから生成されたRNA断片またはDNA断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)、ローリングサークル増幅法、および、適用可能な場合、ノザンブロットもしくはサザンブロットの、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/または本明細書に記載されているSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、適用可能な場合に、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/または本明細書に記載されているSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されたmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
ヒトのSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、ならびにヒトのSMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量は、例えばSMN1およびSMN2のエキソン7を含んでいるSMN1およびSMN2のmRNAならびにSMN1およびSMN2のエキソン7を含んでいないSMN1およびSMN2のmRNAから生成されたRNA断片またはDNA断片のサイズによって、互いに区別され得る。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する方法である。当該方法は、(a)患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)または患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/または本明細書に記載されているSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。特定の実施形態において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。特定の実施形態において、上記患者はSMA患者である。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されている化合物)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与すること;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量と、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量とを検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されている化合物)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量と、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量とを検出する工程を包含している。(c)において、(1)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、SMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量と、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量とを検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されている化合物)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、SMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量と、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量とを検出する工程を包含している。(c)において、(1)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量と、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量とを検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されている化合物)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、化合物に対するSMA患者の応答を評価する方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量と、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量とを検出する工程を包含している。(c)において、(1)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)(i)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないこと、ならびに(ii)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後に評価される。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されている化合物)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号3または10)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量の増加は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいる、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号1、7、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;ならびに(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(a)において、上記サンプルは、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者から得られているか、または当該患者由来である。(b)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプル)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の別の実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物に対するSMA患者の応答性をモニタリングする方法である。当該方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程;(b)上記患者から得られたか、または上記患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)を、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法に、適用可能な構成要素と一緒に、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号8、11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)と接触させる工程;(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1遺伝子および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程を包含している。(c)において、(1)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量の減少は、患者が化合物に対して応答性であること、および化合物が患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し;(2)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、化合物の投与前、もしくは一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)におけるmRNAの量に対する、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されており、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいない、患者のサンプルにおけるmRNAの量に変化のないことまたは実質的に変化のないことは、患者が化合物に対して応答性ではないこと、および化合物が患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。特定の実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月またはより後にモニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
ある特定の実施形態では、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングするこの方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル)と、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)とを、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物(例えば、ここで記述する式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程、を包含しており、ここで、(1)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、増加していること、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し、および、(2)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の後、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または後の数日間、数週間、数か月間または数年間、モニタリングされる。
他の特定の実施形態では、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングするこの方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程、(b)当該患者から得たか当該患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)と、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)とを、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程、を包含しており、ここで、(1)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、増加していること、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し、および、(2)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の後、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
ある特定の実施形態では、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングするこの方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル)と、SMNプローブ(例えば、配列番号10)とを、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物(例えば、式(I)の化合物またはここで記述するその一形態)を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程、を包含しており、ここで、(1)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1および/またはMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、増加していること、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し、および、(2)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の後、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
他の特定の実施形態では、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングするこの方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程、(b)当該患者から得たか当該患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)と、SMNプローブ(例えば、配列番号10)とを、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程、を包含しており、ここで、(1)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、増加していること、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し、および、(2)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の後1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
ある特定の実施形態では、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングするこの方法は、(a)SMA患者のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)またはSMA患者由来のサンプル(例えば、RNAを抽出するために処理されている、血液サンプルまたは組織サンプル)と、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)とを、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、ここで上記サンプルは化合物(例えば、ここで記述する式(I)の化合物またはその一形態)を投与された患者からか当該患者由来のものである、および、(b)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程、を包含しており、ここで、(1)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、増加していること、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し、および、(2)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の後、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
他の特定の実施形態では、化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングする方法が供される。化合物に対するSMA患者の応答をモニタリングするこの方法は、(a)SMA患者に化合物を投与する工程、(b)当該患者から得たか当該患者由来のサンプル(例えば、血液サンプルまたは組織サンプル)と、以下に記載されているフォワードSMNプライマー(例えば、配列番号11または13)および/または本明細書に記載されているリバースSMNプライマー(例えば、配列番号9または12)および/またはSMNプローブ(例えば、配列番号10)とを、例えばRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えば、qPCR)またはローリングサークル増幅法のための適用可能な構成要素とともに、接触させる工程、および、(c)SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量を検出する工程、を包含しており、ここで、(1)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、増加していること、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、減少していることが、当該患者が当該化合物に対して応答性であることを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益であり得るか有益であるか、および/または治療的価値を有することを示し、および、(2)(i)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないこと、および、(ii)当該患者のサンプルにおける、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量が、当該化合物の投与前または一回用量をある所定回分投与する前、またはある所定のより早い日付より前の患者からの類似のサンプル(例えば、同種の組織サンプルからの)における、SMN1遺伝子および/またはSMN2遺伝子から転写されSMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量に対して、変化がないか実質的な変化がないことが、当該患者が当該化合物に対して応答性でないことを示し、および、当該化合物が当該患者に対して有益でなく、および/または治療的価値を有しないことを示す。ある所定の実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の投与の後、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、28日、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、またはより後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25回用量以上の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態では、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)の1−5、15−20、20−30、30−40、40−50または50−100回用量の投与後に、モニタリングされる。いくつかの実施形態において、患者の応答は、化合物(例えば、本明細書に記載されているような式(I)の化合物またはその一形態)を、連続する投与の間または連続する投与後の数日間、数週間、数か月間または数年間にわたって、モニタリングされる。
特定の実施形態において、患者におけるSMAは、両方の染色体上のSMN1遺伝子における、SMN1遺伝子の機能喪失をもたらす、不活性の変異又は欠失により引き起こされる。
〔キット〕
一局面において、本明細書に提供されるのは、1つ以上の容器内の本明細書に記載されているSMNプライマーまたはSMNプローブと、使用のための指示書とを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットである。一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、1つ以上のSMNリバースプライマー(例えば、配列番号2、9および/または12)および/または1つ以上のフォワードプライマー(配列番号1、7、8、11および/または13)および使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に、1つのSMNリバースプライマー(例えば、配列番号2、9または12)、他の容器内に、もう1つのフォワードプライマー(配列番号1、7、8、11または13)および使用のための指示書を含んでいる。
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、分離した容器において、容器内の1つのSMNリバースプライマー(例えば、配列番号2、9または12)、他の容器内に、もう1つのフォワードプライマー(配列番号1、7、8、11または13)および使用のための指示書を含んでいる。
特定の実施形態において、PCR(例えばqPCR)、RT−PCR(例えばエンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素(例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等)が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素が、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は、当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要な構成要素は当該キットに包含される。当該プライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、(i)治療薬(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)が、SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写されるmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進するか否か評価するため、(ii)SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいないmRNAの量をモニタリングするため、および/または(iii)治療薬(例えば式(I)の化合物またはその一形態)に対する患者の応答をモニタリングするために、PCRおよびRT−PCRに用いられ得る。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号1において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号2において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、ヒトSMN1ミニ遺伝子またはヒトSMN2ミニ遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、または本願明細書に記載されるものか、それらの全体が参照によって本明細書に援用される、国際公開第2009/151546号または米国特許出願公開第2011/0086833号に記載されているもの等の、ローリングサークル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号7において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号9において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
他の特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号8において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号9において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号7において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号8において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に、配列番号9において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号11において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号12において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号11において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号9において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するためのRT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号13において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号12において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号13において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号9において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号1において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、他の容器内に配列番号9において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
特定の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に配列番号1において見いだされる配列を有するフォワードプライマーを含んでおり、および他の容器内に配列番号12において見いだされる配列を有するリバースプライマーを含んでいる。特定の実施形態において、これらのプライマーは、内因性のヒトSMN1遺伝子およびヒトSMN2遺伝子によってコードされるヌクレオチド配列を増幅するための、RT−PCR(例えば、エンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)、PCR(例えばqPCR)、またはローリングサイクル増幅法において用いられる。他の実施形態において、これらのプライマーは例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)において用いられる。
他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に本願明細書に記載されているSMNプローブ(例えば配列番号3または配列番号10)を含んでいる。他の実施形態において、プローブは、例えばハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット等)に用いられる。特定の実施形態において、プローブは、RT−qPCRまたはqPCRに用いられる。特定の実施形態において、PCR(例えばqPCR)、RT−PCR(例えばエンドポイントRT−PCRおよび/またはRT−qPCR)またはローリングサークル増幅法に必要とされる適用可能な構成要素(例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩、プライマー等)が当該キットに包含される。いくつかの実施形態において、ハイブリダイゼーションに必要とされる構成要素が当該キットに包含される。
一実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、容器内に1つのSMNリバースプライマー(例えば配列番号2、9または12)を含んでおり、他の容器内に1つのSMNフォワードプライマー(例えば配列番号1、7、8、11または13)を含んでおり、他の容器内に1つのSMNプローブ(例えば配列番号3または10)を含んでおり、使用のための指示書を含んでいる。他の実施形態において、薬学的キットまたはアッセイキットは、1つ以上のSMNリバースプライマー(例えば配列番号2、9および/または12)、他の容器内に1つ以上のSMNフォワードプライマー(例えば配列番号1、7、8、11および/または13)、他の容器内に1つ以上のSMNプローブ(例えば配列番号3および/または10)、および使用のための指示書を含んでいる。
特定の実施形態において、PCR(例えばqPCR)、RT−PCRまたはローリングサークル増幅法に必要とされる構成要素(例えば、ポリメラーゼ、デオキシヌクレオシド、トリリン酸塩等)が当該キットに包含される。当該プローブおよび/またはプライマーを含んでいる薬学的キットまたはアッセイキットは、例えば、(i)治療薬(例えば、式(I)の化合物またはその一形態)が、SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写されるmRNAへのSMN1および/またはSMN2のエキソン7の挿入を促進するかどうかを評価するため、(ii)SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1および/またはSMN2のエキソン7を含んでいるmRNAの量、および、SMN1および/またはSMN2遺伝子から転写され、SMN1および/またはSMN2のエキソン7含んでいないmRNAの量をモニタリングするため、ならびに/または(iii)治療薬(例えば式(I)の化合物またはその一形態)に対する患者の応答をモニタリングするために、PCRおよびRT−PCRにおいて用いられ得る。他の実施形態において、対象はヒト対象である。他の実施形態において、ヒト対象は、ヒト患者である。特定の他の実施形態において、ヒト患者はヒトSMA患者である。
他の局面において、本明細書に提供されるのは、容器中の、式(I)の化合物またはその一形態、および当該化合物またはその一形態の使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学組成物、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。他の特定の実施形態において本明細書に提供されるのは、有効量の式(I)の化合物またはその一形態および薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学組成物、賦形剤または希釈剤、ならびに使用のための指示書を含んでいる薬学的キットである。一実施形態において、使用のための指示書は、下記:式(I)の化合物またはその一形態の、患者への、投与量、投与の経路、投与の頻度、および投与の副作用のうちの1つ、2つまたはそれ以上を説明している。
〔一般的な合成方法〕
本明細書に開示されているように、本明細書に記載されている式(I)の化合物またはその一形態は、標準的な公知の合成方法論を介して利用可能である。多くの出発物質は、市販されているか、または市販されていないとき、当業者に公知の手法を用いて調製され得る。本明細書に示されている合成スキームは、複数の合成ステップを包含しており、合成ステップのそれぞれは、独立しており、かつ前または後の任意の(複数の)ステップのありまたはなしにおいて、実施され得る。言い換えると、本明細書に示されている合成スキームの個々の反応ステップのそれぞれの実施が意図されている。
(スキームA)
R2が必要に応じて置換されている多環式または二環式のヘテロ環系、アリール環系またはヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームAに説明されている通りに調製される。
化合物A1(ここで、Xは、当業者にとっての既知の手法を用いて好適な出発物質を化合物A(すなわち後ほど化合物A3または化合物A4)と反応させることによって、複数のR1官能基置換体をもたらすために使用される種々の反応性基を表す)は、塩基(例えばKOHなど)および好適な溶媒(例えばエタノールなど)の存在下において、化合物A2と反応させられ、アルドール縮合を受けて、化合物A3をもたらす。化合物A3は、触媒(例えばヨウ素など)および好適な溶媒(例えばDMSO)の存在下において、環化を受けて化合物A4をもたらす。
(スキームB)
R2が必要に応じて置換されている二環式のヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームBに説明されている通りに調製される。
化合物B1(Xはすでに説明されている通りである)は、好適な溶媒(例えばPPAなど)において、必要に応じて置換されているアニリン化合物B2(Yは、好適な反応性基(例えば、OH、NH2およびSHなど))と反応させられて、化合物B3をもたらす。
(スキームC)
R2が必要に応じて置換されている多環式または二環式のヘテロ環系またはヘテロアリール環系である、本明細書に記載されている式(I)の化合物は、以下のスキームCに説明されている通りに調製される。
カルボン酸化合物B1は、カップリング剤(例えばCDIなど)の存在下、好適な溶媒(例えばDCMなど)において、好適なアミン(例えばN,O−ジメチルヒドロキシルアミンなど)と反応させられて、Weinrebアミド化合物C1をもたらす。アミド化合物C1は、好適な溶媒(例えばTHFなど)において、Grignard試薬(例えばメチルマグネシウム臭化メチルなど)と反応させられて、化合物C2をもたらす。化合物C2のα−メチル基は、適切な臭素化剤(例えば、Br2およびNBSなど)を用いて選択的に臭素化されて、化合物C3をもたらす。化合物C3は、必要に応じて置換されている単環式のヘテロ環系またはヘテロアリール環系の化合物C4(ここで、用語「Het」は、アミジン様部分(例えば、2−アミノピリジン、2−アミノピリミジン、4−アミノピリミジン、2−アミノピラジン、3−アミノピリダジン、2−アミノチアゾールおよび4−アミノチアゾールこれらに限定されないが、など)を指す)と反応させられて、化合物C5をもたらす。
〔特定の合成例〕
より詳細に説明するためおよび理解を助けるために、以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより十分に例証するために提示されており、その範囲を特に限定していると解釈されるべきではない。当業者が確認する範囲内にある現在公知であり得るか、または将来開発され得る本明細書に記載されている化合物のそのような変種は、本明細書に記載されているような化合物および後に請求されているような化合物の範囲内にあるとみなされる。これらの実施例は、一部の化合物の調製を例証している。当業者は、これらの実施例に説明されている手法が、合成の実施において十分に役割を果たし、したがってその実施にとって好ましい様式を構成している通常の当業者によって説明されるような手法を、代表していることを理解する。しかし、当業者は、多くの変更が、開示されている特定の方法においてなされ得、かつ本明細書の精神および範囲から逸脱せずに同様または類似の結果をやはり達成し得ることを本開示に鑑みて理解すべきである。
具体化されている化合物の以下の例以外において、明細書および特許請求の範囲に使用されている成分の量、反応条件および実験データなどを表すすべての数値は、そうではないと示されていない限り、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そのようなすべての数値は、反応によってか、または可変の実験条件の結果として得られるべきと考えられる所望の特性に依存して変化し得る近似を表している。したがって、実験再現性の予想される範囲内において、生じたデータとの関連において用語「約」は、平均からの標準偏差にしたがって変化し得るという条件において、データにとっての範囲を指す。同様に、与えられた実験結果について、結果のデータは、有効数字の減損なしに、考慮しているデータに対する端数の切り上げまたは切り下げを一貫して受け得る。少なくとも特許請求の範囲の範囲に対する等価物の原理の適用を制限する企図としてではなく、数値パラメータのそれぞれは、当業者によって使用されている有効数字および丸め手法に鑑みて解釈されるべきである。
本明細書の広い範囲を説明する数値範囲および数値パラメータは近似であり、以下に説明されている実施例に示されている数値は、可能な限り厳密に記録されている。しかし、どのような数値も、それぞれの試験測定に見られる標準誤差から必然的に生じるいくらかの誤差を本来的に含んでいる。
〔化合物の実施例〕
以上に使用されるとき、かつ本明細書の全体を通して、特に断りがない限り、以下の略語は、以下の意味を有していると理解されるべきである。
(実施例1)
Cpd20の調製
ステップA:1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタンオン(2.15g、10mmol)および3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(1.83g、40mmol)の、メタノール(13mL)における混合物に、KOH(2.24g、40mmol)を加えた。室温における一晩の撹拌の後に、反応混合物を、1NのHClを用いて1℃において〜pH5に酸性化させた。生じた沈殿物を、ろ過し、乾燥させて、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エン−1−オンがもたらされた。MS m/z 363.1, 365.1 [M+H]+。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップに直接に使用した。
ステップB:触媒量の臭素(103mg、0.41mmol)を、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エン−1−オン(3.74g、10.3mmol)の、DMSO(10mL)における十分に撹拌された溶液に加えた。それから反応混合物を2時間にわたって120℃において加熱した。加熱中に、反応混合物を暗所に移した。混合物を室温まで冷却した後に、Na2S2O3の飽和溶液を加え、混合物を、暗色が現れるまで室温において撹拌した。黄色の沈殿物を、ろ過し、水を用いて洗浄し、かつ乾燥させて、6−ブロモ−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン(2.8g、75.3%)を生じさせた。MS m/z 361.1, 363.1 [M+H]+。
ステップC:6−ブロモ−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン(72.2mg、0.2mmol)、1−Boc−ピペラジン(44.7mg、0.24mmol)、Pd(dba)2(5.75mg、0.01mmol)、Sphos(10.3mg、0.025mmol)およびCs2CO3(91.2mg、0.28mmol)の混合物を、一晩100℃において加熱した。トルエンのほとんどを、回転蒸発(rotoevaporation)によって除去した後に、エーテルを混合物に加え、沈殿物を形成した。生じた沈殿物を、ろ過し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、それから、CH2Cl2における0〜25%のMeOHを用いたクロマトグラフによって精製して、4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートがもたらされた。MS m/z 467.3 [M+H]+。
ステップD:4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの、CH2Cl2/TFA(0.5mL/0.5mL)における溶液を、2時間にわたって0℃において撹拌した。TFAおよびCH2Cl2のほとんどを回転蒸発によって除去した後に、NaHCO3の氷冷した飽和溶液を、反応混合物に加えた。混合物を、CH2Cl2を用いて抽出した。有機層を、MsSO4に通して乾燥させ、濃縮して、表題の化合物(48.4mg、2ステップに関して52%)がもたらされた。融点:177〜179℃;MS m/z 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.70 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.11-3.13 (4H, m), 2.85-2.87 (4H, m)。
表1において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例1にしたがって調製され得る。
(実施例2)
Cpd8の調製
ステップA:実施例1、ステップAに記載されているように、1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタンオン(1.23g、5.7mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルバルデヒド(836.4mg、5.7mol)およびKOH(1.28g、22.9mmol)をエタノール(7.4mL)において反応させて、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(2.0g、100%)を生じさせた。MS m/z 343.1, 345.1 [M+H]+。
ステップB:実施例1、ステップBに記載されているように、一晩100℃において加熱した後に、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(2.0g、5.72mmol)およびヨウ素(58.1mg、0.23mmol)を、DMSO(10mL)において反応させて、6−ブロモ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(1.7g、87%)を生じさせた。MS m/z 341.1, 343.1 [M+H]+。
ステップC:実施例1、ステップCに記載されているように、トルエン(1mL)における、6−ブロモ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(68.2mg、0.2mmol)、1−Boc−ピペラジン(44.7mg、0.24mmol)、Pd(dba)2(5.75mg、0.01mmol)、Sphos(10.3mg、0.025mmol)およびCs2CO3(91.2mg、0.28mmol)は、4−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを生じさせた。MS m/z 446.4 [M+H]+。
ステップD:実施例1、ステップDに記載されているように、CH2Cl2/TFA(0.5mL/0.5mL)における4−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、表題の化合物(17.2mg、2ステップについて25%)を生じさせた。MS m/z 347.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.56 (1H, S), 8.51 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.26-3.28 (4H, m), 3.04-3.06 (4H, m)。
表1において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例2にしたがって調製され得る。
(実施例3)
Cpd76の調製
ステップA:実施例1、ステップAに記載されているように、1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタンオン(215.1mg、1mmol)、4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(139.9mg、1.1mmol)およびKOH(228mg、4mmol)を、エタノール(1.3mL)において反応させて、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(86.7、mg、27%)を生じさせた。MS m/z 324.0, 326.0 [M+H]+。
ステップB:実施例1、ステップBに記載されているように、(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)プロプ−2−エン−1−オン(86.7mg、0.27mmol)およびヨウ素(2.74mg、0.011mmol)を、DMSO(1mL)において、3時間にわたって100℃において加熱して、6−ブロモ−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(30gm、34.6%)を生じさせた。MS m/z 322.0, 324.0 [M+H]+。
ステップC:実施例1、ステップCに記載されているように、トルエン(1mL)における6−ブロモ−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(24.5mg、0.08mmol)、1−Boc−ピペラジン(17mg、0.09mmol)、Pd(dba)2(2.2mg、0.004mmol)、Sphos(3.9mg、0.01mmol)およびCs2CO3(34.6mg、0.11mmol)は、4−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを生じさせた。
ステップD:実施例1、ステップDに記載されているように、4−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよびCH2Cl2/TFA(0.5mL/0.5mL)は、表題の化合物(12mg、2ステップについて49.6%)を生じさせた。融点:179〜182℃;MS m/z 328.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56 (1H , dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.90 (1H, s), 3.13-3.15 (4H, m), 2.85-2.87 (4H, m), 2.50 (3H, s)。
(実施例4)
Cpd32の調製
ステップA:PPA(〜1mL)を、6−ブロモクロモン−2−カルボン酸(269mg、1.2mmol)および2−アミノチオフェノール(150.2mg、1.2mmol)の混合物に加えた。混合物を、一晩77℃において加熱した。水を反応混合物に加え、生じた沈殿物をろ過し、乾燥させた。粗生成物を、それからCH2Cl2における0〜6%のEtOAcを用いたクロマトグラフィーによって精製して、2−ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−6−ブロモ−4H−クロメン−4−オン(79mg、22%)がもたらされた。MS m/z 358.0, 360.0 [M+H]+。
ステップB:実施例1、ステップCに記載されているように、トルエン(1mL)における(71.6mg、0.2mmol)、1−Boc−ピペラジン(44.7mg、0.24mmol)、Pd(dba)2(5.75mg、0.01mmol)、Sphos(10.3mg、0.025mmol)およびCs2CO3(91.2mg、0.28mmol)は、4−(2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを生じさせる。MS m/z 464.3 [M+H]+。
ステップC:実施例1、ステップDに記載されているように、4−(2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよびソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよびCH2Cl2/TFA(0.5mL/0.5mL)は、表題の化合物(59.1mg、2ステップについて81%)を生じさせる。融点:250〜254℃;MS m/z 364.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 3.15-3.17 (4H, m), 2.85-2.87 (4H, m)。
表1において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例4にしたがって調製され得る。
(実施例5)
Cpd28の調製
ステップA:6−ブロモクロモン−2−カルボン酸(2.69g、10mmol)の、CH2Cl2(10mL)における溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.95g、12mmol)を加えた。反応混合物を、5時間にわたって45℃において撹拌した。室温まで冷却した後に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンのHCl塩(1.46g、15mmol)を加え、反応混合物を、室温において一晩、撹拌した。CH2Cl2を除去した後に、エーテルを混合物に加えた。生じた沈殿物を、ろ過し、水を用いて完全に洗浄して、6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド(2.3g、73.7%)がもたらされた。MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+。
ステップB:6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド(3.58g、11.5mmol)の、THF(10mL)における0℃の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテルにおける3M、4.6mL、13.8mmol)を滴下して加えた。1.5時間にわたる0℃における撹拌後に、飽和NH4Clを加え、混合物を、CH2Cl2を用いて抽出した。有機層を、減圧下において濃縮した。残余物を、ヘキサンにおける14〜63%のCH2Cl2を用いたクロマトグラフィーによって精製して、2−アセチル−6−ブロモ−4H−クロメン−4−オン(1.1g、36%)を生じさせた。MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+。
ステップC:2−アセチル−6−ブロモ−4H−クロメン−4−オン(542mg、2.03mmol)の、CHCl3(2mL)における溶液に、Br2(324.4mg、2.03mmol)を加えた。反応混合物を、5時間にわたって室温において撹拌した。CH2Cl2および過剰のBr2を除去した後に、エーテルを混合物に加えた。生じた沈殿物を、ろ過し、NaHCO3の飽和溶液を用いて洗浄し、乾燥させて、6−ブロモ−2−(2−ブロモアセチル)−4H−クロメン−4−オンがもたらされ、次のステップのために直接に使用された。
6−ブロモ−2−(2−ブロモアセチル)−4H−クロメン−4−オン(ステップCからの粗生成物、415.2mg、1.2mmol)の、EtOH(2mL)における溶液に、2−アミノ−4−メチルピリジン(259mg、2.4mmol)を加え、反応混合物を、1時間にわたって還流した。EtOHを減圧下において除去した後に、エーテルを混合物に加えた。生じた沈殿物を、ろ過し、NaHCO3の飽和溶液および水を用いて洗浄し、乾燥させた。残余物を、CH2Cl2における0〜33%のEtOAcを用いたクロマトグラフィーによって精製して、6−ブロモ−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(216.6mg、50.8%)を生じさせた。MS m/z 355.0, 357.0 [M+H]+。
ステップE:実施例1、ステップCに記載されているように、トルエン(1mL)における6−ブロモ−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(56.6mg、0.16mmol)、1−Boc−ピペラジン(44.7mg、0.24mmol)、Pd(dba)2(5.75mg、0.01mmol)、Sphos(10.3mg、0.025mmol)およびCs2CO3(91.2mg、0.28mmol)は、4−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(56.4mg、77%)を生じさせた。
ステップE:実施例1、ステップDに記載されているように、4−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(56.4mg、0.12mmol)およびCH2Cl2/TFA(0.5mL/0.5mL)は、表題の化合物(43mg、97%)を生じさせた。融点:228〜232℃;MS m/z 361.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.5 Hz, 7.0 Hz), 6.85 (1H, s), 3.12-3.14 (4H, m), 2.86-2.88 (4H, m), 2.38 (3H, s)。
表1において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例5にしたがって調製され得る。
(実施例6)
Cpd72の調製
ステップA:実施例5、ステップAに記載されているように、CH2Cl2(10mL)における6−ブロモクロメン−2−カルボン酸(2.69g、10mmol)、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.95g、12mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンのHCl塩(1.46g、15mmol)は、6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド(2.3g、73.7%)を生じさせた。MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+。
ステップB:実施例5、ステップBに記載されているように、THF(10mL)における6−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド(3.58g、11.5mmol)およびメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテルにおける3M、4.6mL、13.8mmol)は、2−アセチル−6−ブロモ−4H−クロメン−4−オン(1.1g、36%)を生じさせた。MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+。
ステップC:実施例5、ステップCに記載されているように、CHCl3(2mL)における2−アセチル−6−ブロモ−4H−クロメン−4−オン(542mg、2.03mmol)およびr2(324.4mg、2.03mmol)は、6−ブロモ−2−(2−ブロモアセチル)−4H−クロメン−4−オンを生じさせ、次のステップのために直接に使用された。
ステップD:実施例5、ステップDに記載されているように、EtOH(2mL)における6−ブロモ−2−(2−ブロモアセチル)−4H−クロメン−4−オン(粗生成物、468.2mg、1.35mmol)は、6−ブロモ−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(76mg、16%)を生じさせた。MS m/z 356.0, 358.0 [M+H]+。
ステップE:実施例5、ステップEに記載されているように、トルエン(1mL)における6−ブロモ−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4H−クロメン−4−オン(35.6mg、0.1mmol)、1−Boc−ピペラジン(22.3mg、0.12mmol)、Pd(dba)2(3mg、0.005mmol)、Sphos(5.2mg、0.013mmol)およびCs2CO3(45.6mg、0.14mmol)は、4−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを生じさせた。
ステップF:実施例1、ステップDに記載されているように、4−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよびCH2Cl2/TFA(0.5mL/0.5mL)は、表題の化合物(6.5mg、2ステップについて18%)を生じさせた。MS m/z 362.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.95 (1H, s), 3.17-3.19 (4H, m), 2.91-2.93 (4H, m), 2.46 (3H, s)。
表1において以下に示されている通り、本明細書に開示されているさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、実施例6にしたがって調製され得る。
表1は、適切な出発物質、試薬および反応条件に変更することによって、示されている実施例の手法にしたがって調製され得るか、または単離され得る、遊離塩基の形態を有している、式(I)の化合物を示している。また、任意の塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異生体の、式(I)の化合物の遊離塩基からの調製が、考慮されており、本明細書における記載の範囲内に包含されている。上記化合物の遊離塩基の形態が、塩の形態から単離されなかった場合、当業者は、上記化合物の遊離塩基の形態を調製し、かつ単離するために求められる反応を実施すると、予想され得る。
「Cpd」という用語は化合物の番号を表し、「Ex」という用語は「実施例番号」を表し、(*は、当該化合物についての対応する実施例が以上に与えられていることを示す)、「M.P.」という用語は「融点(℃)」を表し、「MS」という用語は「Spectroscopy Peak(s) m/z [M+H]+、[M+2+H]+、[M-H]-または[M+2-H]-」を表し、「D」という用語は「分解/分解した」を表し、「DR」という用語は「分解範囲」を表し、「S」という用語は「軟化」を表し、「ND」という用語は、値が「測定されなかった」ことを表し、「NI」という用語は化合物が「単離されなかった」ことを表す。
〔生物学的な実施例〕
より詳細に説明して本明細書の理解を助けるために、下記の非限定的な生物学的実施例を提供する。この生物学的実施例は、本明細書の技術範囲をより完全に示すためのものであり、当該技術範囲を特別に限定するものとして解釈するべきではない。本明細書の、今や理解された、または後に開発される変形は、当業者が確かめることができる範囲内にあり得、本明細書およびそれからの特許請求の範囲の技術範囲に含まれると考えられる。これらの実施例は、本明細書に記載されたある化合物の、インビトロおよび/またはインビボにおける試験を示し、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進することによって、SMA処置に対する該化合物の有用性を実証する。化学式(I)の化合物は、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへのSMN2のエキソン7の挿入を促進し、SMN2遺伝子から生産されるSmnタンパク質のレベルを増加させるため、処置を必要とするヒト対象におけるSMAの処置に利用され得る。
(実施例1)
SMN2ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
エキソン6の5’末端(ATAATTCCCCC)(配列番号14)から始まり、かつエキソン8(CAGCAC)(配列番号15)の23の核酸残基において終結する、SMN2遺伝子の領域に対応するDNAを、以下プライマー:
フォワードプライマー:5’−CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC−3’(配列番号16)、および
リバースプライマー:5’−CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA−3’(配列番号17)
を用いてPCRによって増幅した。
各プライマーの5’末端は、エキソン6の5’末端(GGATCC)(配列番号18)およびエキソン8の第23番目のヌクレオチドの後の3’末端の両方に、BamHI制限エンドヌクレアーゼ認識部位を加えるように設計された。BamHI制限エンドヌクレアーゼ認識部位を利用して、米国特許出願公開第2005/0048549に開示されテイル通りに改変された、本来のpcDNA3.1/Hygroベクターの誘導体に、PCR断片をクローニングした。
5’DEG UTRおよび3’DEG UTRを含んでいる新規のUTRを、HindIII部位およびBamHI制限部位を用いて、改変ベクターに加えた。
5’DEG UTR:
5’−TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCCACGTGAACCATTGGTAAACCCTG−3’(配列番号19)を、BamHI制限部位の上流の開始コドンと共に、改変されたpcDNA3.1/Hygroベクターにクローニングし、
3’DEG UTR:
5’−ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCTGAGACATCACTCAAGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATGTCTTATAGGG−3’(配列番号20)を、NotI制限エンドヌクレアーゼ認識部位およびXhoI制限エンドヌクレアーゼ認識部位を用いて、NotI制限部位のすぐ下流の終止コドンと共に、改変されたpcDNA3.1/Hygroベクターにクローニングした。さらに、開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を、BamHIおよびNotI制限部位を用いて、該ベクターにクローニングした。
結果として得られたミニ遺伝子は、5’から3’の順に、5’DEG UTR、開始コドン、BamHI制限部位を形成する6つの追加のヌクレオチド、エキソン6の核酸残基、SMN2のイントロン6の核酸残基、SMN2のエキソン7の核酸残基、SMN2のイントロン7の核酸残基、およびSMN2のエキソン8の最初の23の核酸残基、BamHI制限部位を形成する追加の6ヌクレオチド、および開始コドンを欠失したホタルのルシフェラーゼ遺伝子を含んでいる。
部位特異的変異生成によって、1つのアデニン残基を、SMN2のエキソン7のヌクレオチド48の後に挿入した。このミニ遺伝子コンストラクトをSMN2−Aと表す。
エキソン6からエキソン8およびそれらの間に介在するイントロンを含むミニ遺伝子由来のSMN2転写産物は、それらの内因性のmRNA前駆体のスプライシングを繰り返す(Lorson et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96(11), 6307)。ルシフェラーゼレポーター遺伝子が後に続く、エキソン6からエキソン8およびそれらの間に介在するイントロンを含むSMN2−選択的スプライシングレポーターコンストラクトを生成した。このコンストラクトの顕著な特徴は、ルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンの欠失、エキソン7の核酸48の後へのヌクレオチドの挿入によるエキソン7の終止コドン(SMNタンパク質をコードしているオープンリーディングフレーム内)の不活性化、およびエキソン6のすぐ上流への開始コドン(ATG)の追加、である。1つのアデニン(SMN2−A)は、エキソン7の核酸残基48の後に挿入された。
SMN2ミニ遺伝子は、エキソン7がmRNA内に存在する場合は、ルシフェラーゼレポーターがエキソン6のすぐ上流のATG開始コドンとインフレームであり、SMN2のエキソン7がmRNA前駆体のスプライシングの間に除去される場合は、ルシフェラーゼレポーターがエキソン6のすぐ上流のATG開始コドンとアウトオブフレーム(out of frame)であるように設計された。さらに、エキソン7が無い場合、エキソン6のすぐ上流のATG開始コドンから開始するオープンリーディングフレームは、SMNのエキソン8の断片の終止コドンを含んでいる。このように、SMN2遺伝子から転写されたmRNAへの、SMN2のエキソン7の挿入を増加させる化合物の存在下では、エキソン7を含むより多くの転写産物、およびより機能的なレポーターが生産される。本明細書の概略図を図1に示す。
SMN2−Aコンストラクトからのミニ遺伝子のDNA配列(配列番号21)を図2aに示す。ミニ遺伝子SMN2−Aサブ配列の図は、図2bに示す。
(実施例2)
培養細胞におけるSMN2ミニ遺伝子のmRNAスプライシングRT−qPCRアッセイ
上記ミニ遺伝子によって安定にトランスフェクトされ、かつ試験化合物によって処理された、HEK293H培養細胞株における、SMN2エキソン7を含む全長SMN2ミニ遺伝子のmRNAのレベルを定量するために、逆転写−定量PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いた。
プロトコル.上述のSMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトによって安定的にトランスフェクトされたHEK293H細胞(10000細胞/ウェル)を96ウェル平底プレート中の200μLの細胞培養培地(10%FBSを加えたDMEM、200μg/mLハイグロマイシン添加)に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも4〜6時間接着させた。7点濃度曲線を生成するために、試験化合物を100%DMSO中で3.16倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液(1μL、200xDMSO溶液)を、細胞を含む各ウェルに添加して、プレートを細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)内で24時間インキュベートした。各試験化合物濃度につき、2連の試料を準備した。細胞は、それから、Cells−To−Ct溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−80℃において保存した。
全長SMN2−Aミニ遺伝子およびGAPDHのmRNAを、表3に示す、以下のプライマーおよびプローブを用いて定量した。プライマーSMNフォワードA(配列番号1)はエキソン7のヌクレオチド配列(ヌクレオチド22〜ヌクレオチド40)とハイブリダイズし、プライマーSMNリバースA(配列番号2)はホタルのルシフェラーゼのコード配列のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、SMNプローブA(配列番号3)はエキソン7のヌクレオチド配列(ヌクレオチド50〜ヌクレオチド54)およびエキソン8(ヌクレオチド1〜ヌクレオチド21)とハイブリダイズする。これらの3つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、SMN1ミニ遺伝子またはSMN2ミニ遺伝子のみを検出(RT−qPCR)するものであり、内因性のSMN1またはSMN2遺伝子を検出しない。
SMNフォワードプライマーおよびリバースプライマーを、最終濃度0.4μMにおいて使用した。SMNプローブを、最終濃度0.15μMにおいて使用した。GAPDHプライマーを、最終濃度0.2μM、プローブは最終濃度0.15μMにおいて使用した。
SMN2−ミニ遺伝子GAPDHミックス(15μL全量)を、7.5μLの2xRT−PCRバッファー、0.4μLの25xRT−PCR酵素ミックス、0.75μLの20xGAPDHプライマー−プローブミックス、4.0075μLの水、2μLの10倍希釈細胞溶解物、0.06μLのSMNフォワードプライマー(100μM)、0.06μLのSMNリバースプライマー(100μM)、および0.225μLのSMNプローブ(100μM)を混合して調製した。
PCRを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ1:48℃(15分間);ステップ2:95℃(10分間);ステップ3:95℃(15秒間);ステップ4:60℃(1分間);そして、ステップ3とステップ4とを合計40サイクル繰り返した。
各反応液は、SMN2−Aミニ遺伝子およびGAPDHのプライマー/プローブセット(マルチプレックス設計)を含み、2つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
2つのSMNスプライシング産物は、SMN2ミニ遺伝子から生産される。第1のスプライシング産物はエキソン7を含み、全長SMN2のmRNAに対応しており、「SMN2ミニ遺伝子FL」という用語を用いて本明細書に言及される。第2のスプライシング産物はエキソン7を欠失しており、「SMN2ミニ遺伝子Δ7」という用語を用いて本明細書に言及される。
ビヒクルコントロールで処理された細胞における増加と比較したSMN2ミニ遺伝子FLmRNAの増加を、改変されたΔΔCt法を用いたリアルタイムPCTデータ(Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8)から決定した。増幅効率Eを、SMN2ミニ遺伝子FLおよびGAPDHの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、SMN2ミニ遺伝子FLおよびGAPDHの量は、(1+E)−Ctとして算出した。ここで、Ctは各アンプリコンについての閾値である。SMN2ミニ遺伝子FLの量は、GAPDHの量に対して正規化した。試験化合物を処理された試料から得た正規化されたSMN2ミニFLの量を、ビヒクルを用いて処理された細胞から得た正規化されたSMN2ミニ遺伝子FLの量で除算し、ビヒクルコントロールと比較したSMN2ミニFLmRNAのレベルを決定した。
結果.図3に示すように、化合物5を用いて処理された細胞(図3a)および化合物27を用いて処理された細胞(図3b)では、低濃度において、SMN2ミニ遺伝子FLmRNAが増加した。未処理の細胞に比べて、この2つの試験化合物は、エキソン7の挿入を完全に復元させた。
本明細書に開示されている化学式(I)の化合物またはその一形態について、生物学的実施例2の手順に従って各試験化合物に対して生成された7点濃度データから得た、全長SMN2mRNAの生産のEC1.5xを表4に示す。「全長SMN2mRNAの生産のEC1.5x」という用語は、ビヒクルを用いて処理された細胞における全長SMN2mRNAの量と比較して、全長SMN2mRNAの量を1.5倍のレベルにまで増加させる効果を有する試験化合物の濃度として定義される。全長SMN2mRNAの生産のEC1.5xが3μMより高く30μM以下である場合は1つ星(*)によって表し、EC1.5xが1μMより高く3μM以下である場合は2つ星(**)によって表し、EC1.5xが0.3μMより高く1μM以下である場合は3つ星(***)によって表し、EC1.5xが0.1μMより高く0.3μM以下である場合は4つ星(****)によって表し、EC1.5xが0.1μM以下である場合は5つ星(*****)によって表している。
(実施例3)
培養細胞における内因性SMN2mRNA RT−qPCRスプライシングアッセイ
試験化合物で処理された、SMN2遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長SMN2mRNAおよびΔ7SMN2mRNAのレベルを定量するために、逆転写−定量PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いた。
プロトコル.GM03813SMA患者細胞(5000細胞/ウェル)を96ウェル平底プレート中の200μLの細胞培養培地(10%FBSを加えたDMEM)に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも4〜6時間接着させた。7点濃度曲線を生成するために、試験化合物を100%DMSO中で3.16倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液(1μL、200xDMSO溶液)を各試験ウェルに添加し、1μLのDMSOをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)内で24時間インキュベートした。細胞は、それから、Cells−To−Ct溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−80℃において保存した。
SMN2−特異的スプライシング産物およびGAPDHmRNAを、表5に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーSMN FLフォワードB(配列番号7)はエキソン7のヌクレオチド配列(ヌクレオチド32〜ヌクレオチド54)およびエキソン8(ヌクレオチド1〜ヌクレオチド4)とハイブリダイズし、プライマーSMNΔ7フォワードB(配列番号8)はエキソン6のヌクレオチド配列(ヌクレオチド87〜ヌクレオチド111)およびエキソン8(ヌクレオチド1〜ヌクレオチド3)とハイブリダイズし、プライマーSMNリバースB(配列番号9)はエキソン8のヌクレオチド配列(ヌクレオチド39〜ヌクレオチド62)とハイブリダイズし、プローブSMNプローブB(配列番号10)はエキソン8のヌクレオチド配列(ヌクレオチド7〜ヌクレオチド36)とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトSMN1mRNAおよびヒトSMN2mRNAに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例3で用いたSMA患者細胞はSMN2遺伝子のみを含んでいるため、RT−qPCRによって、SMN2全長およびΔ7mRNAのみを定量することができる。
SMNフォワードプライマーおよびリバースプライマーを、最終濃度0.4μMにおいて使用した。SMNプローブを、最終濃度0.15μMにおいて使用した。GAPDHプライマーを、最終濃度0.1μM、プローブは最終濃度0.075μMにおいて使用した。
SMN−GAPDHミックス(10μL全量)を、5μLの2xRT−PCRバッファー、0.4μLの25xRT−PCR酵素ミックス、0.25μLの20xGAPDHプライマー−プローブミックス、1.755μLの水、2.5μLの細胞溶解物、0.04μLのSMN FLまたはSMN Δ7フォワードプライマー(100μM)、0.04μLのSMNリバースプライマー(100μM)、および0.015μLのプローブ(100μM)を混合して調製した。
PCRを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ1:48℃(15分間);ステップ2:95℃(10分間);ステップ3:95℃(15秒間);ステップ4:60℃(1分間);そして、ステップ3とステップ4とを合計40サイクル繰り返した。
各反応液は、SMN2FLおよびGAPDH、またはSMN2Δ7およびGAPDHのプライマー/プローブセット(マルチプレックス設計)を含んでおり、2つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
内因性のSMN2遺伝子は、2つの選択的スプライシングされたmRNAを生じさせる。エキソン7を含んでいる全長SMN2mRNAは、「SMN2FL」という用語を用いて本明細書において言及されている。エキソン7を含んでいない、トランケートされたmRNAは、「SMNΔ7」という用語を用いて本明細書に言及されている。
ビヒクルコントロールで処理された細胞におけるものと比較した、SMN2FLの増加およびSMNΔ7mRNAの減少を、改変されたΔΔCt法を用いたリアルタイムPCTデータ(Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8)から決定した。増幅効率(E)を、SMN2FL、SMN2Δ7、およびGAPDHの増幅曲線の傾きから個別に算出した。続いて、SMN2FL、SMN2Δ7、およびGAPDHの量を、(1+E)−Ctとして算出した。ここで、Ctは各アンプリコンについての閾値である。SMN2FLおよびSMN2Δ7の量を、GAPDHの量に対して正規化した。試験化合物を用いて処理された試料から得た正規化されたSMN2FLおよびSMN2Δ7の量を、ビヒクルを用いて処理された細胞から得た正規化されたSMN2FLおよびSMN2Δ7の量でそれぞれ除算し、ビヒクルコントロールと比較したSMN2FLおよびSMN2Δ7mRNAのレベルを決定した。
結果.図4に示すように、漸増させた濃度の化合物38を用いて処理された細胞は、ビヒクルを用いて処理された細胞より、漸進的に多くのSMN2FLmRNAおよび少ないSMN2Δ7mRNAを含んでおり、SMN2の選択的スプライシングの修正を示唆している。
(実施例4)
培養細胞における内因性SMN2mRNAエンドポイント半定量RT−PCRスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理された、SMN2遺伝子を含む初代細胞および培養細胞株における、全長SMN2mRNAおよびSMN2Δ7mRNAのレベルを可視化し、定量するために、エンドポイントRT−PCRスプライシングアッセイを用いた。
プロトコル.GM03813SMA患者細胞(5000細胞/ウェル)を96ウェル平底プレート中の200μLの細胞培養培地(10%FBSを加えたDMEM)に接種して、均一な単層の細胞を形成する、細胞の適切な分散が得られるように、このプレートを直ちに回旋攪拌した。細胞を少なくとも4〜6時間接着させた。7点濃度曲線を生成するために、試験化合物を100%DMSO中で3.16倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液(1μL、200xDMSO溶液)を各試験ウェルに添加し、1μLのDMSOをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)内で24時間インキュベートした。細胞は、それから、Cells−To−Ct溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−80℃において保存した。
SMN2FLおよびΔ7mRNAを、表6に示す以下のプライマーを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトSMN1mRNAおよびヒトSMN2mRNAに共通のヌクレオチド配列である、エキソン6中のヌクレオチド配列(SMNフォワードC、配列番号11)(ヌクレオチド43〜ヌクレオチド63)およびエキソン8中のヌクレオチド配列(SMNリバースC、配列番号12)(ヌクレオチド51〜ヌクレオチド73)とハイブリダイズする。実施例4で用いたSMA患者細胞はSMN2遺伝子のみを含んでいるため、RT−PCRによって、SMN2全長mRNAおよびΔ7mRNAのみの可視化および定量を行うことができる。
cDNAを合成するために、5μLの細胞溶解物、4μLのiScript反応ミックス、1μLの逆転写酵素および10μLの水を混合し、25℃において5分間、それから、42℃において30分間、それからさらに、85℃において5分間インキュベートした。cDNA溶液を−20℃において保存した。
エンドポイントPCRを行うために、5μLのcDNA、0.2μLのフォワードプライマー(100μM)、0.2μLのリバースプライマー(100μM)、および22.5μLのポリメラーゼスーパーミックスを96ウェルセミスカートPCRプレート中で混合した。PCRを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ1:94℃(2分間);ステップ2:94℃(30秒間);ステップ3:55℃(30秒間);ステップ4:68℃(1分間);そして、ステップ2〜ステップ4を合計33サイクル繰り返した後に4℃に維持した。
10μLのPCR試料のそれぞれを、2%アガロースE−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、dsDNA染色試薬(例えば、臭化エチジウム)を用いて14分にわたって染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
結果.図5に示すように、漸増させた濃度の化合物17を用いて処理された細胞(図5a)および漸増させた濃度の化合物38を用いて処理された細胞(図5b)は、漸進的により多くのSMN2FLmRNAおよびより少ないSMNΔ7mRNAを含んでおり、SMN2の選択的スプライシングの修正を示唆している。
(実施例5)
動物組織における、SMN2mRNA RT−qPCRスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理された、マウスから得た組織において、全長SMN2mRNAおよびΔ7SMN2mRNAのレベルを定量するために、逆転写−定量PCR(RT−qPCR)に基づくアッセイを用いた。
プロトコル.C/CアレルSMAマウスに、0.5%HPMCおよび0.1%Tween−80に再懸濁した試験化合物で10日間、1日に2回(BID)の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、RNA精製のために急速凍結した。
QIAzol Lysis Reagent中で組織サンプル(20−40mg)を、1つのステンレス鋼ビーズを用いて、TissueLyser II内において20Hzで2分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたRNAを抽出し、適切な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料はそれから、全RNAが膜に結合する、RNeasy Mini KitのRNeasyスピンカラムに供した。RNAは、RNaseフリーの水に溶出して、−20℃において保存し、7900HTサーマルサイクラ―にてTaqMan RT−qPCRを用いて分析した。全RNAを10倍に希釈して、2.5μLの希釈した試料をTaqMan RT−qPCRミックスに加えた。
SMN2スプライシング産物は、表7に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。プライマーSMN FLフォワードB(配列番号7)はエキソン7および8のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーSMNΔ7フォワードB(配列番号8)はエキソン6および8のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プライマーSMNリバースB(配列番号9)はエキソン8のヌクレオチド配列とハイブリダイズし、プローブSMNプローブB(配列番号10)はエキソン8のヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらのプライマーおよびプローブは、ヒトSMN1およびSMN2mRNAに共通のヌクレオチド配列にハイブリダイズする。実施例5で用いたSMA患者細胞はSMN2遺伝子しか含んでいないため、RT−qPCRによって、SMN2全長およびΔ7mRNAのみを定量することができる。
SMNフォワードプライマーおよびリバースプライマーは、最終濃度0.4μMで使用した。SMNプローブは、最終濃度0.15μMで使用した。SMN−GAPDHミックス(10μL全量)は、5μLの2xRT−PCRバッファー、0.4μLの25xRT−PCR酵素ミックス、0.5μLの20xGAPDHプライマー−プローブミックス、1.505μLの水、2.5μLのRNA溶液、0.04μLのフォワードプライマー(100μM)、0.04μLのリバースプライマー(100μM)、および0.015μLのSMNプローブ(100μM)を混合して調製した。
各PCRサイクルを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ1:48℃(15分間);ステップ2:95℃(10分間);ステップ3:95℃(15秒間);ステップ4:60℃(1分間);そして、ステップ3とステップ4とを合計40サイクル繰り返した。
各反応液は、SMN2FLおよびmGAPDH、またはSMN2Δ7およびmGAPDHのプライマー/プローブセット(マルチプレックス設計)を含み、2つの転写産物のレベルを同時に定量することを可能としている。
ビヒクルコントロールで処理された動物の組織と比較した、SMN2FLの増加およびSMNΔ7mRNAの減少は、改良されたΔΔCt法を用いたリアルタイムPCTデータ(Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8)から決定した。増幅効率(E)は、SMN2FL、SMN2Δ7、およびGAPDHの増幅曲線の傾きから個別に算出した。そして、SMN2FL、SMN2Δ7、およびGAPDHの量は、(1+E)−Ctとして算出した。ここで、Ctは各アンプリコンについての閾値である。
SMN2FLおよびSMN2Δ7のmRNAの量を、GAPDHのmRNAの量に対して正規化した。ビヒクルコントロールと比較したSMN2FLおよびSMN2Δ7のレベルを決定するために、試験化合物を用いて処理された試料からの正規化されたSMN2FLおよびSMN2Δ7のmRNAの量を、ビヒクルを用いて処理された細胞からの正規化されたSMN2FLおよびSMN2Δ7のmRNAの量でそれぞれ除算した。
(実施例6)
動物組織における、内因性SMN2mRNAエンドポイント半定量RT−PCRスプライシングアッセイ
試験化合物を用いて処理されたマウスの組織における、全長SMN2mRNAおよびΔ7SMN2mRNAのレベルを定量するために、エンドポイント逆転写PCR(RT−PCR)スプライシングアッセイを用いた。
プロトコル.C/CアレルSMAマウスを、0.5%HPMCおよび0.1%Tween−80中の試験化合物で10日間、1日に2回の経口胃管栄養法によって処理した。組織サンプルを収集して、RNA精製のために急速凍結した。
QIAzol Lysis Reagent中で組織サンプル(20−40mg)を、1つのステンレス鋼ビーズを用いて、TissueLyser II内において20Hzで2分間破砕した。クロロホルムを添加した後に、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。上側の水相に分離されたRNAを抽出し、適切な結合条件を得るためにエタノールを添加した。試料をそれから、全RNAが膜に結合する、RNeasy Mini KitのRNeasyスピンカラムに供した。RNAを、RNaseフリーの水に溶出して、−20℃において保存した。
SMN2スプライシング産物は、表8に示す以下のプライマーおよびプローブを用いて同定した。これらのプライマーは、ヒトSMN1mRNAおよびヒトSMN2mRNAに共通のヌクレオチド配列である、エキソン6中のヌクレオチド配列(SMNフォワードD、配列番号13)(ヌクレオチド22〜ヌクレオチド46)およびエキソン8中のヌクレオチド配列(SMNリバースC、配列番号12)とハイブリダイズする。
cDNAを合成するために、1μLのRNA溶液(25−50ng)、4μLの5x iScript反応ミックス、1μLの逆転写酵素、および10μLの水を混合し、25℃において5分間、それから、42℃において30分間、それからさらに、85℃において5分間インキュベートした。cDNA溶液を−20℃において保存した。
エンドポイントPCRを行うために、5μLのcDNA、0.2μLのフォワードプライマー(100μM)、0.2μLのリバースプライマー(100μM)、および22.5μLのポリメラーゼスーパーミックスを、96ウェルセミスカートPCRプレートにおいて混合した。PCRを、示されている時間にわたって以下の温度において実施した。ステップ1:94℃(2分間);ステップ2:94℃(30秒間);ステップ3:55℃(30秒間);ステップ4:68℃(1分間);ステップ2〜ステップ4を合計33サイクル繰り返した後に4℃に維持した。
10μLのPCR試料のそれぞれを、2%アガロースE−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、dsDNA染色試薬(例えば、臭化エチジウム)を用いて14分にわたって染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
(実施例7)
培養細胞におけるSmnタンパク質アッセイ
試験化合物を用いて処理されたSMA患者繊維芽細胞おける、Smnタンパク質のレベルを定量するために、SMN HTRF(均一時間分解蛍光測定法)アッセイを行った。このアッセイの結果は、表9に示されている。
プロトコル.細胞を解凍し、DMEM−10%FBS中で72時間培養した。細胞をトリプシン消化し、計数し、DMEM−10%FBS中に25000細胞/mLの濃度となるように再懸濁した。細胞懸濁液を、96ウェルマイクロタイタープレートの1ウェルあたり5000細胞となるように接種し、3〜5時間培養した。コントロールシグナルを得るために、96ウェルプレートのうち3つのウェルには細胞を接種しなかった。これにより、これらのウェルをブランクコントロールウェルとして利用した。7点濃度曲線を生成するために、試験化合物を100%DMSO中で3.16倍に連続的に希釈した。1μLの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)内で48時間培養した。各試験化合物濃度につき、3連の試料を準備した。48時間後、上清をウェルから除去して、25μLのRIPA溶解バッファー(プロテアーゼ阻害剤を含む)をウェルに加え、室温において1時間振とうしながらインキュベートした。25μLの希釈液を加え、それから、35μLの得られた可溶化液を、各ウェルに5μLの抗体溶液(SMN再構成バッファーで抗SMN d2および抗SMNクリプテートを1:100希釈)384ウェルプレートに移した。溶液をウェル内の底に移動させるために、このプレートを1分間遠心し、それから、室温において一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの665nmおよび620nmにおける蛍光は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin−Elmer)により測定した。
620nmにおけるシグナルによって665nmにおけるシグナルを除算することにより、正規化された蛍光シグナルを、各サンプル、ブランクおよびビヒクルコントロールウェルについて算出した。シグナルの正規化によって、可溶化液のマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各サンプルウェルに対するΔF値(Smnタンパク質量の測定)は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルの正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分を正規化された平均蛍光で除算することにより算出した。各サンプルウェルについて得られたΔF値は、試験化合物を処理されたサンプルからのSmnタンパク質量を表している。各サンプルウェルのΔF値は、ビヒクルコントロールウェルのΔF値で除算して、ビヒクルコントロールに対するSmnタンパク質量の増幅倍率を算出した。
結果.図6に示すように、化合物17(図6a)および化合物38(図6b)を用いて処理されたSMA1型患者の繊維芽細胞では、SMN HTRFアッセイによって測定されたように、Smnタンパク質発現において用量依存的な増加が見られた。
本明細書に開示されている化学式(I)の化合物またはその一形態について、生物学的実施例7の手順に従って各試験化合物について生成された7点濃度データから得た、Smnタンパク質の発現についてのEC1.5xを表9に示す。用語「Smnタンパク質の発現についてのEC1.5x」は、DMSOビヒクルコントロールから産生される量と比較して、SMA患者の繊維芽細胞において1.5倍のSmnタンパク質を産生させる効果を有する試験化合物の濃度と定義される。Smnタンパク質についての発現の、3μMを超え、10μM以下のEC1.5xは、1つ星(*)によって示され、1μMを超え、3μM以下のEC1.5xは、2つ星(**)によって示され、0.3μMを超え、1μM以下のEC1.5xは、3つ星(***)によって示され、0.3μMを超えるEC1.5xは、4つ星(****)によって示される。
本明細書に開示されている化学式(I)の化合物またはその一形態について、生物学的実施例7の手順に従って各試験化合物に対して生成された7点濃度データから得た、Smnタンパク質の増加倍率を表10に示す。1.2以下の最大増幅倍率は、1つ星(*)によって示され、1.2を超え、1.35以下の最大増幅倍率は、2つ星(**)によって示され、1.35を超え、1.5以下の最大増幅倍率は、3つ星(***)によって示され、1.5を超え、1.65以下の最大増幅倍率は、4つ星(****)によって示され、1.65を超える最大増幅倍率は、5つ星(*****)によって示される。
(実施例8)
Gemカウント(Smn依存性核スペックルカウント)アッセイ
Smnタンパク質のレベルは、蛍光標識された抗Smn抗体で細胞を染色した際に生成される核内フォーカス(gemとしても知られる)の量と直接相関している(Liu and Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555)。Gemは多タンパク質複合体であり、Smnタンパク質によって核形成され、gemカウントアッセイは、細胞内のSmnのレベルを評価するために利用される。本明細書に記載のように、gemカウントアッセイは、試験化合物を用いて処理された、SMA患者繊維芽細胞における、Smnタンパク質のレベルを定量するために用いられる。
プロトコル.細胞を解凍し、DMEM−10%FBS中で72時間培養した。それから、細胞をトリプシン消化し、計数し、DMEM−10%FBS中に100000細胞/mLの濃度となるように再懸濁した。2mLの細胞懸濁液を、滅菌カバースリップ付きの6ウェル培養プレートに接種し、3〜5時間培養した。7点濃度曲線を生成するために、試験化合物を100%DMSO中で3.16倍に連続的に希釈した。10μLの試験化合物の溶液を、細胞を含む各試験ウェルに移し、細胞を細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)内で48時間培養した。各試験化合物濃度につき、2重の試料を準備した。最終濃度0.5%のDMSOを含む細胞を対照として用いた。
細胞培養培地をカバースリップ付きのウェルから吸引し、冷PBSで3回軽く洗浄した。パラホルムアルデヒド中に細胞がある間、室温において20分間インキュベートして、細胞を固定化した。細胞を冷PBSで2回にわたって洗浄し、それから、0.05%TritonX−100を含むPBS中にて細胞を室温において5分間インキュベートし、細胞を透過化処理した。固定化された細胞を冷PBSで3回にわたって洗浄した後、それらの細胞を10%FBSで1時間ブロッキングした。ブロッキングバッファー中に1:1000となるように希釈した60μLの一次抗体を添加して、その混合物を室温において1時間インキュベートした。細胞をPBSで3回にわたって洗浄し、ブロッキングバッファー中に1:5000となるように希釈した60μLの二次抗体を添加し、その混合物を室温において1時間インキュベートした。カバースリップを封入材を用いてスライドの上に固定して、一晩乾燥させた。カバースリップのスライドにマニキュアを塗り、そのスライドを遮光して保存した。免疫蛍光の検出および計数には、63xPlan−Apochromat(NA=1.4対物)を備えるZeiss Axovert 135を用いた。gemの数を150以上の核について計数し、%活性をDMSOおよび10nMのボルテゾミブを対照として用いて算出した。各試験化合物に対して、固有の蛍光を有する試験化合物を同定するために、すべての波長で調べた。
結果.図7に示すように、化合物38を用いて処理されたSMA1型患者の細胞は、DMSOで処理された細胞に比べて、より多くのgemを累進的に含んでいる。
(実施例9)
ヒト運動ニューロンにおけるSmnタンパク質アッセイ
試験化合物を用いて処理されたヒト運動ニューロンにおける、Smnタンパク質のレベルを定量するために、Smn免疫蛍光共焦点顕微鏡分析を行った。
プロトコル.SMA iPS細胞由来のヒト運動ニューロン(Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770;およびRubin et al., BMC Biology, 2011, 9:42)を、さまざまな濃度の試験化合物を用いて72時間にわたって処理した。細胞核内のSmnタンパク質のレベルは、Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544に記載されているように、Smn免疫染色および共焦点蛍光顕微鏡分析を用いて定量した。化合物を用いて処理された試料におけるSmnタンパク質のレベルは、ビヒクルを用いて処理された試料におけるSmnタンパク質のレベルに対して正規化され、その化合物濃度の関数としてプロットされた。
(実施例10)
動物細胞におけるSmnタンパク質アッセイ
マウスの組織における、Smnタンパク質のレベルを定量するために、Smn HTRFアッセイを用いた。
プロトコル.セーフロックチューブ内の組織を計量し、その重量と体積との比に基づいたプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むRIPAバッファーを各組織のタイプに対して添加した:脳(50mg/mL)、筋肉(50mg/mL)、および脊髄(25mg/mL)。
組織を、ビーズ破砕法によってTissurLyzerを用いて破砕した。5mmステンレス鋼ビーズを試料に加え、TissurLyzer内において30Hzで5分間、激しく振とうした。サンプルを微量遠心器により14000xgで20分間遠心して、ホモジネートをPCRプレートに移した。HTRFのために、ホモジネートを、RIPAバッファーを用いておよそ1mg/mLに希釈し、BCAタンパク質アッセイによる総タンパク質定量のために、ホモジネートを、RIPAバッファーを用いておよそ0.5mg/mLに希釈した。SMN HTRFアッセイのために、35μLの組織ホモジネートを、各ウェルに5μLの抗体溶液(SMN再構成バッファーで抗SMN d2および抗SMNクリプテートを1:100希釈)を含んでいる384ウェルプレートに移した。コントロールシグナルを得るために、プレートのうち3つのウェルにはRIPA溶解バッファーのみを入れ、これらをブランクコントロールウェルとして利用した。このプレートを1分間遠心して溶液をウェル内の底に移動させ、それから、室温において一晩インキュベートした。プレートの各ウェルの665nmおよび620nmにおける蛍光は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin−Elmer)により測定した。組織ホモジネート中の総タンパク質を、BCAアッセイを用い、製造業者のプロトコルに従って測定した。
620nmにおけるシグナルによって665nmにおけるシグナルを除算することにより、各サンプル、ブランクおよびビヒクルコントロールウェルについて、正規化された蛍光シグナルを算出した。シグナルの正規化によって、組織ホモジネートのマトリックス効果によって生じ得る蛍光消光を考慮した。各組織サンプルウェルに対するΔF値(%値としてのSmnタンパク質量の測定)は、各サンプルウェルの正規化された蛍光からブランクコントロールウェルに対して正規化された平均蛍光を引き算することによって算出し、この差分をブランクコントロールウェルに対して正規化された平均蛍光で除算し、結果値を100で乗じることにより算出した。各組織サンプルウェルについて得られたΔF値を、その組織サンプルについての総タンパク質量(BCAアッセイによって決定された)によって除算した。ビヒクルコントロールに対する、各組織サンプルについてのSmnタンパク質量の変化は、試験化合物存在下での組織サンプルのΔF値およびビヒクルコントロールシグナルの平均ΔF値を、ビヒクルコントロールシグナルの平均ΔF値によって除算した、パーセントの差として算出した。
(実施例11)
成体C/CアレルSMAマウスにおけるSmnタンパク質のアッセイ
成体C/CアレルSMAマウスにおけるSmnタンパク質のアッセイに用いる組織を、実施例10に記載されたように準備した。このアッセイは、試験化合物で10日間処理されたC/CアレルSMAマウスにおいて、SMN2遺伝子およびハイブリッドのマウスSmn1−SMN2遺伝子から生産されるSmnタンパク質のレベルの増加が見られるか否かを調べる。
プロトコル.C/CアレルSMAマウスに、10mg/kgの試験化合物またはビヒクルを10日間、1日に2回(BID)、経口投与(0.1%Tween−80添加0.5%HPMC中)した。コントロールとして、年齢が一致するヘテロ接合マウスにビヒクルを投与した。実施例10に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。
(実施例12)
新生仔Δ7SMAマウスの組織におけるSmnタンパク質
新生仔Δ7SMAマウスの組織におけるSmnタンパク質を定量するために用いられる組織サンプルは、実施例10に記載されているように調製した。アッセイは、新生仔Δ7SMAマウスの7日間の試験化合物処理によって、SMN2遺伝子から生産されるSmnタンパク質のレベルが向上するか否かを評価する。
プロトコル.SMAΔ7ホモ接合ノックアウトマウスに、試験化合物またはビヒクル(100%DMSO)を、1日に1回(QD)、生後(PND)3日からPND9まで腹腔内(IP)投与した。実施例10に従って、タンパク質レベルの分析のための組織を収集した。
(実施例13)
新生仔Δ7SMAマウスの体重
新生仔Δ7SMAマウスの体重変化を、試験化合物を用いた処理が体重を増加させるか否かを決定するために利用した。
プロトコル.SMAΔ7ホモ接合ノックアウトマウスに、1日に1回(QD)、試験化合物またはビヒクル(100%DMSO)を、生後(PND)3日から腹腔内投与(IP)した。この腹腔内投与(IP)は、その投薬計画が、1日に2回(BID)の、IP用の用量より3.16倍高い用量を含む、0.1%Tween−80添加0.5%HPMCの経口投与に切り替えられるまで続けた。試験化合物またはビヒクルを用いて処理された年齢が一致するSMAΔ7ホモ接合ノックアウトマウスの体重を毎日記録した。
(実施例14)
新生仔Δ7SMAマウスにおける立ち直り反射
新生仔Δ7SMAマウスにおける立ち直り反射の変化を、試験化合物を用いた処理が立ち直り反射を向上させるか否かを決定するために利用した。
プロトコル.SMAΔ7ホモ接合ノックアウトマウスに、1日に1回(QD)、試験化合物またはビヒクル(100%DMSO)を、生後(PND)3日から腹腔内投与(IP)した。この腹腔内投与(IP)は、その投薬計画が、1日に2回(BID)の、IP用の用量より3.16倍高い用量を含む、0.1%Tween−80添加0.5%HPMCの経口投与に切り替えられるまで続けた。立ち直り成功反射時間は、仰向けに寝かされた状態の後に、マウスがひっくり返って足で立つまでに要する時間として測定した。立ち直り反射は各マウスにつき、各測定の間隔を5分おいて、5回測定(各試行について最大時間を30秒に設定)した。試験化合物またはビヒクルを用いて処理されたSMAΔ7ホモ接合ノックアウトマウスおよび年齢が一致するヘテロ接合マウスの立ち直り反射時間は、PND10、14、および18に測定し、プロットした。
(実施例15)
新生仔Δ7SMAマウスの生存
長期にわたって生存しているマウスの数の変化を、試験化合物を用いた処理が生存を向上させるか否かを決定するために利用した。
プロトコル.SMAΔ7ホモ接合ノックアウトマウスに、1日に1回(QD)、試験化合物またはビヒクル(100%DMSO)を、生後(PND)3日から腹腔内投与(IP)した。この腹腔内投与(IP)は、その投薬計画が、1日に2回(BID)の、IP用の用量より3.16倍高い用量を含む、0.1%Tween−80添加0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の経口投与に切り替えられ、後に、IP用の用量より6.32倍高い用量を含む、0.1%Tween−80添加0.5%HPMCの経口投与に切り替えられるまで続けた。各群の生き残ったマウスの数を毎日記録し、総マウス数に対するパーセントとしてプロットした。
(実施例16)
培養細胞におけるSMN1ミニ遺伝子のmRNAエンドポイント半定量RT−PCRスプライシングアッセイ
試験化合物によって処理された、ヒトSMN1ミニ遺伝子コンストラクトを発現させた、初代細胞および細胞株におけるヒトSMN1ミニ遺伝子の全長mRNAおよびΔ7mRNAのレベルを可視化および定量するために、RT−PCRアッセイを用いた。
SMN1ミニ遺伝子コンストラクト
ミニ遺伝子コンストラクトの調製
生物学的実施例1に記載されているSMN2ミニ遺伝子コンストラクトの調製方法を用いて、ミニ遺伝子のSMN1版を、部位特異的突然変異を用いて、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトのエキソン7(チミジン残基)の6ヌクレオチドをシトシンに置き換えることによって生成した。したがって、SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトと同様に、SMN1ミニ遺伝子コンストラクトはエキソン7の48番目の核酸残基の後に挿入された1つのアデニン残基を有している。SMN1ミニ遺伝子コンストラクトはSMN1−Aを指している。
プロトコル.FuGENE−6試薬を用いて、HEK293H細胞(10000細胞/ウェル/199μL)をウェル毎に15ngのSMN1−Aミニ遺伝子のレポータープラスミドを有する96ウェルプレート中にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクト後24時間インキュベートした。7点濃度曲線を生成するために、試験化合物を100%DMSO中で3.16倍に連続的に希釈した。試験化合物の溶液(1μL、200xDMSO溶液)を、細胞を含む各ウェルに添加した。1μLのDMSOをコントロールウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベーター(37℃、5%CO2、100%相対湿度)内でインキュベートした。細胞を、それから、Cells−To−Ct溶解バッファーに溶解させ、溶解物を−80℃において保存した。
2つのSMNスプライシングmRNAは、SMN1ミニ遺伝子から生産される。「SMN1ミニ遺伝子FL」という用語は、全長のSMN1mRNAに対応するエキソン7を含んでいる第1のスプライシング産物を指している。「SMN1ミニ遺伝子Δ7」という用語は、エキソン7を欠失している第2の産物を指している。
SMN1ミニ遺伝子FLmRNAおよびSMN1ミニ遺伝子のΔ7mRNAを、表11におけるプライマーを用いて増幅した。プライマーSMNフォワードC(配列番号11)はエキソン6のヌクレオチド配列(ヌクレオチド43〜ヌクレオチド63)とハイブリダイズし、プライマーSMNリバースA(配列番号2)はホタルのルシフェラーゼのコード配列におけるヌクレオチド配列とハイブリダイズする。これらの2つのオリゴヌクレオチドの組み合わせは、SMN1ミニ遺伝子またはSMN2ミニ遺伝子のみを検出(RT−PCR)するものであり、内因性のSMN1またはSMN2遺伝子は検出しない。実施例16において用いられているHEK293H細胞にはヒトSMN1ミニ遺伝子のみでトランスフェクトしているので、RT−PCRによってSMN1ミニ遺伝子FLmRNAおよびSMN1ミニ遺伝子のΔ7mRNAを可視化および定量することができる。
cDNAを合成するために、5μLの溶解液、4μLの5x iScript反応ミックス、1μLの逆転写酵素、および10μLの水を混合し、25℃において5分間、それから、42℃において30分間、さらにそれからに、85℃において5分間インキュベートした。cDNA溶液は−20℃において保存した。
エンドポイントPCRを行うために、5μLのcDNA、0.2μLのフォワードプライマー(100μM)、0.2μLのリバースプライマー(100μM)、および22.5μLのポリメラーゼスーパーミックスを96ウェルセミスカートPCRプレート中で混合した。PCRを、示された時間、以下の温度において実施し:ステップ1:94℃(2分間);ステップ2:94℃(30秒間);ステップ3:55℃(30秒間);ステップ4:68℃(1分間);ステップ2〜ステップ4を合計33サイクル繰り返した後に4℃に維持した。
10μLのPCR試料のそれぞれを、2%アガロースE−ゲルを用いて電気泳動的に分離して、dsDNA染色試薬(例えば、臭化エチジウム)を用いて14分にわたって染色し、ゲル画像装置を用いて可視化した。
結果.図8に示すように、漸増させた濃度の化合物17を用いて処理された細胞(図8a)および漸増させた濃度の化合物38(図8b)を用いて処理された細胞は、漸進的により多くのSMN1FLmRNAおよびより少ないSMN1ミニ遺伝子のΔ7mRNAを含んでおり、SMN1の選択的スプライシングの修正を示唆している。
本明細書に引用されている文献が、参照によって援用されると特別かつ個別に示されているか否かに関わらず、本明細書に言及されているすべての文献は、個々の参考文献のそれぞれが本明細書において完全に説明されている場合と同じ程度に、すべての任意の目的のために、参照によって本願に援用される。
一部の実施形態が、以上において詳細に説明されているが、当業者は、多くの変形が、その教示から逸脱することなく当該実施形態において可能であることを明確に理解する。そのようなすべての変形は、本明細書に記載されているように、特許請求の範囲内に包含されていると意図されている。
SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトの模式図である。
SMN2−Aミニ遺伝子コンストラクトに由来するミニ遺伝子のDNA配列(配列番号21)を示している。
化合物5の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した細胞(図3a)および化合物27の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した細胞(図3b)における、SMN2ミニ遺伝子の選択的スプライシングの修正を示している。
生物学的実施例3において参照されている図4は、化合物5(の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞図4a)および化合物27の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞(図4b)における、SMN2の選択的スプライシングの修正を示している。
生物学的実施例4において参照されている図5は、化合物5の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞(図5a)および化合物27の濃度を上昇させながら24時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞(図5b)における、SMN2の選択的スプライシングの修正を示している。
生物学的実施例7において参照されている図6は、化合物5を用いて48時間にわたって処理した1型SMAのヒト線維芽細胞(図6a)および化合物27を用いて48時間にわたって処理した1型SMAのヒト線維芽細胞(図6b)における、Smnタンパク質の発現の、用量依存的な増加を示している。
化合物5を用いて48時間にわたって処理した1型SMA患者の線維芽細胞における、核スペックル数(gems)の増加を示している。
化合物17を用いて7時間以上にわたって処理したHEK293Hヒト細胞(図8a)および化合物38を用いて7時間以上にわたって処理したHEK293Hヒト細胞(図8b)における、SMN1ミニ遺伝子全長mRNAの用量依存的な増加ならびに減少を示している。